Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Прогностическое значение уровня гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда и потенциал непрерывной инфузии инсулина

На правах рукописи

Беляева Наталия Геннадьевна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ УРОВНЯ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА МИОКАРД А И ПОТЕНЦИАЛ НЕПРЕРЫВНОЙ ИНФУЗИИ ИНСУЛИНА

Специальность 14.00 05 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород 2007

003175523

Работа выполнена в ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии Росздрава на кафедре терапии факультета обучений иностранных студентов

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Стронгин Л.Г.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Варварина Г.Н.

доктор медицинских наук, профессор Алексеева О.П.

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М Ф Владимирского

Защита состоится « » г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208 061 02 ГОУ ВПО НижГМА Росздрава (603005, Нижний Новгород, пл Минина, 10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НГМА. Автореферат разослан « » 2007 г

Ученый се1фетарь Лукушкина Е.Ф.

диссертационного совета

- - ж У

доктор медицинских наук, f

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность.

Сахарный диабет 2 типа (СД) является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Saydah SH ,2004; Franco Н, 2007) Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частым сосудистым осложнением, развивающимся у 70-80% больных СД 2 типа (Avogaro А, 2007). Среди больных инфарктом миокарда (ИМ), доля больных СД 2 типа по самым консервативным оценкам составляет 20-25% (Clement S , 2004)

Среди больных с СД 2 типа сердечно-сосудистая смертность отмечается в 65% случаев (Abraira С, 2003; Hampton Т., 2007), 30% всех смертей при СД 2 типа обусловлено именно ИМ (Donahoe S, 2007) К факторам, определяющим подобный прогноз, относят выраженность и диффузный характер поражения коронарных сосудов, наличие диабетической кардиопатии, сдвиги в вегетативной регуляции деятельности сердца, нарушение свертываемости крови, конечно, выраженные нарушения углеводного обмена, нарушающие процессы энергообеспечения ишемизированного миокарда (Дедов ИИ ,2004, Давыдов, A JI, 2005).

Анализ смертности в результате перенесенного острого ИМ, подчеркивает особую значимость для прогноза уровня гликемии при поступлении, являющегося предиктором неблагоприятного прогноза у больных с ИМ (Capes S , 2000; Bolk J., 2001, Wong V, 2004, Foo К, 2005; Horst V., 2007)

Поскольку при СД 2 типа особенно высок риск смерти, применение эффективных лечебных мероприятий, может привести к существенному повышению выживаемости

Рождение метаболического подхода в лечении ИБС традиционно связывают с глюкозо-инсулиновой-калиевой смесью (ГИК) Соди-Палларес (Sodi-Pallans), в 1962 году, впервые, в небольшом нерандомизированном исследовании показал, что ГИК положительно влияет на динамику ЭКГ при остром инфаркте миокарда, улучшает раннюю выживаемость

В 90-х годах, были проведены исследования, доказавшие, что непрерывная инфузия инсулина в остром периоде ИМ снижает смертность (DIGAMI, ECLA - pilot trial). Подтверждение было получено и при проведении мета - анализа более мелких исследований (Fath-Ordoubadi F ,1997). Однако более поздние исследования не показали уменьшение летальности при использовании инсулинотерапии в остром периоде ИМ (DIGAMI 2, CREATE-ECLA, Ш-5)

Широкая распространенность сочетания ИМ и СД 2 типа, неблагоприятный прогноз, недостаточные и противоречивые сведения о влиянии компенсации углеводного обмена на течение и прогноз ИМ, отсутствие данных о влиянии строгого контроля уровня глюкозы крови на состояние сократительной способности миокарда левого желудочка, дают

основание для проведения специальных исследований в этой группе пациентов. Использование новых методов контроля уровня глюкозы, а также измерение уровня гликемии в остром периоде ИМ, является отдельным обоснованием для таких- исследований на современном этапе развития медицинских технологий.

Цель исследования.

Изучить влияние уровня метаболического контроля, достигнутого с помощью непрерывной инфузии инсулина, у больных с сахарным диабетом 2 типа и инфарктом миокарда в остром периоде, на структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка и полугодовую выживаемость больных.

