Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Прогноз эффективности метофеназата и глюферала при лечении пограничных психических расстройств

! г - • .---%

ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПО БЕЗОПАСНОСТИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи

ШЕЛКОПЛЯС Евгений Валентинович

ПРОГНОЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОФЕНАЗАТА И ГЛЮФЕРАЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОГРАНИЧНЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

14.00.25 — фармакология 14,00.18 — психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Купавна 1994

Работа выполнена в Центре реабилитации текстильщиков при Ивановском государственном медицинском институте н Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ.

Научный руководитель—

доктор медицинских наук В. Г. Тресков.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук А. Е. Успенский, доктор медицинских наук Н. К. Харитонова.

Ведущая о ¡р г а и и з а ц и я—НИИ фармакологии РАМН.

Л

Защита состоится « .лРг-» марта 1994 г. в Ю.3'0 час. на заседании специализированного совета Д 098.01.02 во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ по адресу: Московская обл., Ногинский р-он, п. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ

* . -/9 о э-гб^Ыех.а'' 1ПП,

Автореферат разослан « ... » /. . •-. I . . 19У4 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат биологических наук

Т. Н. РОБАКИДЗЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Показатели распространенности психических расстройств постоянно возрастают во всех странах мира. При росте количества зарегистрированных психических заболеваний с начала века в 8,3 раза, распространенность пограничных психических расстройств увеличилась в 56,3 раза (Петраков Б.Д., 1990). ■ Это обстоятельство ставит проблему лечения пограничных психических расстройств в ряд актуальнейших задач современной медицины (Ушаков Г. К., 1987).

Еаяное места в комплексной терапии пограничных состояний за-, нимает фармакологическая коррекция психопатологических . и вегетативных расстройств. Для этого чаще всего используются транквилизаторы - производные 1,4-бензодиазепина (Авруцкий Г.Я. и др., 1988, Александровский ЦА. и др., 1987 ). в ряде случаев препараты данной группы позволяют получить достаточно быстрый терапевтический эффект, что определяет их широкое применение как в психиатрической практике, так и в соматической медицине.

Однако, в последние годы, проявляется известная сдержанность в использовании препаратов данной группы, в связи с тем, что специалистами накоплен опыт, свидетельствующий о существенных негативных эффектах применения бензодиазепинов (БД). Многочисленные психические, соматические и неврологические побочные эффекты особенно отчетливо проявляются при использовании достаточно высоких доз БД для • курсового лечения пограничных психических расстройств (Александровский Ю. А:, Еенькович Б. И., 1985-, Тресков В. Г., 1986)..

Кроме того, ряд психопатологических проявлений пограничных психических расстройств (ППР) мало доступен лечебному влиянию транквилизаторов (Гамкрелидзе Ш.А. и др., 1992).

Указанные обстоятельства диктуют необходимость поиска для ле-

ченпя ПНР таких фармакологических средств и методов их применения, которые -были Сы, по возможности, лишены недостатков, присущих БД транквилизаторам. Одной из значительных тенденций в фармакотерапии ППР становится использование малых доз мягких, ' "атипичных" нейролептиков' и антиконвульсантов (Hosenbaum J., 1990).

Современная стратегия психофармакотерапии ППР связана как с изучением клинических аспектов применения психотропных средств так и с поиском объективных психо-биологических критериев прогноза их эффективности (Вартанян Ы. Е., 1991). Изучению психофизиологических и биохимических показателей, в качестве возможных прогностических факторов результативности психофармакотерапии, посвяшэно незначительное количество исследований. Однако, полученные' к настоящему времени результаты свидетельствуют о прогностической ценности психофизиологических и биохимических показателей, при анализе эффектов, приема первой, однократной, дозы препарата (Еенькович Б. И. , 1990)..

Наши специальные исследования (Шзлкопляс Е. В., Тресков В. Г., 1993) показали, .что ПНР соматогенной природы составляют' вторую, по численности, группу после больных ППР психогенной этнологии, нуждающихся в амбулаторном лечении. В 7QX случаев эта категория больных представлена женщинами репродуктивного возраста, имеющими в анамнезе хронические JIOP-инфекции.

Неудовлетворенность результатами применения БД. транквилизаторов ( t.fc: Dougle С., 1990; Sartory G. , 1991), литературные данные об использовании нейролептиков и антиконвульсантов для лечения ППР (Ballenger J., 1990), а также собственный клинический опыт заставили нас провести углубленное исследование возможностей использования малых доз нейролептика метофеназата (френолона), оказывающего мягкое активирующее и транквилизирующее действие (Авруцкий Г. Я. , Шду-ва А. А., .1938) и комплексного антиконвульсанта глюферада, обладающего умеренным седативным и вегетостабилизирующим действием (Шш-ковский М. Д., 1985).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Поиск предикторов клинического эффекта ые-тофенаэата и глюферала при лечении ППР психогенной и соматогенной этиологии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить динамику психофизиологических показателей - критическая частота слияния световых мельканий (КЧСМ), время простой зрительно-моторной реакции (ВЗМР), индекс бесконтактной координаци-ометрии (БК), количество нажатий клавиши в фиксированный отрезок времени в теппинг-тесте (ТТ), время поиска цифр в красно-чернОй таблице Нйгльте-Платонова(КЧ1) - под влиянием тест-дозы и курсового лечения метофеназатом и глюфералом, у женэдга с пограничными психическими расстройствами психогенной и соматогенной этиологии.

