Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Посткапилляротоксический гломерулонефрит в Прибайкалье: клиническое течение, факторы риска неблагоприятного прогноза

На правах рукописи

ЕГОРОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

ПОСТКАПИЛЛДРОТОКСИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ В ПРИБАЙКАЛЬЕ: КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Иркутск-2007

\

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель

доктор медицинских наук Орлова Галина Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Балабина Наталья Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Горяев Юрий Аркадьевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

дании диссертационного совета Д. 208.031 01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу. 664079, г Иркутск, м/р-н Юбилейный, 100

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 2007 года, в «/Р

в «

» часов на засе-

'&Я12007 г

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Стародубцев А В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Геморрагический васкулит (ГВ) относится к генерализованным иммунным васкулитам, поражающим пути микроциркуляции кожи, внутренних органов, включая почки

Поражение почек, как правило, определяет прогноз заболевания, являясь потенциально опасным проявлением ГВ (Баркаган JI3, 1993, Николаев А Ю и др, 2000, Баранов А А, 2005) Нет единого мнения в отношении частоты поражения почек при ГВ Одни авторы указывают на 20— 70% (Шабалов Н П, 1993, Шулутко Б И, 1993, Murugasu В et al, 1990), а в ряде наблюдений нефропатия была выявлена у 85—100% больных ГВ (Zurowska А М et al, 1985, Kirschstem М et al, 2004) В последние годы отмечается рост заболеваемости ГВ, не уменьшается частота заболевания с поражением почек, развитием посткапилляротоксического гломерулонефрита (ПКТГН) с возможным исходом в хроническую почечную недостаточность (ХПН) (Мазурин А В идр, 1996, Лаврентьева Н Н и др, 1999,2002)

Геморрагический васкулит, главным образом, является заболеванием молодых людей до 20 лет, считавшимся долгое время доброкачественным с благоприятным исходом, но исследования последних лет опровергают это мнение По-видимому, его формированию способствовало то, что ГВ чаще возникает у детей, которые лишь короткое время остаются под наблюдением педиатров, а позже выбывают из-под врачебного контроля (Кривошеев О Г и др, 2005) В последние десятилетия появились сообщения о сериях наблюдений заболевания у взрослых людей и пациентов пожилого возраста, указывающие на более тяжелое течение и худший прогноз гломерулонефрита при ГВ у взрослых, чем у детей По данным некоторых авторов, у 90% взрослых нефрит приобретает хроническое течение (ПКТГН) (Николаев АЮ, 1995, Kaku Y et al, 1998) У взрослых частота исхода нефрита при ГВ в ХПН колеблется от 10 до 30% (Яровая Н Ф., 1989, Мазуров В И и др, 2001; Кривошеев О Г и др, 2005, Glassock R J et al, 1996)

Увеличение заболеваемости ГВ и частоты его почечных проявлений, тяжесть осложнений посткапилляротоксического гломерулонефрита определяют актуальность изучения этого заболевания

Немногочисленны исследования, касающиеся эпидемиологии гломерулонефрита (ГН), ассоциированного с ГВ, а в Прибайкалье исследований данной патологии не проводилось Кроме того, на основании опыта Иркутской нефрологической клиники складывается впечатление о высокой частоте ГВ и ПКТГН у жителей Прибайкалья, особенно лиц бурятской национальности Возможно, это связано с генетической предрасположенностью к заболеванию у лиц бурятской популяции Данное исследование предпринято для проверки этого положения и определения клинико-лабораторных особенностей заболевания, включая изучение генетики по 1 классу HLA— комплекса в разных этнических группах больных

Несмотря на многочисленные исследования иммунных и неиммунных гемодинамических и метаболических механизмов прогрессирования хронического ГН (Тареева ИЕ и др, 2000, Brenner В et al, 1983, 1985, Cameron J.S , 1990, Burton С et al, 1996, Wolf G, 1999), роль их в прогнозе ГЖТГН малоизученна Поэтому актуальным является выявление факторов неблагоприятного прогноза, т е развития ХПН при данном заболевании Это позволит снизить риск прогрессирования гломерулонефрита, отсрочить момент наступления ХПН и, следовательно, назначения заместительной почечной терапии

Вышеизложенные положения определили цель и задачи настоящего исследования

Цель исследования: определить частоту, клиническую характеристику посткапилляротоксического гломерулонефрита, установить факторы риска развития почечной недостаточности при этом заболевании в Прибайкалье Задачи исследования:

1 Определить частоту почечного поражения у больных с геморрагическим васкулитом, частоту хронизации гломерулонефрита, распространенность посткапилляротоксического гломерулонефрита в г Иркутске и в Усть-Ордынском Бурятском автономном округе.

2 Изучить клинические симптомы гломерулонефрита у пациентов с различной степенью активности кожного васкулита, а также с разным возрастом дебюта заболевания

3 Провести сравнительный анализ течения и прогноза посткапилляротоксического гломерулонефрита у больных, принадлежащих к разным этническим группам Прибайкалья

4 Установить факторы риска развития почечной недостаточности у больных с посткапилляротоксическим гломерулонефритом

