Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-эпидемиологические, иммунологические особенности HBV-инфекции и влияние на них лечебно-профилактических влияний при формировании семейных очагов

ЯКУПОВА

Фарнда Мударпсовна

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НВУ-ИНФЕКЦИИ И ВЛИЯНИЕ НА НИХ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ ПРИ ФОРМИРОВАНИИ СЕМЕЙНЫХ ОЧАГОВ

14.00.10- инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой спспени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2008 003448709

003448709

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Фазылов Вильдан Хайруллаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Антонова Тамара Васильевна доктор медицинских наук, профессор Тимченко Владимир Николаевич

Ведущая организация:

Военно-медииинская академия им. С.М. Кирова

J/ /л /4

Защита состоится • 2008 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.090.02 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.И.Павлова» в научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке университета (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Толстого, д.6/8)

Автореферат разослан « О^_2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор А Л. Александров

Актуальность темы исследования

Вирусные гепатиты с парентеральной передачей возбудителей остаются в Российской Федерации серьезной медицинской и социальной проблемой. По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения и частоте развития хронических форм, экономическому ущербу вирусные гепатиты В и С занимают в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека (Шахгильдян И. В., 2003). Приблизительно 30% населения земного шара имеют серологические доказательства перенесенной в прошлом HBV-инфекции и 350 млн. из этих ранее инфицированных людей являются долгосрочными носителями HBV (пресс-релиз ВОЗ 1992, Горбаков В.В. и др., 2003). В Республике Татарстан в 2007 г. число так называемых носителей HBsAg составило 9315 человек, а у 3780 человек установлен диагноз хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) (Юзлибаева Л.Р., 2007). Вирусные гепатиты являются причинами цирроза, печеночной недостаточности, кровотечений пищеварительного тракта, гепатоцеллюлярной карциномы и основными этиологическими факторами поражения печени, требующими трансплантации органа как у взрослых, так и у детей (Майер К.-П., 1998, Апросина З.Г., 2002, Рейзис А.Р., 2003). Факторами поддержания эпидемического и прогрессирования инфекционного процессов при HBV-инфекции являются многообразие естественных путей передачи и высокая распространенность HBV-инфекции среди лиц репродуктивного возраста, «мягкое» клиническое течение, латентные формы с выявлением на поздних, осложненных стадиях болезни, высокая частота внепеченочных и аутоиммунных проявлений, особенности биологии HBV и иммунного статуса пациента (Сологуб Т.В, 1998, Жданов К.В ,2000, Еналеева Д.Ш. и др., 2003, Учайкин В.Ф.и др., 2003, Клочко М.В., 2003, Татаринова ЕА, 2003, Абдурахманов Д.Т., 2004, Наследникова И.О., 2005, Антонова Т.В , 2006, Beasley R.P., 1988). Наличие семейных очагов HBV-инфекции документировано многими исследователями (Горбунов M А. и соавт., 1987, Миминошвили М.И. и др., 1987, Оргель M .Я. и соавт., 1989, Шляхтенко Л.И. и др., 1990, Шахгильдян ИВ., 1994, Соринсон С.Н., 1996, Камилов ФХ, 2001, Заматкина Л.Ф.и др., 2003, Рашидова Р.А.и др.,2003, Пленкина C.B., 2004, Казьянин A.B. и др., 2005, Абдуллаева Ф.Г.и др.,2006, Michelsen P.P., 1999, Ordog К., 2003), при этом роль клинико-иммунологических факторов больных ХВГВ и молекулярно-биологических свойств вируса, а также особенности течения инфекции при формировании семейных очагов малоизучены, что определило цель и содержание нашей работы.

Цель исследования: определить клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности естественного течения хронической HBV-инфекции при формировании семейных очагов и разработать лечебно-профилактические рекомендации по снижению в них активности эпидемического и инфекционного процессов.

Задачи исследования! Изучить лшдемиологические. клинико-биохимичсские и морфологические показатели HBV-инфекиин у больных из семейных очагов

2 Выявшь клииико-эпидемиоло! ические особенноеin HBV-инфекцпи в семейных очагах с учетом генотипа вируса.

3 Определить особенности клеточного иммунного ошега в зависимости от активное ж инфекционного процесса.

4. Оценить влияние противовирусной терапии и иммунопрофилактики на течение и активность HBV- инфекции в семейных очагах.

Научная новизна исследования На основании углубленного клинико-опидемиологического и иммунологического обследования больных хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) в условиях диспансерного наблюдения получены новые данные, определяющие значимость ранней диагностики и проведения лечебно-профилактических мероприятий в семейных очагах HBV-инфекции В частности, определен преимущественно контактно-бытовой путь инфицирования, показано, что в иммунном статусе пациентов с ХВГВ в семенных очагах преобладает Т-клеточная недостаточность на фоне активного инфекционного и воспалительного процессов, а эффективность противовирусной терапии у них ниже, чем у больных, не имеющих контакта с HBV-инфекцией в семье.

Впервые установлено распространение и клинико-эпидемиологическое значение генотипов HBV, в том числе при формировании семейных очагов: показано преимущественное распространение в Республике '[ашрсган HBV ¡енотипа Д. Установлено влияние противовирусной терапии и актвно-нассивной профилактики на формирование семейных очагов ХВГ В Практическая значимость работы Выявленные эпидемиологические, к.шнико-имму ноло1 ическис особенности ХВГВ у больных из семейных очагов позволили обосновать расширение обьема необходимых диагностических и лечебно-профилактических мероприятий при мониторинге течения HBV-ипфекции в семье: показано значение комплекса дополнительных критериев оценки течения инфекции (генотипирование I1BV, определение Т- и МК-клеток иммуннот ответа, обладающих цитотоксическими свойствами); представлено клинико-нммунологическое обоснование противовирусной терапии и метода активно-пассивной иммунизации для снижения активности HBV-инфекции в семейных очагах.

Положения, выносимые на защиту 1. Эпидемиологическими особенностями при формировании семейных очагов HBV-инфекции являются заражение наиболее тесно контактирующих родственников с реализацией множества путей передачи в семье, случайное выявление инфицированных лиц, при обследовании по контакту, чаще в

детском возрасте; отсутствие своевременной и адекватной иммунопрофилактики инфекции у здоровых членов семьи.

