Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование и профилактика осложнений беременности на фоне вирусных гепатитов

На правах рукописи

I

Кувшинова Тамара Дементьевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.10 - инфекционные болезни

Волгоград 2005

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Ткаченко Людмила Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Иоанниди Елена Александровна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Жаркин Николай Александрович

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Белозеров Евгений Степанович

Ведущая организация: Башкирский государственный

медицинский университет

Защита состоится « » с^С&тЯ-^__2005 года в_часов на

заседании диссертационного совета К 208 008.01 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г Волгоград, пл. Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_______2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Кандидат медицинских наук, доцент

М С Сешхова

Ъ^ь о

тоцъ

Актуальность темы

Вирусные гепатиты (ВГ) являются одной из наиболее значимых проблем здравоохранения во всем мире. Из всех известных форм данной нозологии наиболее актуальными являются гепатиты В (ГВ) и С (ГС) [Со-ринсон С.Н , 1998; Лобзин Ю.В и соавт., 1999; Мейер К.П., 1999; Рахманова А.Г. и соавт., 2001; Покровский В.И. и соавт., 2003] Это объясняется их широким распространением, негативным влиянием на здоровье и трудоспособность человека, а также частым развитием неблагоприятных исходов, таких как хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома [Подымова С.Д., 1996; Рахманова А.Г. и соавт., 1998; Шерлок Ш , Дули Дж , 1999; Мухин Н А и соавт., 2004].

Заболеваемость ГВ и ГС наиболее распространена среди лиц молодого возраста, что объясняется ведущими путями заражения - парентеральным, половым и вертикальным [Малышев H.A., 1997; Михайлов М.И.. 1997; Раков A.JI. и соавт., 2002; Шахгильдян И.В., 2002; Белозеров Е.С и соавт., 2004]. Это, в свою очередь, приводит к все большему вовлечению в эпидемический процесс женщин репродуктивного возраста, и в том числе беременных [Юшук Н.Д и соавт., 1998; Погромская М.Н., 2000; Невзорова Т.Г., 2003]. Эта тенденция прослеживается в течение последних лет и в г. Волгограде. По данным городского центра Госсанэпиднадзора, при плановом обследовании женщин по поводу беременности число серопозитивных лиц при HBV-инфекции с 1999 г. по 2003 г. выросло в 4,4 раза, а HCV-инфекции - в 19,1 раза.

Успешное решение проблемы HBV-инфекции возможно в ближайшие десятилетия благодаря разработанной вакцине против гепатита В (ГВ). Напротив, в связи с отсутствием специфической профилактики проблема гепатита С в ближайшее время будет далека от решения.

Гепатиты В и С - одни из наиболее часто встречающихся инфекций у беременных, в силу чего перед научной медициной и практическим здравоохранением встает проблема влияния вирусного процесса на течение беременности, родов и послеродового периода, а также влияние беременности на течение и исходы ВГ [Сологуб Т.В и соавт , 1998; Кузьмин В.Н. й соавт , 1998; Ющук Н.Д, Венгеров Ю.Я, 1999; Игнатова Т.М, 2002]. Число осложнений течения беременности у женщин с ГВ почти в 2 раза чаще, чем у здоровых беременных, и в 1,5 раза чаще наблюдаются осложнения в родах. Выявлено неблагоприятное влияние ГВ не только на состояние здоровья матери, но и на развивающийся плод: чаще, чем у здоровых беременных, наблюдается гипоксия, гипотрофия плода [Каюпо-ва НА,1996, Тураева Г и соавт. 1996: Кузьмин В.Н. 2001; Субботина Ю А., 200!] Публикаций о взаимов сти немного-

численны и противоречивы [Погромская М Н и соавт , 1995; Шехт-ман М.М., 2000; Сологуб Т.В и соавт., 2003].

На сегодняшний день причины большого числа осложнений беременности у больных ГВ и ГС еще изучены недостаточно и трактуются различными исследователями неоднозначно. Отсутствует дифференцированный подход к лечению ГВ и ГС у беременных в зависимости от активности вирусного процесса и сроков гестации, а также к профилактике осложнений беременности, родов и послеродового периода у данной категории женщин.

Иммунная система играет значительную роль в патогенезе ГВ и ГС. Неполноценность иммунного ответа, иммунные дефекты способствуют развитию прогредиентного течения заболевания и возможности хрониза-ции патологического процесса [Соринсон С.Н., 1998; Иоанниди Е.А., 1999; Рындина Е.И., 2001; Масалова О.В. и соавт., 2003]. Интерференция двух иммунозависимых процессов - беременности и вирусного гепатита -приводит к взаимоотягощающему влиянию их друг на друга. Публикации о характере иммунологических сдвигов у беременных, заболевших острым или страдающих хроническим вирусным гепатитом, немногочисленны [Егембердиева P.A., 1993; Фролов В.М и соавт., 1996; Бондаренко А.Л., 1999]. На сегодняшний день нет достаточно достоверных комплексных исследований характера изменений иммунного статуса у беременных как с острыми, так и с хроническими формами ГВ и ГС. Не решен вопрос о тактике лечения гепатитов В и С на фоне беременности с целью предупреждения осложнений течения беременности, а также родов и послеродового периода.

Эти положения свидетельствуют об актуальности данного исследования, имеющего важное значение для практической деятельности как акушеров-гинекологов, так и врачей-инфекционистов

Цель исследования:

Усовершенствовать тактику ведения беременных с гепатитами В и С на основе выявленных патогенетических механизмов взаимовлияния HBV- и HCV- инфекции и беременности.

Задачи исследования:

1. Оценить эпидемическую обстановку по гепатитам В и С в г Волгограде и изучить особенности их течения у беременных в зависимости от сроков гестации. 2 Изучить течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с гепатитами В и С

3 Изучить динамику показателей иммунною статуса у беременных с НВУ- и НСУ- инфекцией в зависимости от формы, фазы течения заболевания и сроков гестации.

4 Усовершенствовать алгоритм ведения беременных с НВУ- и НСУ-инфекцией в зависимости от сроков гестации и течения гепатитов В и С.

5 Разработать и внедрить практические рекомендации по тактике ведения беременных с НВУ- и НСУ- инфекцией в зависимости от фазы течения заболевания и сроков гестации.

Научная новизна:

Установлена степень влияния НВУ- и НСУ-инфекции на течение беременности, родов и послеродового периода, выявлена взаимосвязь между активностью вирусного процесса и выраженностью акушерской патологии.