Задачи исследования.

1 Изучить возможность применения непрерывной 24 - часовой инфузии инсулина для достижения глюкозо-метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда и оценить безопасность данного метода лечения

2. Оценить возможность применения глюкометра «АССи-СНЕК 00» в реанимационном отделении для оптимизации ежечасного определения уровня глюкозы крови.

3. Выяснить особенности течения острого и подострого периодов инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня гликемического контроля и наличия специфических осложнений.

4. Выявить особенности динамики некоторых показателей ЭХО-КГ у больных с сахарным диабетом 2 типа, в остром периоде инфаркта миокарда и к 21 дню госпитализации, в зависимости от уровня гликемии и метода сахароснижающей терапии.

5. Изучить отдаленные (через 6 месяцев) исходы инфаркта миокарда по показателям выживаемости и заболеваемости повторным ИМ.

Научная новизна.

Получены новые аргументы в пользу агрессивного метаболического контроля в первые часы острого периода ИМ и впервые доказана его роль в сохранении глобальной систолической функции и локальной сократимости миокарда левого желудочка у больных с СД 2 типа и ИМ.

Продемонстрировано значение 24-часовой непрерывной инфузии инсулина, с частым, не менее одного раза в час, контролем уровней глюкозы крови, в улучшении прогноза больных в течение 6 месяцев

Установлена возможность применения глюкометра «АССи-СНЕК СО» с целью определения уровней глюкозы крови и количества вводимого инсулина в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Инсулинотерапия у пациентов с СД 2 типа в остром периоде ИМ является эффективным методом, поскольку представляет возможность достижения и поддержания целевых уровней глюкозы крови

2 У больных с СД 2 типа в остром периоде ИМ необходимо стремиться к стойкой компенсации углеводного обмена для предотвращения усугубления нарушений функционирования миокарда левого желудочка.

3 С целью улучшения прогноза больных, перенесших ИМ и страдающих СД 2 типа, необходим тщательный контроль уровня гликемии, который должен осуществляться с первых часов острого периода ИМ

Практическая значимость.

Показана важность метаболического контроля у пациентов с СД 2 типа в остром периоде ИМ

Разработаны пути оптимизации лечебных мероприятий у пациентов с СД 2 типа и ИМ в остром периоде

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в работу МЛПУ «Городская клиническая больница № 5» ив учебный' .процесс кафедры терапии ФОИС Нижегородской государственной медицинской академий.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Россия, Москва, 2006), 41 Европейском обществе клинических исследований ЕБИ (Швеция, Уппсала 2007),'и 43 Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, ЕАББ (Нидерланды, Амстердам 2007), а также на региональных и межрегиональных форумах по кардиологии и диабетологии, на совместном расширенном заседании кафедры терапии ФОИС и кафедры терапии ЦПК и ППС ГОУ ВПО НижГМА Росздрава с участием проблемной комиссии (Н Новгород, 13 09 2007)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ в местной, центральной и зарубежной печати

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 136 источников Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В исследование было включено 65 пациентов в остром периоде инфаркта миокарда, страдающих сахарным диабетом 2 типа Все больные находились на лечении в отделении анестезиологии и реанимации с палатой интенсивной терапии МЛПУ ГКБ № 5 Нижнего Новгорода в период с 2004 по 2007 г

Диагноз ИМ устанавливался на основании классической диагностической триады: типичной клинической картины, данных ЭКГ, определении содержания в крови биомаркеров некроза миокарда (Диагаостические критерии инфаркта миокарда. European Society of Cardiology and American College of Cardiologi, 2000)

Диагноз СД устанавливался по критериям, предложенным Комитетом экспертов Всемирной организации здравоохранения (1999)

Больные были рандомизированы на две группы Пациентам основной группы (30 человек) проводилась интенсивная инсулинотерапия в течение не менее 24 часов Больные контрольной группы (35 пациентов) получали стандартную сахароснижающую терапию.