Научная новизна. Впервые определена частота поражения почек при ГВ, распространенность ПКТГН в разных районах Прибайкалья В частности, выявлена высокая распространенность ГВ и ПКТГН в Усть-Ордынском Бурятском автономном округе В связи с этим проведено генетическое исследование по 1 классу HLA-комплекса в этническом аспекте и выявлены HLA-фенотипические особенности у бурятских пациентов, вероятно, являющиеся маркерами генетической предрасположенности к ГВ и поражению почек Проведено определение частоты хронизации и изучение клинико-лабораторных особенностей посткапилляротоксического гломерулонефрита в Прибайкалье Впервые определены особенности течения заболевания у больных разных этнических групп Прибайкалья Выявлено, что среди бурят с ПКТГН преобладают лица мужского пола, заболевшие в детском и подростковом возрасте Впервые выявлены независимые предикторы развития почечной недостаточности при ПКТГН Среди них возраст дебюта ГВ 31—45 лет, гиперазотемия и артериальная гипертония в дебюте гломерулонефрита, суточная протеинурия более 1 г

Практическая значимость. Выявление частоты хронизации гломе-рулонефрита, установление факторов неблагоприятного прогноза при ПКТГН позволяет выявлять больных с высоким риском почечной недостаточности, что диктует необходимость осуществлять у них тщательный контроль за функциональным состоянием почек и адекватную нефропро-текторную терапию Учитывая неблагоприятное влияние активности гло-мерулонефрита и повышенного коагуляционного потенциала крови в дебюте заболевания, рекомендуется назначение иммунно-супрессивной терапии с применением кортикостероидов больным с факторами риска почечной недостаточности, а также антикоагулянтное лечение на начальных этапах почечного заболевания Полученные данные о частоте и сроках развития ХПН и ее терминальной стадии необходимы для планирования развития службы заместительной почечной терапии в Прибайкалье

Внедрение результатов работы. Подготовлены методические рекомендации для врачей «Прогнозирование и профилактика хронической почечной недостаточности у больных с посткапилляротоксическим гломеру-лонефритом»

На основании полученных результатов предложен «Способ прогнозирования хронической почечной недостаточности у больных с посткапилляротоксическим гломерулонефритом», подана заявка на изобретение № 2007111004 с приоритетом от 28 марта 2007 года

Материалы работы (прогнозирование развития хронической почечной недостаточности) внедрены в работу отделения нефрологии и хронического гемодиализа Иркутской областной клинической больницы

Результаты исследования используются в преподавании курсов нефрологии студентам, интернам, клиническим ординаторам и врачам на циклах последипломной подготовки на кафедре госпитальной терапии Иркутского государственного медицинского университета Положения, выносимые на защиту:

1 У большинства (69,4%) больных с геморрагическим васкулитом регистрируется почечное поражение, приобретающее хроническое течение Отмечаются этнические особенности распространенности геморрагического васку-лита и посткапилляротоксического гломерулонефрита в Прибайкалье

2 У подростков и взрослых пациентов, заболевших геморрагическим васкулитом, чаще развиваются более тяжелые варианты почечного поражения по сравнению с больными младше 15 лет

3 Отличительной особенностью посткапилляротоксического гломерулонефрита в бурятской популяции является развитие заболевания у мужчин в детском и подростковом возрасте Течение посткапилляротоксического гломерулонефрита у бурят не отличается от течения болезни у русских пациентов

4 Факторами риска развития почечной недостаточности у больных с посткапилляротоксическим гломерулонефритом являются возраст дебюта

геморрагического васкулита 31—45 лет, гиперазотемия и артериальная гипертония в дебюте гломерулонефрита, суточная протеинурия более 1 г, имеющие свойства независимых предикторов Неблагоприятному прогнозу способствуют также гиперкоагуляция крови и отсутствие анти-коагулянтной терапии в дебюте заболевания

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005), нефрологи-ческом семинаре «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2006), ассоциации нефрологов Иркутской области (Иркутск, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук - 3 Изданы методические рекомендации для врачей

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 161 странице, иллюстрирована 41 рисунком и 72 таблицами Список литературы содержит 203 источника 87 отечественных и 116 зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материал и методы исследования

Эпидемиологические показатели ГВ были получены путем анализа медицинской документации всех лечебных учреждений г Иркутска и Усть-Ордынского Бурятского автономного округа (УОБАО). Анализу подвергнуты талоны для регистрации заключительных (уточненных) диагнозов (учетная форма № 025-2/у) и осуществлена выборка амбулаторных карт больных с ГВ за 3 года (2003—2005 гг ) Проведен анализ историй болезни пациентов терапевтического профиля (в специализированных ЛПУ - ревматологического профиля) и осуществлена выборка историй болезни больных с ГВ за 3 года Общее количество проанализированных медицинских документов превышало 14 тыс На основании полученных данных с учетом средней численности взрослого населения, определенной по отчетам областного статистического управления, рассчитан средний показатель распространенности ГВ и ПК'11Н по обращаемости в случаях на 100 тыс взрослого населения в год в г Иркутске и УОБАО

Для расчета доли больных с ПКТГН среди всех больных с ГН были использованы данные областного регистра больных с ГН за 2003—2005 гг Выборка составила 121 пациент с ГВ Почечное поражение обнаружено у 84 больных (69,4%) Дальнейшему анализу подвергнуты лишь случаи хронического течения гломерулонефрита (71—58,7%) По специальным протоколам клинические и лабораторные данные проанализированы

дважды в период дебюта ГН (ретроспективно, по медицинской документации) и на момент настоящего исследования (очно)

Диагноз почечного поражения при геморрагическом васкулите устанавливался при сочетании синдромов ГН (мочевой синдром, нефротический синдром, артериальная гипертония, остронефритический синдром, почечная недостаточность) с характерной триадой ГВ — кожной нетромбоцитопени-ческой пурпурой, суставным, абдоминальным синдромами Хронические формы гломерулонефрита, ассоциированного с ГВ, обозначались ПКТГН Варианты посткапилляротоксического гломерулонефрита выделены в соответствии с клинической классификацией гломерулонефрита Тареева ЕИ (1958)- латентный, гипертонический, нефротический и смешанный