Впервые изучены клинические синдромы иммунологической недостаточности у беременных с гепатитами В и С, показано, что высокая частота их развития свидетельствует о более выраженной, чем при физиологической беременности, иммуносупрессии.

Получены новые данные о характере изменений иммунного статуса у беременных, страдающих гепатитами В и С. Доказано, что степень выраженности изменений иммунного статуса зависш не только от активности вирусного процесса, но и от сроков гестации. Так, при остром гепатите В (ОГВ) наиболее выраженные изменения наблюдаются в III триместре беременности, а при хронических формах ГВ и ГС - в I триместре.

Впервые с учетом выявленных новых данных научно обосновано использование Вобэнзима® и Виусида в лечении гепатитов В и С у беременных в зависимости от фазы течения заболевания и сроков гестации. Проведение данной терапии позволило уменьшить риск развития геста-ционных осложнений в 2,3 раза.

На основании полученных новых данных усовершенствован алгоритм ведения беременных с НВУ- и НСУ- инфекцией.

Практическая значимость работы

Показано отягощающее влияние беременности на течение гепатитов В и С, а также неблагоприятное влияние НВУ- и НСУ- инфекции на течение беременности, родов и послеродового периода, что диктует необходимость диспансерного наблюдения беременных с гепатитами В и С акушерами и инфекционистами.

В качестве дополнительных критериев активности гепатитов В и С } беременных рекомендовано исследование иммунного стагуса

С учетом полученных данных о влиянии на основные патогенетические механизмы Вобэнзима® и Виусида, доказано, что эти препараты эффективны в комплексной терапии HBV- и HCV- инфекции у беременных и снижают риск осложнений гестационного процесса.

Разработаны и внедрены практические рекомендации по тактике ведения беременных с гепатитами В и С в зависимости от фазы течения заболевания и сроков гестации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Беременность и гепатиты В и С оказывают неблагоприятное взаимовлияние, что проявляется увеличением числа гестационных осложнений и активизацией вирусного процесса

2 Течение гепатитов В и С имеет особенности в зависимости от сроков гестации. При остром гепатите В тяжелое течение заболевания и наиболее выраженные изменения иммунологических показателей отмечаются в III триместре беременности. Манифестация хронических гепатитов В и С с максимальной дисфункцией иммунного статуса наблюдается в I и II триместрах беременности.

3 Усовершенствованный алгоритм ведения беременных с гепатитами В и С, включающий метод комплексной терапии с использованием Вобэнзима® и Виусида, приводит к коррекции выявленных нарушений клеточного и гуморального иммунитета, оказывает благоприятное влияние как на течение беременности, родов, послеродового периода, так и на активность HBV- и HCV- инфекции.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования включены в работу женской консультации Центрального района г. Волгограда, клинической инфекционной больницы № 9 г. Волгограда, кабинета инфекционных заболеваний поликлиники № 10 г. Волгограда, роддома № 7 г Волгограда, внедрены в учебный процесс кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной ВолГМУ и кафедры акушерства и гинекологии ФУВ ВолГМУ. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на итоговой научной конференции Волгоградской медицинской академии (2002г ) на июговых научно-практических конференциях студентов и молодых ученых BMA (2002. 2003 г г). на областной научно-практической конференции по про-

блемам вирусных гепатитов (2004). на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и кафедры акушерства и гинекологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета (2005 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на 181 листе машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 34 рисунками. Список литературы содержит 256 источников (152 отечественных и 104 иностранных).

Материал и методы исследования

Обследована 401 женщина репродуктивного возраста с ГВ и ГС, которые были разделены на две группы. Основная группа - это 201 беременная с гепатитами В и С (из них 69 с ОГВ, 51 с ХГВ и 81 с ХГС), группа сравнения - это 200 небеременных женщин с ГВ и ГС (73 с ОГВ, 54 с ХГВ и 73 с ХГС) В качестве контрольной группы обследованы 47 здоровых беременных.

У всех больных оценивались клинические данные, биохимические показатели функции печени Диагноз вирусных гепатитов был подтвержден выявлением специфических маркеров (НВ5А§, НВеА£, анти-НВсог ^М и ^О, О^-НВУ, суммарные анти-НСУ, И^А-НСУ) методами ИФА и ПЦР У 64 беременных с ХГС определен генотип НСУ Исследование иммунного статуса проведено у 187 пациенток Клинические синдромы иммунологической недостаточности изучены у 201 беременной с ГВ и ГС.

Клинико-лабораторные исследования проводились на базе КИБ № 9, инфекционного отделения ГКБ № 5, иммунологической лаборатории КП № 30, научно-исследовательского противочумного института г. Волгограда, Областного Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, женских консультаций Центрального, Краснооктябрьского, Советского и Ворошиловского районов, роддомов № 1, 3, 5 и 7 г. Волгограда.

Иммунологические исследования выполнены в иммунологической лаборатории КП № 30 г Волгограда и в Областном Центре по профилактике и борьбе со СПИД, за что автор выражает глубокую признательность сотрудникам данных учреждений. Иммунологические исследования включали изучение основных показателей клеточного и гуморального иммунитета

Определение количественных показателей Т-лимфоцитов (СОЗ-1-) и их основных субпопуляций Т-хелперов/индукторов (СЭ4^), Т-супрес-соров (С08-»), иммунорегуляторного индекса С04/С08 и В-лимфоцитов

(CD20+) проведены методом проточной цитофлюорометрии на аппарате Becton Dickinson (Facscan, USA) У больных вирусным гепатитом иммунный статус оценивали путем определения популяций и субпопуляций по мембранным маркерам субпопуляций лимфоцитов с помощью монокло-нальных антилимфоцитарных антител к дифференцировочным антигенам (CD - Claster Differentiation) поверхности клеток (МКАТ) в реакции непрямой мембранной иммунофлюоресценции в модификации M.Metha et al., (1983) на поли-Д-лизине (Sigma, Германия).

Использовали МКАТ серии ЛТ (институт Иммунологии МЗ России) J1T-1 (пан-Т-клеточная популяция функционально зрелых Т-лим-фоцитов, экспрессирующих мембранассоциированные детерминанты СД-3 антигенов). J1T-4 (субпопуляции хелперно/индукторных Т-клеток, экспрессирующих антигены СД-4) и JIT-8 (субпопуляции супрессор-но/цитотоксических Т-С клеток, экспрессирующих антигены СД-8).

