Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Прогностическое значения клинико-генетических факторов в хирургическом лечении папилярного рака щитовидной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.17
Оглавление диссертации Богатиков, Александр Александрович :: 2010 :: Санкт-Петербург
Список принятых сокращений.
Введение.
Глава 1. Общий анализ клинических и генетических подходов к прогнозированию течения и исхода дифференцированного рака ЩЖ (Обзор литературы).
1.1. Эпидемиология дифференцированного рака ЩЖ.
1.2. Факторы прогноза рака ЩЖ.
1.3. Хирургическое лечение рака ЩЖ.
1.4. Генетические аспекты в возникновении и в прогнозе исхода рака ЩЖ.
1.5. Роль генов протеолиза в канцерогенезе.
Глава 2. Материалы и методы исследований
2.1. Характеристика обследованных больных.
2.2. Клинические методы исследования.
2.3. Молекулярно-биологические методы исследования.
2.4. Статистическая обработка результатов.
Глава 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Клиническая характеристика подгрупп пациентов различных возрастов папиллярным раком ЩЖ.
3.2. Течение рака ЩЖ в зависимости от пола больных
3.3. Папиллярный рак ЩЖ и патология репродуктивной системы у женщин.
3.4. Фоновые заболевания щитовидной железы и клиническое течение папиллярного рака ЩЖ.
3.5. Особенности течения папиллярного рака ЩЖ в зависимости от размера карциномы ЩЖ.
3.6. Особенности течения метастатических форм папиллярного рака ЩЖ.
Глава 4. Оценка эффектов генов системы протеолиза на индивидуальные особенностями течения папиллярного рака ЩЖ.
4.1. Сравнение с контрольной выборкой.
4.2. Взаимосвязь между генными вариантами матриксных метал-лопротеиназ и клиническими данными у больных раком ЩЖ в возрасте до 50 лет.
4.3. Взаимосвязь между генными вариантами матриксных метал-лопротеиназ и клиническими данными у больных раком ЩЖ в возрасте 51-75 лет.
4.4. Ассоциации между генными вариантами и клиническими проявлениями РЩЖ у больных в группе пожилого и старческого возраста.
4.5. Особенности влияния генов протеолиза у пациентов метастатическими формами папиллярного рака ЩЖ.
4.6 Выделение групп риска больных папиллярным раком ЩЖ с учетом клинических и генетических маркеров.
Глава 5.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Богатиков, Александр Александрович, автореферат
В настоящее время четко прослеживается рост онкологической заболеваемости во всех развитых странах. Среди опухолей органов эндокринной системы рак щитовидной железы (ЩЖ) бесспорно занимает первое место, и количество вновь выявленых опухолей продолжает неуклонно расти (Дедов И.И. 1999; Strephensen TJ. 2001, Anderson С.Е. 2003., Мерабишвили В.М. 2006). При этом частота агрессивных форм рака ЩЖ среди лиц пожилого и старческого возрастов намного выше, чем у пациентов средней возрастной группы (James R., 2000). Это связано с улучшением диагностики за счет использования ультрасонографии, чувствительность которой в 10 раз превосходит таковую при пальпаторном исследовании, а также широким использованием тонкоигольной пункционной биопсии. В то же время имеются безусловные свидетельства большого значения других факторов в эпидемиологии рака щитовидной железы: экологических, иммунологических, генетических. Однако степень их значимости и механизмы реализации мало изучены, или спорны и трактуются неоднозначно (Schindler А.-М. et. al., 1991., Noguchy S. 1994).
Увеличение числа больных РЩЖ привело к значительному росту количества операции на ЩЖ. Среди хирургов до сих пор дискутируется вопрос о необходимом объеме операции на ЩЖ при дифференцированном раке небольшого диаметра до 2см. Одни авторы рекомендуют тиреоидэктомию с центральной лимфодиссекцией, другие придерживаются органосохраняюще-го принципа операции и ограничиваются гемитиреоидэктомией.
Правомерность столь различных подходов, прежде всего, определяется сопоставимостью отдаленных результатов при различных объемах удаляемой ткани ЩЖ. Очевидно, что результаты хирургического лечения зависят не только от объема удаленной ткани ЖЩ, но и определяются агрессивностью опухолевого процесса, которая зависит от многих факторов.
Значительное число современных исследований, в области онкологии, посвящено установлению влияния различных факторов риска при оценке вероятности рецидива и длительности жизни (выживаемости) больных дифференцированным раком ЩЖ (Schindler А.-М., 1991; Shaha A.R., 1995). При РЩЖ рассматриваются^ в основном, стандартные клинико-прогностические факторы, а именно: пол и возраст больных, гистологическая форма опухоли, размеры первичного очага в ЩЖ, выход опухоли за пределы ЩЖ, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, наличие отдаленных метастазов. Их значение дискутируется в течение многих лет и результатом этих обсуждений явилось создание ряда шкал оценки риска, основанных на клинических и гистологических критериях: AMES, AGES, MACIS и других (Hay I.D., 1987; Cady В., 1988; Sanders L.E., 1998.). Разнообразие таких систем свидетельствует о нерешенности данной диагностической задачи.
Особые проблемы возникают с лечением пациентов, у которых на момент лечения рака ЩЖ клинически не определяются метастазы. Это создает сложности в выборе объема хирургического вмешательства. Для решения подобных практических задач возникает потребность в поиске дополнительных молекулярно-генетических прогностических факторов, которые могли бы отражать фактическое состояние опухолевой прогрессии и самого организма, и давать более объективный прогноз развития болезни.