Продолжительность наблюдения составила 6 месяцев от момента включения в исследование. Учитываемым исходом считали смерть от любых причин.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1 Следует подчеркнуть, что основная и контрольная группы были однотипны по возрасту, половому составу, не различались по локализации, классу тяжести ЙМ (Николаева JL Ф-., Аронов Д М, 1998) и по степени острой сердечной недостаточности, развившейся в остром периоде ИМ

Структура получаемой больными сахароснижающей терапии на догоспитальном этапе достоверно не различалась, (р=0,77) На момент включения в исследование, инсулинотерапию получали в основной группе 33% больных, в контрольной группе - 28,5 %. пациентов Пероральными сахароснижающими препаратами в основной ipynne лечилось 60% пациентов, в контрольной группе - 57 % больных В основной группе впервые выявленный СД 2 типа был диагностирован у 7% пациентов, в контрольной группе у 8 % больных В контрольной группе 7% пациентов перед поступлением получали только диетотерапию.

Склонность к повышенной массе тела была характерна для больных обеих групп наблюдения В основной ipynne-индекс массы тела (ИМТ) составил 31,3±5,27 кг/м 2, в группе сравнения -30±5,06 кг/м2, р=0,31

По показателям компенсации углеводного обмена, сравниваемые группы достоверно не различались. В основной группе HbAlc составил 7,9±1,5 % , в контрольной группе - 7,6±1,6 % (р=0,47).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных__

Характеристика Основная группа (30) Контрольная группа (35) Р

Возраст (Mean ± SD) 64,8 ± 7,9 66,8 ± 7,8 0,33

Пол женщины 22 (73%) 23 (66%) 0,86

мужчины 8 (27%) 12 (34%)

Длительность гипертонической болезни (лет) 20 (10-31) 19 (10-32) 0,75 ,

Длительность ИБС (лет) 7 (2-13) 10 (7-20) 0,12

Длительность СД 2 типа (лет) 11(6-15) 10(4-16) 0,41

Локализация ИМ передний 15 (50%) 18(51%) 0,98

задний 13 (43%) 15 (43%)

циркулярный 2 (7%) 2 (6%)

Q - ИМ 21 (70%) 21 (60%) 0,79

Трансмуральный ИМ 11 (37%) 13 (37%) 1

Класс тяжести ИМ 1 0 1 (3%) 0,8

2 8 (27%) 10(28%)

3 12 (40%) 14 (41%)

4 10 (33%) 10 (28%)

Тяжесть острой сердечной недостаточности (К111ф) " 1 13 (44%) 16 (46%) 0,78

2 10 (33%) 8 (23%)

3 3 (10%) 5 (14%)

4 4 (13%) 6 (17%)

Обследование больных включало сбор жалоб и анамнеза, физикальное исследование, биохимические анализы и инструментальные методы исследования При сборе анамнеза регистрировались давность и характер кардиоваскулярной патологии, СД 2 типа, сопутствующей патологии, длительность и характер проводимой терапии Оценивались антропометрические показатели рост, вес, индекс массы тела

С целью подтверждения диагноза ИМ исследовался уровень маркеров некроза миокарда - миоглобина, МВ фракции креатининфосфокиназы (КФК-МВ) Уровень миоглобина определялся количественным методом на основании визуальной оценки наличия гемагглютинации в зависимости от степени разведения исследуемого образца (титра) в реакции обратной пассивной гемагглютинации «ДС-эритро-миоглобина» КФК-МВ определялась энзиматическим кинетическим иммунологическим методом с помощью реагентов «Ольвекс Диагностикум» При биохимических исследованиях особое внимание уделялось определению уровней глюкозы крови, которое проводилось каждые 1-2 часа, с помощью глюкометра

«ACCU- CHECK GO», производства компании Roche Diagnostics GmbH, Германия.

С целью определения состояния компенсации СД определялся гликированный гемоглобин (HbAlc), который исследовался колоночным методом аффинной хроматографии с помощью реактива «Диабет - тест», произведенного АО «Фосфосорб» (Москва) Исследовалась моча на глюкозурию при помощи количественного метода Альтгаузена. Для диагностики диабетической нефропатии исследовалась моча на протеинурию и микроальбуминурию (МАУ) МАУ определялась полуколичественным методом с помощью тест-системы фирмы Bayer В крови исследовался уровень креатинина. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле Кокрофта-Голта.

