Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Прогнозирование гипоксически-ишемических поражений мозга плода при комплексной оценке адаптационно-компенсаторных особенностей системы "мать-плацента-плод"

На правах рукописи

Кулакова Валерия Андреевна

Прогнозирование гипоксически-ишемических поражений мозга плода при комплексной оценке адаптационно-компенсаторных особенностей системы «мать-плацента-плод».

14.01.01 - акушерство и гинекология

Ь АПР 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005566941

Волгоград 2015

005566941

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Орлов Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

Куценко Ирина Игоревна - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г.Краснодар

Рымашевский Александр Николаевич - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « » ^ - 2015 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.06 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1 и на сайте www.volgmed.ru, а с авторефератом - на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ: www.vak.ed.gov.ru.

Автореферат разослан » 2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Селихова Марина Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Проблемы здоровья популяции берут свое начало во внутриутробном периоде, что обусловлено прогрессирующим ростом частоты церебральных нарушений у новорожденных, ведущей их ролью в формировании инвалидности с детства, влиянием на последующее нервно-психическое и соматическое развитие детей, в связи с чем эта проблема выходит за рамки медико-биологической и приобретает социальное значение (Суханова Л.П., 2010).

Определяющее место в структуре патологии новорожденных занимают перинатальные поражения центральной нервной системы, частота которых составляет 60-80%, а в общей популяции детей достигает 15-20% (Барашнев Ю.И., 2007; Студеникин М.Я. и соавт., 2008; Н.Н.Савельева, 2011).

Немаловажное значение в развитии поражений головного мозга у детей имеют осложнения родового акта и метод родоразрешения. Согласно данным литературы, как при абсолютно нормально протекающей беременности рождаются дети, у которых имеются гипоксически-ишемические поражения мозга, так и при наличии осложнений в течение беременности могут рождаться здоровые новорожденные. Предупреждение гипоксии плода и асфиксии новорожденного в большей мере связано с ведением родов (Савельева Г. М., 2006).

Противостояние родовому стрессу со стороны плода зависит от адаптационно-компенсаторных резервов системы «мать-плацента-плод», сохранившихся к концу беременности (Орлов В.И., 2007).

Нарушения в функционировании гемодинамической системы «мать-плацента-плод» связаны с клинической манифестацией гестоза, плацентарной недостаточности и преждевременных родов (Авруцкая В.В., 2006, Радзинский В.Е., 2009, БртШо А., 2004). Внутриутробная гипоксия плода как интегральное последствие воздействия на фетоплацентарный комплекс соматических заболеваний матери, осложненного течения беременности и родов лежит в основе поражений ЦНС у новорожденных (Сидорова И.С., 2006, Барашнев Ю.И., 2007, Савельева Г.М. и соавт., 2011, Радзинский В.Е. 2011).

Благодаря революционным диагностическим технологиям, научным исследованиям, более обстоятельно изучен патогенез внутриутробной гипоксии плода с учетом всех ее звеньев, разработаны многочисленные комплексные схемы лечения плацентарной недостаточности (Афанасьева Н.В., 2004, Аржанова О.Н., 2006). Но, даже после 25 лет широкого применения накопленного опыта, революции в снижении перинатальной заболеваемости и смертности не произошло. Значит, следует признать, что в общепринятой

врачебной практике не существует однозначного метода, признака или теста, применение которых в процессе беременности и родов могло бы подтвердить наличие или отсутствие анте- и интранатальной гипоксии (Потапов В.А., 2007).

Методы оценки состояния плода в анте- и интранатальном периоде должны быть абсолютно безопасны, воспроизводимы и доступны в широкой клинической практике (Видеркер Т.В. и соавт., 2008; Суханова Л.П., 2010; Савельева и соавт., 2011).

Накоплен огромный фактический материал пре- и интранатальной оценки состояния плода инструментальными методами: ультразвуковое исследование (УЗИ), допплерометрия (ДМ), кардиотокография (КТГ), определение кислотно-основного состояния и газового состава крови.

Однако, далеко не всегда изменения показателей кровотока в системе «мать-плацента-плод», данных кардиотокографии и лабораторных исследований свидетельствуют о дефиците кислорода (Агеева М.И., 2007; М. Е. Westerhuis, 2010).

В связи с вышесказанным представляет значительный интерес поиск и разработка комплексных методов оценки состояния плода, наиболее валидных в отношении прогноза поражения ЦНС у плода и новорожденного, в связи с чем была сформирована цель настоящего исследования.