Многоплановые исследования патобиологии рака щитовидной железы позволяют представить процесс как результат активации онкогенов, а также нарушению межклеточного взаимодействия между опухолевыми и здоровыми клетками организма, что приводит к не контролируемому росту и распространению опухолевых клеток (Бронштейн М.Э., 1997; Schlumberger M.J., 1998). Поэтому в последнее время для прогнозирования течения РЩЖ кроме онкогенов все шире изучаются различные рецепторные молекулы и молеку-лярно-биологические маркеры, которые могут влиять на распространение рака, тем самым определяя прогноз заболевания (Bans О., 2005).
Согласно современным представлениям о механизмах метастазирова-ния для инвазивного роста, опухолевым клеткам необходимо преодолевать барьеры в виде межклеточного вещества и тканевых структур. Для этого (самостоятельно или с помощью стимуляции клеток окружающей стромы) ма-лигнизированные клетки вырабатывают ряд протеолитических ферментов, каждый из которых в настоящее время может рассматриваться в качестве прогностического маркера опухолевой прогрессии (Yu H.Z., 2005; Siironen P., 2005).
Матриксные металлопротеиназы (ММП) в настоящее время являются одним из дополнительных прогностических факторов, и способны специфически расщеплять коллаген, а также другие белки и гликопротеины межклеточного вещества (Shiomi Т., 2003). Показано, что активность генов матрикс-ной металлопротеиназы являются факторами прогноза для рака молочной железы и мочевого пузыря и не зависят от таких традиционных прогностических факторов, как размер, гистологический тип опухоли, а также наличия метастазов. По статистической значимости он превосходит другие биологические маркеры (рецептор эстрогена, рецептор прогестерона, р53), являясь объективным прогностическим фактором выживаемости в группе больных без лимфогенных метастазов (Ahmad А., 1998; Blasi F., 1998).
В настоящее время в литературе имеются лишь немногочисленные сведения о генетических маркерах матриксной металлопротеиназы и плазмино-гена в прогнозировании рецидива, метастазировании дифференцированного рака ЩЖ (Martin M.D., 2007).
Проблема комплексного индивидуального прогнозирования течения рака ЩЖ представляет собой сравнительно новое направление в отечественной хирургии и онкологии. Существенным является также вопрос о том, какие клинические и генетические параметры являются наиболее значимыми для прогноза, а также как изменяется прогноз в зависимости от их различного сочетания между собой. В связи с этим, исследования, касающиеся механизмов усиленной экспрессии генов протеаз и их ингибиторов, позволят получить дополнительное представление о реальном состоянии опухолевой прогрессии.
Все вышеизложенное предопределило цель и задачи настоящей работы.
Цель исследования
Улучшить результаты хирургического лечения больных папиллярным раком щитовидной железы с учетом клинических признаков и генетических маркеров системы протеолиза определяющих прогноз агрессивности течения заболевания.
Задачи исследования
1. Провести ретроспективный анализ клинических факторов у больных с папиллярным раком ЩЖ, влияющих на течение заболевания и активность хирургической тактики.
2. Определить влияние промоторных вариантов генов системы протеолиза (ММР-1, -3, АСЕ-], PAI-1) на течение папиллярного рака ЩЖ в различных возрастных группах.
3. Изучить течение папиллярного рака на фоне доброкачественных заболеваний ЩЖ и патологии репродуктивной системы.
4. Сравнить прогностическую значимость генных вариантов системы протеолиза и клинических признаков при хирургическом лечении пациентов папиллярным раком ЩЖ пожилого и старческого возраста.
5. Выявить «группы риска» течения заболевания, определяющие хирургическую тактику.
Научная новизна исследования
Впервые, посредством комплексного анализа клинико-морфологических характеристик папиллярной карциномы ЩЖ и функциональных вариантов генов системы протеолиза, установлены взаимосвязи генных вариантов, регулирующих систему деградации коллагена, с особенностями клинического течения папиллярного рака ЩЖ в различных возрастных группах.
Впервые выявлена взаимосвязь между носительством аллеля 5А гена ММР-3 и выявлением РЩЖ у лиц молодого возраста, носительством генотипа DD гена ACE-I с повышенной частотой выявления метастазов у лиц пожилого и старческого возраста.
Впервые выявлен защитный эффект гиперактивного варианта гена ММР-1 2G, в отношении роста первичной опухоли и регионарного метаста-зирования папиллярной карциномы ЩЖ.
Практическая значимость
Проведен сравнительный анализ ряда клинических факторов влияющих на течение и прогноз рака ЩЖ в различных возрастных группах, в особенности у лиц пожилого и старческого возраста.
Предложен набор дополнительных прогностических генетических маркеров (аллели 5А гена ММР-3 и 2G гена ММР-1, аллель D гена АСЕ-1), которые с учетом клинических признаков, позволяют формировать группы риска и влиять на выбор объема хирургического вмешательства у больных папиллярным раком ЩЖ.
Личное участие автора в получении результатов. Автор участвовал в планировании исследований и принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, хирургическом лечении, взятии и исследовании биологического материала, проведении генетических исследований. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Агрессивность течения папиллярного рака ЩЖ определяются взаимодействием возрастного, полового фактора, и биологическими характеристиками опухоли, что влияет на прогноз заболевания и тактику хирургического лечения.