Больным проводилась электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях на многоканальном электрокардиографе Personal 120/210 LAP ТОР фирмы «Инномед медикал» (Венгрия).

Всем больным в первые сутки и на 21 день стационарного лечения проводилось эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) с помощью аппарата SIM 5000 plus (совместного производства фирм "Esoate Biomedica", Италия и "Росбиомедика", Россия) Использовались механические секторальные кольцевые датчики с частотой ультразвука 2,5 и 3,5 Мгц Эхокардиографическая оценка кардиофункционального состояния левых отделов сердца проводилась в одномерном (М), двухмерном (В) и допплеровском (Д) режимах. Исследование проводилось в положении пациента лежа на спине и на левом боку с использованием левого парастернального, а также апикального, субкостального и супрастернального доступов с обязательной регистрацией общепринятых стандартных эхокардиографических позиций.

По общепринятым методикам определялись конечный диастолический (КДР) и конечный систолический (КСР) размеры левого желудочка (ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ (ТМЖП и ТЗСЛЖ). Конечный диастолический и систолический объемы (КДО и КСО) ЛЖ рассчитывались в автоматическом режиме по формуле L Teichholz et al, 1976г. Ударный объем (УО) левого желудочка рассчитывался как разность конечного диастолического и систолического объемов. Фракцию выброса (ФВ) ЛЖ рассчитывали как отношение ударного объема левого желудочка к его конечному диастолическому объему, выраженное в процентах Процент фракции укорочения волокон миокарда (FS) рассчитывалась по формуле (КДР - КСР) / КДР х 100% С целью количественной оценки зоны с нарушенной локальной сократимостью миокарда левого желудочка рассчитывался индекс сократимости (ИС). Для этого сократимость каждого сегмента левого желудочка оценивалась в баллах по 4 балльной шкале 1 балл - нормальная сократимость, 2 балла - гипокинезия, 3 балла - акинезия, 4 балла - дискинезия. ИС рассчитывался следующим образом, сумма баллов

делилась на общее число исследованных сегментов С помощью доплер-эхокардиографии трансмитрального диастолического потока при синусовом ритме по соотношению пиковых скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (E/A) проводилась оценка его диастолической функции.

Для диагностики диабетической ретинопатии проводилось офтальмоскопия С целью диагностики диабетической периферической дистальной сенсомоторной полинейропатии проводилось исследование неврологического статуса исследование ахиллова сухожильного рефлекса, определение температурной и болевой чувствительности, исследование тактильной чувствительности с помощью монофиламента

Оценка ФК ХСН проводилась на 21 день пребывания в стационаре на основании теста 6-и минутной ходьбы Методика проведения непрерывной инфузии инсулина.

Больные основной группы получали инфузию инсулина в течение не менее 24 часов после развития острого инфаркта миокарда Инфузия проводилась с помощью инфузомата (Perfusor -FM, В. Braun, Melsungen, Germany) следующим образом 50 Ед инсулина короткого действия (Актрапид) добавлялись в 50 мл 0, 9% раствора NaCl Количество вводимого инсулина в час определялось уровнем глюкозы капиллярной крови Целью лечения являлось достижение нормогликемии и поддержание уровня глюкозы крови в пределах 5 - 7,5 ммоль/л

Статистическая обработка выполнена с помощью пакетов программ Statistica 6 0 ("StatSoft Inc.", USA) и SPSS 13.0 ("SPSS Inc ", USA)

Данные представлены в виде Mean ± SD, где Mean - среднее значение показателя, SD - стандартное отклонение При описании данных, распределение которых отличалось от гауссового, рассчитывались медиана (Me) и квартили При нормальном распределении показателей в исследуемых группах для определения статистической значимости использовали критерий Стьюдента (при сравнении двух групп), критерий Ньюмена-Кейлса (для множественных сравнений), корреляцию Пирсона (для выявления зависимостей) При распределении данных, отличном от гауссового, использовались непараметрические критерии- критерий Манна-Уитни (при сравнении двух выборок), методы непараметрического множественного сравнения (при сравнении более двух выборок), коэффициент ранговой корреляции Спирмена (для выявления связи признаков). Вычисление различий частот в независимых выборках проводилось с помощью критериев Фишера и х2 по Пирсону. Анализ выживаемости проводился методом Каплана - Мейера. Для показателей выживаемости в скобках указан 95 % доверительный интервал (ДИ) При исследовании влияния одного фактора на выживаемость использовался критерий Гехана - Вилксона, при многофакторном анализе выживаемости использовалась регрессионная модель Кокса