2. Определение генотипов ИВУ способствует выявлению шидемиолот ических особенностей формирования семейных очагов НВУ-инфекции и имеет клиническое значение у больных ХВГВ.

3. Выраженность Т-клеючното иммунною ответа у больных ХВГВ определяется вофастом больных, степенью вирусной нагрузки, у детей зависит от 11ВеЛц-статуса.

4. Снижение активности инфекционного процесса у больных ХВГВ в семейном очаге в результате проведения противовирусной терапии наряду с активно-пассивной иммунизацией являются мерами профилактики по дальнейшему распространению НВУ-инфекции в семье

Апробация и реализация работы Основные материалы диссертации представлены в виде докладов на X, XI и XII Всероссийской конференции «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2005, 2006, 2007), Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием (СПб., 2006), юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней КГМУ (Казань, 2007), расширенном заседании предметной проблемной комиссии Казанского государственного медицинского университета по специальности «Инфекционные болезни»

По результатам исследования опубликована 21 научная работа, и? них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу консультат ивно-диагностттческого кабинета Республиканской клинической инфекционной больницы (РКИБ). Теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней Казанского ГМУ при проведении занятий со студентами, интернами и ординаторами

Личное участие диссертанта в получении научных ре!ультатов, изложенных в работе

Курация пациентов с получением информированного согласия на участие в исследовании, разработка эпидемиологической анкеты и карты лабораторного обследования, создание и ведение компьютерной базы данных для статистической обработки результатов проводились лично автором на всех этапах диссертационного исследования

Структура и объем диссертации

Диссероция изложена на 167 страницах печагного текста. Работа состоит из введения, обзора лигерагуры, описания материалов и методов, 3 1лав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка (152 источника). Диссертация содержит 26 таблиц и 13 рисунков, 4 клинических примера Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач за период 2001-2007гг обследовано 164 пациента с ХВГВ в динамике заболевания, в том числе 90 взрослых и 74 ребенка, находящихся на диспансерном наблюдении (ДП) в консультативно-диагностическом кабинете (зав.кабинетом к.м.н. Созинова IO М) РКИБ г. Казани, являющейся клинической базой кафедры инфекционных болезней КГМУ.

Диагноз ХВГВ был установлен на основании эпидемиологического анамнеза, результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования: специфических маркеров HBV-инфекции (HBsAg, HBeAg, антиНВе IgG, антиНВс IgM и суммарные), антиГГОУсуммарные, анти НСУсуммарные в ИФА, определения ДНК HBV в полимеразной цепной реакции (ПЦР), биохимических показателей крови (концентрации билирубина и его фракций, аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), общего белка и его фракций, тимоловой пробы) с использованием общепринятых лабораторных методов.

Исследование иммунного статуса проводилось с определением абсолютного количества CD3+, CD 19+, CD8+, CD4+, HLA-DR+, CD 16+56+ лимфоцитов (Лф), NK-клеток и подсчетом иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 (ИИ) на проточном цитофлуориметре FACSCalibur (BD, США) с использованием набора реагентов IMK Plus (BD, США) на базе лабораторного отделения МКДЦ (зав отделением Абдулхаев Ф.А.); генотипирование HBV и филогенетический анализ HBV проводились в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора к.б.н. Карандашовой И.В., к б.н. Неверовым А.Д., под руководством к.м.н. Чуланова В.П. методом RLFP (restriction fragment length polymorfism) в тест-системе "Амплисенс HBV". Использовали УЗИ и пункционную биопсию печени. Гистологическая обработка биоптатов, их морфологический анализ проводился под руководством профессора Киясова А.П. с оценкой индекса гистологической активности (ИГА) по R.G.Knodell et al. (1981) и степени фиброза по V.Desmet et al. (1995).

В зависимости от данных эпидемиологического анамнеза пациенты были разделены на две группы: основную группу составили больные (п=107) из семейных очагов HBV-инфекции, в которых инфицировано несколько членов семьи (от 2-х до 5 человек). Группу сравнения составили 57 больных, не имеющих контакта с HBV-инфекцией в семье. В контрольную группу были включены здоровые дети (п=14) и здоровые взрослые доноры (п=20) Методы

проведения работы соответствуют этическим нормам и одобрены республиканским комитетом по этическим вопросам при проведении клинических испытаний-исследований лекарственных средств при министерстве здравоохранения Республики Татарстан (выписка из протокола № 7 от 01.07.2005г.).

Обработка результатов исследования проведена с использованием сгашстичсскою пакета Microsoft Excel 2003. В paooie применялось вычисление средних величин и средней ошибки средних величин. Достоверность различий средних сравниваемых величин определяли по коэффициенту Стыодента.

Результаты собственных исследований

В семейных очагах у 68,5% членов семей выявили маркеры 1IBV-инфекцип. Возраст у взрослых на момент первичного выявления IIBsAg составил 26,0* 1.5 лет, на момент курации 32,6-1,6 лег. у детей соответственно 9,8±2,9 лет и 11,0±0,6 лет. Больные женского пола составили 53,6%, при этом в детской группе преобладали мальчики - 62,1%. Стаж инфицирования у 56,0% взрослых и у 61,4% детей был менее 5 лет. Основной путь передачи -контактно-бытовой (69,1%) с обнаружением HBsAg чаще по контакту с больным ХВГВ (56.0%) или при медицинском обследовании, не связанном с патологией печени (33,0%). При биохимическом исследовании значения нормы превысили только средние показатели АлАТ: у взрослых - на 60,36% (р<0,05) у взрослых и на 78,69% (р<0,05) у детей при уровне у здоровых 17,41±2,93 и/1. У всех больных при УЗИ выявлены признаки хронического гепатита По данным морфологической диагностики (п=30) преобладал слабовыраженный гепатит (ИГА 4-8 баллов) с перипортальным фиброзом у 38,4% и продвинутыми 2-3 стадиями фиброза у 15,3% пациентов. У взрослых, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье, отмечались более высокие баллы ИГА - 7,8±1,1 и степени фиброза 1,3±0,3 (р<0,05), чем у взрослых группы сравнения - соответственно 6,4±1,0 и 0,5±0,1. У детей изучаемых групп показатели ИГА и фиброза были одинаковы: соответственно 10,0±1,3 и 1,4±0,4 баллов в основной и 10,6±1,7 и 1,3±0,7 баллов в группе сравнения.