2. Патология репродуктивной системы и фоновая патология ЩЖ ассоциирована с менее агрессивным течением папиллярного рака ЩЖ.
3. В группе больных в возрасте до 50 лет аллель 5А гена ММР-3 и вариант D гена АСЕ-Ассоциированы с ранним дебютом заболевания и большим размером опухоли.
4. Более низкая частота выявления метастатического поражения регионарных лимфатических узлов отмечается у больных РЩЖ с наличием аллеля 2G гена ММР-1.
5. У больных пожилого и старческого возраста генотип DD гена ACE-I -ассоциирован с повышенной частотой выявления метастазов в регионарные лимфатические узлы.
6. Сочетание выявленных генетических маркеров и клинических факторов определяет группы риска и тактику хирургического вмешательства.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в лечебную практику Санкт-Петербургского Центра хирургии органов эндокринной системы на базах Ма-риинской больницы. Полученные данные используются в преподавательской деятельности кафедры госпитальной хирургии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.
Апробация работы
Результаты работы представлены на 17 Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Пермь, 2007); Межрегиональная конференция с международным участием «Рак щитовидной железы и эндемический зоб» (Екатеринбург, 2007); 7-я Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине (Тула, 2008). По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, входящих в список изданий ВАКа.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 130 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов.
Диссертация содержит 27 рисунков, 20 таблиц.
Библиографический указатель включает 154 названий работ отечественных и зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогностическое значения клинико-генетических факторов в хирургическом лечении папилярного рака щитовидной железы"
выводы
1. На течение и прогноз папиллярного рака щитовидной железы существенное влияние оказывают возраст, пол пациента, размер и степень дифференцировки опухоли.
2. У пациентов в возрасте до 50 лет сочетание генотипа 5А гена ММР-3 и аллеля D гена АСЕ-1 ассоциировано с ранним дебютом заболевания и большими размерами опухоли, тогда как наличие гиперактивного гена ММР-1 2G коррелирует с меньшей частотой регионарного метастазиро-вания папиллярного рака ЩЖ, что определяет тактику хирургического лечения.
3. У пациентов с сопутствующей патологией репродуктивной системы папиллярный рак ЩЖ имеет благоприятное течение, также как у пациентов с сочетанием карциномы ЩЖ и узлового зоба.
4. В группе пациентов пожилого и старческого возраста выявление генотипа DD гена АСЕ-1 ассоциировано с повышенной частотой выявления регионарных метастазов, что предопределяет более активную хирургическую тактику.
5. Пожилой возраст, мужской пол, размер опухоли более 2 см, наличие генотипа DD гена АСЕ-1 или сочетание генотипа 5А гена ММРЗ с алле-лем D гена АСЕ-1 являются существенными факторами, ассоциированными с неблагоприятным течением заболевания.
6. Молодой возраст, женский пол, размер карциномы менее 2 см, наличие аллеля 2G гена ММР-1 и аллеля 4G гена PAI-1 являются факторами, обусловливающими благоприятное течение, которые надо учитывать при объеме хирургического вмешательства.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Пациентов с папиллярным раком ЩЖ пожилого и старческого возраста следует отнести к группе высокой степени риска и хирургическое вмешательство у них рекомендуется выполнять в объеме тиреоидэктомии с центральной лимфодиссекцией.
2. Больным с папиллярным раком ЩЖ целесообразно выполнять генетическое исследование генов системы протеолиза (ММР - 1 3, АСЕ — 1, PAI -1) в качестве факторов индивидуального риска исходов заболевания.
3. При выявлении генотипа MMP-1/2G возможно выполнение органосо-храняющей операции.
4. При выявлении у пациентов сочетание генотипа ММР-3/5А и аллеля D гена АСЕ - 1 с учетом клинических факторов, рекомендовано выполнять тиреоидэктомию.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Богатиков, Александр Александрович
1. Берштейн М.Э. Рак щитовидной железы//Пробл. Эндокр. 1997. №6. - С. 33-37.
2. Галкин, Р.А., Краснов, А.Ф., Мовшович, Б.Л. Руководство по семейной медицине. Самара: Перспектива, 1998. - 255 с.
3. Демедчик Е.П. Рак щитовидной железы (эпидемиология, диагностика, лечение): Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1986. - 29 с.
4. Романчишен А.Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований щитовидной железы. СПб: Наука, 1992. - 258 с.
5. Дедов И.И., Трошина Е.А., Александрова Г.Ф. Диагностика, лечение и профилактика узловых форм заболеваний щитовидной железы. -Москва, 1999. 48 с.
6. Зенкин B.C. Многоузловой коллоидный зоб: Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб, 1996. 24 с.
7. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов E.JL, Васильева О.С. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи // Бюллетень СО РАМН. 2005. -№2(116). -С. 82-91.
8. Колосюк В.А. Первично-Множественные опухоли у больных раком щитовидной железы: Дис. . канд. мед. наук. СПб., 1999. 23 с.
9. Кушлинский Н. Е. Клиническая роль системы активации плазминогена в опухолях человека // Молекулярная медицина. 2007. №1. - С.4 - 8.
10. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. СПб: Фирма Коста, 2006. - 440 с.
