Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Нейротрофические факторы нервной системы как индикаторы адаптации и повреждения головного мозга при перинатальной гипоксии у новорожденных

Актуальность. Гипоксия и ее воздействие на растущий мозг находятся в центре внимания исследователей в течение многих десятилетий. Гипоксические повреждения головного мозга занимают ведущее место в структуре перинатальной патологии нервной системы у новорожденных детей, несмотря на это, их патогенгез и этиология остаются во многом неясны (4, 6, 8, 71, 178, 271). Перинатальная асфиксия является одной из основных причин перинатальной смертности, составляя от 20 до 50% в ее структуре (16, 30, 32, 53, 54, 57). Развивающийся мозг новорожденного чрезвычайно чувствителен к воздействию гипоксии, которая не только вызывает очаговые повреждения мозговой ткани, но и задерживает развитие сосудистой системы, нарушает клеточную дифференциацию.

Существенный прорыв в изучении молекулярных механизмов функционирования мозга в условиях нормы и патологии осуществлен лишь в последний годы, благодаря успехам молекулярной генетики и нейрохими (1923, 61, 77, 222). В 1993-2005 годы на эксперементальных животных обнаружены нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) и показана их роль в гипоксическом поражении мозга и восстановительных процессах (85, 94, 112, 118,129,146).

Известно, что гипоксия плода может наступать в результате нарушения транспорта кислорода на разных его этапах: уменьшении маточного кровотока, нарушении функции плаценты, изменениях в пуповине и при заболевании плода. При этом начинают функционировать компенсаторно-приспособительные механизмы системы мать - плацента - плод, повышающие устойчивость плода к недостатку кислорода. Независимо от причины кислородной недостаточности под ее влиянием в организме плода происходит комплекс изменений гомеостаза, ведущим из которых является перестройка метаболизма, гемо- и лимфоциркуляции, включая микроциркуляторное русло

13, 73)). Ряд изменений является компенсаторными, другие - патологическим проявлением кислородной недостаточности (64, 71). Прогноз жизни и здоровья плода во многом зависит от сроков появления, длительности и интенсивности внутриутробной гипоксии (7, 66).

Конечным исходом цепи патологических метаболических реакций является гибель нейронов и глиальных клеток. Первая волна потери нейронов отмечается непосредственно во время острой гипоксии-ишемии. Вторая волна значительно пролонгирована во времени, то есть развивается после прекращения гипоксии и обеспечивается следующими механизмами: глутаматный каскад, секреция цитокинов, активация воспалительных клеток, повышение внутриклеточной концентрации ионов Са++, апоптоз, свободнорадикальная цитотоксичность, недостаточность нейротрофных факторов (125, 165, 168, 171, 178).

Состояние метаболизма мозга конкретного индивидуума определяет* степень обратимости повреждения мозговых структур в результате перенесенной гипоксии и объясняет резко различающиеся по степени тяжести двигательные и когнитивные дефекты у детей, наличие или отсутсьтвие симптоматической эпилепсии при, казалось бы, равной, степени асфиксии у разных детей(55, 66, 68, 99, 103, 211, 233).

В настоящее время большой научно-практический интерес представляет изучение компенсаторных механизмов, влияющих на течение и исходы гипоксии мозга у детей, в частности определение состояния системы трофической защиты мозга при гипоксических поражениях головного мозга в неонатальном периоде с помощью имму но ферментного метода. В экспериментальных работах доказано (186, 193, 196,202, 205, 239, 243), что именно балланс в системе трофических и ростовых факторов обеспечивает сохранение ткани мозга в критические периоды, предохраняя ее от повреждающего действия деструктивных агентов.

Все вышеперечисленное определяет актуальность настоящей работы, ее цели и задачи.

Цель работы. Изучить изменения, возникающие в системе трофических факторов мозга новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию и асфиксию при рождении, для определения их как возможных индикаторов адаптации и степени гипоксических повреждений головного мозга.

Задачи исследования.

1. Проанализировать гинекологический и акушерский анамнез матерей, выделить факторы риска, влияющие на развитие гипоксических поражений мозга у новорожденных.

2. Провести клинический анализ перинатальных гипоксических повреждений ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста.