2. Изучить динамику уровней трийодтиронина, тироксина, инсулина, кортизола, в плазме крови Сольных; а также иммуноглобулинов, связывающих серотонин, под влиянием тест-дозы и курсового лечения метофеназатом и глюфералом.

3. Разработать дифференцированные показания к применению мето-фен'азата и гллферала у женщин с пограничными психическими расстройствами психогенной и соматогенной природы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Выявлены обтективные психологические, психофизиологические, биохимические и клинические показатели, позволяющие прогнозировать результат курсового лечения метофеназатом и глюфералом у женщин с ППР психогенной и соматогенной природы.

■ Разработаны дифференцированые показания к применению мэтофена-зата и глюферала для амбулаторного лечения психо- и соматогенных ППР у женщин репродуктивного возраста.

Впервые исследована концентрация иммуноглобулинов, связывающих серотонин (ИГСС), в плазме крови больных ППР, и динамика показателя в процессе психофэрмакотерапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Установлено, что курсовое лечение ППР психогенной и соматогенной природы, . малыми дозами метофеназата и глюферала в соответствии с разработанными показаниями, не менее эффективно, чем лечение БД транквилизаторами, но не вызывает свойственных им побочных эффектов:. снижения концентрации внимания, замедления реакции на внешние раздражители, миорелаксации, нарушения работоспособности и т. п.

Тем самым формируется позитивное отношение больных к лечению, а также расширяются возможности психотерапевтического воздействия.

ВНЕДРЕНИЕ. Разработанная методика амбулаторного лечения женш?га с ППР психогенной и соматогенной этиологии, малыш дозами метофеназата и глюферала, внедрена в лечебную практику городского Центра реабилитации текстильщиков Ивановского государственного медицинского института, медико-санитарной части Ивановского меланжевого комбината, медико-психологической службы Ивановского ГорОНО. . .

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы работы доложены и обсуждены на Российской научно^ конференции "Создание лекарственных средств" (г.Купавна, 1992), на заседании ученого совета Центра реабилитации текстильщиков при Ивановском государственном медицинском институте (г.Иваново, 1993) и на заседании отдела фармакологии ВНЦ БАВ (г.Купавна, 1993).

ОБЪЕМ И СТРУК1УРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на _ страницах машинописного- текста и содержит следующие разделы: введение", обзор литературы, клинико-эксперимэнтальная часть, состоящая из трех глзв, заключение, выводы, список литературы. Работа иллюстрирована _рисунками и _таблицами.

фрагмент работы, связанный с изучением уровней антител к серо-тонину, в крови больных с ППР, и их динамики, в процессе лечения, выполнены совместно с сотрудниками ВНЦ БАВ к. б. н. Азизовым Р. Г. и Рогожиной А. Т..

- Б -

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследована 101 женщина в возрасте 19 - 45 лет ( средний возраст 37,5 лет) с ППР психогенной и соматогенной этиологии. В 43 случаях, в соответствии с МКБ-9 и глоссариями психопатологических синдромов и состояний, диагностировалось невротическое состояние; в 40 случаях.- неврозоподобное соматогенное расстройство (отдаленные последствия хронического тонзиллита, синуита, отита) и в 18 случаях - ППР смешанной этиологии. Курсовое лечение малыми догами ме'тофена-зата проведено 35 больным, глюферала - 37 больным, в 29 случаях использовалась комбинация препаратов. 50 здоровых женщин того же возраста составили контрольную группу.

Еыбор препарата для десятидневного курсового лечения ППР осуществлялся на основе клинического анализа структуры заболевания и с учетом реакции больных на однократный прием тест-дозы психотропного средства. В течение 10 дней больные принимали метофенаэат в дозе 2,'5 мг в утренние и дневные часы; глгаферал, в дозе 1/2 таблетки -на ночь; при комбинации препаратов - дозы и время приема больными психотропных средств были аналогичны.

Больные ППР принимали тест-дозу метофеназата (2,5 ыг) в" 8 час. утра; измерение психофизиологических и биохимических параметров, предусмотренных программой исследования, проводилось 2 часа спустя.

При курсовом лечении ППР глкфералом, тест-дозу препарата (1/2 таб.) больные принимали в 22 часа. Исследование эффектов тест-дозы осуществлялось через 12 часов, утром следующего дня.

■ Лечение ППР психогенной и соматогенной этиологии метофеназатом . и глюфералом проводилось в амбулаторных условиях.

Оценка клинического состояния больных, в процессе лечения осуществлялась описательным методом, а также при помощи модифицированных клинико-вегетативных анкет (Вейн А. М. , 1981; Кабанов М. М. и др. , 1990; Александровский и А. , Бенькович Б. II, Руденко Г. М., 1984). Динамика показателей самочувствия, настроения, эмоционального напряжения и сна регистрировались в баллах ( по семиСальной шка-

ле ); кроме того, фиксировались показатели систолического и диасто-лического АД, частоты сердечных сокращений и вегетативного тонуса.

Психологические характеристики Сольных оценивались с помощью модификаций теста Айзенка (Кабанов 1111 и др., 1983) '"и ЫМЧ (Бе-резин Ф. Б., 1988).

Психофизиологические исследования заключались в измерении у Сольных времени простой зрительно-моторной реакции (БЗМР), критической частоты слияния световых мельканий (КЧСМ), показателя теп-пинг-теста (ТТ), времени поиска цифр в красно-черной таблице Щуль-те-Платонова (КЧГ) и определении индекса бесконтактной координацио-метрии (БК) с помощью тестора ПФГ-1 (Морозова Е. Е , Тимошенко Д.А., 1989).