Оценку В-звена иммунного статуса проводили путем определения В-лимфоиитов методом ЕАС-розеткообразования (Mendes NF, 1973) С целью изучения гуморального иммунитета определяли сывороточный уровень основных классов иммуноглобулинов (Ig) А, М, G методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу Manchini et al., 1965

Активность фагоцитоза оценивали по способности захватывать частицы латекса [Петрова И.В., Васильева И.В. и соавт , 1984; Фрейд-лин И.С и соавт., 1986]

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определялись с помощью ПЭГ-теста методом Ю А.Гриневича и А.Н. Алферова (1983).

Распространенность клинических признаков иммунологической недостаточности оценивали согласно "Карте диагностики иммунологической недостаточности", разработанной в Институте иммунологии (Москва) и регламентированной для применения при иммуноэпидемиологиче-ских исследованиях взрослого населения (Петров Р.В , Орадовская И В , 1987).

В комплекс обследования больных гепатитами В и С входило ультразвуковое исследование (УЗИ) гепатобилиарной зоны

В качестве критериев эффективности проводимого лечения в исследуемых группах оценивали клинические, биохимические и иммунологические показатели в динамике (до и после лечения), процент осложнений беременности, родов и послеродового периода.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием персонального компьютера типа IBM Pentium - 486 с помощью стандартной программы EXCEL - 2000 Определялись средние величины (М), расчет стандартных ошибок средних величин (т), выявление достоверности различий между средними значениями показателей в сравниваемых группах с использованием t-критерия Стъюдента Различия

оценивались как достоверные при вероятности 95 % (р<0,05) и выше (Гублер Е В, 1978, Иванов Ю И, Погорелюк О. Н., 1990) Проводился анализ корреляционных связей изучаемых показателей по Спирмену с оценкой статистической значимости каждой корреляционной связи.

Результаты исследований Особенности течения ГВ и ГС у беременных

Установлено, что в г Волгограде в течение последних лет заболеваемость вирусными гепатитами остается высокой, при этом в общей структуре их наблюдается увеличение удельного веса хронических форм, особенно за счет ГС. Так, в период с 1998 г по 2003 г. заболеваемость хроническими вирусными гепатитами выросла в 9,5 раз, а соотношение острых форм к хроническим при НВУ-и НСУ-инфекции только в 2003 г. составило 11,5 и 1:18,9 соответственно Кроме того, продолжает увеличиваться число серопозитивных лиц. выявляемых при скрининговом обследовании населения на маркеры гепатитов В и С: так, с 1998 г. по 2002 г этот показатель увеличился при НВУ-инфекции в 4,5 раза (с 36,7 до 163,4 на 100 тыс. населения), а при НСУ-инфекции в 11,5 раз (с 51,7 до 594,2 на 100 тыс. населения). При плановом обследовании женщин по поводу беременности число серопозитивных лиц при НВУ-инфекции с 1999 г по 2003 г. выросло в 4,4 раза, а при НСУ-инфекции -в 19,1 раза (рис 1).

[

1998 1999 2000 2001 2002 2003

□ НВУ И ПСУ

1

Рис 1 Серопгнитивные беременные выявленные при плановом обследовании в женских консультациях на маркеры 1 епатита В и С (абс ч)

Изучено течение ОГВ у 69 беременных в возрасте от 15 до 36 лет (средний возраст 22,8±3,4 года) У 14 (20,3 %) пациенток заболевание развивалось в I, у 33 (47,8 %) - во II и у 22 (31.9 %) в III триместре беременности Установтено. что у большинства наблюдаемых беременных, боль-

ных ОГВ, наблюдалось среднетяжелое течение заболевания (66.9 %), смешанный вариант преджелтушного периода (66,7 %) и постепенное начало болезни. Тяжелое течение ОГВ было у 18,8 % беременных, все случаи заболевания приходились на II и III триместры. Проявления клинических и лабораторных синдромов (главным образом цитолиза и холе-стаза) отличались большей выраженностью и продолжительностью. Так, в периоде разгара заболевания показатели билирубина у беременных при среднетяжелом течении повышались до 161.8±11,2 мкмоль/л, а в группе сравнения до 130,9+9,6 мкмоль/л; в периоде ранней реконвалесценции они составляли 38,3±2,7 мкмоль/л и 29,4+2,1 мкмоль/л соответственно Уровень АлАТ в периоде разгара ОГВ у беременных повышался до 5,24±0,4 ммоль/л, а в группе сравнения до 4,17±0,3; в периоде ранней реконвалесценции эти показатели составляли 2,34+0,1 ммоль/л и 1,53±0,1 ммоль/л соответственно. Из особенностей клинического течения ОГВ у беременных необходимо отметить большое число холестатических форм заболевания или наличия холестатического компонента (63,8 %), что в 4,2 раза выше, чем в группе сравнения, а также нередкое (у 26 %) формирование затяжного характера болезни.

Под наблюдением находилась 51 беременная с ХГВ и 81 беременная с ХГС в возрасте от 15 до 36 лет Средний возраст пациенток с ХГВ составлял 24,8±4,1 лет, при ХГС - 22,1±3,2 года, в группе сравнения (54 небеременные женщины с ХГВ и 81 с ХГС) он составлял 25,2±4,6 и 23,9±4,2 года соответственно Фаза репликации была установлена у 31.4 % беременных с ХГВ и 44,4 % с ХГС Хроническая форма гепатитов В и С у 80,6 % и 76,6 % наблюдаемых пациенток соответственно была впервые диагностирована при обследовании в женской консультации по поводу настоящей беременности. Анализ клинико-лабораторных данных ХГВ в фазе интеграции у беременных показал, что эта форма болезни характеризовалась стертой клинической симптоматикой, незначительными изменениями функциональных проб печени и доброкачественностью течения, что находит дополнительные подтверждения к имеющимся литературным данным [Фарбер H.A. и соавт , 1990, Шехтман М.М , 1999, Погром-ская М Н , 2000; Игнатова Т.М., 2002] У больных в репликативной фазе заболевания клиническая картина была более разнообразная и ярче выраженная (табл 1). Изменения лабораторных показателей характеризовались умеренным повышением показателей билирубина (53,1+4,39 мкмоль/л), уровня аминотрансфераз (2.83±0,2 ммоаь/л), диспротеинемией, характеризующейся снижением уровня альбумина (48.8±0,71 %) и повышением у-глобулинов (25,5±0,84). Наибольшие клинико-лабораторные изменения отмечались ) беременных в I и II триместрах и были более выражены у беременных.чем у больных в группе сравнения.