В результате генотипирования HBV у 268 больных ХВГВ выявлены два генотипа вируса, получивших распространение в Республике Татарстан - А и D: у 230 (85,8%) обнаружен D-генотип, генотип А - у 21 (7,8%). У 6,4% пациентов генотип вируса не определен в связи с неопределяемым уровнем ДНК HBV в ПЦР. В 37 семейных очагах HBV-инфекции были обследованы 72 больных, среди которых также превалирует Д-генотип - у 93,0%, генотип А выявлен у 7,0% больных. Генотипирование и филогенетический анализ подтвердили полную идентичность выявленных изолятов HBV в 15 из 19 обследованных семейных очагов: в двух семьях выявлено расхождение генотипов, еще в двух - с одним генотипом Д выявлены различные квазивиды HBV, что подтверждает наличие различных источников инфекции. Так как длительность заболевания и возраст на момент инфицирования являются факторами, определяющими течение, прогноз, исходы хронической HBV-

инфекции и эффективность противовирусной терапии (ПВТ) в 10 семьях были рассчитаны сроки формирования очага НВУ-инфекции по средней скорости эволюции соге-гена, вычисленной исходя из попарных генетических расстояний между последовательностями НВУ матерей и их детей с перинатальным инфицированием. Средняя скорость эволюции составила 4*10"4 замен на позицию в год, стандартное отклонение среднего составило 7*10"4. В 7 семьях предполагаемые сроки инфицирования по данным анамнеза совпали с рассчитанными сроками по скорости эволюции сог-гена, а в 3 семьях инфицирование произошло на 3 - 9 лет раньше предполагаемых сроков заражения.

Для определения клинико-эпидемиологических особенностей обследовали 16 больных ХВГВ с генотипом А, из них 56,2% составили дети в возрасте 11,3±0,9 лет. Треть больных (37,5%) - прибыли из гиперэндемичных регионов, у большинства (62,5%) установлен ятрогенный путь инфицирования. Гемотрансфузии проводились 7 пациентам на фоне лечения острого лимфобластного лейкоза, нефробластомы, сепсиса, тяжелой пневмонии; в том числе 5-и детям в условиях одного и того же стационара, но в разные годы (1994-2003гг). Инфицирование в условиях тесного бытового общения установлен у 25,0%, а половой путь - у 12,5% пациентов. Предполагаемый стаж инфицирования составил в среднем 3,0±0,9 года. Клинически у 31,2% больных выявили диспептический синдром и увеличение печени до 1-2 см ниже края реберной дуги, астеновегетативный синдром у 18,7%, внепеченочные проявления в виде сосудистых звездочек у 1 ребенка. Большинство больных (87,5%) находились в репликативной фазе инфекционного процесса, 37,5% были НВеА§-позитивными. Средний уровень АлАТ у больных превышал нормальные показатели на 62,3%. По данным биопсии печени (п=5) ИГА составил 5,7± 1,1 баллов (3-10 баллов), степень фиброза - 0,6±0,4 (0-2). Противовирусную терапию - интерферон и ламивудин в виде монотерапии или комбинации препаратов получали 9 больных, из них у 6 ПВТ отменили в связи с отсутствием вирусологического ответа к 9-му месяцу лечения, у 3-х зарегистрировали рецидив через 1 месяц после 12 месячного курса комбинированной терапии.

Среди показателей, определяющих активность инфекционного процесса, рассматривались НВеА§-статус, уровень виремии (вирусная нагрузка) и АлАТ. НВеА§-негативный ХВГВ выявили у 78,8% взрослых больных и у 50,0% детей с предполагаемым сроком инфицирования 4,8±0,5 и 5,8±0,6 лет. У взрослых больных основной группы при первичном обследовании HBeAg определялся у 20,9% со стажем инфицирования 6,6±2,3 лет и у 12,5% больных сохранился к 3-му году наблюдения. В группе сравнения HBeAg выявили у 17,9% больных со стажем инфицирования 1,5±0,2 лет, а стойкая элиминация НВеА§ зафиксирована у них в течение первых 6 месяцев ДН. Среди взрослых, имеющих контакт с НВУ-инфекцией в семье, у НВеА§-позитивных пациентов отмечался высокий уровень АлАТ, превышающий на 291,8% показатели

здоровых лиц и на 52,5% значения у HBeAg-нeгaтивныx больных. У HBeAg-позитивных больных группы сравнения уровень АлАТ соответствовал значениям здоровых, а у HBeAg-нeгaтивныx зарегистрировано повышение уровня АлАТ на 48,7%.

В иммунном статусе у взрослых больных мы не выявили существенных различий в абсолютном содержании изучаемых популяций и субпопуляций Лф между HBeAg-нeгaтивными и HBeAg-пoзитивными пациентами. По сравнению с показателями здоровых лиц у НВеАц-позитивных больных отмечено повышение числа НЬА-БЯ+Лф на 56,2% (р=0,05) и С03+/С016+56+-клеток на 87,1% (р=0,05), снижение ИИ на 23,7% (р<0,05), у HBeAg-нeгaтивныx пациентов - снижение уровня СБ4+Лф на 24,7% (р<0,05). В группе сравнения у HBeAg-пoзитивныx отмечалось снижение числа СЭ16+56-Лф на 35,9% (р=0,05), повышение СОЗ+/СБ16+56+ на 49,5% (р<0,05), у HBeAg-нeгaтивныx - повышение числа НЬА-БЯ-Лф на 43,1% (р=0,05), С03+/С016+56+ - на 111,7% (р<0,05) относительно уровня здоровых лиц У HBeAg-пoзитивныx при сравнении показателей больных основной и группы сравнения у последних отмечалось повышение числа СЭ19+Лф на 58,7% (р<0,05), что объясняет быстрое, уже на ранних сроках инфицирования, исчезновение HBeAg у этих пациентов, т.к. на фоне активной выработки антител происходит сероконверсия в системе HBeAg/aнтиHBe. У HBeAg-негативных пациентов группы сравнения отмечено повышение числа С03+/С016+56+клеток на 128,6% (р=0,05) относительно значений HBeAg-негативных основной группы.

У взрослых больных выявили повышение уровня АлАТ относительно значений здоровых у пациентов основной группы с высокой степенью репликации вируса - на 149,97% , и со средней степенью виремией - на 104,9%.