Почечная недостаточность устанавливалась по общепринятым лабораторным критериям азотемии (увеличение уровня креатинина выше 0,13 ммоль/л), снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Для измерения СКФ использовали клиренс эндогенного креатинина при 24-часовом сборе мочи, нормальная величина СКФ составляет 80—120 мл/мин Уровень СКФ зависит от возраста, пола и размеров тела, поэтому также определяли СКФ расчетным методом с использованием формулы Кокрофт-Голта (1976) СКФ=[(140—возраст)хвес тела (кг)*0,85(для женщин)] / [814хкреатинин сыворотки (ммоль/л)]

Пациенты были разделены на сравниваемые группы больные ПКТГН с рецидивом кожной пурпуры (18) и без обострения кожной пурпуры ГВ (53), больные с почечным поражением при ГВ, заболевшие в детском возрасте (33) и в возрасте 15 лет и старше (51), больные ПКТГН разных этнических групп буряты (25) и русские (46), больные ПКТГН с ХПН (9) и без нарушения функции почек (62) Все сравниваемые группы были рандомизированны по количеству пациентов, получающих в момент исследования глюкокортикостероиды, а также ингибиторы АПФ с гипотензивной и нефропротективной целью

Национальность пациента устанавливалась при опросе Пациенты бурятской популяции, указывающие на наличие среди ближайших родственников (родители, дедушка - бабушка) лиц европеоидной расы, в исследование не включались Пациенты небурятской группы, в основном, представлены русскими - 93,5% Национальная принадлежность остальных пациентов - белорусы (1) и украинцы (2). Для удобства эта группа в дальнейшем именуется русской группой Из русской группы исключались пациенты, указывающие на наличие среди ближайших родственников лиц монголоидной расы

Группа больных с различными вариантами хронического ГН (111 чел), в том числе ПКТГН, подвергнута генетическому исследованию по 1 классу HLA—комплекса с использованием набора реагентов HLA-AB 96-Well Typing Trays в центре лабораторных исследований Иркутской областной клинической больницы Для сравнения больные разделены на две этнические группы, бурятская — 13 чел , русская — 98 чел

Статистические методы включали определение различий между группами больных по параметрическим (критерий Стьюдента) и непараметрическим (%-квадрат, 1фитерий Манна-Уитни) критериям При количестве наблюдений меньше 5 был использован точный критерий Фишера

Для расчета выживаемости больных использован моментный метод (метод Каплана-Мейера), где за конечную точку принято развитие ХПН («почечная смерть») Для сравнения кривых времени развития ХПН использовали логранговый критерий (log-rank test) Дня выявления факторов риска развития ХПН при ПКТГН применены метод «случай - контроль» и метод пропорциональных интенсивностей Кокса

Статистический анализ производился с помощью программ «Биостатистика» for Windows, версия 4 03 , StatSoft Statistica б 0 и SPSS for Windows, версия 10

2. Результаты исследования

2.1. Анализ распространенности и клинического течения посткапилляротоксического гломерулонефрита в Прибайкалье

Частота поражения почек при ГВ в Прибайкалье высокая и составляет 69,4% (84 чел ), в большинстве случаев (85%) нефрит приобретает хроническое течение В структуре хронического гломерулонефрита в Прибайкалье ПКТГН составляет 4,1%

Таблица 1

Некоторые эпидемиологические показатели в г Иркутске и в УОБАО

Показатель Значение показателя Р

г Иркутск УОБАО

Распространенность ПКТГН по обращаемости на 100 тыс взрослого населения в год 3,2±0,1 10,4±0,4 0,003

Распространенность ГВ по обращаемости на 100 тыс взрослого населения в год б,8±0,4 24,6±1,6 <0,001

Доля больных с ПКТГН среди всех больных с ГВ,% 47,5% 42,4% 0,84

Доля больных с ПКТГН среди всех больных с ГН, % 15,1% 18,7% 0,64

Доля больных с поражением почек (ОГН и ХГН) среди всех больных с ГВ, % 60% 48,5% 0,45

Анализ распределения больных по месту жительства показал, что диагноз ГВ установлен 33 пациентам, проживающим в Усть-Ордынском Бурятском автономном округе, из них 48,5% (16 чел ) пациентов имели почечное поражение и 42,4% (14 чел ) больных — ПКТГН Аналогичные показатели определялись в г Иркутске, однако, статистически значимых различий по этим данным с Бурятским округом не обнаружено Сравнительный анализ выявляет наиболее вы-

сокую распространенность ГВ (24,6±1,6 на 100 тыс. взрослого населения) и ГЖТШ (10,4±0,4 на !00 тыс, взрослого населения) в Бурятском округе по сравнению с г. Иркутском (6,8±0,4 и 3,2±0,1 100 тыс. взрослого населения соответственно) (табл. 1). В Усть-Ордынском округе, вероятно, имеют место потту-ляциошше особенности заболевания.

Вследствие проведенного генетического исследования по 1 классу НГА-комплскса, с одной стороны, у бурят отмечаются преимущественные генетические сходства по распределению антигенов с монголоидной популяцией. С другой стороны, выявлены специфические НЬА-фенотипические особенности бурятской популяции, возможно, определяющие генетическую предрасположенность бурят к различным заболеваниям, в том числе ГВ и поражению почек при ГВ, Выявленный существенно повышенный антиген В13 у бурятских пациентов, в отличие от русских (46,2% и 8,2% соответственно, р<0,001) (рис. 1, 2), вероятно, является генетическим маркером заболевания почек. Однако дня окончательного суждения об этом необходимы дополнительные генетические исследования, включающие изучение 2 класса НГА-комплекса.