Таблица I

Сравнительная характеристика клинических симптомов у больных в репликативной фазе хронического гепатита В и С

Симптомы Беременные I [ебеременные

ХГ В л = 16 XI С « = 36 ХГВ и = 31 ХГС и = 52

Абс % Абс % Абс % Абс %

Астеновегетативный синдром 15 93,8 35 97,2 24 77,4 46 88.5

Диспепсический синдром 14 87,5 26 72,2 22 71.0 30 57,7

Холестатический синдром 3 18.8 7 19,4 3 9,7 5 9,6

Желтуха 4 25,0 5 13,9 7 22,6 6 11,5

Гепатомегалия 10 62.5 23 68,8 16 51,6 27 51,9

Диагноз ХГС был установлен ранее у 23,4 % пациенток, давность заболевания у которых составляла 2,3±0,4 лет, при этом на перенесенный в прошлом ОГС указывали лишь 3,7 %. При изучении генотипов НСУ у беременных нами было установлено, что наиболее часто выявлялись За (35,8 %) и 1в (34,6 %) генотипы, реже обнаруживался 2 (19,7 %) и 1а (7,4 %) генотипы. Клиническая картина латентной фазы ХГС у беременных не имела ярких проявлений, самочувствие большинства пациенток существенно не страдало, однако при этом у части больных (22,2 %) в I и II триместрах отмечалось прогрессирование патологического процесса, подтверждаемое лабораторно, и переход заболевания из латентной фазы в манифестную. Это, вероятно, связано с истощением компенсаторно-приспособительных механизмов беременной на фоне физиологической иммуносупрессии Основными клиническими проявлениями репликативной фазы ХГС у беременных (табл. 1) были астеновегетативный (97,2 %) и диспепсический (72,2 %) синдром. Изменения биохимических показателей крови у беременных в репликативной ХГС характеризовались повышение уровня аминотрансфераз (средние значения АлАТ 3,16±0,26 ммоль/л), тимоловой пробы 7,8±0,67ед„ диспротеинемией со снижением уровня альбуминов (48,7±0,72 %) и повышением гаммаглобулинов (23,6±0,41 %). Эти показатели были более выражена у беременных, чем в группе сравнения. В латентной фазе ХГС у беременных показатели билирубина находились в пределах нормы, уровень АлАТ незначительно превышал норму (0,96±0,08 мкмоль/л) у 26,7% в первом и у 17,8% во втором триместре беременности Средние показатели тимоловой пробы составили 4,8+0,23 ед. У большинства беременных с ХГС (57,8 %) отмечалось умеренное снижение уровня альбуминов и невыраженная гипергаммаглобулинемия, средние значения которых с увеличением сроков гестации изменялись незначительно

При анализе сопутствующей патологии, на фоне которой развивается беременность у женщин с ГВ и ГС, выявлено, что наиболее часто встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта (у 51,0% с ХГВ, 46,9 % с ХГС, 30,4 % с ОГВ и у 8,5 % в контрольной группе), сердечнососудистой системы (у 58,8 % беременных с ХГВ, 56,8 % с ХГС, 37,7 % с ОГВ и у 34,0 % в контрольной группе) и эндокринная патология (у 33,3 % с ХГВ, 24,7 % с ХГС, у 5,8 % больных с ОГВ и у 6,4 % беременных в контрольной группе), причем уровень заболеваемости при хронических формах гепатита значительно превышал аналогичный при ОВГ и в контрольной группе В структуре урогенитальной патологии, которая наблюдалась у 62,7 % беременных с ХГВ, 66,7 % с ХГС, реже при ОГВ (42,0 %), наибольший удельный вес составляли кандидозный кольпит, эрозия шейки матки и инфекции, передаваемые половым путем В контрольной группе урогенитальная патология выявлялась у 51,1 % беременных.

Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с гепатитами В и С

Установлено, что наличие гепатитов В и С существенно влияет на течение беременности, нередко вызывая осложнения ее течения (рис. 2).

Наиболее частым осложнением являлась угроза прерывания беременности, которая в 1,4 раза чаще по сравнению с контрольной группой наблюдалась при ОГВ, в 1,9 раза при ХГВ и в 1,5 раза при ХГС При хронических гепатитах угроза прерывания беременности чаще наблюдалась в I и II триместрах (33,9 % и 44,0 % соответственно), а при ОГВ - в III триместре (45.6 %) Анемия встречалась чаще при ХГВ и при ХГС (в 1,9 раза и 1,8 раза соответственно), чем у беременных в контрольной группе. У беременных с ОГВ анемия выявлялась у 40,6 % пациенток. Гестоз в 2,0 раза чаще по сравнению с контрольной группой наблюдался у беременных с ХГС, а у беременных на фоне ХГВ и ОГВ в 1,8 и 1,4 раза соответственно Хроническая фетоплацентарная недостаточность у беременных с ХГС встречалась в 3,2 раза чаще, чем в контрольной группе, а при ХГВ и ОГВ -в 2,2 и 1,5 раза соответственно Хроническая гипоксия плода отмечена у более чем половины беременных с ХГВ и ХГС - 60,8 % и 66,7 % соответственно), что в 2 раза выше показателей контрольной группы (29,8 %), и у 40,6 % при ОГВ.

Роды у женщин с ГВ и ГС чаще, чем в контрольной группе, носили патологический характер, послеродовый период нередко сопровождался осложнениями. Так, преждевременные роды наблюдались у 27,5 % беременных, больных ОГВ, что выше показателей контрольной группы в 6,4 раза. У беременных с ХГВ и XI С преждевременные роды отмечались у 11,8 % и 13 6 % женщин соответственно, что достоверно чаще {р<0,05), чем в контрольной группе

68,6

70 60 50

64,2

56,9

«

% 40

30 20 10 0

36,2

5

ОГВ

ХГВ

хгс

контр группа

1

прерывания бер-ти Игестоз О фетоплацентар нед-ть Огестацион анемия

Рис. 2 Осложнения течения беременности у больных гепатитами В и С

У пациенток с гепатитами В и С в обшей структуре осложнений родов наибольший удельный вес имели первичная слабость родовой деятельности (у 11,6 % женщин с ОГВ, 17,6 % с ХГВ и 19,8 % с ХГС, в контрольной группе 6 4%) и преждевременное излитие околоплодных вод (у 37,3 % пациенток с ХГВ. 39,5 % с ХГС и у 18,8 % с ОГВ, в контрольной группе 17,0%) Ранние послеродовые кровотечения отмечены у 5,9 % беременных с ХГВ. 3,7 % с ХГС, 2,9 % с ОГВ и у 2,1 % в контрольной группе.