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние характера сахароснижающей терапии применяемой в остром периоде ИМ на показатели глюкозы крови

При поступлении, уровни глюкозы крови в двух группах достоверно не различались, в основной группе - 17,68 ± 5,6 ммоль/л, в контрольной -15,64 ± 3,57 ммоль/л, (р=0,3) Как видно из рисунка 1, уровни глюкозы крови более интенсивно снижались в основной группе, достигая своего целевого уровня, и достоверно отличаясь от контрольной группы, в которой целевой уровень глюкозы крови так и не был достигнут. Конечный уровень гликемии составил в основной группе 6,32 ± 0,9 ммоль/л, в контрольной группе - 9,6 ± 1,9 ммоль/л, (р<0,001).

В основной группе целевые уровни глюкозы крови были достигнуты у 87% пациентов в среднем через 7,1 ± 2,7 часа Немаловажен тот факт, что в основной группе целевой уровень глюкозы крови был удержан, о чем свидетельствует средний показатель уровня гликемии после достижения цели, который в основной группе составил 6,39 ± 0,53 ммоль/л

Поскольку в контрольной группе целевые уровни глюкозы крови были достигнуты только у 26% пациентов, а удержаны лишь у 8% больных, для этой группы рассчитывалось значение среднего времени достижения минимальных значений, которое для контрольной группы составило 19,76 ± 5,7 часа. Средние минимальные значения гликемии в течение 24 часов для группы сравнения составили 8,54 ±1,8 ммоль/л.

Был рассчитан и средний уровень глюкозы крови за 24 часа, который в основной группе составил 7,8 ± 1 ммоль/л и был достоверно ниже, чем в контрольной группе 11,19 ± 1,96 ммоль/л, (р<0,001).

По количеству гипогликемических состояний основная и контрольная группы достоверно не различались В основной группе гипогликемия развилась у 3,3 % больных, в контрольной - у 5,8% пациентов, (р=0,65)

Измерение гликемии в остром периоде ИМ и оценка достоверности результатов, полученных с помощью глюкометра «ACCU-CHEK GO».

Для измерения гликемии в остром периоде ИМ у пациентов с СД 2 типа применялся глюкометр «ACCU-CHEK GO». Уровень глюкозы капиллярной крови исследовался каждые один - два часа У всех больных проводился забор образцов крови для исследования из пальца с использованием тест - полосок, согласно данным которых, при необходимости проводилось изменение количества вводимого инсулина

Достоверность результатов, полученных с помощью глюкометра «ACCU-CHEK GO» была доказана в процессе исследования, проведенного в период с 28 февраля по 1 апреля 2005 года кафедрой терапии ФОИС на базе МЛПУ ГКБ №5 Сравнивались методы определения уровня глюкозы крови с использованием биохимического анализатора «CLIMA MC-15», производства компании "Ral Técnica para el Laboratorio, S.A", Испания и глюкометра «ACCU - СНЕК GO», производства компании Roche Diagnostics GmbH, Германия. В исследование было включено 300 человек в возрасте от 20 до 82 лет Среди них, группу больных, страдающих СД первого и второго типов, составили 102 человека, остальные - пациенты без сопутствующего СД, студенты кафедры факультетской и поликлинической терапии НГМА и сотрудники МЛПУ ГКБ №5. У всех больных проводился забор образцов крови для исследования из пальца Анализ одной и той же пробы крови исследовался с помощью глюкометра «ACCU-CHEK GO и с помощью биохимического анализатора «CLIMA MC-15» Результаты, полученные при сравнении двух приборов, были разделены на три группы в зависимости от уровня глюкозы крови Было доказано, что показатели приборов достоверно не различаются При уровне глюкозы крови менее 5,5 ммоль/л, р=0,13, при уровне глюкозы от 5, 5 ммоль/л до 10 ммоль/л, р=0,29; при гликемии выше 10 ммоль/л, р=0,51 Наглядно показатели двух приборов при различных уровнях гликемии представлены на рисунке 2

Влияние непрерывной инфузии инсулина на течение острого и подострого периодов ИМ.