НТ Л-а ит иг г iili

Рис. I. Частота некоторых Н LA-анти генов (%) в бурятской этнической группе

Н 1Л ГИ П'НЫ

Рис. 2. Частота некоторых НГА-антигенов (%) в русской этнической группе

У большинства больных (46,5%) (р<0,00!) ГВ дебютировал в возрасте до 15 лет, в этой возрастной группе число мужчин превалировало. Однако у

остальных больных заболевание развилось в более старших возрастных группах, из них 45% имели возраст дебюта старше 35 лет, в этой категории женщины (70,6%) доминировали над мужчинами (29,4%) Медиана возраста дебюта ГН, ассоциированного с ГВ, составила 15 лет (Уоаз—Ю, У0,75—33)

У пациентов с ГВ существенно чаще поражение почек сочеталось с кожной пурпурой, чем с кожно-суставным и кожно-абдоминально-сустав-ным синдромами ГВ (р<0,05) (табл 2)

Таблица 2

Распределение больных с ГН по полу и клиническому варианту ГВ в дебюте заболевания (абс (% к п2))

\Вариант Пол Кожно-почечный Кожно-суставно-почечный Кожно-абдоминально-почечный Кожно-суставно-абдоминально-почечный

Мужчины (п=32) 11 (15,5%)** 2 (2,8%)** 13 (18,3%)** 6 (8,5%)

Женщины (п1=39) 16 (22,5%)*** 13 (18,3%) 5 (7%)*** 5 (7%)***

Всего (п2=71) 27 (38%)* 15 (21,1%)* 18 (25,3%) 11(15,5%)*

Примечание *—различия статистически значимы между кожно-почечным и кожно-суставно-почечным (р=0,04), и кожно-суставно-абдоминально-почечным (р=0,004) вариантами, **—статистически значимые различия у мужчин между кожно-суставно-почечным и кожно-абдоминально-почечным (р=0,003), и кожно-почечным (р=0,01) вариантами, ***—статистически значимые различия у женщин между кожно-почечным и кожно-абдоминально-почечным, и кожно-суставно-абдоминально-почечным вариантами (р=0,01)

Это противоречит данным, приводимым рядом исследователей, о более высокой частоте почечного поражения у больных с абдоминальной пурпурой (Плахута Т Г и др, 1994, Лаврентьева Н Н, 1999) Однако стоит заметить, что кожно-абдоминальный вариант ГВ находился на втором месте по частоте сочетания с почечным синдромом (25,3% больных) после кожной пурпуры (38%)

Выявлено, что мужчины в прибайкальском регионе заболевали ГВ в более молодом возрасте, чем женщины, и у них при кожном и абдоминальном синдромах ГВ гломерулонефрит обнаруживался чаще, чем у женщин (р=0,02) Возможно, превалирование кожно-почечного варианта ГВ в дебюте ГН, приобретающего в дальнейшем хроническое течение, является особенностью Прибайкалья

В зависимости от наличия или отсутствия рецидива кожной пурпуры на момент исследования был проведен сравнительный анализ двух групп больных с ПКТГН 18 (25,3%) - с рецидивом кожной пурпуры в виде пете-

хиалыюй или пятнисто-папулезной геморрагической сыпи, симметрично расположенной, в основном, на нижних конечностях, и 53 (74,6%) - без рецидива пурпуры Анализ этих двух групп больных продиктован необходимостью оценки влияния обострения ГВ на клинико-лабораторную характеристику больных с ПКТГН У пациентов с рецидивом кожной пурпуры был выявлен существенно повышенный уровень холестерина (р=0,005) и чаще наблюдалась гиперхолестеринемия (р=0,01), по сравнению с пациентами без обострения ГВ Возможно, это связано с развитием усиления эндотелиальной дисфункции во время обострения васкулита, приводящей к нарушению обмена липидов (Беленков ЮН и др, 2001) А также применением кортикостероидной терапии для купирования активности васкулита, а, как известно, гиперлипидемия является одним из побочных метаболических эффектов при использовании глюкокортикостероидов Поскольку рецидив кожной пурпуры ГВ существенно не изменил течения, нефрита, была проанализирована вся группа больных ПКТГН в целом

В дебюте заболевания изолированный мочевой синдром встречался статистически значимо чаще других синдромов ГН, наиболее распространенным вариантом хронического ГН у пациентов при обследовании был латентный нефрит Основным симптомом являлась микрогематурия, сочетающаяся с протеинурией, которая, как правило, не превышала 1г/сутки Макрогематурия отмечалась у 9 (12,7%) больных при осмотре, чаще она развивалась в начале нефрита (21 пациент, 29,6%) и при обострении кожной пурпуры ГВ (5 больных, 27,8%)

Складывается впечатление о более редком развитии нефротического синдрома в дебюте ГН у больных нашего региона Неоднозначны сообщения, касающиеся частоты встречаемости нефротического синдрома при ГН, ассоциированном с ГВ. Одни авторы указывают на 20—30% случаев (Glassock R J et al, 1996), другие — 30—50% (Рябов С И, 1992) По нашим данным, нефротический синдром развился в начале нефрита только у 5 (7%) пациентов, что несколько приближается к результатам исследования Goldstein A R. et al (1992), указывающего на 13%