В структуре осложнений послеродового периода у женщин с ГВ и ГС преобладала субинволюция магки (у 17,4% с ОГВ. 23.5% с ХГВ и 17,3 % с ХГС). гематометра (у 11,6 % с ОГВ, 13,7 % с ХГВ, 19,8 % с ХГС и 8,5 % в контрольной группе), реже выявлялась лохиометра (у 13,0 %, 19,6%, 8,6% и 2,1 % соответственно). Метроэндометрит осложнил послеродовый период у 10,1 % женщин с ОГВ, 15,7% с ХГВ, 11.1 % с ХГС, в то время как в контрольной группе он отмечался у 4,3 % родильниц.

Осложнения в родах и послеродовом периоде чаще наблюдались у пациенток на фоне активного вирусного процесса: в периоде разгара ОГВ и в репликативной фазе ХГВ и ХГС.

Показатели иммунитета у беременных с гепатитами В и С и методы коррекции выявленных нарушений

При обследовании беременных с Г"В и ГС на наличие клинических синдромов иммунологической недостаточности установлено, что наиболее часто среди всех обследованных групп встречается инфекционный

синдром (58,2%), на втором месте - аллергический синдром (31,3%). причем с возрастом частота распространенности инфекционного синдрома нарастает, а аллергического снижается; у 35,3 % беременных имело место сочетание двух и более синдромов Появление клинических синдромов иммунологической недостаточности у беременных свидетельствует о более выраженной иммуносупрессии, чем при физиологической беременности. При возникновении на этом фоне ОГВ в связи с неполноценностью иммунного ответа значительно возрастает риск развития прогредиентного течения заболевания, а в последующем хронизация его С другой стороны, появление у беременных на фоне ХГВ и ХГС клинических синдромов иммунологической недостаточности или нарастание их { частоты, наличие сочетанных форм свидетельствует о более выраженной иммунологической недостаточности, чем при физиологической беременности.

При исследовании иммунного статуса у беременных с ОГВ выявлено, что изменения показателей наиболее выражены в периоде разгара заболевания, нарастают со сроками гестации.

При изучении Т-клеточного звена иммунитета отмечена достоверная (р<0,05) абсолютная Т-лимфопения с преимущественным дефицитом Т-клеток хелперного фенотипа (содержание CD4+ клеток в периоде разгара ОГВ было наиболее низким в III триместре и составляло 506.4±42,2 кл/мкл). В периоде ранней реконвалесценции количество их повышалось (в III триместре до 627,1 ±27,4 кл/мкл), но оставалось достоверно (р<0,05) сниженным по отношению к показателям здоровых беременных.

Изменения гуморального иммунитета в периоде разгара ОГВ проявлялись достоверным (р<0,05) повышением CD20+ клеток (наиболее высокие показатели наблюдались в III триместре 387,3±24,4 кл/мкл). количество которых снижалось в периоде ранней реконвалесценции до 276,4±21,1 кл/мкл и было недосюверно повышенным по сравнению со здоровыми беременными Для периода разгара ОГВ была характерна дисим-муноглобулинемия в виде достоверного (р<0,05) угнетения синтеза IgA (наиболее низкие показатели в III триместре - 0.56±0,08г/л) и достоверного повышенного уровня Ig Vi (более выражено в III триместре - 2,83±0,1). В периоде ранней реконвалесценции содержание IgA и IgM было близким к .

показателям контрольной группы, отмечалось достоверное (р<0,05) повышение IgG (самые высокие показатели в I триместре - 17,6 г/л)

Кроме эгого. изменения иммунитета характеризовались накоплением патогенных форм циркулирующих иммунных комплексов (101,5+3.9 услед) угнетением естественных киллеров (количество CD^ клеток было наиболее низким во II триместре - 172.1^11,2 кл/мкл. что в 2,3 раза ниже показателей здоровых беременных), достоверным

(р-^0.05) уменьшением числа фагоцитирующих клеток (с самым низким содержанием в III гриместре - 43,0x2,0 %) Активность классического пут и комплемента у беременных с ОГВ в периоде разгара болезни достоверно (/?<0.05) снижена В периоде ранней реконвалесценции активность классического пути у беременных в I и во II триместрах не отличалась достоверно от аналогичного показателя контрольной группы, в III триме-cipe была незначительно повышена. В периоде разгара ОГВ у беременных наблюдалось достоверное повышение (р<0,05) активности альтернативного пути, сохраняющееся и в периоде реконвалесценции.

Изменения показателей иммунитета у беременных с хроническими формами ГВ и ГС по сравнению со здоровыми беременными более выраженные и стойкие, изменялись в зависимости от фазы заболевания

У беременных с ХГВ отмечалась стойкая Т-лимфопения как за счет клеток с хелперным, так и эффекторным фенотипом без достоверных изменений B-лимфоцитов (таб 2); достоверным (р<0,05) снижением фагоцитарной активности нейтрофилов (как в интегративной, так и реплика-тивной фазе заболевания); неоднородными изменениями концентрации ЦИК (достоверным повышением в фазе интеграции и лишь тенденцией к повышению в фазе репликации); повышением уровня IgM и IgG; тенденцией к снижению классического пути комплемента без достоверного изменения активности альтернативного пути (рис. 3).

Наиболее выраженное изменение показателей иммунитета у беременных при ХГВ отмечено в I и во II триместре. В эти же сроки у 4 беременных (7,8 %) отмечена активизация вирусного процесса и переход заболевания из латентной фазы в манифестную.