11. Потин В.В., Юхлова Н.А., Бескровный С.В. и др. Патология щитовидной железы и репродуктивная система женщины // Пробл. эндокринол. — 1989. № 1. — С. 44 48.
12. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. — М.: Медицина, 1984. — 320 с.
13. Сидоренко Л.Н., Попова С.П., Борина З.Н. и др. Показатели тиреоидной активности у больных раком молочной железы // Вопр. онкол. — 1984. № 11. —С. 30-33.
14. Хазиев В. В., Штандель С. А., Караченцев Ю. И. Распространненость рака щитовидной железы и факторы, влияющие на ее динамику // Пробл. эндокр. 2008. Т. 54. № 4. - С. 18 - 21.
15. Шулутко A.M., Семиков В.И., Паталова А.Р. Отдаленные результаты хирургического лечения больных раком щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Тез. 7 Росс, симпоз. по хирургич. эндокринологии. Липецк, 1998. - С. 255 - 258.
16. Akslen L.A. Inccreased angiogenesis in papillary thyroidcarcinoma but lack of prognostic importance // Hum. Pathol. 2000. Vol. 31. №4. - P. 439 -442.
17. Anderson C.E. Best practice in thyroid pathology // J Clin Pathol. 2003 .Vol.56. №6. - P.401^105.
18. Axelrod J., Fruchter R., Boyce J. Multiple primaries among gynecologic malignancies // Gynec. Oncol. 1984. Vol. 18. - P. 359-372.
19. Baldini E., Toller M., Graziano F.M. et al. Expression of matrix metalloproteinases and their specific inhibitors in normal and different human thyroid tumor cell lines // Thyroid. 2004. Vol.14. №11. - P.881-888.
20. Bans O., Mirebeau-Prunier D., Savagner F. et al. Gene profiling reveals specific oncogenic mechanisms and signaling pathways in oncocytic and papillary thyroid carcinoma // Oncogene. 2005. Vol.24. - P.4155^1161.
21. Basolo F., Elisei R., Miccoli P. et al. Thyroid papillary carcinoma: preliminary evidence for a germ-line single nucleotide polymorphism in the Fas gene // J Endocrinol. 2004. - Vol. 182. №3. - P.479^84.
22. Baumgartner-Parzer S.M., Lang R., Wagner L. et al. Polymorphisms in exon 13 and intron 14 of the RET protooncogene: genetic modifiers of medullary thyroid carcinoma? // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol.90. №11. -P.6232-6236.
23. Beahrs O.H. Staging of cancer // Cancer J Clin. 1992. Vol. 41. №2. -P.121-125.
24. Bell R. M. Thyroid carcinoma // Surg. Clin. North Am. 1986. Vol. 66. №1. -P.13-30.
25. Berghout A., Wiersinga W.M., Smits N.J., Touber J.L. Interrelationships between age, thyroid volume, thyroid nodularity, and thyroid function in patients with sporadic nontoxic goiter // Am J Med. 1990. Vol. 89.1. P.602-608.
26. Biselli P.M., Abbud-Filho M., Ferreira-Baptista M.A. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in chronic allograft nephropathy // Transplant Proc. 2006. Vol.38. №5. - P.1327-1328.
27. Blasi F., Stoppelli M.P. // Biochimica et Biophysica Acta. .1998. Vol. 1423. - P.35-44.
28. Block M.A. Primary treatment of well-differentiated thyroid cancer // J.Surg. Oncol. 1981. Vol. 16. №3. - P.279-288.
29. Bogusiewicz M., Stryjecka-Zimmer M., Szymanski M. Activity of matrix metalloproteinases-2 and -9 in advanced laryngeal cancer // Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. Vol. 128. №1. - P. 132-136.
30. Brennan M.D., Bergstralh E.J., Van Heerden J.A. et al. Follicular thyroid cancer treated at the Mayo Clinic // Mayo Clin. Proc. 1991. Vol. 66. №1. -P. 11-22.
31. Brooks J.R., Starnes H.F., Brooks D. C. et al. Surgical therapy for thyroid carcinoma: A review of 1249 solitary thyroid nodules // Surgery. 1988. Vol. 104. №6. - P. 904-946.
32. Cady B. An expanded view of risk-group definition in differentiated thyroid carcinoma // Surgery. 1988. Vol. 104. №6. - P. 947-953.
33. Cerutti J.M., Delcelo R, Amadei M.J. et al. A preoperative diagnostic test that distinguishes benign from malignant thyroid carcinoma based on gene expression // J Clin Invest. 2004. Vol. 113. - P. 1234-1242.
34. Chukhlovin A.B., Zabelina T.S., Zoubarovskaya L.S. et al. Hyperactive alleles of the non-cytokine genes may affect clinical outcomes in allo-HSCT patients // Bone Marrow Transplantation. 2004. Vol. 33. №1. - P. 77.
35. Chang H.S., Nam K.H., Chung W.Y., Park C.S. Anaplastic thyroid carcinoma: a therapeutic dilemma // Yonsei Med J. 2005. Vol. 46. №6. - P. 759-764.
36. Chung F.M., Yang Y.H., Chen C.H. et al. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism is associated with risk of oral precancerous lesion in betel quid chewers // Br J Cancer. 2005. Vol. 93. №5. - P.602-606.
37. Chung W.Y, Shin E, Yang W.I. et al. RET/PTC and CK19 expression in papillary thyroid carcinoma and its clinicopathologic correlation // J Korean Med Sci. 2005. Vol. 20. №1. - P. 98-104.