. Динамика тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ), инсулина (И) и кортизола ( К ) в крови Сольных изучались радиоиммунологическим методом с использованием установки "ГАША-800" (Россия) и набора рет активов РИО-ПГ производства ИЕОХ АН БССР. Концентрация иммуноглобулинов, связывающих серотонин (ИГСС) в плазме крови определялась методом твердофазного многослойного иммуноферментного анализа (Кэтти Д., 1991 ). Математическая обработка данных осуществлялась на ГОШ 1ВМ РС/АТ-286 методом статистической оценки разности средних величин и методом корреляционного анализа (Лакин Г. Ф., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ клинических особенностей ППР у женщин, участвовавших в исследовании, показал, что при ППР психогенной этиологии чаше регистрировалась астеническая симптоматика - 15 Сольных (34,9Х) и проявления синдрома эмоциональной лабильности - 12 Сольных (27,9Х); при соматогенных расстройствах - проявления ипохондрического синдрома - 14 больных (35,ОХ) и синдрома эмоциональной возбудимости -10 Сольных (25,05).

В остальном клинико-психопатологические характеристики Сольных обнаруживали незначительную зависимость от этиологического фактора; усредненный профиль личности больных (в тесте ШР1) в группах ППР психогенной и соматогенной этиологии, был практически идентичен (рис.1).' Однако значения всех его шкал , за исключением шкалы М 5, были у больных ППР достоверно выше, чем в группе здоровых лиц.

Рис. 1. Усредненный профиль личности больных ППР и контрольной группы (1 - психогенные ППР, 2 - соматогенные ППР, 3 - контрольная группа)

Шкаэатель невротизацш! (тест Айзенка) у Сольных ППР составлял, в среднем, 16,4 + 2,2 балла и превышал показатель контрольной группы (9,1+0,9) более чем на 50 7..

■ Больные, входившие в группу психогенных ППР, имели более низкие средние значения показателя экстраверсии, в тесте Айзенка (9,2+0,3 балла), чем в группе соматогенных ППР (12,4+0,5 балла); Р<0,05.

Исследованием установлено существенное влияние личностных свойств больных на клинические проявления ППР. У пациенток с пнтро-вертивным индивидуально-личностным типом чаще всего диагностировались Ипохондрические лроявле'ния ППР - 15 случаев (34,1*.), астени-

- а -

.ческие проявления - 9 ( 20,4%) и синдром эмоциональной лабильности - 7 случаев ( 15,9%). Для центравертов наиболее частым клиническим вариантом проявления ППР являлись астенический сиштомокомплекс -11 больных ( 22,БХ) и синдром эмоциональной возбудимости - 8 чел. (.16,35). ' У экстравертов с равной частотой фиксировалась астеническая, конверсионно-гстеронднал и ипохондрическая симптоматика. '.

Еыявлено, что у Сольных ШР, в сравнении с контрольной группой, Солее всего страдают психофизиологические функции, отражающие качество сенсомоторного взаимодействия (ВЗМР, БК) и состояние ' активного внимания - КЧТ (табл.1).

Таблица 1.

Различия показателей психофизиологического тестирования больных и контрольной группы (М+ш)

Показатели 1 Контрольная группа (29 чел.) 1 ........... II Больные с невротическими состояниями (43 чел.) III Больные с невро-зородоб. соматогенными расст-ми (40 чел.) Р

ВЗМР, мсек 224,1+9,8 334,7+16,4 294,7+13,5 I-IK0.001 I-11 КО,05

БК, 7. 92,4+3,4 75,8+4,1 71,3+3,9 I-IK0.001 I-II КО, 001

КЧТ, сек 43,4+2,5 56,5+2,5 54,4+3,3 ЫК0,001 II-IIKQ.Oi

Щжмечание: ВЗЫР - время простой зрительно-моторной реакции БК - идэкс бесконтактной координациометрии

(% удержания датчика на цели) КЧТ - время поиска цифр в красно-черной таблице Щульте-Платонова

Из данных таблицы следует, что психофизиологические показатели ВЗМР, БК, КЧТ достоверно различаются в группах больных и здоровых женщин; значения показателей КЧОМ и ТТ статистически значимых различий, в этих группах, не обнаруживали.

Таким образом, изменение ряда психофизиологических параметров (ВЗМР, БК, КЧТ) может служить дополнительным диагностическим критерием ППР. При этом, нарушения сенсомоторно'го взаимодействия и ак-

тивного внимания (ВЗМР, КЧГ) у больных с ППР психогенной этиологии были выражены больше, чем у больных с ППР соматогенной природы.

Из числа биохимических параметров, измерявшихся в эксперименте, были выявлены статистически значимые различия в уровнях концентрации тиреоидных гормонов, между больными ППР и контрольной группой (табл.2).

Таблица 2.