У 5 (7%) больных артериальная гипертония (АГ) была зарегистрирована до развития ГВ и имела эссенциальный характер, у остальных 17 (23,9%) пациентов АГ была начальным и стойким проявлением гломеру-лонефрита Еще у 14 (19,7%) чел симптоматическая ренопаренхиматозная АГ развилась в более позднем периоде заболевания на фоне персистирую-щего в течение длительного времени мочевого синдрома Полученные нами результаты относительно гипертонического синдрома свидетельствуют о более высокой доле больных с повышенным АД, в отличие от данных других авторов (Николаев А Ю и др, 1995, 2000, Glassock R J. et al, 1996), указывающих на 10—15% пациентов Вероятно, это также является региональной особенностью

Снижение функции почек на момент первого обследования больных имело место у 7 (9,8%) чел , что является важным фактором для определения прогноза и исхода гломерулонефрита. Функциональное состояние почек нормализовалось лишь у трех пациентов, у остальных развилась ХПН

Оценена клиническая картина в момент дебюта заболевания у больных, относящихся к разным возрастным группам взрослые (15 лет и старше) и дети (до 15 лет) (табл 3)

Таблица 3

Сравнительный анализ клинической симптоматики (абс (% к п)) у больных 1 (старше 15 лет) и 2 (младше 15 лет) групп (х2)

Признак 1 группа (л-51) 2 группа (п=33) Р

Мужчины 22(43,1%) 19(57,6%) 0,28

Женщины 29(56,9%) 14(42,4%) 0Д8

Вариант ГВ кожно-почечный 16(31,4%) 12(36,4%) 0,81

кожно-суставно-почечный 21(41,2%) 3(9,1%) 0,003

кожно-абдоминально-почечный 5(9,8%) 13(39,4%) 0,003

кожно-суставно-абдомин-почечный 9(17,6%) 5(15,1%) 1,00

абдоминальный синдром 14(27,4%) 18(54,5%) 0,02

суставной синдром 30(58,8%) 8(24,2%) 0,004

Синдромы поражения почек в дебюте изолированный мочевой 17(33,3%) 20(60,6%) 0,02

макрогематурия 14(27,4%) 11(33,3%) 0,74

нефротический 9(17,6%) 0 0,03

гипертонический 28(54,9%) 3(9,1%) <0,001

азотемия 9(17,6%) 1(3%) 0,09

Обращают на себя внимание различия в висцеральных проявлениях заболевания У пациентов, заболевших ГВ в детском возрасте, значительно чаще почки вовлекаются в патологический процесс при кожно-абдоминальной форме ГВ, в то время как у взрослых - при кожно-суставной форме (р=0,003) Что касается гломерулонефрита, у больных в возрасте заболевания до 15 лет он манифестирует, в основном, изолированным мочевым синдромом (ИМС) (60,6%). У пациентов старшего возраста, по сравнению с детьми, отмечается более тяжелое течение ГН У них чаще, чем у детей, нефрит дебютирует гипертоническим (р<0,001) и нефротическим (р=0,03) синдромами Исходя из результатов нашего исследования, можно сказать, что клиническая картина ГВ у детей и у взрослых лиц несколько варьируется, определяется большая частота тяжелых форм гломерулонефрита, являющихся более серьезными в прогностическом плане у пациентов старшего возраста

Учитывая выявленную высокую распространенность ГВ и ПКТГН в Усть-Ордынском Бурятском автономном округе, а также мнение практикующих нефрологов о более тяжелом течении ПКТГН у бурят, было проанализировано течение заболевания в разных этнических группах Пациенты бурятской национальности составляли более трети группы больных с ПКТГН (п=25, 35,2%) Проведенный сравнительный анализ бурятской и русской этнических

групп выявил статистически значимые различия по доле мужчин (64% и 34,8% соответственно, р=0,03) и возрасту в момент дебюта ГН (медиана 13 л (25-й и 75-й процентили—10, 16) и 17,5 л (25-й и 75-й процентили—12, 40) соответственно, р=0,04) Из этого следует, что среди бурят с ПКТГН доминируют мужчины, заболевшие в детском и подростковом возрасте (до 20 лет, р<0,05), а среди русских пациентов такой закономерности не выявляется

По клиническим и лабораторным характеристикам заболевания значительных различий между этническими группами не обнаружено Течение ПКТГН практически не отличается от такового у русских пациентов, по крайней мере отсутствует более тяжелое течение Это объясняется молодым возрастом заболевших бурят, т к одним из результатов нашей работы явилось обнаружение факта неблагоприятного течения гломеруло-нефритау больных, заболевших ГВ в возрасте старше 30 лет.

2.2. Факторы риска развития почечной недостаточности у больных посткапилляротоксическим гломерулонефритом в Прибайкалье

Поскольку одной из главных задач исследования является установление факторов неблагоприятного прогноза, т е развития ХПН, был проведен сравнительный анализ двух групп больных с ХПН и с нормальной функцией почек Частота исхода ПКТГН в ХПН составляет 12,7% (9 чел) Развитие почечной недостаточности у больных в Прибайкалье наблюдалось в различные сроки от начала гломерулонефрита У 4 из 9 больных признаки ХПН появились в течение первого года, у 1 — между первым и пятым годом, у 4 — между шестым и пятнадцатым годами от начала ПКТГН Медиана длительности заболевания ГН до развития ХПН составила 2 года (процентили 25-й—1, 75-й—10), длительности ХПН — 3 года (процентили 25-й—1, 75-й—3) В среднем через 7,7 лет у 7% пациентов с ПКТГН развивается терминальная стадия ХПН, требующая назначения заместительной почечной терапии