Цель исследования:

Разработать комплексный подход к прогнозированию гипоксически-ишемического поражения мозга плода и новорожденного на основе оценки оксидантно-антиоксидантного статуса беременных, адаптационных особенностей кардио-респираторной системы и мозгового кровотока плода накануне и на различных этапах родов.

Задачи исследования:

1) Изучить особенности оксидантно-антиоксидантного статуса венозной крови

матери накануне родов (37-41 неделя).

2) Определить состояние мозгового кровотока плода накануне и в I периоде родов (в фоне и после нагрузочной пробы с задержкой дыхания/схватки).

3) Исследовать адаптационные особенности кардио-респираторной системы плода накануне и в I периоде родов.

4) Установить характер изменения оксидантно-антиоксидантной системы и уровень нейроспецифических пептидов (S100b, NSE) в пуповинной крови в III периоде родов.

5) Провести сравнительный анализ показателей оксидантно-антиоксидантного статуса, нейроспецифических белков в пуповинной крови, а также

регионарного насыщения гемоглобина кислородом в сосудистом бассейне коры головного мозга у новорожденных на 1, 3 и 5 сутки.

6) На основе комплексной оценки особенностей оксидантно-антиоксидантного статуса беременных, характера плодового кровотока и состояния кардио-респираторной системы разработать способ прогнозирования гипоксически-ишемических поражений мозга плода.

Научная новизна

Впервые:

- проведена комплексная оценка состояния различных звеньев функциональной системы «мать-плацента-плод» накануне и во время родов (оксидантно-антиоксидантного статуса матери и плода, кровотока в фето-плацентарном комплексе, кардио-респираторной системы плода) в зависимости от исхода родов и неврологического статуса новорожденных;

- обнаружено, что у беременных накануне родов повышение активности оксидантно-антиоксидантной системы сопровождается ухудшением фетальной гемодинамики, которое выражается в снижении СДО КСК СМА;

- установлено, что у женщин с осложненным течением беременности мобилизуется активность оксидантно-антиоксидантной системы;

- выявлено, что дисфункциональные нарушения оксидантно-антиоксидантного статуса матери сопровождаются повышением антиоксидантной защиты у плода и снижением ее оксидантного компонента;

- установлено, что независимо от характера течения беременности, у плода наблюдается нарушение оптимального соотношения оксидантной и антиоксидантной систем (повышение антиоксидантной защиты и снижение оксидантного компонента), сопровождающееся ухудшением состояния кардио-респираторной системы, повышением уровня нейропептидов в пуповинной крови и снижением уровня сатурации головного мозга новорожденного, свидетельствующее о повреждении мозговой ткани плода;

установлена большая прогностическая значимость комплексного подхода в оценке адаптационных особенностей системы «мать-плацента-плод» по сравнению со стандартным подходом, предусматривающего совместную оценку оксидантного статуса матери, кардио-респираторной системы плода, скорости кровотока в СМА накануне родов в прогнозировании гипоксически-ишемических поражений мозга плода.

Положения, выносимые на защиту

1. Независимо от характера течения беременности патологические изменения в соотношении активности оксидантно-антиоксидантной системы женщин накануне родов (37-41 неделя) обусловливают ухудшение показателей

оксидантно-антиоксидантной системы плода, процессов оксигенации мозга и повышение уровня нейроспецифических белков у новорожденного.

2. Интенсивность мозгового кровотока плода накануне и в I периоде родов и проявления кардио-респираторной дезадаптации плода статистически значимо влияют на кислородную насыщенность тканей мозга новорожденного.

3. При оптимальных показателях оксидантно-антиоксидантного статуса матери накануне родов, у новорожденных наблюдается статистически значимая асимметрия в снабжении кислородом правого и левого полушарий мозга; при нарушенных соотношениях в оксидантно-антиоксидантной системе женского организма - симметрия.

4. Точность прогноза гипоксически-ишемических поражений мозга плода и новорожденного накануне родов повышается при совместной оценке оксидантно-антиоксидантного статуса материнского организма, интенсивности мозгового кровотока плода и адаптационного ресурса его кардиореспираторной системы.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании многофункционального многоуровнего подхода в исследовании оксидантно-антиоксидантного статуса беременных, адаптационных особенностей кардиореспираторной системы и мозгового кровотока плода накануне и на различных этапах родов выявлены наиболее валидные показатели функциональной активности различных звеньев системы «мать-плацента-плод», позволяющие повысить точность прогноза гипоксически-ишемических поражений мозга плода и новорожденных и углубляющих представления о механизмах их формирования.