Лечение больных в группах проводилось согласно стандартам ведения пациентов в остром периоде ИМ. Пациенты получали аспирин, гепаринотерапию, нитраты, (3- блокаторы, и ингибиторы АПФ. Системный тромболизис был проведен в основной группе у 13 % больных, в контрольной группе у 14 % пациентов, (р=0,9).

По частоте возникновения нарушений ритма в остром периоде ИМ, группы достоверно не различались, таблица 2.

Таблица 2

Нарушение сердечного ритма и проводимости Основная группа Контрольная группа Р

Пароксизм фибрилляции предсердий 10% 14% 0,7

Желудочковая экстрасистолия 3% 2,8% 1

Атриовентрикулярная блокада 3% 5,7% 1

В подостром периоде у двух больных, по одному в каждой группе, развились нарушения ритма по типу пароксизма фибрилляции предсердий, (р

По частоте возникновения ранней постинфарктной стенокардии, изучаемые группы также достоверно не отличались. В основной группе она развилась у 11% больных, в контрольной группе - у 21% пациентов, (р=0,4)

По частоте возникновения разрывов сердца между группами не было отмечено статистически значимых отличий. В основной группе разрыв стенки ЛЖ был причиной смерти у двоих пациентов, в контрольной группе у пятерых (р=0,6) Частота разрывов имела положительную корреляцию с уровнем гликемий при поступлении (г = 0,33, р=0,006), с классом тяжести ИМ (г = 0,29, р=0,017) и с тяжестью острой сердечной недостаточности (г = 0,4, р=0,0007)

По степени ХСН, диагностированной с помощью теста 6 - минутной ходьбы, различия между группами были статистически значимы В основной группе среднее расстояние, которое больные проходили за 6 минут, составило 301±53 метров, в контрольной группе - 250±57 метров Таким образом, в основной группе у больных достоверно чаще диагностировали 2

функциональный класс (ФК) ХСН, в контрольной группе - 3 ФК класс, (р=0,01), рисунок 3.

Основная группа Контрольная группа

Рисунок 3. Сравнение функционального класса ХСН у больных в группах.

Из выживших в течение полугода больных, в контрольной группе было повторно госпитализировано 8 пациентов: из них трое, по поводу повторного ИМ, остальные - в связи с развитием прогрессирующей стенокардии. В основной группе повторно было госпитализировано 3 пациента по поводу развития у них прогрессирующей стенокардии. Таким образом, по частоте повторных госпитализаций различия между группами были статистически значимы, (р=0,035), рисунок 4.

Основная группа Контрольная группа

Рисунок 4. Повторные госпитализации в течение 6 месяцев.

Влияние применяемого лечения на структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка.

Размеры полостей сердца, их объемы, фракции выброса, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, а также

индексы сократимости, оцененные с помощью ультразвукового исследования

сердца, представлены в таблице 3. Видно, изучаемые группы достоверно не различались.

что по этим параметрам,

Таблица 3.

Показатель Основная группа Контрольная группа Р

КДР, см 5,01 ±0,7 5,2 ±0,8 0,29

КСР,см 3,9 ±0,7 4,1 ±0,8 0,33

% РБ 21(18-25) 20 (16-26) 0,6

КДОЛЖ, мл 123,5 ±38,7 131,4 ±42,8 0,47

КСОЛЖ, мл 74,28 ±36,1 73,2 ±28,6 0,9

ТМЖП, см 1,34(1,28-1,43) 1,35 (1,22-1,43) 0,32

ТЗСЛЖ, см 1,28 (1,1-1,32) 1,22(1,07-1,35) 0,46

ФВ, % 41,6 ± 10,1 44,5 ± 7,6 0,18

ИС 1,37 (1,12-1,68) 1,31 (1,25-1,43) 0,91

При проведении динамического эхокардиографического исследования было выявлено, что под влиянием инсулинотерапии в основной группе отмечалось улучшение систолической функции ЛЖ. У пациентов основной группы улучшилась локальная сократимость ЛЖ, о чем свидетельствует статистически значимое уменьшение значения ИС с 1,25 (1,12-1,5) при поступлении до 1,18 (1,12-1,31) к 21 дню госпитализации, (р=Ю,005), рисунок 5.