Для выявления предикторов неблагоприятного прогноза в плане осложнения ГН почечной недостаточностью использовали определение относительного риска (гг) с помощью метода «случай-контроль» с расчетом доверительного интервала (ДИ) для гг (табл 4), а также анализировали «почечную выживаемость» с применением моментного метода Каплана-Мейера, где за «конечную точку» принималось развитие ХПН

Несмотря на отсутствие существенных различий между 1 и 2 группами по возрасту дебюта ГВ, обращает на себя внимание, что самый высокий риск развития почечной недостаточности определен у больных, заболевших в возрасте 31—45 лет (гг—2,3) и старше 45 лет (гг—2) Высокий относительный риск развития ХПН подтверждается достоверньм снижением «почечной выживаемости» в возрасте манифестации ГВ 31—45 лет по сравнению с дебютом до 15 лет (р<0,05) (рис 3)

Таблица 4

Сравнительный анализ воздействия различных факторов на развитие ХПН при ПКТГН в группах больных с почечной недостаточностью (1 группа) и с нормальной почечной функцией (2 группа)

Признак 1 группа (п-9) 2 группа (п=62) гг(ДИ)

есть нет есть нет

Возраст дебюта <15 лет 4 5 36 26 0,8(0,4-1,7)

Возраст дебюта 16—30 лет 1 8 13 49 0,5(0,08-3,7)

Возраст дебюта 31—45 лет 2 7 6 56 2,3(0,5-9,8)

Возраст дебюта >45 лет 2 7 7 55 2 (0,5 - 8,2)

Мужской пол 5 4 27 35 1,3(0,7-2,5)

Бурятская национальность 5 4 20 42 1,7(0,9-3,5)

Форма ГВ кожно-почечный 4 5 23 39 1,2(0,5-2,7)

кож-суставно-почечный 2 7 13 49 1,1(0,3-4)

кож-абдоминально-почечный 2 7 16 46 0,9(0,2-3,2)

кожно-суст-абдом-почечный 1 8 10 52 0,7(0,1-4,9)

АГ до ХПН 4 5 27 35 1,02 (0,5 - 2,3)

АГ до ХПН >5 лет 3 1 8 19 2,5(1,1-5,7)

АГ в дебюте 7 2 15 47 3,2(1,8-5,6)

Макрогематурия в дебюте 3 6 18 44 1,2(0,4-3,2)

Гиперазотемия в дебюте 4 5 3 59 9,3(2,4-33,2)

Рецидивирующее течение ГВ 4 5 27 35 1,02(0,5-2,3)

СПУ>1 г 6 3 5 57 8,3(3,2-22)

Гиперкоагуляция в коагуляционном гемостазе 4 — 10 19 2,9(1,7-4,8)

Отсутствие лечения антикоагулянтами в дебюте 7 — 18 19 2,1(1,5-2,9)

Время] Группа 1 Группа 2

Рис 3. Сравнение кривых времени развития ХПН у больных с ПКТГН в зависимости от возраста дебюта ГВ группа 1 - возраст дебюта ГВ до 15 лет (п=36), группа 2 - возраст дебюта ГВ 31—45 л (п=8)

Следовательно, ГН, ассоциированный с ГВ, имеет более благоприятное течение у пациентов, заболевших в детском возрасте Это согласуется с некоторыми авторами (Николаев А Ю, 2000, МоШса Б е! а1, 1992), указывающими на полное выздоровление детей в 50% случаев, очень редкий, но возможный, подобный исход нефрита у взрослых моложе 30 лет Возраст является немодифицируемым фактором риска Поэтому необходим регулярный контроль за функциональным состоянием почек, особенно у пациентов, заболевших в возрасте 31—45 лет, т к. почечное поражение может не проявляться какими-либо клиническими признаками, и спокойное, латентное течение гломерулонефрита иногда недооценивается, до тех пор, пока не появляются признаки нарушения азотвыделительной функции почек

Артериальная гипертония в дебюте ГН является значимым фактором, в 3,2 раза увеличивающим риск осложнения почечной недостаточностью Неблагоприятное прогностическое значение подтверждается существенным снижением «почечной выживаемости» (р<0,001) у больных, имеющих данный инициальный признак (рис 4) Длительность АГ 5 лет и более также оказывает неблагоприятное влияние на прогноз, значимо увеличивая риск развития ХПН в 2,5 раза Можно предположить, что АГ в дебюте заболевания является отражением активности иммунного почечного воспаления, которое становится пусковым механизмом развития нефроск-лероза В последующем ведущая роль АГ отводится как неиммунному ге-модинамическому механизму прогрессирования гломерулонефрита

Время Группа 1 Группа 1

Рис. 4. Сравнение кривых времени развития ХПН у больных с ПКТГН в зависимости от клинических синдромов дебюта ГН группа 1 - АГ (п=22),

группа 2 ~ИМС(п=35)

Наше исследование доказывает, что гиперазотемия в дебюте заболевания имеет высокий относительный риск (гг—9,3), достоверно снижает «почечную выживаемость» (р<0,001) (рис 5) Наличие гиперазотемии в

начале заболевания свидетельствует о высокой степени активности гломе-рулярного воспаления как триггерного механизма нефросклероза

Бремя

Группа 1 Группа 2

Рис. 5. Сравнение кривых времени развития ХПН у больных с ПКТГН в зависимости от наличия азотемии в дебюте ГН группа 1 — гиперазотемия (п=7),

группа 2 - нормальный уровень креатинина крови (п=64)