В иммунном статусе были выявлены различия между показателями пациентов основной группы с высокой и неопределяемой вирусемией: у последних повышение уровня С04+Лф на 38,3% (р<0,05) при равном содержании СБ8+Лф привело к нормализации ИИ.

В группе сравнения у взрослых больных относительно показателей пациентов с высокой виремией выявили увеличение числа С04+Лф на 85,7% (р<0,05) при средней и на 67,9% (р<0,01) при неопределяемой вирусемии, повышение С08+Лф на 25,9% (р<0,001) при средней, снижение СБ8+Лф на 20,2% (р<0,05) с повышением ИИ на 42,2% (р<0,01) при низкой и на 24,7%(р<0,05) при неопределяемой степени репликации. Число СЭ16+56-Лф было повышено на 55,0% (р<0,05) при средней и на 48,2% (р<0,01) при низкой вирусной нагрузке, у больных со средней репликативной активностью обнаружено меньшее содержание ТЖ-клеток на 73,4% (р<0,05).

Таким образом, у взрослых больных ХВГВ, наличие или отсутствие HBeAg не влияло на параметры иммунного ответа, но степень вирусной нагрузки определяла его выраженность с тенденцией к нормализации изучаемых показателей со снижением степени вирусной нагрузки.

У 50% детей сравниваемых групп в первые 6 месяцев ДН был обнаружен НВеА§, к 12 месяцам ДН у детей, имеющих контакт с НВУ-инфекцией в семье, HBeAg-пoзитивныx стало меньше на 10%, а в группе сравнения на 30%. HBeAg-пoзитивный ХВГВ у детей характеризовался выраженными иммунными реакциями с достоверным повышением числа СОЗ+, С1Э8+, С04+, НЬА-ЭЯ+Лф, В-Лф и высоким уровнем АлАТ относительно значений здоровых - в 1,5 раза у детей, имеющих контакт с НВУ-инфекцией в семье и в 3 раза- в группе сравнения.

Исчезновение HBeAg у детей основной группы сопровождалось нормализацией уровня АлАТ и снижением числа СБЗ+Лф на 38,5% (р<0,001), С08+Лф - на 40,6% (р<0,01), СБ4+Лф - на 31,1%(р<0,05), СБ16+56-Лф - на 36,2% (р<0,05), НЬА-ОЯ+Лф - на 26,2% (р<0,05), СБ19+-Лф - на 47,9% (р<0,05), которые не достигли значений здоровых, но ИИ превысил уровни НВеА§-негативных и здоровых детей. В группе сравнения при исчезновении НВеА§ выявили снижение числа СЭ16+56-Лф на 58,4% (р<0,05) и С019+-Лф на 31,4% (р<0,05) и уровень АлАТ, соответствующий показателю здоровых.

У детей с высокой репликативной активностью вируса выявили повышение значений исследуемых параметров иммунитета по сравнению со здоровыми детьми. Со снижением степени вирусной нагрузки отмечалась тенденция к нормализации изучаемых показателей. Высокий уровень АлАТ регистрировался у детей с различной степенью виремии, в том числе и с неопределяемой. У детей основной группы в отличие от соответствующих показателей пациентов группы сравнения выявили снижение числа НЬА-ОЛ+Лф в 1,5 раза (р<0,05) и повышение ИИ на 19,7% (р<0,05) при высокой репликативной активности вируса, снижение СОЗ+Лф в 1,5 раза (р<0,05), СЭ8+ Лф на 110,4% (р<0,05), СБ4+Лф на 56,5% (р<0,05), В-клеток на 77,7% (р<0,05) при средней вирусемии, повышение >Ж-клеток на 36,5% (р<0,05) при низкой репликации.

Для изучения влияния противовирусной терапии (ПВТ) на динамику инфекционного процесса в семейных очагах больные ХВГВ были разделены на 2 подгруппы первая - больные с естественным течением ХВГВ, вторая -пациенты, получившие ПВТ с включением препаратов а-интерферона (по схеме 3-5 млн. МЕ 3 раза в неделю или ежедневно) и нуклеозидного аналога (ламивудин ежедневно, в суточной дозе взрослым 100 мг, детям 3 мг/кг массы тела) в виде монотерапии или их комбинации длительностью от 6 до 18 месяцев. Эффективность терапии оценивали по вирусологическому ответу (ВО) - снижение или отсутствие вирусемии через 12, 24, 36, 48 недель от начала ПВТ, и по нормализации показателей АлАТ. Через 6 месяцев после окончания ПВТ регистрировали стойкий вирусологический ответ (СВО) - авиремию и сохранение биохимического ответа.

На фоне естественного течения ХВГВ при наблюдении в динамике у 79,2% взрослых больных основной группы сохранялась репликативная активность, в том числе и у 10,3%> HBeAg«+». У взрослых больных, имеющих

контакт с HBV-инфекцией в семье регистрировали стойкий умеренно-выраженный цитолитический синдром: активность АлАТ была выше нормы при первичном осмотре на 77,1%, через 6 месяцев на 54,3%, через 12 - на 139,2%, через 24 месяца - на 101,7% со снижением уровня АлАТ до показателей здоровых лиц к третьему году ДН. В группе сравнения на фоне естественного течения ХВГВ у 90% больных сохранялась репликативная активность HBeAg-негативного ХВГВ. Уровень АлАТ превысил показатели здоровых только к 3-му году наблюдения на 98,2%. До начала ПВТ взрослые в основной группе (n=l 1) имели высокую виремию, 9 больных (82%) были HBeAg-позитивными, в группе сравнения (п=10) соответственно 8(80%) и 5(50%) больных. После окончания ПВТ у 27% пациентов, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье, зарегистрировали отсутствие виремии с формированием СВО у 9%, а в группе сравнения ВО достигли у 8 пациентов с формированием СВО в 30% случаев. В основной группе 27% пациентов сохранили HBeAg, а в группе сравнения у всех позитивных больных произошла сероконверсия. До начала ПВТ уровень АлАТ у взрослых больных основной группы превышал показатели здоровых лиц на 175,1% (р<0,05), в группе сравнения на 87,3% (р<0,05), а к моменту окончания терапии достиг уровня здоровых лиц в обеих группах. Через 6 месяцев после окончания ПВТ биохимический ответ сохранился только у больных группы сравнения, в основной группе уровень АлАТ составил 2 нормы.