38. Coburn M.C. Age correlates with increased frequency of high risk factors in elderly patients with thyroid cancer // Am. J. Surg. 1995. Vol. 170. №5. -P. 471^175.
39. Cooper D.C., Schneyer.C.R. Follicular and Hurtle cell carcinoma of the thyroid // Endocr. Metab. Clin. North Am. 1990. Vol. 19. №3. - P. 577591.
40. Delias C., Loskutoff D.J. Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease // Thromb Haemost. 2005. №93.-P. 631-40.
41. De Groot L.J., Kaplan E.L., Shukla M.S. et al. Morbidity and mortality in follicular thyroid cancer // J. Clin. Endocr. Metab. 1995. Vol. 80. №10. - P. 2946-2953.
42. De bellis R., Lloyd R.V., Heitz H., Eng C. World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of endocrine organs. Lyon: IARC Press. 2004. P. 67-72.
43. Duffy M.J., Duggan C. The urokinase plasminogen activator system: a rich source of tumour markers for the individualized management of patients with cancer // Clin Biochem 2004. Vol. 37. P. 541-548.
44. Ebert M.P., Lendeckel U., Westphal S. et al. The angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism is linked to early gastric cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005. Vol. 14. №12. - P. 2987-1989.
45. Fagin J.A. Minireview: branded from the start-distinct oncogenic initiating events may determine tumor fate in the thyroid // Mol. Endocrinol. 2002. Vol. 16.-P. 903-911.
46. Fingleton B. Matrix metalloproteinases: roles in cancer and metastasis // Front.Biosci. 2006. Vol. 11. №1. - P. 479-491.
47. Freitas-Silva M., Pereira D., Coelho C. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and endometrial human cancer in normotensive and hypertensive women // Cancer Gene Cytogenet. 2004. Vol. 155. №1. - P. 42^6.
48. Fusco A., Grieco M., Santoro M. et al. A new oncogene in human thyroid papillary carcinomas and their lymph-nodal metastases // Nature. 1987. Vol. 328.-P. 170-172.
49. Fuhrer D., Lewis M.D., Alkhafaji F. et al. Biological activity of activating thyroid-stimulating hormone receptor mutants depends on the cellular context // Endocrinology. 2003. Vol. 144. - P. 4018-4030.
50. Ghilardi G., Biondi M.L., Caputo M. et al. A single Nucleotide Polymorphism in the MMP-3 promoter enhances breast cancer susceptibility // Cancer Res. 2002. Vol. 8. - P. 3820-3823.
51. Giammanco M., Cimino G. Lymphadenectomy in well differentiated thyroid carcinoma // Minerva Chir. 2001. Vol. 56. №1. - P. 77-84.
52. Gohji K., Fujimoto N., Нага I. et al. Serum matrix metalloproteinase-2 and its density in men with prostate cancer as a new predictor of disease extension // Int. J. Cancer. 1998. Vol. 79. - P. 96-101.
53. Gonzalez-Zuloeta Ladd A.M., Vasquez A.A., Sayed-Tabatabaei F.A. et al. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism andbreast cancer risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. Vol. 14. №9. - P. 2143-2146.
54. Goodman M.T., McDuffie K., Hernandez B. et al. Association of methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism C677T and dietary folate with the risk of cervical dysplasia // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2001. Vol. 10. №12. - P. 1275-80.
55. Grant C.S. Operative and postoperative management of the patient with follicular and Hurthle cell carcinoma: Do they differ // Surg. Clin. North Am. 1995. Vol. 75. №3. - P. 395^103.
56. Granja F., Morari J., Morari E.C. et al. Proline homozygosity in codon 72 of p53 is a factor of susceptibility for thyroid cancer // Cancer Lett. 2004. - Vol. 16. №210. - P. 151-157.
57. Granja F., Morari J., Morari E.C. et al. GST profiling may be useful in the screening for thyroid nodule malignancy // Cancer Lett. 2004. Vol. 25. №209.-P. 129-137.
58. Grignon D.J., Sakr W.A., Toth M. et al. // High levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) expression are associated with poor outcome in invasive bladder cancer // Cancer Res. -1996. Vol. 56.-P. 1654.
59. Harwood J., Clare O.H., Dunphy J.E. Significance of lymph node metastasis in differentiated thyroid carcinoma // Amer. J. Surg. 1978. Vol. 136 №1. -P. 107-110.
60. Hazard J.B. Classification and staging of thyroid cancer // J. Surg. Oncol. -1981. Vol. 20. №8. P. 14-19.
61. Ito Y., Yoshida H., Kakudo K. et al. Inverse relationships between the expression of MMP-7 and MMP-11 and predictors of poor prognosis of papillary thyroid carcinoma //Pathology. 2006. Vol. 38. №5. - P.421-425.
62. Jacques C., Baris O., Prunier-Mirebeau D. et al. Twostep differential expression analysis reveals a new set of genes involved in thyroid oncocytic tumors // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. - P. 2314-2320.
63. James R. Hurley, M.D. Thyroid Disease in the Elderly // Symposium on Clinical Geriatric Medicine. 2000. - P. 130-135.
64. Jarzab В., Wiench M., Fujarewicz K. et al. Gene expression profile of papillary thyroid cancer: sources of variability and diagnostic implications // Cancer Res. 2005. Vol. 65. - P. 1587-1597.