Практическая значимость заключается в оптимизации прогноза гипоксически-ишемического поражения мозга плода и новорожденного, алгоритм которого включает в себя обнаружение поздних децелераций типа dip 2, появление спазма средней мозговой артерии плода в ответ на схватку и увеличение активности оксидантно-антиоксидантной системы матери накануне родов.

Материалы исследования могут быть использованы в учебных пособиях для медицинских ВУЗов, кафедрах акушерства и гинекологии и перинаталогии.

Внедрение результатов исследования

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.01.01-«Акушерство и гинекология» по нескольким областям исследования:

1. Физиологические и осложненные беременность, роды и послеродовый период у женщины;

2. Перинатальный период жизни ребенка;

4. Разработка и усовершенствование методов диагностики и профилактики осложненного течения беременности и родов, гинекологических заболеваний. Оптимизация диспансеризации беременных и гинекологических больных.

Основные результаты исследования внедрены в работу отделения патологии беременных и родильного отделения ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, родильного отделения Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону», а также используются в процессе преподавания в учебно-симуляционном центре ФГБУ «РНИИАП».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на ХШ-ом и Х1У-ом региональных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2012, 2013); на информационно-образовательном проекте «Репродуктивный потенциал России» ( Ростов-на-Дону, 2014, 2015). Основные результаты работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГБУ «РНИИАП» Министерства здравоохранения Российской Федерации (24 июня 2014 года, протокол заседания № 5).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, отражающих основное содержание исследования, в том числе 5 опубликовано в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки России для опубликования материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с изложением результатов и их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 197 работ, из которых 114 принадлежит отечественным и 83 иностранным авторам.

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами проведено обследование 106 женщин в конце третьего триместра беременности и в 1 периоде родов,

поступивших в ФГБУ «Ростовский Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России с 2009 по 2011 г.г. Обследовано также 106 новорожденных от вышеуказанных матерей. Все исследования осуществлялись после получения информированного согласия пациентки на проведение дополнительных методов исследования, а также заключения «Этического комитета».

В соответствии с поставленными задачами весь клинический материал был разделён на 4 клинические группы:

В первую (контрольную) клиническую группу вошли 47 женщин, беременность которых закончилась физиологическими родами, без нарушений гемодинамики в системе мать-плацента-плод;

Вторая группа представлена женщинами со спонтанными срочными родами через естественные родовые пути - 25 пациенток с транзиторными нарушениями гемодинамики в системе «мать-плацента-плод»;

Третья группа- 18 пациенток - с клинико-морфологическими признаками фетоплацентарной недостаточности, роды которых закончились через естественные родовые пути.

Четвертая группа- 16 рожениц с клинико-морфологическими признаками фетоплацентарной недостаточности, со спонтанными срочными родами, которые были прооперированы по критическим показателям плодовой гемодинамики.

Критериями исключения явились - многоплодная беременность, эндокринная патология, тяжелая экстрагенитальная патология, а также аномалии развития внутренних половых органов, доброкачественные опухоли женской репродуктивной системы.

Соблюдались строгие условия времени проведения, последовательности и кратности исследований.

В работе использованы следующие методы исследования: сбор анамнестических данных пациенток, общий осмотр, бимануальное исследование, контроль веса, показателей артериального давления на обеих руках.

Оценка функционального состояния кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе, изучение фетометрических показателей осуществлялось при помощи двумерного ультразвукового и допплерометрического методов исследования на УЗ-приборе «Toshiba (Ессосее) SSA-340» (Япония), 3,5 МГц, с цветным допплеровским картированием (регистрационное удостоверение ФС № 2005/1686).

Наружная кардиотокография проводилась на кардиотокографах «Сономед-200», Россия, ТУ 9442-042-31322051-2006. Кардиотокографический

датчик закреплялся на передней брюшной стенке в области наилучшей локации сердцебиения плода.

В работе также использовались общепринятые лабораторные методы исследования (RW, ВИЧ, HbS, HbC, ТОХО, Rubella, клинические и биохимические анализы крови). Всем беременным выполнялся стандарт обследования, предусмотренный приказом МЗ РФ № 50 от 10.02.2003 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях» и приказом № 457 от 28.12.2000 г «О совершенствовании пренатальной диагностики и профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей».