На фоне естественного течения ХВГВ у больных, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье, по сравнению со здоровыми лицами выявили уменьшение числа CD4+, С08+Лф, низкий ИИ, стойко сохраняющиеся в течение ДН на фоне постоянно высокого содержания HLA-DR-Лф. У пациентов группы сравнения выявили повышение уровня HLA-DR-Лф и снижение CD4+ и С08+Лф, с сохранением их количественного дефицита до 2-х лет ДН, но к 3 году наблюдения отмечали нормализацию показателей СЭ8+Лф и HLA-DR+Лф.

Проведение ПВТ у взрослых больных основной группы способствовало нормализации стартового низкого числа С04+Лф, С08+ЛФ и ИИ в период формирования СВО. У больных группы сравнения исходно и на всех этапах ПВТ были снижены уровни С04+Лф на 52,5% (р<0,01) и СЭ8+Лф на 39,7% (р<0,05) при увеличении числа HLA-DR+Лф в период СВО.

У детей при естественном течении ХВГВ выявили колебания репликативной активности HBV с увеличением числа больных с неопределяемой виремией: в основной группе (n=31) до 40% против 22,6% от исходных, в группе сравнения (п=9) до 35,7% против 25,0% соответственно. Уровень АлАТ превышал норму в 1,5 раза к 12-му месяцу ДН у детей, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье, а в группе сравнения показатель АлАТ был повышен в 2 раза на всех сроках наблюдения.

В иммунном статусе при естественном течении ХВГВ у детей на всех этапах ДН выявили повышенные уровни HLA-DR+, CD8+ и CD4+ Лф по сравнению со здоровыми. В динамике наблюдения обнаружена тенденция к

уменьшению показателей CD8+ и СБ4+Лф у детей, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье, в группе сравнения, напротив, выявлено повышение этих показателей по мере увеличения сроков наблюдения.

ПВТ была проведена у 22 детей с исходно высокой виремией. У 35,7% больных детей, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье, зарегистрировали ВО, у 9,0% из них - СВО. В группе сравнения ВО и СВО достигли у 25,0% детей. До ПВТ в основной группе HBeAg был выявлен у 85,7% детей, на момент окончания терапии - у 64,3%, а в период формирования СВО - у 35,7% пациентов. В группе сравнения 62,5% детей были HBeAg-позитивными до ПВТ, а после окончания терапии и в период формирования СВО HBeAg был выявлен у 25,0%. До начала ПВТ у детей основной группы уровень АлАТ был выше показателей здоровых в 4,2 раза. К окончанию терапии уровень АлАТ снизился на 66,9% (р<0,05), а при формировании СВО в 3,2 раза (р<0,05) от исходного уровня, но не достиг уровня здоровых лиц. В группе сравнения до начала ПВТ уровень АлАТ был выше показателей здоровых в 2,4 раза, а к концу терапии снизился, достигнув нормальных значений в период формирования СВО.

До начала ПВТ у детей, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье, отмечали повышение содержания С04+Лф на 123,6% (р<0,01), СЭ8+Лф на 109,4% (р<0,01), HLA-DR+ Лф в 1,5 раза (р<0,001), в группе сравнения соответственно на 86,6% (р<0,01), 98,8% (р<0,001), и в 5 раз (р<0,001) относительно показателей здоровых, которое сохранилось на момент окончания лечения и в период формирования СВО. У больных группы сравнения выявлена тенденция к снижению уровней CD4+, CD8+, HLA-DR+Лф в период формирования СВО, которые достоверно отличались от показателей до начала и на момент окончания ПВТ.

Для оценки эффективности специфической профилактики были изучены исходы иммунизации у 26 детей, родившихся в наблюдаемых семейных очагах. Из 14 новорожденных от больных ХВГВ матерей с репликативной активностью вируса 5 детей получили активно-пассивную иммунопрофилактику против гепатита В (специфический иммуноглобулин против гепатита В для внутривенного введения + вакцина) и в настоящее время здоровы. Пять детей были только вакцинированы, четверо не получили иммунопрофилактику против HBV-инфекции и все они в настоящее время наблюдаются с диагнозом ХВГВ. Остальные 12 детей рождены от матерей с неопределяемой вирусной нагрузкой или имели контакт с инфицированными HBV другими членами семьи - все они вакцинированы против гепатита В по схеме 0-1-6 месяцев и остаются здоровыми.

Среди остальных здоровых членов наблюдаемых семей 40% вакцинировано против гепатита В, у остальных вакцинация не проведена по различным причинам: медицинские противопоказания (4,4%), отсутствие знаний о необходимости вакцинации (8,8%), отсутствие финансовых возможностей (86,8%).

Выводы

1. Формирование семейных очагов НВУ-инфекции характеризуют высокая распространенность НВУ-инфекции среди членов семьи (68,5%), заражение наиболее тесно контактирующих родственников (в 54,9% случаев) с реализацией множества путей передачи (перинатальный, половой, контактно-бытовой, артифициальный при внутривенном употреблении психоактивных веществ, ятрогенный); случайное выявление инфицированных лиц при обследовании по контакту (56,0%), чаще в детском возрасте (62,0%). У 60,0% контактных лиц отсутствует своевременная и адекватная иммунопрофилактика.

Клинико-лабораторные и морфологические показатели НВУ-инфекции у больных из семейных очагов не имеют различий с пациентами без семейных контактов.

2. В Респ\блике Татарстан распространены два генотипа НВУ-А и Э, с преобладанием последнего (85,8%), который превалирует и в семейных очагах НВУ-инфекции (93,0%). Выявлено расхождение изолятов НВУ в 7,9% семей, в 30% семей не совпали анамнестические сроки инфицирования с рассчитанными сроками заражения по скорости эволюции сог-гена. У всех больных с генотипом А НВУ, получивших кчре противовирусной терапии, отсутствует вирусологический ответ.

3. У взрослых больных на фоне естественного течения ХВГВ зарегистрирована недостаточность Т-клеточного звена иммунитета, выраженность которой определяется степенью вирусной нагрузки, не зависит от HBeAg-cтaтyca, и длительно сохраняется у пациентов, имеющих контакт с НВУ-инфекцией в семье. У детей с ХВГВ, имеющих контакт с НВУ-инфекцией в семье, выявлены повышенные показатели абсолютных значений С04+Лф, С08+Лф, СОЗ+/НЬА-ОЯ+Лф с последующим их снижением по мере увеличения сроков диспансерного наблюдения, при этом выраженность иммунного ответа зависит от НВеА§-статуса и степени вирусной нагрузки.