65. Johansson N., Ahonen M. Matrix metalloproteinases in tumor invasion // Cell Mol. Life Sci. 2000. Vol. 20. №1. - P. 5-15.
66. Kameyama K. Expression of MMP-1 in the capsule of thyroid cancer relationship with invasiveness // Pathol. Res. Pract. 1996. Vol. 192. №1. -P. 20-26.
67. Kebebew E., Treseler P.A., Ituarte P.H.G., Clark O.H. Coexisting chronic lymphocutic thyroiditis and papillary thyroid cancer revisited // World J.Surgery. 2001. Vol. 25. №5. - P. 632-637.
68. Koh J.T., Biggins J.B. Ligand-receptor engineering and its application towards the complementation of genetic disease and target identification // Curr Top Med Chem. 2005. Vol. 5. №4. - P.413-420.
69. Kruithof E.K.O. Plasminogen activator inhibitors a review // Enzyme. -1988. №40.-P. 13-121.
70. Kraimps J. L., Gibelin H., Sierra M., Mothes D., Risk factors for recurrent nodular goiter after thyroidectomy for benign disease: case-control study of 244 patients // World J Surg. 2004. Vol. 28. №11. -P. 1079-1082.
71. Kunz C., Pebler S., Otte J. Differential regulation of plasminogen activator and inhibitor gene transcription by the tumor suppressor p53 // Nucleic Acids Res 1995. №23. - P. 3710-3717.
72. Kurozumi K., Nakao K., Nishida T. et al. Significannce of biologic aggressiveness and proliferating activity in papillary thyroid carcinoma // World J. Surg. 1998. - Vol. 22, №12. - P. 1237-1242.
73. Lemoine N. Genome medicine: gene therapy for the new millennium.// IDrugs. 2001. Vol. 4. №11. - P. 1247-1249.
74. Lesueur F., Corbex M., McKay J.D. et al. Specific haplotypes of the RET proto-oncogene are over-represented in patients with sporadic papillary thyroid carcinoma // J Med Genet. 2002. Vol. 39. №4. - P. 260-2655.
75. Lin Z.D., Chao S.T., Chin S.T. et al. Characteristics of thyroid carcinomas in aging patients // Eur.J. Clin. Invest. 2000. Vol. 30. №2. - P. 147-153.
76. Liu R.T., Chen Y.J., Chou F.F. et al. No correlation between BRAFV600E mutation and clinicopathological features of papillary thyroid carcinomas in Taiwan // Clin Endocrinol (Oxf). 2005. Vol. 63. №4. - P. 461^166.
77. Mariotti S., Franceschi C., Cossarizza A. et al. The aging thyroid // Endcr. Rev. 1995. №16. - P. 686-715.
78. Martin M.D., Matrisian L.M. The other side of MMPs: protective roles in tumor progression // Cancer Metastasis Rev. 2007. Vol. 26. №3-4. - P. 717-724.
79. Mazzafferi E.L. An overview of the management of papillary and follicular thyroid carcinoma // Thyroid. 1999. Vol. 9. №5. - P. 42M27.
80. Mazzaferi E.L. Management of solitary thyroid nodule // N. Engl. J. Med. -1993. Vol. 328 №8. P. 553-559.
81. Melillo R.M., Castellone M.D., Guarino V. et al. The RET/PTC-RAS-BRAF linear signaling cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer cells // J Clin Invest. 2005. Vol. 115. - P. 1068-1081.
82. Nikiforova M.N., Stringer J.R., Blough R. et al. Proximity of chromosomal loci that participate in radiation-induced rearrangements in human cells // Science. 2000. Vol. 290. - P. 138-141.
83. Nishida Т., Nakao K., Hamaji M. et al. Overexpresssion of p53 protein and DNA content are important biologic prognostic factors for thyroid cancer // Surgery. 1996. Vol. 119. №5. - P. 568-575.
84. Noguchy S., Muracami N., Kawamoto H. Classification of papillary cancer of the thyroid based on prognosis // W.J. Surgery. 1994. Vol. 18. №4. - P. 552-557.
85. Noguchy S., Muracami N., Yamashita H. et al. Papillary thyroid carcinoma: Modifid radical neck dissection improves prognosis // Arch. Surg. 1998. Vol. 133. №3. - P. 276-280.
86. Ondruschka C., Buhtz P., Motsch C. et al. Prognostic value of MMP-2, -9 and TIMP-1,-2 immunoreactive protein at the invasive front in advanced head and neck squamous cell carcinomas //Pathol. Res. Pract. 2002. Vol. 198. №8.-P. 509-515.
87. Pasieka Z., Stepien H., Czyz W. et al. Concentration of metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in the serum of patients with benign and malignant thyroid tumours treated surgically // Endocr Regul. -2004. Vol. 38. №2. P. 57-63.
88. Patel A., Straight A.M., Mann H. et al. Matrix metalloproteinase (MMP) expression by differentiated thyroid carcinoma of children and adolescents // J. Endocrinol Invest. 2002. Vol. 25. №5. - P.403-408.
89. Pathwardhan N.A., Cataldo Т., Braverman L.E. Surgical management of the patients with papillary cancer // Surg. Clin. North Am. 1995. Vol. 75. №3. P. 449-464.