Для определения уровня оксидативного стресса количественно определяли уровень супероксиддисмутазы (SOD) в венозной крови беременной, а затем и в пуповинной крови плода «сендвич» иммуноферментным методом. Использовали наборы фирмы ABfrontier (Korea). С помощью набора BIOMED1CA (Austria) определяли концентрацию перекисей липидов (OxyStat). Уровни белка S100ß и нейроспецифической енолазы (NSE) в сыворотке крови также определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы CanAgDiagnostics (Швеция).

Всем новорожденным проводилось полное клиническое обследование, включающее оценку состояния детей после рождения, в т.ч. стандартную оценку по шкале Апгар, с учетом особенностей соматического и неврологического статуса, а также основных конституциональных особенностей. Новорожденные были осмотрены неонатологом, неврологом. Состояние мозговой гемодинамики определяли с помощью церебральной транскраниальной оксиметрии сразу после рождения, а также на 1-е, 3-е и 5-е сутки. Сатурация регистрировалась в течение 10-15 минут на церебральном оксиметре FORE-SIGHT (США).

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программ статистической обработки информации из пакетов Statistica (Statsoft, версия 6.0), сертификат № 76456-ОЕМ-ОО12344-54060.

Так как оценка распределения исследуемых значений показала, что оно отличается от нормального, использовались непараметрические критерии. Для сравнения групп на значимое (достоверное) различие переменных, не распределенных по нормальному закону, использовался критерий Краскела-Уоллиса. Для определения корреляционной связи между всеми переменными («все со всеми») применялся критерий Спирмена - непараметрический аналог критерия Пирсона. Достоверными считались различия при р<0,05. Контроль статистической значимости полученных результатов осуществлялся комплексом современных статистических методов, включая методы

рандомизированного тестирования. Корреляционный анализ выполнен методом Спирмена с расчетом коэффициента ранговой корреляции (г).

Для классификации изучаемых факторов на основе их вероятности попадания в отдельный класс по степени значимости в зависимости от характера течения беременности и состояния плода и новорожденного использовали метод «Деревья решений».

Результаты собственных исследований

На первом этапе исследования было изучено состояние оксидантно-антиоксидантного статуса беременных накануне родов ( 37-41 неделя).

В I группе женщин показатели SOD составили 1423,9 мкмоль/л, что можно рассматривать как достаточный уровень для противостояния родовому стрессу. В остальных группах беременных активность SOD повышена на 24% (II группа), 28% ( III группа) и 29% ( IV группа). Все это свидетельствовало о том, что в предродовом периоде усиливается генерация активных форм кислорода, которая, как правило, происходит на фоне гипоксии, что вызывает активацию ферментативных механизмов антиперекисной защиты (таблица 1).

Таблица 1

Показатели оксидантно-антиоксидантной системы накануне родов.

Показатели Медиана Нижняя Квартиль Верхняя Квартиль

I гр (п=47) SOD pg/ml 1423,90 845 1343

OxyStat мто1/1 27,65 24,0 39,6

Игр (п=25) SOD pg/ml 1652,20 1447 1731

OxyStat мто1/1 55,720 35,6 61,0

III гр (п=18) SOD pg/ml 1887,70* 1552 1920

OxyStat мто1/1 77,65* 59,0 83,9

IVrp (п=16) SOD pg/ml 1892,30* 1662 2120

OxyStat мто1/1 77,21* 62,0 95,1

Примечание: * - достоверность отличий одноименных показателей по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

В 1 периоде родов оценивался характер функционального ответа средней мозговой артерии (СМА) на схватку. Наиболее часто встречаемым допплерометрическим паттерном в I группе женщин была дилатация СМА плода в ответ на схватку. Совершенно противоположная реакция плода на

схватку регистрировалась в группах III и IV: в результате снижения объемной скорости кровотока из-за гипоксемического воздействия, вызванного контрактильной активностью матки, отмечалось повышение суммарного периферического сопротивления сосудов мозга плода, что проявлялось в виде спазма СМА. В результате этого отмечалось нарушение регуляторных механизмов, проявляющееся в парадоксальной реакции мозговой гемодинамики, указывающее на снижение или отсутствие компенсаторных резервов плода.

При анализе процентного соотношения реакции СМА на схватку в виде спазма, частота встречаемости, в группах III и IV увеличивается в 3,2 и 3,7 раза соответственно, что может свидетельствовать об увеличении степени гипоксемии (таблица 2).