4. Противовирусная терапия у больных ХВГВ из семейных очагов не приводит к нормализации активности АлАТ и сопровождается стойким вирусологическим ответом лишь в 9% случаев. У больных ХВГВ, не имеющих контакта с НВУ-инфекцией в семье, на фоне противовирусной терапии происходит нормализация активности АлАТ, при этом стойкий вирусологический ответ получен у 25,0% детей и 30,0% взрослых пациентов.

5. У 5 новорожденных детей от матерей больных ХВГВ с репликативной активностью проведение активно-пассивной иммунопрофилактики позволило предупредить инфицирование. Все остальные дети, рожденные от матерей, инфицированных НВУ в фазе репликации и которым проведена только вакцинация без пассивной иммунопрофилактики, имеют верифицированный диагноз ХВГВ.

Практические рекомендации

1 Семейное окружение больных ХВГВ нуждается в ицатсльном мониторинге маркеров НВУ-инфекции, с проведением разъяснительной работы по неспецифической профилактике и в обязательной и адекватной иммунопрофилактике на ранних сроках формирования семенною очага (при выявлении первого инфицированного в семье). В Национальный календарь прививок необходимо включение активно-пассивной иммунопрофилактики (иммуноглобулин1 вакцина) новорожденным от матерей с репликативной активностью ХВГВ

Больным ХВГВ из семейных очагов ПВУ-инфекции рекомендуется тщательное, не реже 1 раз в квартал, клиническое обследование с лабораторио-инструментальным контролем активности инфекционного и воспалительного процессов и проведение противовирусной терапии на ранних сроках инфицирования.

2. Для уточнения активности инфекционного процесса в репликативную фазу НВУ-инфекции в семейных очагах, коррекции и оценки эффективности ПВТ рекомендуется в комплекс лабораторного мониторинга включить определение маркеров Т-клеточного звена иммунного ответа.

3. Для подтверждения клинико-эпидемиологических особенностей НВУ-инфекции при формирования семейного очага и прогнозирования эффективности ПВТ рекомендуется использовать генотипирование вируса В.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Якупова Ф.М. Семейные очаги хронического вирусного гепатита В: эпидемиологическая характеристика и результаты иммунопрофилактики./ Ф.М. Якупова, В.Х.Фазылов // Общественное здоровье и здравоохранение.-2008,-№3.-С.31-34.

2. Якупова Ф.М Интерфероны в лечении хронического вирусного гепатита В/ Ф.М. Якупова// Вестник Казанского государственного технологического университета.-2008.-№4.-С.254-257.

3. Клиническая сероэпидемиология HBV-инфекции в семейных очагах/ Ф.М.Хусаинова, Ф.И. Нагимова, Н.К. Камалова, P.P. Бибарсова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии- 2001.- № 1.-Т 11.-С.15.

4. Иммунный ответ при хроническом вирусном гепатите В / Ф.А. Абдулхаев, Ф.М.Хусаинова, И.Г. Мустафин, В.Х. Фазылов // Медицинская иммунология.-2002,- № 2,- С.225.

5. Якупова Ф.М. Семейные очаги хронического вирусного гепатита В: результаты диспансерного наблюдения /Ф.М. Якупова //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2005г.-том XV -№ 1.- С.32.

6. Якупова Ф.М. Клинический случай тяжелого течения хронического вирусного гепатита В у ребенка в семейном очаге HBV-инфекции /Ф.М.

Якупова, В.Х.Фазылов, Н.К. Камалова// Казанский медицинский журнал.-2005,- Том 86, приложение,- С.89.

7. Бешимова Д.Т. Естественное течение неактивной формы хронического вирусного гепатита В / Д Т. Бешимова, Ф.М. Якупова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2007 - №1.-Приложение № 29.-с 65.

8. Якупова Ф.М. Особенности клеточного иммунитета у детей из семейных очагов НВУ-инфекции на фоне противовирусной терапии/ Ф.М. Якупова //Неврологический вестник,- 2007.- Т.ХХХ1Х,- Вып.З.-С 206.

9. Якупова Ф.М Эпидемиологические маркеры семейных очагов НВУ-инфекции / Ф.М. Якупова //Неврологический вестник.-2007.-Т.ХХХ1Х -Вып.З.-С.206.

10. Якупова Ф.М. Варианты генотипов НВУ в Республике Татарстан / Ф.М. Якупова, В.Х.Фазылов, Д.Т.Бешимова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2008 г.-№1.-Приложение № 31.-С.45.

11. Хусаинова Ф.М. Особенности HbsAg-нocитeльcтвa у детей в семейных очагах / Ф.М. Хусаинова, Ф.И. Нагимова// Сборник научных трудов молодых ученых КГМА, Казань, 2000г .-с. 152.

12. Динамика эпидемиологических, клинико-биохимических и иммунологических показателей НВУ-инфекции в семейных очагах/ Ф М. Якупова, В.Х.Фазылов, Ф.А. Абдулхаев, Ф.И. Нагимова//Тезисы докладов Российской научно-практической конференции с международным участием « Вирусный гепатит В - диагностика, лечение, профилактика (к 40-летию открытия HbsAg)», М.,-2004 г. -С. 244.

13. Хронический вирусный гепатит В в семейных очагах /Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов, Ф.И. Нагимова, Н.К. Камалова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга,- 2005.-№ 1-2.-с. 165.

14. Якупова Ф.М. Инфекционный процесс при хроническом вирусном гепатите В в семейных очагах/ Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов, Н.К. Камалова //Тезисы докладов XI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине».- Казань, 2005. - С. 86.

15. Клинико-иммунологические показатели течения НВУ-инфекции в семейных очагах/ Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов, Д.Р. Нагимова, Д.Т. Бешимова // Тезисы докладов Российско-Итальянской конференции «Актуальные вопросы социально значимых вирусных инфекций».- СПб., Медлайн-Экспресс,- 2005.-№ 5(181).- С.6.

16. Якупова Ф.М. Интерферонотерапия хронического вирусного гепатита у детей /Ф.М. Якупова, Н.К. Камалова, Э.М. Хусаинова // Тезисы XI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», Казань, 2006 - С.84.