Концентрация тиреоидных гормонов в крови больных и лиц, входивших в контрольную группу (М+гп)

------- " "I........... I Показа- Контрольная тели группа 1 I (39 чел.) II Больные с невротическими состояниями (43 чел.) III Больные с невро-зоподоб. соматогенными расст-ми (40 чел.) Р

Трийод- | тиронин, | 1,2+0,2 нмоль/л I 1,6+0,1 1,6+0,6 1-Й, I-II КО, 001

i Тироксин,| 119,0+2,7 нмоль/л | 102,6+0,2 101,2+3,1 1-й, ЫИ<0,001

Коэффи- | циент | 105,0+4,8 Т4/ТЗ | • 77,9+6,5 70,9+3,4 1-й, I-IIK0.001

Примечание: ТЗ - трийодтиронин; Т4 - тироксин

Концентрация в плазме крови инсулина и кортизола, в контрольной группе и в группе больных ППР, статистически значимых различий

не обнаруживала.

Таким образом, исследование показало, что изменение концентрации ТЗ и Т4 в крови больных является более чувствительным биохимическим показатлем психогенных и соматогенных ППР у женщин, в сравнении с показателями концентрации других стресс-чувствительных гормонов периферических эндокринных желез - кортизола и инсулина.'

До начала лечения, не было также выявлено статистически значимых различий уровня ИГСС в крови Сольных и лиц, входивших в контрольную группу.

Эффективность проведенного 10-дневного'курса лечения метофеназатом, глюфералом или сочетанием препаратов в группе Сольных ППР, численностью 101 чел., отражена в табл. 3.

Таблица 3.

Эффективность 10-дневного амбулаторного курса лечения погранич-• ных психических расстройств в зависимости от выбора препаратов

Препараты

Хороший результат

абс

Удовлетв. результат

абс |

Отсутствие| Ухудшение результата!

Всего

абс

абс I

абс

Метофеназат Глюферал Сочетание препаратов

24

25

68,6 67,6

21 | 72,4

9 | 25,8

8 | 21,6 I

6 | 20,7

2,8 | 1| 2,3 | 35 5,4 | 2 ! 5,4 | 37

6,9

- | 29

_I_I

Корреляционный анализ (Сисериальный метод) выявил'связь эффекта курсового лечения метофеназатом с преобладанием у Сольных ППР парасимпатической активации, глюферала - с преобладанием симпатической активации ЕНС (г=+0,34; р<0,01).' . • Наряду с показателями вегетативного тонуса, исследование выявило необходимость оценки личностных свойств Сольных при выборе психотропного препарата для курсового лечения. Низкий уровень экстраверсии (менее 10 баллов в тесте Айзенка), коррелировал с положительным результатом лечения метофеназатом; высокий (более 14 баллов в тесте Айзенка) - с положительным результатом курсового лечения г либералом (г=+0,49; р<0,001). Таким образом, метофенззат обнаруживал большую эффективность у интравертов, а глюферал - у экстраверт тов.

В первые сутки после приема метофеназата 9 больных ( 26 I) отмечали некоторое смягчение тревоги, уменьшение вялости и головокружения. После трех дней приема препарата у 17- больных ( 48 ) исчезали нарушения ритма сердечной деятельности ("ощущения замирания сердца"),• уменьшались проявления артериальной гипотонии. К концу недельного срока приема метофеназата не предъявляли жалоб соматического характерз 24 чел. ( 69 7. ); 20 чел. ( 57 7. ) отмечали повышение работоспособности и настроения.

После десятидневного курса лечения метофенаэатом у 26 Сольных ( 74 7. ) отмечалась хорошая работоспособность, повышение сниженного АД до уровня нормы, улучшение настроения (среднее значение 5,8 балла по семибальной шкале). Однако у 3 больных ( 7 7.) сохранялась повышенная истощаемость к концу рабочего дня, эпизодическая тревожность в ситуациях эмоционального напряжения, головокружение при физических нагрузках.

Штофенааат был неэффективен у больных с преобладанием симптоматики эмоциональной неустойчивости; даже однократный прием тест-дозы метофеназата у Сольных этой группы вызывал клинические проявления повышенной психической возбудимости; транквилизирующий эффект отсутствовал.

В 3-х случаях, у больных со смешанной клиншеской структурой ППР и преобладанием тревожно-депрессивной симптоматики, прием тест-дозы метофеназата вызывал усиление эмоциональной лабильности, раздражительности и затруднение засыпания. Введение в схему лечения вечернего приема глюферала (1/2 таб.), наряду с продолжением приема метофеназата, позволило у этих больных достичь улучшения клгага-ческого состояния при отсутствии побочных эффектов.

Кроме того, при соответствии фармакологической активности метофеназата структуре клинических проявлений ППР, курс лечения метофенаэатом, тем не менее, был неэффективен еще у 3 больных, при анализе причин низкой эффективности терапии, у этих пациенток, было отмечено сохранение высоко актуальных психологических конфликтов (ситуация развода, утроза увольнения).

Динамика психофизиологических показателей больных ППР, закончивших курс лечения метофенззатом с различным терапевтическим эффектом, отражена в табл. 4.