Таблица 2

Показатели гемодинамики плода в 1 периоде родов._

Гемодинам ические показатели Группа I п=47 Группа II п=25 Группа III п=18 Группа IV п—16

Показатели кровотока в мозговой артерии 3,6650 (3,34-3,90) 3,5420 ( 3,23-3,65) 3,2110 (3,06-3,30) * 3,2210 (3,04-3,42)*

Показатели кровотока в мозговой артерии на схватку 3,0100 (2,84-3,18) 4,1030 (3,79-4,21) 3,4918 (3,22-3,59) * 3,4418 (3,32-3,59) *

Показатели кровотока в артерии пуповины 2,1550 (2,09-2,30) 2,2230 (2,13-2,30) 2,3320 (2,0-2,40) 2,3320 (2,10-2,50)

Показатели кровотока в артерии пуповины на схватку 2,0150 (1,83-2,06) 2,1150 ( 1,81-2,26) 2,1230 ( 1,97-2,36) 2,1150 (1,87-2,26)

Примечание: *- достоверные различия показателей кровотока в одноименных сосудах между

исследуемыми группами (р<0,05).

Одним из широко применяемых методов для оценки состояния плода является кардиотокография.

По результатам многофакторного анализа «Деревья решений» установлено, что наибольшее прогностическое значение в отношении гипоксическо-ишемических поражений мозга у плода имели замедленные децелерации типа dip 2 в ответ на схватку.

Наличие выраженных изменений при проведении КТГ-исследования в IV группе обследуемых, появление децелераций типа dip 1 и 2 после схватки в совокупности с результатами допплерометрического исследования (спазм СМА после схватки, отражающий тенденцию к патологической централизации

кровообращения у плода) служило показанием к экстренному кесареву сечению в интересах плода.

При оценке прогностической значимости показателей кровотока в средней мозговой артерии в фоне и в ответ на нагрузку по риску развития гипоксически-ишемического поражения мозга плода в первом периоде родов была выявлена большая сила влияния стресс теста - реакции средней мозговой артерии плода на схватку. Аналогичная зависимость выявлена при оценке кардиотокографических паттернов: установлена большая прогностическая значимость децелераций типа dip 2 в ответ на схватку по риску развития гипоксически-ишемических поражений мозга плода. В случае повышения средних значений OxyStat > 77,65 ммоль/л и SOD > 1887,7 нг/мл у 95% новорожденных подтверждался диагноз гипоксически-ишемического поражения ЦНС.

При анализе оксидантно-антиоксидантного статуса новорожденных при помощи тестов OxyStat и SOD выявлено, что уровень SOD сыворотки крови в группе I составил 1098 пг/мл, во 2, 3 и 4 группах наблюдается повышение показателей в 1,6 и 2 раза соответственно, что, вероятно, до какого-то момента, обеспечивает сдерживание процессов окислительного стресса ( таблица 3).

Таблица 3

Состояние оксидантно-антиоксидантной защиты в III периоде родов.

Показатели Медиана Нижняя Квартиль Верхняя Квартиль

Irp (п=47) SOD pg/ml 1098 845 1343

OxyStat мто1/1 21,67 14,0 29,6

II гр (п=25) SOD pg/ml 1817 1447 1731

OxyStat мто1/1 16,12 15,6 16,3

III гр (п=18) SOD pg/ml 2187* 1852 2220

OxyStat мто1/1 13,56* 12,2 17,9

IVrp (п=16) SOD pg/ml 21,67* 1662 2320

OxyStat мто1/1 13,02* 12,0 15,4

Примечание: * - достоверность отличий одноименных показателей по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Кроме того, показатель Oxystat новорожденных I группы составил 21,67 ммоль/л, а во II и III исследуемых группах - 16,12 ммоль/л и 13,42 ммоль/л

соответственно, что в 2,2 и 2,6 раза меньше, чем в группе контроля. Скорее всего, это происходит вследствие активации антиоксидантной системы, при которой тканевые антиоксиданты выходят в кровоток и при этом регистрируется максимальная концентрация супероксиддисмутазы сыворотки крови. В зависимости от способа родоразрешения показатели SOD и OxyStat статически значимо не отличались.

Для определения состояния мозговой гемодинамики новорожденным выполнялась церебральная транскраниальная оксиметрия на 1-е, 3-е и 5 сутки жизни (таблица 4).