17. Опыт противовирусной терапии у детей / Ф.М.Якупова, В.Х. Фазылов, Н.К. Камалова, Э.М.Хусаинова // Сборник тезисов VII Российского съезда инфекционистов- г. Нижний Новгород, 2006г.-С. 199.

18. Якупова Ф.М. Опыт противовирусной терапии хронического вирусного гепатита В / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов, Д.Т. Бешимова / Практическая медицина.- 2006.-№ 4 (18).- С.27-29.

19. Якупова Ф.М. Противовирусная терапия ХВГВ у взрослых и детей / Ф.М. Якупова //Материалы Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием,- СПб., СПбГМУ им. акад.И.П. Павлова,- 2006,-С.27.

20. Якупова Ф.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика семейных очагов HBV-инфекции/ Ф.М. Якупова II Тезисы XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине».- Казань, 2007.-С.95.

21. Якупова Ф.М. Эпидемиологическая характеристика больных хроническим гепатитом В с генотипом А / Ф.М. Якупова, В.Х. Фазылов, Ю М. Созинова // Материалы Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием,- СПб., СПбГМУ им. акад.И.П. Павлова, 2008.-С. 34

Условные обозначения и сокращения

HBcorAg- сердцевинный антиген вируса гепатита В НВзА§ - поверхностный антиген вируса гепатита В НВУ - вирус гепатита В

НВеА§ - пресердцевинный антиген вируса гепатита В НЬА-ОЛ - система тканевой совместимости человека

- натуральные киллеры АлАт - аланинаминотрансфераза

анти НВсог - антитела к сердцевинному антигену вирусного гепатита В

анти НВе - антитела к пресердцевинному антигену вирусного гепатита В

анти НСУ - антитела к вирусу гепатита С

ДН - диспансерное наблюдение

ИИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

Лф - лимфоциты

МКДЦ - Межрегиональный клинико-диагностический центр ПВТ - противовирусная терапия ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКИБ-Республиканская клиническая инфекционная больница

СО - дифференцировочный антиген на мембране иммунокомпетентных клеток

ХВГВ - хронический вирусный гепатит В

Подписано к печати 8 09 2008 Печать ризографическая Тираж 100 экземпляров Заказ №265 Мини-типография «Мост» свид-во №24274 (16.50 04) от 23 05 2003 422544, г Зеленодольск.ул Молодежная,д 52

Факторами поддержания эпидемического и прогрессирования инфекционного процессов при HBV-инфекции являются многообразие естественных путей передачи и высокая распространенность HBV-инфекции среди лиц репродуктивного возраста, «мягкое» клиническое течение, латентные формы с выявлением на поздних, осложненных, стадиях болезни, высокая частота внепечёночных и аутоиммунных проявлений, особенности биологии HBV и иммунного статуса пациента (3,5,6,17,25,26,30,39,82,114). Наличие семейных очагов HBV-инфекции документировано многими исследователями (27,34,40,44,69,72,76,83,91,98,107,110,145), при этом роль клинико-иммунологических факторов больных ХВГВ и молекулярно-биологических свойств вируса, особенности течения иифекции при формировании семейных очагов не изучена, что и определило цель и содержание нашей работы.

Цель исследования: определить клипико-эпидемиологические и иммунологические особенности естественного течения хронической HBV-инфекции при формировании семейных очагов с разработкой лечебно-профилактических рекомендаций по снижению в них активности эпидемического и инфекционного процессов.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологические, клинико-биохимические и морфологические показатели HBV-инфекции у больных из семейных очагов в условиях диспансерного наблюдения.

2. Выявить клинико-эпидемиологические особенности HBV-инфекции в семейных очагах с учетом генотипа вируса.

3. Определить особенности клеточного иммунного ответа в зависимости от активности инфекционного процесса.

4. Оценить влияние противовирусной терапии и иммунопрофилактики на течение и активность HBV-инфекции в семейных очагах.

Научная новизна исследования На основании углубленного клинико-эпидемиологического и иммунологического обследования больных хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) в условиях диспансерного наблюдения получены новые данные, определяющие значимость ранней диагностики и проведения лечебно-профилактических мероприятий в семейных очагах HBV-инфекции. В частности, определен преимущественно контактно-бытовой путь инфицирования, показано, что в иммунном статусе пациентов с ХВГВ в семейных очагах преобладает Т-клеточная недостаточность на фоне активного инфекционного и воспалительного процессов, а эффективность противовирусной терапии у них ниже, чем у больных, не имеющих контакта с HBV-инфекцией в семье.

Впервые установлено распространение и клинико-эпидемиологическое значение генотипов HBV, в том числе при формировании семейных очагов: показано преимущественное распространение в Республике Татарстан HBV генотипа Д. Установлено влияние противовирусной терапии и активно-пассивной профилактики на формирование семейных очагов ХВГВ.

Практическая значимость работы Выявленные эпидемиологические, клинико-иммунологические особенности ХВГВ у больных из семейных очагов позволили обосновать расширение объема необходимых диагностических и лечебно-профилактических мероприятий при мониторинге течения HBV-ипфекции в семье: показано значение комплекса дополнительных критериев оценки течения инфекции (генотипирование HBV, определение Т- и NK-клеток иммунного ответа, обладающих цитотоксическими свойствами); представлено клинико-иммунологическое обоснование противовирусной терапии и метода активно-пассивной иммунизации для снижения активности HBV-инфекции в семейных очагах.

Положения, выносимые на защиту 1 .Эпидемиологическими особенностями при формировании семейных очагов HBV-инфекции являются: заражение наиболее тесно контактирующих родственников с реализацией множества путей передачи в семье; случайное выявление инфицированных лиц, при обследовании по контакту, чаще в детском возрасте; отсутствие своевременной и адекватной иммунопрофилактики инфекции у здоровых членов семьи.

2. Определение генотипов HBV способствует выявлению эпидемиологических особенностей формирования семейных очагов HBV-инфекции и имеет клиническое значение у больных ХВГВ.

3. Выраженность Т-клеточного иммунного ответа у больных ХВГВ определяется возрастом больных, степенью вирусной нагрузки, у детей зависит от HBeAg-статуса.

4. Снижение активности инфекционного процесса у больных ХВГВ в семейном очаге в результате проведения противовирусной терапии наряду с активно-пассивной иммунизацией являются мерами профилактики по дальнейшему распространению HBV-инфекции в семье.