Таблица 4

Динамика психофизиологических показателей больных под влиянием тест-дозы и курсового лечения метофэназатом ( М + т )

■Пока- Этапы Динамика показателей в группах больных, дифференциро-

зате- иссле ванных по результатам курсового лечения

ли ния

хороший рез-т(I) удовлет. рез-т(II) неудов. рез-т( III)

БЗЫР, 1 271.0 + 9. 2 330.5 + 25.5 301.2 + 30.2 ■

мсек 2 212.0 + 11.0 ' 259. 0 + 23.5 266.8 + 23.-4

3 204.7 + 25.5 235.4 + 19. 4 246.3 + 23.1

КЧСМ, 1 459.3 + 57.4 432.5 + 10.2 379.3 + 14.3

мель к. 2 532.0 + 58.1 463.3 + 14.2 409.8 + 8.8

/сек 3 562. 3 + 34. 7 483.9 + 14.1 422. 5 + 15.8

1 195.3 + 8.2 172.1 + 5.9 186Л + 4.5

ТТ, 2 189.0 + 6.1 183.1 + 5.4 199. 3 + 7.7

ударов 3 192.7 + 7.9 188.7 + 5.8 190.8 + 7.9 '

1 95.7 + 2.3 . 69.1 + 6.0 ' 67.1 + 8.6

БК, 2 97. 7 + 0.9 86.6 + 3.4 79.2 + 7.2

7. 3 98. 3 + 0.3 95.4 + 1.2 89.3 + 3.5

1 58.2 + 7.7 60.1 + 3.5 68.8 + 7.7

КЧГ, 2 ' 47.7 + 5.9 47.8 + 2.8 54.3 + 6.1

сек 3 51.2 + 7.1 48.7 + 3.2 • 54.9 + 5.5

Примечание.

Здесь и далее: а) БЗМР - время зрительно-моторной реакции, КЧСМ - критическая частота слияния световых мельканий, БК - показатель бесконтактной координациометрии, TT - показатель теп-пинг-теста, КЧТ - время поиска цифр в красно-черной таблице.

б) этапы исследования: 1 - до лечения; 2 - после приема тестдозы; 3 - после окончания курсового лечения; 1-2, 1-3, 2-3 : уровни раэт личий средних значений показателей по этапам исследования.

в) I-I1, I-III, II-III: уровни различий средних значений показателей в группах больных с различными результатами курсового лечения.

Статистические уровни значимости

БК, р< 0,05 р<0,001 БЗМР, р<0,05 р<0,01 КЧТ, р<0,05 р<0,01

1-2 (1,11), 2-3 (II), 1-3 (III);

1-3 (II); I-II (1).

1-2 (I), 1-2 (II),I-II (1);

1-3(11).

1-3 (II); ■

1-2 (II).

Как видно из приведенных в табл. 4 данных, для больных с хорошим и удовлетворительным результатом курсового лечения, после приема тест-дозы метсфеназата, был характерен рост показателя БК не менее, чем на 20% ; при неудовлетворительном результате курсового лечения рост показателя БК был незначителен или отсутствовал. Положительный терапевтический эффект курсового лечения метофеназатом коррелировал с увеличением показателя БК на 20%. и более, после приема тест-дозы (г»+0,37 ;р<0,05).

Изменение биохимических показателей под влиянием тест-дозы и курсового лечения метофеназатом, в сравнении с исходным уровнем, приведено в табл.5.

Таблица 5

Динамика биохимических показателей больных под влиянием тест-дозы и курсового лечения метофеназатом (М + т)

Этапы Динамика показателей в группах больных, дифферен-

Покатели иссле цированных по результатам курсового лечения

ния

хороший удовлетвор. неудовлетв.

результат( I) результате II) результате Ш)

ТЗ 1 1.6 + 0.3 1.5 + 0.1 1.4 + 0.2

нмоль/л 2 1.6 + 0.3 1.4 + 0.1 1.4 + 0.1

3 1.4 + 0.3 1.5 + 0.1 1.3 + 0.1

Т4 1 90.0 + 19.3 109.2 + 8.8 98.3 + 11.3

нмоль/л 2 105.9 + 12. 9 114.8 + 6. 4 93.2 + 6.6

3 86.3 + 5.7 110.0 + 5. 8 108.9 + 7.7

Инсулин 1 23.1 + 14.1 24.8 + 6.1 15.5 + 5.2

мкед/мл 2 14.2 + 0.3 27.2 + 6.4 17.6 + 6.9

3 16.4 + 4.0 15.2 + 3.2 9.1 + 1.9

Кортизол 1 442.4 + 9.1 606. 4 + 84.4 584.9 + 8.1

нмоль/л 2 380.3 + 24.2 478.1 + 55.4 549.6 + 63.7

3 331. 6 + 10.3 391.6 + 52.4 460.6 + 53.2

1 92.5 + 4.5 92.9 + 4. 9 89.6 + 4.3

ИГСС 2 102.0 + 8.6 93.4 + 5.2 105.2 + 13.6

Г. 3 106.7 + 9.6 109. 3 + 6.7 100.8 + 4.4

Примечание: здесь и далее ТЗ - трийодтиронин, Т4 - тироксин, ИГСС -иммуноглобулины, связывающие, серотонин (в I к среднему уровню серии исследования).

Статистические уровни значимости Кортиэол, р<0,05 : 1-2 (I, II), 1-3 (II);

Т4, р<0,05 : I-III (3), II-III (2).

Инсулин, р<0,05 : I—II (2).

Из приведенных данных следует, что у больных с хорошим и удовлетворительным результатом курсового лечения концентрация кортизола . в крови через 2 часа после приема тест-дозы метофеназата снижалась в больпзй степени, чем у больных с неудовлетворительным результатом.

Положительный результат курсового лечения коррелировал со снижением концентрации кортизола, после приема тест-дозы,на 15-20* (г»+0,97 ; р<0,05).

Через сутки после приема тест-дозы глюферала, в 17 случаях ( 46 %• ) больные отмечали снижение эмоционального напряжения, в 19 случаях ( 50,25 ) улучшалось засыпание, отмечалось прекращение неприятных сновидений.