В литературе нами не найдено сообщений, касающихся роли макрогематурии при ПКТГН Встречаются противоречивые работы, посвященные ей при 1§А-нефропатии Одни авторы указывают на то, что макрогематурия и гематурия более 50 кл/п зр могут называться факторами риска прогресси-рования ГН (Шилов Е М, 2004; От У. et а1,2004), другие называют - благоприятным прогностическим признаком (Б'Апнсо в е1 а1, 1986, Водеп-всЫйз О. й а1,1990) По нашим данным, макрогематурия в момент манифестации гломерулонефрита незначительно повышает риск развития ХПН (гг—1,2). Однако сравнение выживаемости больных с разной степенью выраженности гематурии в дебюте заболевания показывает, что макрогематурия является достоверно (р<0,05) менее благоприятным прогностическим признаком, по сравнению с микрогематурией Вероятно, макрогематурию можно расценивать как признак более активного иммуновоспалительного процесса, нежели воспаления, характеризующегося микрогематурией

Суточная протеинурия более 1 г является существенным неблагоприятным фактором риска для прогрессирования ПКТГН, приводящим к развитию почечной недостаточности (гг—8,3) Значительная суточная протеинурия достоверно снижает «почечную выживаемость» по сравнению с минимальной протеинурией менее 1г/сут (р<0,001) (рис 6)

Выраженная суточная экскреция белка с мочой является маркером сохранения высокой активности хронического ГН, и иммунное воспаление приводит к дальнейшей прогрессирующей потере почечной функции вследствие развития склероза Протеинурия также свидетельствует о при-

соединении клубочковой гиперфильтрации и является неиммунным механизмом прогрессирования почечной патологии, приводя к усугублению нефросклероза

§

Время

Группа 1 Группа 2

Рис. 6. Сравнение кривых времени развития ХПН у больных с ПКТГН в зависимости от степени выраженности суточной протеинурии группа 1 - суточная протеинурия ниже 1 г (п=60), группа 2 - суточная протеинурия выше 1 г (п=11)

В ходе исследования существенные различия между группами больных с ХПН и без почечной недостаточности определяются по наличию признаков гиперкоагуляции в коагуляционном гемостазе, подтвержденной существенным укорочением активированного частичного тромбопластинового времени и активированного времени рекальцификации Интерпретируя этот параметр можно предположить, что, с одной стороны, повышение коагуля-ционного потенциала в период исследования является следствием ХПН С другой стороны, связано с отсутствием назначения гепаринотерапии, как базисного метода лечения в дебюте заболевания, принимая во внимание, что при поражении почек при ГВ однозначно находят выраженную гиперкоагуляцию с преобладанием процесса в почке и отложением фибрина в капиллярах клубочков Исходя из этой позиции, следует, что общая гиперкоагуляци-онная направленность в организме у обследованных нами больных с ПКТГН способствует развитию почечной недостаточности, являясь неблагоприятным прогностическим признаком с высоким относительным риском (гг—2,9) осложнения ХПН и достоверно сниженной «почечной выживаемостью» (р<0,05) (рис 7)

Образовавшийся при локальной внутрисосудистой коагуляции фибрин стимулирует пролиферацию эндотелиалышх и мезангиальных клеток, ухудшает микроциркуляцию в клубочках, в итоге приводит к гломеру-лосклерозу Вероятно, в нашем исследовании высокий коагуляционный потенциал крови у больных с ПКТГН также отражает наличие высокой ак-

тивности воспалительного почечного процесса, которая во многом определяет темп прогрессирования ГН

Время группа! группе^

Рис. 7. Сравнение кривых времени развития ХПН у больных о ПКТГН в зависимости от состояния коагуляционного гемостаза, группа 1 - гиперкоагуляция (п=14), группа 2 - гипокоагуляция (п=1б)

Аналогичные результаты были нами получены при изучении лечебных мероприятий, проводимых в дебюте заболевания. Отсутствие назначения антикоагулянтов в начальный период ГН является неблагоприятным фактором в плане развития ХПН (гг—2,1), достоверно снижающим «почечную выживаемость» (р<0,05), по сравнению с больными, которым проводилась гепаринотерапия Данный факт очередной раз подтверждает выявленную нами прогностическую значимость гиперкоагуляции, и назначение антикоагулянтов на ранних этапах заболевания позволит затормозить прогрессирование ГН

С помощью модели пропорционального риска Кокса были определены независимые предикторы развития почечной недостаточности у больных с посткапилляротоксическим гломерулонефритом, которыми являются возраст дебюта ГВ 31—45 лет (-2 Ь^ЬкеЫюос! — 8,798), азотемия в дебюте ГН (-2 1л^1хкеЫюо<1 — 17,578), артериальная гипертония в дебюте ГН (-2 Гх^ЬкеЫюоё — 30,761), суточная протеинурия более 1 г (-2 Ьо§-ЬкекЬоос! — 26,367) Повышение коагуляционного потенциала крови и отсутствие антикоагулянтной терапии в дебюте ГВ неблагоприятно сказываются на исходе заболевания

Таким образом, исходя из вышеизложенного, можно предположить, что в дебюте заболевания действуют факторы, непосредственно связанные сначала с активностью причинного заболевания — геморрагического вас-кулита Механизмы иммунного воспаления в дебюте ГВ и ГН, в дальнейшем «запускающие» процесс гломерулосклероза, во многом определяют