90. Pellizzo M.R., Bernante P., Toniato A. et al. Ipoparatiroidismo dopo tiroidectomia. Verifica di una serie consecutive e recente // Minerva Chir. -1998. Vol. 53, №4. P. 239-244.
91. Pelizzo M.R., Bernante P., Toniato A., Fassina A. Frequency of thyroid carcinoma in a recent series of 539 consecutive thyroidectomies for multinodular goiter // Tumori. 1997. Vol. 83. №3. - P. 653-655.
92. Pepper M.S. Lymphangiogenesis and tumor metastasis: more questions than answers // Lymphology. 2000. Vol. 33. №4. - P. 144-147.
93. Puxeddu E., Moretti S., Elisei R. et al. BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas // J Clin Endocrinol Metab. 2004. Vol. 89. №5. - P. 2414-2420.
94. Rassel H., Thomson L.D., Heffes C.S. A rationale for conservative management of microscopic papillary carcinoma of the thyroid gland: A clinicopathologic correlation of 90 cases // Eur. Arch. Oto-Rhino-Laryngol. 1998. Vol. 225, №9. - P. 462-467.
95. Reiners C., Farahati J. 131 I therapy of thyroid cancer patients // Quart. J. Nucl. Med. 1999. Vol. 43. №4. - P. 324-335.
96. Reichenberger F., Eickelberg O., Wyser C., Perruchoud A.P. Distinct endobronchial expression of matrix-metalloproteinases (MMP) and their endogenous inhibitors in lung cancer // Swiss Med Wkly. 2001. Vol. 19. №131.-P. 273-279.
97. Riesco-Eizaquirre G., Santisteban P. Molecular biology of thyroid cancer initiation // Clin.Transl. Oncol. 2007. Vol. 9. №11. - P. 686-693.
98. Ringel M.D., Espinosa A.V., Porchia L., Targeting BRAF in thyroid cancer // Br J Cancer. 2007. Vol. 15. №96. - P. 16-20.
99. Rocken C., Lendeckel U., Dierkes J., Westphal S., The number of lymph node metastases in gastric cancer correlates with the angiotensin I-convertingenzyme gene insertion/deletion polymorphism // Clin Cancer Res. 2005. Vol. 1. №11. - P. 2526-2530.
100. Robbins J., Merino M.J., Boice J.D. et al. Thyroid cancer: A lethal endocrine neoplasma // Ann. Intern. Med. 1991. Vol. 115. №2. - P.133-147.
101. Rutter J.L, Mitchell T.I, Buttic G. et al. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter creates an ets binding site and augments transcription // Cancer Res. 1998. Vol. 58. №23. - P. 5321-5325.
102. Samuel A.M., Sharma S.M. Differentiated thyroid carcinomas in children and adolescents // Cancer. 1991. Vol. 67. №8. - P. 2186-2190.
103. Sanders L.E., Cady B. Differentiated thyroid cancer: Reexamination of risk group and outcome of treatment // Arch. Surg. 1998. Vol. 133. №4. - P. 419-425.
104. Santoro M., Melillo R., Carlomagno F. et al. Minireviews RET: normal and abnormal functions // Endocrin. 2004. Vol. 145. - P. 5448-5451.
105. Santarosa P.L., Granja F., Morari E.C. et al. Lack of mutation in exon 10 of p53 gene in thyroid tumors // Rev Med Chil. 2004. Vol. 132. №12. - P. 1513-1516.
106. Sayed-Tabatabaei F.A., Oostra B. A., Isaaca A., et al. ACE polymorphisms // Circ Res. 2006. Vol. 12. № 98(9). - P. 1123-1133.
107. Schindler A.-M., Van Melle G., Evequoz B. et al. Prognostic factors in papillary carcinoma of the thyroid // Cancer. 1991. Vol. 68. №2. - P. 324330.
108. Schroder S., Bocker W., Dralle H. The encapsulated papillary carcinoma a new clinicomorphological entity // Acta Endocrinol. - 1983. Vol. 102, suppl. 252. - P.26.
109. Schlumberger M.J. Papillary and follicular thyroid carcinoma // New Angl. J. Med. 1998. Vol. 338. №5. - P. 297-306.
110. Schmidt R.J. Encapsulated follicular carcinoma of the thyroid: Diagnosis, treatment and results // Surgery. 1986. Vol. 100. №6. - P. 1068-1077.
111. Scouten W.T., Francis G.L. Thyroid cancer and the immune system: a model for effective immune surveillance // Expert Rev. of Endocrinol.Metabolism. 2006. Vol. 1. №3. - P. 353-366.
112. Shaha A. R., Loree T.R., Shah J.P. Prognostic factors and risk group analisis in follicular carcinoma of the thyroid // Surgery. 1995. Vol. 118. №6. - P. 1131-138.
113. Shih A., Davis F.B., Lin H.Y., Davis P.J. Resveratrol induces apoptosis in thyroid cancer cell lines via а МАРК- and p53-dependent mechanism // J Clin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 87. №3. - P. 223-232.
114. Shiomi Т., Okada Y. MMP-1 and MMP-7 in invasion and metastasis of human cancers // Cancer Metastasis Rev. 2003. Vol. 22. - P. 145-152.
115. Sier C.F., Kubben F.J., Ganesh S. et al. // Br. J. Cancer. 1996. Vol. 74. - P. 413.
116. Silva S.N, Gil O.M, Oliveira V.C. et al. Association of polymorphisms in ERCC2 gene with non-familial thyroid cancer risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. Vol. 14. №10. - P. 2407-2412.