После 3-х дней регулярного приема глюферала у 14 женщин (397.) снижалось до уровня нормы повышенное АД, исчезали проявления тахикардии. Через 7 дней приема препарата у 22 больных ( 58?. ) отмечено уменьшение проявлений эмоциональной неустойчивости. У 27 больных ( 727. ), после недельного срока лечения глюферадом, отмечалась' нормализация ночного сна , у 24 пациенток ( 60Х ) - прекращение головных болей.

После 10-дневного курса лечения у 27 больных ( 73 7, ) отмечена нормализация самочувствия, настроения, сна и работоспособности.' У 25 больных ( 68 7. ) зафиксировано прекращение неприятных сновидений и вздрагиваний при засыпании.

Шесте с тем, у 4-х больных, в ответ на прием тест-дозы глюферала, была отмечена вялость, заторможенность, эмоциональная подавленность.

В этой группе больных анализ структуры клинических проявлений ППР выявил наличие, наряду с ведущими признаками эмоциональной лабильности и повышения активности симпатического отдела ВНС, сопутствующие проявления псих!гческой истопэемости, а также несколько менее выраженной парасимпатической активации (состояние амфотонии).

Дополнительное включение в схему лечения метофеназата в дозе 2,5 мг утром и днем, полностью устраняло побочные эффекты глюферала у больных со смешанным типом активации ВНС и полиморфной психопатологической симптоматикой.

У больных с преобладанием з клинической структуре ППР депрессивной симптоматики, глкферал был не эффективен; при незначительном транквилизирующем влиянии он углублял заторможенность и астению, усиливал проявления ваготонии.

Динамика психофизиологических показателей у больных, получивших 1Цфсовое лечение глязфералом, отражена в табл. 6.

Таблица 6

Динамика психофизиологических показателей больных под влиянием тест-дозы и курсового лечения глюфералом ( М + ш )

Этапы Динамика показателей в группах больных, дифференциро-:

Пока- иссле ванных по результатам курсового лечения

тели нпя

1

хороший рез-т(1) |удовлет. рез-т(II) 1 неудов. рез-т( III)

ВЗМР, 1 285. 3 + 42.2 | 323.6 + 37.3 334.1 + 33.1

мсек 2 238. 5 + 23.6 | 263.0 + 22.7 289.6 + 29.6

3 230. 6 + 37.1 I 230.9 + 19.0 242.0 + 20.5

КЧСМ, 1 394.8 + 8.3 I 415.0 + 16.6 394. 8 + 14.6

мель к. 2 421.4 + 3.2 | 426.1 + 17.1 440.1 + 19.2

/сек 3 470.1 + 21.6 I 470.7 + 13.1 458.7 + 18.4

1 176.1 + 7.7 | 189.4 + 10.6 183.4 + 7.2 '

ТТ, 2 184.9 + 7.9 I 201.5 + 6.7 186.7 + 7.1

ударов 3 194.1 + 8.6 | 203.6 + 7.1 190.2 + 5.1

1 73.0 + 10.3 I 82.1 т 4.7 70.8 + 8.1

БК, 2 95.7 + 0; 4 ■ I 94.3 + 1.2 ' 89.4 + 2.8

* 3 95. 1 + 0. 7 I 88.6 + 3.7 90.4 + 2.4

1 43. 1 + 6.2 • I 42.1 + 1.9 50.5 + 2.9

кчт, 2 41. 0 + 4.1 I 38.1 + 1.9 46.2 + 3.3

сек 3 43. 9 + 2.2 I З8.ч4 + 3. 4 41.1 + 2.4

Примечание: статистические уровни значимости

• ВЗМР, р<0,05: 1-2 (1,11), 1-3 (II). КЧСМ, р<0,05: 1-3 (I), 1-3 (II), 2-3 (II). БК, р<0,05: 1-2 (II), 2-3(11).

Из приведенных данных следует, что для больных с удовлетворительным и хорошим результатом курсового лечения глюфералом было типично более значительное сокращение времени зрительно-моторной реакции, чем для Сольных с неудовлетворительным результатом лечения, через 12 час. после приема тест-дозы препарата.

Снижением показателя ВЗМР, после приема тест-дозы, на 15 и Со, лее коррелировало с положительным эффектом курсового лечения глюфералом ( г = +0,71; р < 0,05).

Динамика биохимических показателей Сольных, лечившихся глюфералом, представлена в таОл. 7.

Таблица 7

Динамика биохимических показателей больных под влиянием тест-дозы и курсового лечения глюфералом (М + ш)

Этапы Динамика показателей в группах больных, дифферен-

Покатели иссле цированных по результатам курсового лечения

ния хороший удовлетвор. неудовлетв.