неблагоприятный прогноз в плане прогрессирования ПКТГН и развития ХПН В последующем к иммунновоспалительным реакциям, возможно, присоединяются и ненммунные гемодинамические факторы нефросклеро-за. Складывается впечатление о необходимости более «агрессивной» терапии активного гломерулонефрита на начальных этапах почечного заболевания Нами обнаружен статистически значимо повышенный относительный риск развития ХПН у пациентов, которым не были назначены глюко-кортикостероиды в начале заболевания (гг—2,04, ДИ 1,1-3,9) Вероятно, с учетом выявления отчетливой зависимости исхода ПКТГН от степени активности заболевания в дебюте, необходимо расширить показания к глю-кокортикостероидам, и обязательно применить их у больных в дебюте гломерулонефрита с такими предикторами неблагоприятного прогноза, как АГ и азотемия Адекватное подавление активности воспаления, а также назначение антикоагулянтов в дебюте гломерулонефрита позволит улучшить прогноз болезни и отсрочить момент наступления ХПН

ВЫВОДЫ

1 Частота почечного поражения у больных с геморрагическим васкули-том высокая гломерулонефрит выявляется у 69,4% больных геморрагическим васкулитом, причем у большинства (85%) он приобретает хроническое течение Распространенность геморрагического васкулита и посткапилляротоксического гломерулонефрита по обращаемости в Усть-Ордынском Бурятском автономном округе (24,6±1,6 и 10,4±0,4 на 100 тыс взрослого населения в год соответственно)^ три раза выше, чем в г Иркутске (6,8±0,4 и 3,2±0,1 на 100 тыс взрослого населения в год соответственно)

2 У пациентов, заболевших геморрагическим васкулитом в возрасте старше 15 лет, нефротический и гипертонический синдромы гломерулонефрита регистрируются чаще по сравнению с пациентами, заболевшими в детском возрасте

3 Среди бурят с посткапилляротоксическим гломерулонефритом преобладают лица мужского пола, заболевшие в детском и подростковом возрасте Течение и прогноз гломерулонефрита у больных бурятской национальности не имеет существенных отличий от заболевания русских пациентов

4 Независимыми предикторами развития почечной недостаточности у больных с посткапилляротоксическим гломерулонефритом являются возраст дебюта геморрагического васкулита 31—45 лет, гиперазотемия и артериальная гипертония в дебюте гломерулонефрита, суточная про-теинурия более 1 г Повышенный коагуляционный потенциал крови и отсутствие антикоагулянтной терапии в дебюте гломерулонефрита ассоциируются с неблагоприятным прогнозом заболевания

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для выявления больных с высоким риском развития почечной недостаточности, нуждающихся в тщательном контроле почечной функции и адекватной нефропротекторной терапии, необходимо использовать установленные факторы риска почечной недостаточности возраст дебюта геморрагического васкулита 31—45 лет, гиперазотемию и артериальную гипертонию в дебюте гломерулонефрита, суточную протеинурию более 1 г, гиперкоагуляцию крови и отсутствие антикоагулянтной терапии в дебюте гломерулонефрита

2 Показаниями к использованию иммунно-супрессивной терапии в дебюте гломерулонефрита являются артериальная гипертония и азотемия Всем больным в дебюте гломерулонефрита необходимо проводить ан-тикоагулянтное лечение

3 При планировании развития службы заместительной почечной терапии в Прибайкалье необходимо учитывать, что у 7% больных с посткапил-ляротоксическим гломерулонефритом в среднем через 7,7 лет с момента манифестации заболевания развивается терминальная стадия хронической почечной недостаточности

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Егорова, ТВ Клиническая симптоматика поспсапилляротоксического гломерулонефрита в Иркутской области /Т В Егорова //X Всерос конф, «Молодые ученые в медицине» тез докл -Казань, 2005.-С. 173

2 Егорова, Т В Клинико-лабораторная характеристика гломерулонефрита, ассоциированного с геморрагическим васкулнтом, в Прибайкалье /Т В Егорова, Г.М Орлова //Сб тез VI съезда научн общества нефрологов России - М, 2005 - С 86

3 Егорова, Т В Клинико-эпидемиологическая характеристика посткапилля-ротоксического гломерулонефрита в бурятской популяции Прибайкалья /ТВ. Егорова //Сибирский медицинский журн -2006 -№3 -С 25-28

4 Егорова, Т В Факторы риска неблагоприятного прогноза у больных по-сткапилляротоксическим гломерулонефритом /Т В Егорова //Сибирский медицинский журн - 2006 - № 7. - С. 70-74

5 Егорова, ТВ Нефрит при пурпуре Шенлейна-Геноха в Прибайкалье распространенность, течение и факторы риска неблагоприятного прогноза /Т В Егорова, Г М Орлова //Нефрология и диализ - 2006 - Т 8 -№2 - С 164-169

6 Егорова, Т В Почечная выживаемость у больных посткапилляротокси-чесьсим гломерулонефритом /Т В Егорова //Нефрол семинар «Белые ночи» материалы - СПб , 2006 - С 66-69

7 Егорова, Т.В Прогнозирование и профилактика хронической почечной недостаточности у больных с посткапилляротоксическим гломерулонефри-том Методические рекомендации ЛГ В Егорова - Иркутск, 2007 -19 с

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

АГ - артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ГВ - геморрагический васкулит

ГН - гломерулонефрит

ДИ — доверительный интервал

ИМС - изолированный мочевой синдром

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

ОГН - острый гломерулонефрит

ПКТГН - посткапилляротоксический гломерулонефрит

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

УОБАО - Усть-Ордынский Бурятский автономный округ

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЕГОРОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

ПОСТКА1ШЛЛЯРОТОКСНЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ В ПРИБАЙКАЛЬЕ: КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20 08 07 Формат 60x84 1/16 Бумага Буе1оСор1 Услпл 1,4 Уч-издл 1,0 Тираж 100 Заказ 3/7

Отпечатано в РИО ГИУВа Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к 302, тел 46-69-26