117. Singer P.A., Cooper D.S., Daniels G.H. et al. Treatment guidelines for patients with thyroid nodules and well- differentiated thyroid cancer // Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156. №19. - P. 2165-2172.
118. Siironen P., Louhimo J., Nordling S. et al. Prognostic factors in papillary thyroid cancer: an evaluation of 601 consecutive patients // Tumour Biol. -2005. Vol. 26. №2. P. 57-64.
119. Simpson W.J. Carruthers J.S., Malkin J.S. Papillary and folliculary thyroid cancer: Prognostic factors in 1578 patients // Am. J. Med. 1987. Vol. 83. №3. - P. 1570-1576.
120. Sobrinho-Simoes M., Preto A., Rocha A.S. et al. Molecular pathology of well-differentiated thyroid carcinomas // Virchows Arch. 2005. Vol. 447. -P. 787-793.
121. Stein M., Lachter J., Bartal A. et al. Thyroid cancer and multiple primary malignancies in Israel // J. Surg. Oncol. 1991. Vol. 47. №4. - P. 221-224.
122. Stephenson T.J. Papillary carcinoma of the thyroid: a tumour still with no benign neoplastic counterpart // Histopathology.- 2001. Vol. 39. №5. P. 536-538.
123. Trovisco V., Vieira de Castro I. Soares P., et al. BRAF mutations are associated with some histologica 1 types of papillary thyroid carcinoma // J Pathol. 2004. Vol. 202. №2. - P. 247-251.
124. Tsang R.W., Brierly J.D., Simpson W.J. et al. The effect of surgery, radioiodine, and external radiation therapy on the clinical outcome of patients with thyroid carcinoma // Cancer. 1998. Vol. 82. №2. - P. 375-388.
125. Turner H.E., Harris A.L., Melmed S., Wass J.A. Angiogenesis in endocrine tumors // Endocr Rev. 2003. Vol. 24. №5. - P.600-632.
126. Tzavara I.Vlassopoulou В., Alevizaki С. et. al. Differentiated thyroid cancer: A retrospective analysis 832 cases // Clin. Endocr. 1999. Vol. 50. №5. - P. 643-654.
127. Wanebo H.J., Teates D.N., Coburn M. et. al. Total thyroidectomy does not enhance disease control or survival even in high-risk patient with thyroid cancer // Ann. Surg. 1998. Vol. 227. №6. - P. 912-922.
128. Weber F., Shen L.N., Aldred M.A. et al. Genetic classification of benign and malignant thyroid follicular neoplasia based on a three-gene combination // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. - P. 2512-2521.
129. Wiersinga W.M., Diekman M.J., Tinnemans J.G. The rise of a submerged goiter // Thyroid. 2000. Vol. 10. №11. - P. 1015-1016.
130. Wenig B.M., Thompson L.D., Adair C. F. et al. Thyroid papillary carcinoma of collumnar cell type : A clinicopathologic study of 16 cases // Cancer. -1998. Vol. 82. №4. P. 740-753.
131. Williams E.D. Epidemiology and genetic factors in thyroid carcinoma / 12th International Thyroid Congress. Kyoto, Japan 2.10 27.10.2000.
132. Witt R.L., McNamara A.M. Prognostic factors in mortality and morbidity in patients with differentiated thyroid cancer // Ear Nose Throat J. 2002. Vol. 81. №12.-P. 856-863.
133. Wynford-Thomas D., Jones C.J., Wyllie F.S. The tumour suppressor gene p53 as a regulator of proliferative life-span and tumour progression // Biol Signals 1996. Vol. 5. - P. 139-153.
134. Wu M.T., Wang S.L., Chan H.M. et al. Compurerized morphometric study of thyroid follicular carcinoma in correlation with known prognostic factors // J Med Sci. 2005. Vol. 21. №2. - P. 65-69.
135. Yano Y., Uematsu N., Yashiro T. et al. Gene expression profiling identifies platelet-derived growth factor as a diagnostic molecular marker for papillary thyroid carcinoma // Clin Cancer Res. 2004. Vol. 10. - P. 2035-2043.
136. Ye S., Dhillon S., Turner S.J. et al. Invasiveness of cutaneous malignant melanoma is influenced by matrix metalloproteinase 1 gene polymorphism // Cancer Res. 2001. Vol. 15. №4 - P. 1296-1298.
137. Younes N., Robinson B. Delbridge L. et al. The etiology, investigation and management of surgical disorders of the thyroid gland // Aust. N. Z. J. Surg. 1996. Vol. 66. №7. - P. 481-490.
138. Yu H.Z., Li Z.P., Li S.G., Wu CM. Correlations of serous levels of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) to invasion and metastasis of papillary thyroid carcinoma // Ai Zheng. 2005. Vol. 24. №6. - P. 740-742.
139. Williams E.D. Epidemiology and genetic factors in thyroid carcinoma // 12th International Thyroid Congress. Kyoto, Japan 2.10 27.10.2000.
140. Zhu Z, Gandhi M, Nikiforova M.N. et al. Molecular profile and clinical-pathologic features of the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. An unusually high prevalence of ras mutations // Am J Clin Pathol. 2000. Vol. 3120.-P. 71-77.