результат( I) результат( 11) результат(III)

ТЗ 1 1.7 + 0.1 1.4 + 0.1 1.'б + 0.1

нмоль/л 2 1.3 + 0.1 1.5 + 0.2 1.7 + 0.2

3 1.7 + 0.2 1.5 + 0.1 1.8 + 0.2

Т4 1 116.8 + 8.4 101.5 + 4.9 103.9 + 8.9

нмоль/л 2 109.1 + 1.1 108.2 + 5.4 106.0 + 8.2

3 97.2 + 13.3 100.9 + 8.1 107.8 + 4.7

Инсулин 1 15.8 + 3.8 9.0 + 2.3 8.2 + 1.7 '

мкед/мл 2 15.6 + 7.3 6.6 + 1.5 . 10.9 + 2.1

3 13.4 + 3.2 19.0 + 4.0 16.6 + 4.8

Кортизол 1 648. 7 + 121.7 494.4 + 90.3 613.1 + 47.6

нмоль/л 2 667.3 + 210.9 600.6 + 74.4 456.7 + 68. 0

3 584.4 + 92.7 581.1 + 59.2 438.4 + 41.8

1 107.6 + 7.6 89.1 + 6.2 89.3 + 4.9

ИГСС 2 104.2 + 6.5 94.2 + 6.6 80.6 + 5.3

7. . 3 114.3 + 9.9 111.1 + 9.2 102.2 + 5.0

Примечание: статистические уровни значимости • •■

ИГСС, р<0,05: 1-2 (1,11), 2-3 (III), I-III (2). Кортизол, р<0,01: 1-3 (III) ИНСУЛ1Ш, р<0,05: 1-3 (II); р<0,01: 2-3 (II) ТЗ, р<0,05: 1-2 (I)

Корреляционный анализ выявил связь положительного результата курсового лечения глюфералом с отсутствием значительных ' изменений концентрации ИГСС в плазме крови, после приема тест-дозы (г - +0,71; р < 0,05).

По данным табл. 7 у больных с хороши.» и удовлетворительным результатом лечения, после приема тест-дозы препарата, изменение показателя ИГСС не превышало 57. от начального уровня; у больных с неудовлетворительным результатом отмечалось снижение показателя в среднем на 10Х. Кроме того, после окончания лечения, значения показателя ИГСС в группе больных с положительным результатом курсовой терапии были в среднем выше на 10,431, чем у больных с неудовлетворительным результатом лечения ( р < 0,05).

Использование, наряду с показателями динамики концентрации стресс-чувствительных гормонов периферических эндокринных желез (инсулин, кортизол, тиреоидные гормоны), характеризующих функциональное состояние нейроэндокринной системы, показателя концентрации иымуноглобулинов, связывающих серото.нин, обусловлено важной ролью серотонина в нейрохимических механизмах тревоги - одного из ведущих клинических проявлений ППР (Debus J, 1988).

Известно, что для больных ППР характерно повышение уровня серотонина в • периферической крови ( Rupprecht R., 1989; Мгалобли-швили Е. М. и др., 1988). Вероятно, иммуноглобулины, связывающие се-ротонин, принимают участие в регуляции уровня нейромэдиаторов. Об этом свидетельствуют экспериментальные данные, указывающие на способность антител к нейромедиаторам корригировать их уровень (Кржижановский Д. Н и др. , 1990). 4

Для больных интро- и центравертивного личностного типа было установлено, что' рост концентрации в плазме крови Т4 на 10% и более, после приема тест-дозы глюферала или метофеназата, являлся отрицательным, предиктором эффекта курсового лечения. Математический анализ выявил отрицательную корреляцию между терапевтическим эффектом фармакотерапии и повышением концентрации Т4 на IOS и более после приема тест-дозы любого из использовавшихся психотропных препаратов (г - -0,85; р < 0,001).

При негативной реакции больных интро- и центравертивного лич-. костного типа, на прием тест-дозы метофеназата или глюферала, одновременно с повышением 'концентрации Т4 в .крови фиксировалось сни-■жение показателя ТЗ. Вероятно, такая динамика концентрации тиреоид-нщ гормонов и коэффициента Т4/ТЗ отражает нарушение характерных для ППР компенсаторных механизмов перераспределения функций ТЗ и Т4, Известно, что при ППР процесс декодирования Т4 несколько ускорен, что приводит к снижению концентрации Т4 и увеличению концентрации ц плазме крови, более ценного в энергетическом отношении ТЗ (Ткачев А. а, 1992; Темкин П. А. , 1993).

Исследование показало, что положительный эффект курсового лечения достигался при условии соответствия особенностей клинической структуры заболевания спектру фармакологических свойств метофеназа-та и глюфэрала.

Лечение метофеназатом было эффективным преимущественно у больных ГШР с преобладанием астенической симптоматики - 16 чел. ( 72,87. ), обсессивно-фобических проявлений - 3 чел. ( 507. ) и депрессивной симптоматики - 6 чел. ( 66,77. ).

Положительный результат курсового лечения глюфералом чаще имел место у больных с преобладанием истероидно-конверсионной симптоматики - 6 чел. (757.), проявлений эмоциональной возбудимости - 10 чел. ( 7Ъ7. ) и эмоциональной лабильности - 9 чел. ( 53* ).

Сочетание препаратов позволило достичь удовлетворительного или хорошего результата лечения у 6 Сольных (35,4*) с симптоматикой эмоциональной лабильности и у 10 больных (41,67.) с преобладанием ипохондрических проявлений ППР. Курсовое лечение сочетанием препаратов также давало положительный терапевтический эффект у больных со смешанными вариантами клиники заболевания.

Проведенный у 11 больных 10-дневный курс лечения стандартными дозами БД транквилизаторов, до основного курса лечения, и у 12 больных после экспериментального курса лечения (элениум при астенических и тревожно-депрессивных формах ППР, реланиум - при эмоционально- лабильных формах) выявил, наряду с типичными для БД побочными эффектами ( вялость, миорелаксация, нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакции на внешние сигналы, и т.п.), меньшую эффективность БД, в сравнении с метофеназатом и глюфералом, в отношении клинических • проявлений синдрома эмоционального напряжения.