Таблица 4

Показатели транскраниальной церебральной оксиметрии головного мозга

новорожденных (%) (М+т)

Показатели Группа 1 (п=47) Группа И (п=25) Группа HI, IV (п=34)

Правые отделы мозга плода Левые отделы мозга плода Среди ее значен ие показа теля Правые отделы мозга плода Левые отдел ы мозга плода Среди ее значен ие показа теля Правые отделы мозга плода Левые отделы мозга плода Среди ее значен ие показа теля

SO2 после рождения 88,31± 2,44 79,10± 2,56 84,57 ±2,49 84,89± 2,66 72,34 ±2,86 78,31 ±2,83 76,34± 2,89* 69,36± 3,23* 73,54 ±2,92 *

SO2 1 сутки 90,24± 2,38 # 84,07± 2,46 87,34 ±2,45 86,26± 2,49 73,87 ±1,73 80,97 ±2,80 74,29± 2,91* 68,83± 3,32* 71,31 ±3,95 *

SO2 3 сутки 92,21± 2,32 # 82,62± 2,39 86,67 ±2,51 88,39± 2,52 80,55 ±1,61 84,23 ±2,67 75,96± 2,79* 69,87± 3,21* 72,98 ±3,2*

SO2 5 сутки 87,82± 2,47 83,43± 2,41 85,24 ±2,47 86,02± 2,51 80,82 ±2,63 83,48 ±2,69 76,39± 2,78 # 69,45± 3,12 # 73,69 ±3,04 #

Примечания: *- достоверные различия показателей транскраниальной церебральной оксиметрии головного мозга новорожденных (р<0,05) в сравнении с контрольной группой, #- достоверные различия показателей транскраниалыюй церебральной оксиметрии в правом и левом полушариях головного мозга новорожденных (р<0,001) в пределах одной клинической группы.

При анализе полученных данных сразу после рождения между группами выявлены достоверные различия показателей оксигенации головного мозга новорожденных ( таблица 4).

Обнаружена также статистически значимая асимметрия показателей транскраниальной церебральной оксиметрии в правых и левых отделах головного мозга новорожденного.

В 1-е сутки жизни новорожденного существенного изменения показателей оксигенации головного мозга не отмечалось. Картина менялась уже к 3-м суткам: в I группе показатели оставались стабильными, во II группе показатели приближались к нормальным значениям, когда в группах III и IV ситуация оставалась без изменений. На 5-е сутки тенденция сохранялась.

Для удобства анализа данных группы новорожденных III и IV, отличающиеся только способом родоразрешения, были объединены (таблица 4).

На основании данных объективного клинического обследования и показателей неврологического статуса новорожденных было установлено, что чаще всего здоровые дети, не имеющие неврологических отклонений к 5 суткам жизни, встречались в I группе (76,1% случаев).

Новорожденные II группы исходно имели сниженные показателей транскраниальной оксиметрии на уровне тенденции (р>0,05), но к 5 суткам отмечалась их нормализация у 59,4% новорожденных.

Абсолютное большинство новорожденных детей в III (66,6%) и в IV группе (67%) имели перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС.

Интересные данные получены во II группе: нормальные показатели кардиотокографии в 1 периоде родов, по-видимому, являются признаком «мнимого» благополучия, т.к. при ретроспективном анализе данных объективного клинического обследования и показателей неврологического статуса новорожденных из этой группы выявлены гипоксически-ишемические поражения ЦНС в 56,6% случаев, что является подтверждением тому, что проведение допплерометрического исследования мозгового кровотока плода является ранним критерием при диагностике ишемического поражения центральной нервной системы плода, без которого данные кардиотокографии плода малоинформативны.

При сравнении состояния новорожденных III и IV групп, статистически значимых различий в состоянии новорожденных не выявлено.

Всем новорожденным из исследуемых групп проводили оценку неврологического статуса на 4 сутки жизни, нейросонографию, с целью уточнения состояния ЦНС и выявления отдаленных неврологических нарушений. Данные о состоянии неврологического статуса приведены в таблице 5.

Новорожденные, не имеющие неврологических нарушений к 6 суткам неонатального периода, являются благополучными в отношении становления и развития ЦНС, их условно можно считать здоровыми детьми.

Таблица 5

Оценка неврологического статуса новорожденных обследуемых групп

Клинические группы Здоровые дети Церебральная ишемия 1 ст. Церебральная ишемия 2 ст.