139,7

140

132 4

%

1 1 1

СЗ С4 ФАН ЦИК IgA IgM IgG

□ фаза ингеграциии

■ фат репликации

Рис 3 11оказа1 ель (в %) отклонения от нормы (¡пяюи ja 100%) \ беременных с хроническим гепатитом В

Табтиа 2

Динамика показателей Т- и В-клеток у беременных с хроническими гепатитами В и С в зависимости от фазы заболевания (М±т)

Показатели Кл/мкл ХГВ ХГС Здоровые беременные п = 15

Фаза интеграции « = 24 Фаза репликации 16 Латентная фаза « = 21 Фаза репликации « = 27

СТО ^ клетки 959,8+35,6* 880.1:1-58,0 * 904,1 ±25.3* 846,3±24.6* 1378,8156.3

С04+клетки 632,5±22,7* 587,9133,6 * 548,4±21 7* 498 4±27.5* 931,9+47,3

С08+кле1ки 428,9±19,7* 336.4±22 4 * 366,2±12.3* 323,6±13,6* 663,9±21,5

СЭ20+клетки 214.1+23,8 231,4+29.3 232.8±22,5 191.6+23,7 257.6+24.3

* - достоверные различия в группе беременных с ХГВ и ХГС по сравнению со здоровыми беременными (/7<0,05)

Иммунный статус у беременных с ХГС характеризовался выраженным стойким Т-клеточным иммунодефицитом, при этом отмечено значительное снижение хелперов и эффекторов/супрессоров (таб 2). Степень депрессии клеточного звена иммунитета была более выражена в I и II триместрах, в период активности патологического процесса в печени. Определение уровня ЦИК выявило достоверное (/><0,05) повышение их концентрации при всех формах ХГС, и особенно значительно в периоде обострения заболевания Высокий уровень ЦИК имел отчетливый параллелизм со степенью депрессии Т-клеточного звена иммунного ответа (рис. 4).

□ патентная фаза ■ фаза репликации

Рис 4 ! ¡оказатель ( %) 01ктонсния о) нормы (тяни* ¡а 100%) \ беременных с хроническим апатитом С

Активность основных компонентов системы комплемента - СЗ и С4 была достоверно (р<0,05) снижена по сравнению с показателями здоровых беременных и составила 36,1 ±4,0мг/ 100мл и 12,7+3,6мг/ 100мл соответственно.

Показатели гуморального иммунитета у беременных с ХГС характеризовались достоверным (р<0,05) повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов G и М, зависели от степени активности процесса и были наиболее высокими в репликативной фазе заболевания (1521,6±37,1 мг % и 125,6+6,17мг % соответственно).

Лечение ГВ и ГС у беременных представляет собой одну из актуальных проблем инфектологии и акушерства Риск осложнений течения беременности, родов, послеродового периода у больных ГВ и ГС зависит от активности вирусного процесса и значительно уменьшается при минимальной его активности Наибольшее значение имеет рациональная терапия при холестатических и прогредиентных формах ОГВ течении заболевания, а также при ХГВ и ХГС в фазе репликации, так как во-первых, при этих состояниях мы наиболее часто наблюдали осложнения течения беременности и родов, а во-вторых, именно эти формы заболевания являются показанием к назначению этиотропной терапии, которая включает в себя а-интерфероны и (или) аналоги нуклеозидов. Но данные группы препаратов в лечебных дозах не рекомендованы во время беременности, что и послужило причиной поиска новых средств патогенетической терапии ГВ и ГС у беременных.

С целью лечения ГВ и ГС у беременных и профилактики осложнений беременности, родов, послеродового периода, а также с учетом выявленных изменений показателей иммунитета, мы использовали два препарата- Вобэнзим® («Mucos Pharma GmbH &Со», Германия), являющийся базисным препаратом системной энзимо терапии, и биологически активный препарат Виусид для орального применения («Catalysis, S.L.», Испания).

Оценена эффективность Вобэнзима® в комплексной терапии у беременных с ОГВ Проведено лечение 44 беременных с ОГВ в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 22,8±3,2 года), имеющих холестатический вариант или прогредиентное течение болезни. Вобэнзим® назначался в дозе по 3 драже 3 раза в день в течение 1 месяца в сочетании с традиционной терапией (базисной, дезинтоксикационной) Контрольную группу составили 23 беременных с теми же формами заболевания, получающие традиционную терапию Средний возраст их составлял 23,1 ±2,7 года Для оценки эффективности лечения учитывалась динамика клинических, биохимических и иммунологических данных Кроме того, проведен сравнительный анализ течения беременности, родов и послеродового периода в обеих группах

В результате проведенного исследования установлено, что Вобэн-зим® оказывает выраженное положительное действие при лечении беременных с ОГВ, имеющих прогредиентное течение или холестатический вариант болезни На фоне приема Вобэнзима® получено быстрое клиническое улучшение состояния больных (как со стороны субъективных, так и объективных показателей), значительное уменьшение цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического синдромов. Кроме этого, на фоне терапии Вобзнзимом® отмечалась нормализация уровня Т- и B-лимфоцитов, в то время как в контрольной группе сохранялись изменения их содержания. Средняя длительность стационарного лечения на фоне терапии Вобэнзимом® уменьшилась на 10,1 ±1,2 дня. Кроме этого, у беременных, получавших Вобэнзим®. значительно реже наблюдались осложнения беременности, родов и послеродового периода. Так, угроза прерывания беременности отмечалась в 3,4 раза, гестоз в 3,8 раза, хроническая гипоксия плода в 2,4 раза, фетоплацентарная недостаточность в 1,6 раза реже по сравнению с беременными контрольной группы. Преждевременные роды в основной группе наблюдались у 4,5 % женщин, в то время как в контрольной группе - у 17,9 % Из осложнений послеродового периода у беременных, получавших Вобэнзим®, в 4,8 раза реже по сравнению с контрольной группой встречался метроэндометрит

Таким образом, Вобэнзим® оказывает выраженное положительное действие при лечении беременных с ОГВ, имеющих прогредиентное течение или холестатический вариант болезни На фоне приема Вобэнзима® получено быстрое клиническое улучшение состояния больных, значительное уменьшение цитолитического. мезенхимально-воспалительного и холестатического синдромов, отмечалась нормализация уровня Т- и B-лимфоцитов. Кроме этого, Вобэнзим® снижает риск развития осложнений течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с ОГВ.