После курса лечения метофеназатом или глюфералом, психофизиологический показатель ВЗМР был лучще, чем после 10-дневного курсо-

вого приема- БД в среднем на 17,62} показатель КЧСМ - на 21,4Х (р<0,05).

При проведении курсового лечения БД транквилизаторам!, как до, так и после основного 10-дневного курса писхофармакотерапии, их влияние на проявления эмоционального напряжения было нижа терапевтического влияния метофеназата и глюферала, в среднем, на 18,22 (р<0,05).

Исследование подтвердило, что на результаты лечения, при прочих равных условиях,. влияют также факторы возраста больных и длительности заболевания.

Как и ожидалось, у больных в возрастной группе 25 - 35 лет, независимо от этиологической принадлежности 1ШР, клинический показатель "самочувствие" менялся в ходе лечения на большую величину, чем у женщин возрастной группы 36-45 лйт и был выше в первой возрастной группе, по сравнению со второй, к концу амбулаторного лечения в среднем на 10,27. (р < 0,05).

Длительный стаж заболевания являлся неблагоприятным прогностическим признаком по отношению к конечному результату фармакотерапии. У больных с психогенными ППР, длящимися более 2 лет, клинические показатели результатов лечения были хуже, чем у больных со сроком заболевания менее 1 года, в среднем на 7,32 . При соматогенных ППР, у больных с длительностью заболевания более 5 лет, клинические показатели, к концу курса лечения, были хуже аналогичных показателей Сольных со сроком течения болезни до 2 лет, в среднем на 12,42. -

По-видимому, терапевтический эффект метофеназата связан со способностью атипичных нейролептиков блокировать серотонинерги-ческие нейроны ЦНС, что клинически проявляется анксиолитпчгскпм эффектом ( М^впЬегг Н., 1991; Па МаПо Э., 1968 ); его способность оказывать ДА-блокирующее влияние приводит к актиЕации модулируемых ДА ГАЫК-ергичзских систем, что проявляется транквилизирующим клиническим эффектом.

Глоферал, содержащий в качестве основного компонента малыэ дозы фенобарбитала,' обладает прямым Г АМК-активирующем действием, в отличие от БД, которые действуют на ГАМК-ергйческиэ структуры опосредованно (Маркова ИВ. и др., 1088). Кроме того, состав глюферала сбалансирован пуринбргическим психостимулирующим средством - кофе-ин-бензоатом натрия и глюконатом кальция, играющим важную роль в тканевых обманных процессах.

- ZI -

выводы

1. Разработаны дифференцированные показания к применении мето-феназата и глюферала при амбулаторной лечении ' пограничных психических расстройств психогенной и соматогенной природы у женщин.

2. Повышение психофизиологического показателя "бесконтактная координациометрия" на 2ОХ и более, через 2 часа после приема тест-дозы метофеназата (2,5 мг), может служить предиктором удовлетворительного и хорошего курсового терапевтического эффекта.

3. Снижение концентрации кортизола в плазме крови на 15-20Z, через 2 часа после приема тест-дозы метофеназата, прогнозирует удовлетворительный или хороший результат курсового лечения.

4. Снижение психофизиологического показателя "время зрительно-моторной реакции" на 167. и более, через 12 часов после приема тест-дозы глюферала (1/2 таблетки), указывает на удовлетворительный или хороший эффект при курсовом применении препарата.

5. Незначительные изменения концентрации , в плазме крови, иммуноглобулинов, связывшоших серотонин, (не более 5%) через 12 часов после приема тест-дозы глюферала, прогнозируют удовлетворительный или хороший результат курсового лечения.

0. Повышение концентрации тироксина в плазме крови больных ин-тровертивного и центравертивного личностного типа на 15S и более, после приема тест-дозы метофеназата или глюферала, прогнозирует неудовлетворительный результат курсового лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ Ш ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шелкопляс Е. Е Корреляция психологических особенностей и вегетативного тонуса у больных пограничными психическими расстройствами // В кн.: Реабилитация больных с травмами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата. - Иваново, 1989.- с. 67-69.

2. Treskov V.G., Asisov R.G., Shelkoplyas E.V. Rogozhina A.T. Possible predictors of psychotropic efTect in patients with Neuroses //7-th International catecholamine Syymposium Amsterdam. -1992.

3. Тресков В. Г., Азизов Р. Г., Шелкопляс Е. Е , Рогожина А. Т. Изменение содержания иммуноглобулинов,• связывающих серотонин, в процессе лечения аффективных расстройств пограничного уровня// "Создание лекарственных средств": Тезисы докладов Российской научной конференции. - Москва, 1992.- с. 186.

4. Тресков Е Г., Шелкопляс Е. Е Уровни тиреоидных гормонов в процессе лечения аффективно-вегетативных расстройств пограничного уровня ' // "Создание лекарственных средств": Тезисы докладов Российской, научной конференции. - Москва, 1992. - с. 187.

5. Шелкопляс Е. Е Исследование эффективности лечения эмоционально-вегетативных расстройств при неврозах и неврозоподобных состояниях, обусловленных хроническими ЛОР-инфекциями, у работниц Ивановского меланжевого комбината // Сб. научн. трудов : Здоровье семьи текстильщицы / Ивановский гос. ■ мед. ин-т.Иваново, 1993.-с. 71-76.. .