I группа п=47 абс. 36 11 0

% 76,6 23,4 0

II группа п=25 абс. 6 16 3

% 24 64* 12

III группа п=18 абс. 2 7 9

% 11,1 38,9* 50*

IV группа п=16 абс. 1 6 9

% 6,2 37,5* 56,2*

Всего абс. 45 40 21

106 % 42,5 37,7 19,8

Примечание: *- значимые различия неврологического статуса по сравнению с контрольной группой, р<0,05

Из выше представленных данных следует, что чаще всего здоровые дети, не имеющие неврологических отклонений к 5 суткам жизни, встречались в I и II клинических группах (76,6% и 24% случаев). В III клинической группе здоровые дети встречались в 11,1% , в IV- в 6,2%.

Церебральная ишемия I степени и ишемически-геморрагическое поражение ЦНС с синдромом мышечной дистонии во II клинической группе, III и IV группах наблюдалась в соотношении 64%, 38,9% и 37,5% соответственно.

ЦИ II степени во II группе в наблюдалась в 12%. ЦИ II степени в III и IV группах наблюдалась в соотношении 50% и 56,2% соответственно.

При анализе вышеуказанных данных выявлено, что реже всего неврологические нарушения встречались в I и II исследуемых группах, и это была в основном церебральная ишемия I.

Учитывая самую высокую частоту встречаемости здоровых детей в I и II клинических группах, а так же самую низкую частоту развития нарушений со стороны ЦНС, эти группы можно считать самыми благополучными.

С целью оценки значимости изучаемых факторов для возникновения шанса развития гипоксически-ишемического повреждения мозга плода был проведен анализ данных по методу «Деревья решений» (рис. 1).

Нормализованная важность

:р 40 60 во 100 120 J-!-1-1_I_

: ..........:; Л ;

zm

:_I

]

—f-1-—f-,-j™—

0.2% 0.4% 0,6% 0.8% 1 ,0%

Важность

Метод nocTpoeHnfl:CRT Зависимая переменная:бг

Рисунок I. Шкала шансов формирования гипоксически-ишемическнх поражений мозга плода в зависимости от степени значимости всех используемых в исследовании признаков.

Было установлено, что ведущими триадами в нормализованной важности были биохимические тесты SOD и OxyStat матери и кардиотокография, независимо от гестационного анамнеза.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что как при физиологической, так и при осложненной беременности, на основании многофункционального многоуровнего подхода в исследовании адаптационных особенностей системы «мать-плацента-плод» накануне и на различных этапах родов, доказано статистически значимое влияние функционального состояния кардиореспираторной системы, кровотока в СМА плода, оксидантно-антиоксидантного статуса матери на вероятность возниковения гипоксически-ишемического повреждения мозга плода.

Полученные результаты углубляют представления о механизмах формирования гипоксически-ишемических поражениях мозга плода и новорожденного. Проспективная значимость исследований заключается в выявлении группы риска по развитию гипоксически-ишемических поражений мозга плода накануне родов.

SOD_f-OKyStat_f 0*:yStat_b' SOD_b-Zadeig_shv~ Zadei g NSE_b" STV SMA-SMA_1 • S-1 00b_b-Sp02_1 -UmA1 UMA-

Выводы

1. Выявлено, что накануне родов у женщин с физиологической и с осложненной беременностью регистрируется активация оксидантного и антиоксидантного звеньев прооксидантного статуса, что выражается в увеличении показателей SOD на 14% и OxyStat на 18% у здоровых женщин и на 28% и 67% соответственно при ФПН.

2. Установлены статистически значимые связи между оксидантным статусом беременных накануне родов и прооксидантной системой плода и новорожденного: выявлены средней силы (г>0,06) и сильные (г>0,8) связи между показателями OxyStat и SOD и показателями абсолютной насыщенности кислородом мозговой ткани новорожденного.

3. Выявлено, что вероятность развития гипоксически-ишемического поражения мозга плода и новорожденного повышается при увеличении КСК мозговой артерии плода более 35% от исходного уровня, что сопровождается в послеродовом периоде повышением уровня NSE в пуповинной крови до 99,44 мг/л и выше, показателями тестов SOD до 2187 нг/мл и выше.

4. При оценке состояния кардио-респираторной системы плода в первом периоде родов прогностически значимыми кардиотокографическими показателями, сопровождающими гипоксически-ишемическое поражение мозга плода являются децелерации типа dip2 в ответ на схватку.