Эффективность Виусида оценивали у 20 беременных с ХГ (8 с ХГВ и 12 с ХГС) в возрасте от 19 до 32 лет (средний возраст 23,3±2,6 года). Препарат назначался в репликативной фазе заболевания перорально 3 раза в день по 3,2 г в 100 мл воды/молока/сока за 30 минут до еды на фоне базисной терапии в течение 1 месяца, начиная в III триместре Контрольную группу составили 24 беременные (средний возраст 22,9±3,1) с ХГВ и ХГС в фазе репликации, получающие базисную терапию Оценка эффективности препарата проводилась по изменениям клинических, биохимических и иммунологических показателей

Отмечено, чго у беременных с ХГВ и ХГС наблюдалась положительная динамика клинико-лабораторных показателей на фоне приема Виусида. более выраженная, чем в контротьной ip>nne В процессе иссле-

дования установлено, что Виусид обладает иммуномодулирующим действием, активируя Т-клеточное звено иммунитета, а также противовирусным действием после курса приема Виусида у 36 % беременных с ХГС и 29 % с ХГВ наблюдалось снижение репликативной активности вируса.

Проанализировано течение беременности, родов и послеродового периода у беременных с ХГВ и С, получавших Виусид, в сравнении с контрольной группой. У беременных, получавших Виусид, значительно реже наблюдались осложнения течения беременности, родов и послеродового периода. Так, угроза прерывания беременности отмечалась в 4,6 раза, гестоз в 3,3 раза, хроническая гипоксия плода в 3,9 раза, фетопла-центарная недостаточность в 2,9 раза реже по сравнению с беременными контрольной группы. До начала лечения Виусидом у 12 беременных (60,0 %) была диагностирована анемия и они получали традиционную «антианемическую» терапию. По окончании курса лечения у 10 из них отмечена нормализация показателей гемоглобина Преждевременные роды в основной группе не наблюдались ни у одной пациентки, в то время как в контрольной группе - у 16,7 %. Из осложнений послеродового периода у беременных, получавших Виусид, ни у одной женщины не наблюдались кровотечение и инфекционные осложнения.

ВЫВОДЫ

1. Эпидемиологическая ситуация по гепатитам В и С в г. Волгограде остается неблагополучной В течение последних лет в общей структуре гепатитов значительно увеличился удельный вес хронических форм (в период с 1998 г. по 2003 г. в 9,5 раз), особенно за счет ХГС. На этом фоне при скрининговом обследовании населения на маркеры гепатита В и С растет число серопозитивных женщин репродуктивного возраста, в том числе беременных. Так, число серопозитивных беременных при НВУ-инфекции с 1999 г по 2003 г выросло в 4,4 раза, а при НСУ-инфекции - в 19,1 раза

2. Течение беременности при НВУ- и НСУ-инфекции осложняется чаще, чем в контрольной группе' угрозой прерывания беременности в 1,6 раза, гестозами в 1,7 раза; фетоплацентарной недостаточностью в 2,3 раза; преждевременными родами в 4,1 раза Особенностями родов при данной патологии является высокая частота преждевременного излития околоплодных вод - до 39,5 %, кровотечений в раннем послеродовом периоде - до 5.9 %, что превышает показатели в контрольной группе в 2.3 и 2.8 раз соответственно

3 Течение ОГВ на фоне беременности отличается преобладанием холе-статических форм заболевания (у 63,8 %). что в 4,2 раза чаще, чем у небеременных, нередкнм (у 26,1 %) формированием затяжного тече-

ния заболевания Наиболее тяжелое течение заболевания наблюдается в III триместре гестации

4. Клиническая картина хронических форм HBV- и HCV-инфекции у беременных по сравнению с контрольной группой имеет более разнообразные и выраженные проявления в репликативной фазе заболевания, характеризующиеся преобладанием астеновегетативного (у 93,8 % при ХГВ и 97,2 % при ХГС), диспепсического (у 87,5 % при ХГВ и 72,2 % при ХГС) синдромов В 2 раза чаще, чем в контрольной группе, наблюдается синдром холестаза (у 18,8 % при ХГВ и 19,4% при ХГС) Лабораторные показатели в фазе репликации ХГ характеризуются умеренным повышением показателей билирубина, уровня ами-нотрансфераз и диспротеинемией, изменения которых наиболее выражены в I и II триместрах гестации.

5. В структуре донозологических форм дисфункции иммунной системы у беременных с ГВ и ГС наиболее часто встречается инфекционный синдром (у 44,9 % с ОГВ, 62,7 % с ХГВ и 66,7 % с ХГС), на втором месте аллергический (26,1 %, 31,4 % и 35,8 % соответственно), у 35,3 % беременных имеет место наличие двух и более синдромов

6 Иммунологические сдвиги у беременных при ОГВ носят циклический характер. Для периода разгара заболевания характерна абсолютная Т-лимфопения с преимущественным дефицитом Т-клеток хелперного типа, накопление патогенных форм ЦИК, угнетение фагоцитирующих клеток. Изменения гуморального иммунитета характеризуются повышением уровня В-лимфоцитов, угнетением синтеза IgA и повышением содержания IgM. Степень выраженности данных изменений нарастает с развитием гестационного процесса и в периоде разгара заболевания наиболее выражена в III триместре.

7. У беременных с ХГВ и ХГС отмечается стойкая Т-лимфопения как за счет клеток с хелперным, так и с эффекторным фенотипом, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов без достоверных изменений В-лимфоцитов. Данные изменения наблюдаются во всех триместрах, но наиболее выражены в I и II триместре. Кроме того, степень депрессии клеточного звена иммунитета тем больше, чем выше вирусная репликация и активность патологического процесса.

8. Лечение беременных с HBV- и HCV-инфекцией с использованием Вобэнзима® и Виусида в зависимости от формы и фазы течения заболевания позволило улучшить прогноз и сократить сроки стационарного лечения при ОГВ на 10,1±1,2 дня, клинический эффект его у пациенток с ХГВ и ХГС был в 2,7 раза выше по сравнению с традиционной терапией, а у 33 3 % больных наблюдалось значительное уменьшение степени активности заболевания Проводимая терапия оказывает благоприятное влияние на течение беременности, родов и послеродового периост, значительно снижая риск осложнений их

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Беременные с НВУ- и НСУ-инфекцией относятся к группе повышенного риска как развития осложнений беременности, родов, послеродового периода, так и осложненного течения ОГВ, прогрессирования ХГВ и ХГС.