3. Изучить концентрацию BDNF и VEGF у новорожденных различного гестационного возраста в норме и при тяжелом гипоксическом поражении мозга на протяжении первого месяца жизни и провести клинико-биохимические параллели.

4. Выявить влияние конценрации BDNF и VEGF на формирование структурных постгипоксических повреждений головного мозга, выявить корреляционную зависимость между уровнем исследуемых антигенов в сыворотке крови и характером изменений на нейросонографии: кровоизлияние, лейкомаляция или сочетанное поражение.

5. Провести сравнительный клинико-биохимический анализ значимости изменений уровня BDNF и VEGF в сыворотке крови для прогнозирования церебральных гипоксических поражений и оценки клинических исходов в неонатальном периоде.

Научная новизна. Изучение роли васкулоэндотелиальнлго фактора роста и нейротрофического фактора головного мозга ранее проводилось только у эксперементальных животных. И только впервые в настоящей работе, совместно с ' Г.С.Голосной («Нейрохимические аспекты патогенеза гипоксических поражений мозга у новорожденных», 2005 год) осуществлено исследование указанных факторов в крови у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию и асфиксию различной степени тяжести.

Показано, что в норме у новорожденных в сыворотке крови присутствует все из исследуемых факторов: BDNF и VEGF.

Выявлена связь сывороточного уровня VEGF с наличием гестоза у матери во время беременности, что свидетельствует об угнетении васкулогенеза у новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию.

Изменение конценрации VEGF и BDNF уже на первой неделе жизни позволяет с большой вероятностью прогнозировать формирование структурных изменений головного мозга.

Практическое значение работы.

Уточнены ранние клинические проявления тяжелых гипоксических повреждений головного мозга у детей различного гестационного возраста, что I является важным для тактики коррекционных мероприятий.

Изучены иммунобиохимические маркеры повреждения нервной ткани при тяжелой перинатальной гипоксии (BDNF и VEGF). Их определение в сыворотке крови в первые дни жизни ребенка и на протяжении периода новорожденности объективизирует степень тяжести структурных изменений головного мозга и является важным для прогноза неврологических нарушений, а также может быть использовано в качестве критерия прогноза «выжил-умер».

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в практику здравоохранения, используются на клинических базах (отделения реанимации, интенсивной терапии, отделение патологии новорожденных и кабинета катамнеза детского корпуса ГКБ №7), в учебном процессе кафедры нервных болезней с курсом "Эпилептологии" ФУВ педиатрического факультета РГМУ федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация работы. Официальная апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры нервных болезней педиатрического факультета и кафедры биохимии РГМУ 07.10.2005г. Номер государственной регистрации темы: 01200106222.

Основные положения и результаты исследования представлены в материалах X конгресса «Человек и лекарство», (Москва, 2004); III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», (Москва, 2004); Международной научно-технической конференции «Наука и образование-2005», (Мурманск, 2005); X конгресса педиатров (Москва, 2005).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 в центральных медицинских журналах.

Выводы.

1. Изучены клинические проявления перинатальных гипоксических повреждений ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста. Показана определенная специфичность синдромов в зависимости от степени зрелости нервной системы.

2. Определены нормальные значения BDNF и VEGF в сыворотке крови у новорожденных. Нормальная концентрация исследуемых факторов: BDNF = 2,5±1,7 мкг/л; VEGF= 193,47±59,03 мкг/л.

3. У новорожденных, перенсших гипоксию и не имеющих структурных изменений головного мозга, установлен повышенный синтез нейротрофических факторов: BDNF в 2-3 раза и VEGF в 1,5-2 раза, что свидетельствуют о хороших адаптационных возможностях нервной системы.

4. Установлены корреляционные связи между низким уровнем VEGF и BDNF в сыворотке крови и развитием структурного постгипоксического дефекта. Прогностически неблагоприятным является снижение уровня VEGF в сыворотке крови к концу первой недели жизни и снижение BDNF в первые сутки жизни до следовых значений.

5. Наличия гестоза у беременной женщины имеет прямую корреляционную зависимость с низкий уровнем VEGF в сыворотке крови в 1-е сутки жизни у новорожденного, что является фактором высокого риска перинатального гипоксического повреждения мозга.