Апробация и реализация работы Основные материалы диссертации представлены в виде докладов на X, XI и XII Всероссийской конференции «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2005, 2006, 2007), Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием (г.Санкт-Петербург, 2006), юбилейной научно-практической конференции, посвященной памяти заведующих кафедрой инфекционных болезней КГМУ (г.Казань, 2007), расширенном заседании предметной проблемной комиссии Казанского государственного медицинского университета по специальности «Инфекционные болезни».

По результатам исследования опубликована 21 научная работа, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практическую работу консультативно-диагностического кабинета Республиканской клинической инфекционной больницы (РКИБ). Теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней Казанского ГМУ при проведении занятий со студентами, интернами и ординаторами.

Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе

Курация пациентов с получением информированного согласия на участие в исследовании, разработка эпидемиологической анкеты и карты лабораторного обследования, создание и ведение компьютерной базы данных для статистической обработки результатов проводились лично автором на всех этапах диссертационного исследования. Изданные научные работы, в том числе написанные в соавторстве, представляют результат преимущественно личного научного вклада диссертанта.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 167 страницах печатного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 li глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка (152 источника). Диссертация содержит 26 таблиц и 13 рисунков, 4 клинических примера.

148 ВЫВОДЫ

1. Формирование семейных очагов HBV-инфекции характеризуют высокая распространенность HBV-инфекции среди членов семьи (68,5%), заражение наиболее тесно контактирующих родственников (в 54,9% случаев) с реализацией различных путей передачи (перинатальный, половой, контактно-бытовой, артифициальный при внутривенном употреблении психоактивных веществ, ятрогенпый); случайное выявление инфицированных лиц при обследовании по контакту (56,0%), чаще в детском возрасте (62,0%). У 60,0% контактных лиц отсутствует своевременная и адекватная иммунопрофилактика.

Клинико-лабораторные и морфологические показатели HBV-инфекции у больных из семейных очагов не имеют различий с пациентами без семейных контактов.

2. В Республике Татарстан распространены два генотипа HBV-A и D, с преобладанием последнего (85,8%), который превалирует и в семейных очагах HBV-инфекции (93,0%). Выявили расхождение изолятов HBV в 7,9%) семей, в 30% семей не совпали анамнестические сроки инфицирования с рассчитанными сроками заражения по скорости эволюции cor-гена. У всех больных с генотипом A HBV, получивших курс противовирусной терапии, отсутствовал вирусологический ответ.

3. У взрослых больных на фоне естественного течения ХВГВ зарегистрировали недостаточность Т-клеточного звена иммунитета, выраженность которой определяется степенью вирусной нагрузки, не зависит от HBeAg-статуса, и длительно сохраняется у пациентов, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье. У детей с ХВГВ, имеющих контакт с HBV-инфекцией в семье, выявили повышенные показатели абсолютных значений СЭ4+Лф, С08+Лф, CD3+/HLA-DR+Jftj) с последующим их снижением по мере увеличения сроков диспансерного наблюдения, при этом выраженность иммунного ответа зависила от HBeAg-статуса и степени вирусной нагрузки.

4. Противовирусная терапия у больных ХВГВ из семейных очагов не приводит к нормализации активности АлАТ и сопровождается стойким вирусологическим ответом лишь в ,9% случаев. У больных ХВГВ, не имеющих контакта с HBV-инфекцией в семье, на фоне противовирусной терапии происходит нормализация активности АлАТ, при этом стойкий вирусологический ответ получили у 25,0% детей и 30,0% взрослых пациентов.

5. У 5 новорожденных детей от. матерей больных ХВГВ с репликативной активностью проведение активно-пассивной иммунопрофилактики позволило предупредить инфицирование. Все остальные дети, рожденные от матерей, инфицированных HBV в фазе репликации и которым проведена только вакцинация без пассивной иммунопрофилактики, имеют верифицированный диагноз ХВГВ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Семейное окружение больных ХВГВ нуждается в тщательном мониторинге маркеров HBV-инфекции, с проведением разъяснительной работы по неспецифической профилактике и в обязательной и адекватной иммунопрофилактике на ранних сроках формирования семейного очага (при выявлении первого инфицированного в семье). В Национальный календарь прививок необходимо включение активно-пассивной иммунопрофилактики (иммуноглобулин+вакцина) новорожденным от матерей с репликативной активностью ХВГВ.

Больным ХВГВ из семейных очагов HBV-инфекции рекомендуется тщательное, не реже 1 раз в квартал, клиническое обследование с лабораторно-инструментальным контролем активности инфекционного и воспалительного процессов и проведение противовирусной терапии на ранних сроках инфицирования.

2. Для уточнения активности инфекционного процесса в репликативную фазу HBV-инфекции в семейных очагах, коррекции и оценки эффективности ПВТ рекомендуется в комплекс лабораторного мониторинга включить определение маркеров Т- клеточного звена иммунного ответа.

3. Для подтверждения клинико-эпидемиологических особенностей HBV-инфекции при формирования семейного очага и прогнозирования эффективности ПВТ рекомендуется использовать генотипирование вируса В.

БЛАГОДАРНОСТИ Выражаю огромную благодарность и искреннюю признательность 4 моему Учителю и научному руководителю профессору Вильдану Хайруллаевичу Фазылову.

Особо признательна профессору Диляре Шакировне Еналеевой за ценные предложения и замечания, постоянную заботу о выполнении работы. Очень ценю участие и поддержку Нагимовой Фираи Идиатулловны. Искренне благодарна сотрудникам гепатологического кабинета РКИБ и гепатологической команды кафедры инфекционных болезней КГМУ Ю.М. Созиновой, И.Н. Ордынцевой, Н.К. Камаловой, А.И. Фазульзяновой, Д.В. Бакееву, С.В. Ткачевой, Э.Р. Манаповой, Н.В. Галеевой, Д.Т. Бешимовой за практический вклад в работу и надежность.

Выражаю благодарность заведующему лабораторным отделением МКДЦ Ф.А. Абдулхаеву, руководителю группы вирусных гепатитов ЦНИИЭ к.м.н. В.П. Чуланову, к.б.н. Карандашовой И.В., к.б.н. Неверову А.Д. за предоставленную возможность выполнения диссертационных исследований.

Спасибо моим родителям, мужу и сыну за терпение, понимание и всестороннюю поддержку на всех этапах работы.