2. С целью своевременного обнаружения ВГ всем беременным женщинам необходимо исследование крови на маркеры ГВ и ГС до 15 недель, в 20-22 и в 30-32 недели (на НВ$А§ и анти-НСУ) При выявлении НВУ- или НСУ-инфекции наблюдение и лечение у инфекциониста.

3. Срок родов и способ родоразрешения определяется в зависимости от акушерской патологии и активности вирусного гепатита. При принятии решения о родоразрешении беременной с ХГ важно знать вирусную нагрузку. У женщин с высокой вирусной нагрузкой (>10 -107 копий в мл) вопрос об оптимальном способе родоразрешения решается индивидуально.

4 Показатели изменений иммунного статуса у беременных с ГВ и ГС рекомендовано использовать как дополнительные критерии в оценке активности течения гепатита и эффективности терапии.

5. У беременных с холестатической формой ОГВ или при затяжном течении болезни в комплексном лечении применение Вобэнзима®, а у беременных в репликативной фазе ХГВ и ХГС Виусида повышает эффективность патогенетической терапии и позволяет значительно уменьшить активность заболевания, а также риск развития осложнений течения беременности, родов и послеродового периода

6. Рекомендуется следующий

АЛГОРИТМ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ГЕПАТИТАМИ В и С

1. Скрининговое лабораторное обследование:

Общий анализ крови, мочи, белок, белковые фракции, HBsAg, ан-ти-НСУ, анти-Н1У.

2. Инфекционный скрининг при обнаружении маркеров ВГ:

- на НВУ-инфекцию (до 15 недель, 20-22 недели, 30-32 недели)

• HBeAg

• Б^А-НВУ (с исследованием вирусной нагрузки)

- на НСУ-инфекцию (до 15 недель, 20-22 недели, 30-32 недели)

• анти-НСУ М

• ЯКА-НС'У (с исследованием вирусной нагрузки)

3. Биохимическое исследование крови анализ крови на билирубин. АлАТ, АсА'Г, тимоловую пробу, щелочную фосфатазу, холестерин (до 15 недель, 20-22 недели, 30-32 недели).

4. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

5. Осмотр инфекциониста - до 15 недель, в 20-22 недели, в 30-32 недели.

6. Лечебные мероприятия:

• при ОВГ

- госпитализация в инфекционный стационар

- базисная терапия

- дезинтоксикационная терапия

- метаболическая терапия

- при затяжном течении, холестатической форме заболевания включение в терапию Вобэнзима® по 3 драже 3 раза в день

• при ХГВ, ХГС ♦латентная фаза

- базисная терапия (диетотерапия, охранительный режим)

- общеукрепляющая терапия ♦репликативная фаза

- госпитализация в инфекционный стационар

- патогенетическая терапия

- Виусид по 3,2 г три раза в сутки в течение 4-8 недель с 30-32 недель

7. Обследование новорожденных:

• исследование крови на антигены НВУ (НВбА», HBeAg)

• исследование крови на анти-НСУ, определение РНК-НСУ

• исследование крови на билирубин, АлАТ, АсАТ

8. Профилактика ГВ у новорожденных

• вакцинация по схеме 0 (в первые 12 часов жизни) - 1 мес. - 2 мес.

• при наличии у матери НВеА§ дополнительное введение в первые два часа жизни специфического иммуноглобулина, содержащего высокий титр антител к НВ$А£

9. Гепатиты В и С не являются показанием для прерывания беременности При решении вопроса о прерывании беременности по желанию или по акушерским показаниям все инвазивные методы необходимо проводить только в период ремиссии заболевания.

10. Срок родов и способ родоразрешения определяется в зависимости от акушерской патологии и активности вирусного гепатита. Родоразре-шение у женщин с ГВ и ГС проводится через естественные родовые пути с максимальными мерами предосторожности и профилактикой инфицирования плода Кесарево сечение выполняется по акушерским показаниям, при высокой вирусной нагрузке ИВУ или НСУ выбор оптимального способа родоразрешения определяется индивидуально

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кувшинова ТД Клинико-эгшдемиологические особенности парентеральных гепатитов у беременных // Материалы научно-практической конференции, посвященной 150-летию со дня рождения Н.Е. Введенского, BMA. -Волгоград, 2002 -С 31

2. Иоанниди F. А , Кувшинова ТД, Иванова Г Ф ПЦР-диагностика гепатита С у беременных // Генодиагностика инфекционных заболеваний: IV Всероссийская научно-практическая конференция, сборник тезисов 22 -24 октября 2002 г. - Москва - С. 154.

3. Ткаченко Л В, Кувшинова ТД, Иванова ГФ Клинико-эпиде-миологические особенности гепатита С у беременных // Проблемы инфекции в клинической медицине- Научная конференция и VIII съезд итало-российского общества по инфекционным болезням. - С.-Пб, 5-6 декабря 2002 г. -С. 356.

4. Ткаченко П В , Кувшинова ТД Клинико-эпидемиологические особенности гепатита В и С у юных беременных // ВУЗ, здоровье, интеллект, биоинформационные оздоровительные технологии: Материалы II международной научно-практической конференции. - Ростов, 2002 г. - С. 431.

5. Иоанниди ЕА, Кувшинова ТД Клинико-эпидемиологические аспекта вирусных гепатитов В и С у беременных // Вестник ВолГМУ, № 9, т. 59, вып.9. - Волгоград, 2003 г. - С. 158-159.

6. Кувшинова ТД, Иоанниди ЕА, Ткаченко Л В Течение беременности и родов у больных вирусными гепатитами В и С //Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. - С.-Пб, 29-31 октября 2003 г. - С. 192.

7. Кувшинова ТД Особенности состояния иммунной системы у беременных с хроническим гепатитом В // Узловые вопросы борьбы с инфекциями: Российская научно-практическая конференция - С.-Пб, 2004 г. - С. 137-138.

8 Иоанниди ЕА , Божко В Г, Иванова ГФ, Чернявская OA , Кувшинова ТД, Осипов 1 В Обехов В Ф Некоторые подходы к терапии хронических гепатитов В и С // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - № 11,2004 г. - Изд-во ВолГМУ, - С. 61-63.

V- 6 6 5 7

РНБ Русский фонд

2006-4 3730

Кувшинова Тамара Дементьевна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

11одписано в печать 04 03 2005

Тираж 100 экз Бумага офс Уч.-изд л 1,5

Отпечатано в типофафии Издательства ВолГ МУ 400063. Волгоград, ул Рокоссовского. 1г