5. Согласно результатам многофакторного анализа «Деревья решений» установлена иерархия прогностически значимых способов оценки оксидантно-антиоксидантного статуса материнского организма, кардио-респираторной системы плода и кровотока в его средней мозговой артерии: ведущими триадами факторов, имеющих наибольшую прогностическую эффективность являются SOD, OxyStat матери и оценка кардио-респираторной системы плода.

6. При оценке адаптационно-компенсаторных возможностей плода выявлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь между показателями OxyStat, SOD и нейроспецифическими маркерами гипоксического поражения мозга плода (NSE и S100I3) в пуповинной крови.

7. Нормальное состояние оксидантно-антиоксидантного статуса, кардио-респираторной системы и мозгового кровотока плода значимо (р=0,04782) влияют на вероятность возникновения асимметрии абсолютной кислородной насыщенности мозговой ткани новорожденного.

8. На основании комплексной оценки оксидантно-антиоксидантного статуса беременных, характера плодового кровотока и состояния кардио-респираторной системы разработан способ прогнозирования гипоксически-ишемических повреждений мозга плода в предродовом периоде при котором в случае повышения средних значений OxyStat> 77,65 ммоль/л и S0D>1887,7

нг/мл, появлении децелераций типа dip 2 и повышении СДО в ответ на схватку в 95% отмечается развитие гипоксически-ишемического поражения мозга плода и новорожденного.

Практические рекомендации

1. В III триместре беременности накануне родов с целью уточнения адекватности функционирования гемодинамической системы мать-плацента-плод необходимо определение активности оксидантной системы, оценка функции антиоксидантной защиты.

2. В I периоде родов необходимо обращать внимание на появление в ответ на схватку dip2 - как признака повышения риска развития гипоксически-ишемических поражений головного мозга плода.

3. Принимая во внимание тесную взаимосвязь изменений гемодинамики в системе «мать - плацента - плод» с характером перинатальных исходов необходимо использовать пробу с задержкой дыхания накануне и в первом периоде родов.

4. Из приоритета всех методик, используемых в плане прогнозирования гипоксически-ишемических поражений мозга плода, наиболее значимыми являются определение активности оксидантно-антиоксидантной системы матери и оценка кардиореспираторной системы плода.

Список работ по теме диссертации

Статьи в научных журналах, включенных в перечень изданий, утвержденных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований

1. Ретроспективная оценка состояния плода и новорожденного на основании фетальной гемодинамики и церебральной транскраниальной оксиметрии/ В.А. Кулакова, A.B. Орлов, М.Г. Некрасова// Медицинский вестник Юга России. -2013.-№4.-С. 83-86.

2. Факторы клеточной регуляции сократительной активности матки при физиологическом родовом акте и при слабости родовой деятельности/ М.Г. Некрасова, В.А. Кулакова, Т.Н. Погорелова, H.A. Друккер, В.А. Линде// Медицинский вестник Юга России.-2013.-№4. - С. 111-114.

3. Роль трансформирующего фактора роста бета в модификации внутриклеточных ангиогенных факторов при преждевременных родах/ З.В. Зенкина, В.А. Линде, H.A. Друккер, М.Г. Некрасова, В.А. Кулакова, Е.М.

Александрова// Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №1. Режим доступа: www.science-education.ru/107-8423

4. Прогнозирование гипоксически-ишемических поражений мозга плода при оценке оксидантно-антиоксидантного статуса беременных накануне родов/ В.А. Кулакова, T.JT. Боташева, A.B. Орлов, З.В. Зенкина// Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №1. Режим доступа: : www.science-education.ru/121-178138

5. Современные аспекты метаболомных нарушений в околоплодных водах при ранних преждевременных родах/ H.A. Друккер, В.А. Линде, З.В.Зенкина, М.Г.Некрасова, Е.О. Шкотова, В.А. Кулакова, Ю.В. Ганиковская// Известия ВУЗов. Северо-кавказский регион.-2015.-№2.-С. 83-87.

Статьи и тезисы в научных журналах по результатам диссертационного

исследования

1. Активин А и фактор некроза опухоли-А в генезе невынашивания беременности ранних сроков/ A.M. Маклюк, С.О. Дубровина, В.А. Линде, A.A. Михельсон, В.А. Кулакова// Таврический медико-биологический журнал. -2012. - №2, 4.2.-С. 18-20.

2. Современные методы оценки гипоксически-ишемических поражений головного мозга плода и новорожденного/ В.А. Кулакова, A.B. Орлов, М.Г. Некрасова// Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2013. - №1. - С. 7-10.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 3795. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88