Уменьшение ИС у больных было связано как с уменьшением количества асинергичных сегментов, так и с изменением степени их асинергии. Возможно, что подобная динамика объясняется явлением «оглушенного миокарда» и частичного восстановления сократительной функции сегментов под влиянием непрерывной инфузии инсулина.

г>—(ХСЮ5

к — а аб да аа-

_ -

иш шай . - ! : Ш'* г. Г. ■■■ ■■■ 'V Ч

_

ис 1 ис 2

Рисунок 5.Изменение индекса сократимости в основной группе в динамике.

В основной труппе произошло также и улучшение глобальной систолической функции ЛЖ, о чем может свидетельствовать статистически значимое увеличение ФВ с 43,7±7,9% до 46,3±9,5 % к 21 дню стационарного лечения, (р=0,04) рисунок 6. Увеличение ФВ в основной группе составило 6%, р<0,05.

Рисунок 6. Динамика ФВ в основной группе.

В контрольной группе было зарегистрировано ухудшение глобальной систолической функции ЛЖ. В динамике отмечалось статистически значимое снижение ФВ с 46,6±7,9 % при поступлении до 40±10 % на 21 день стационарного лечения, р=0,049.

Уменьшение ФВ в контрольной группе составило 13%, рисунок 7.

р=0,04 9

48 -----------1—— —--

ФВ 1 ФВ 2

Рисунок 7. Динамика ФВ в контрольной группе.

В контрольной группе не было отмечено улучшений локальной сократимости ЛЖ, изменения ИС в динамике не были статистически

Рисунок 8.Динамика ИС в контрольной группе.

Влияние интенсивной инсулинотерапии на прогноз больных с СД 2 типа в остром периоде ИМ.

Из 65 больных, включенных в исследование, в течение полугода умер 21 пациент. Кумулятивная выживаемость пациентов, страдающих СД 2 типа и ИМ, составила 0,65±0,06; 95% доверительный интервал - (0,56;0,74).

Лечение больных в остром периоде ИМ оказывало влияние на полугодовую выживаемость. Так в основной группе из 30 человек умерло 5 больных (17%), выжило 25 пациентов (83%).

В контрольной группе из 35 человек умерло 16 больных (46%), выжило 19 больных (54%), р=0,01, рисунок 9

значимы. При поступлении ИС составил 1,31(1,25-1,43), на 21 сутки 1,34 (1,15-1,84), (р=0,25), рисунок 8.

о Умерли □ Выжили

ЮО% 80% 60%

40%

20%

о%

Основная Контрольная группа группа

Рисунок 9. Сравнение частоты возникновения летальных исходов в группах.

Кумулятивная выживаемость в контрольной группе составила 0,69 (0,56; 0,82.). В основной группе кумулятивная выживаемость была выше и составила 0,94 (0,87; 1,01). Таким образом, выявлена достоверная разница в выживаемости больных в зависимости от метода лечения, а значит применение интенсивной инсулинотерапии в остром периоде ИМ у пациентов с СД 2 типа повышает полугодовую выживаемость пациентов (р=0,04). Кривые выживаемости (по методу Kaplan - Meier) представлены на рисунке 10.

г

£

° чп 40 80 ,пп 120 160 «„„ 200 — Основная группа

20 60 100 140 180 — Контрольная группа

Время,сутки

Рисунок 10. Кривые выживаемости больных в основной и контрольных группах.

У выживших в течение суток больных (всего 59 пациентов) было проанализировано влияние среднего, 24-часового уровня глюкозы крови на выживаемость в течение полугода. Оказалось, что из 21 пациента с уровнем глюкозы крови < 8 ммоль/л, умерло два пациента (9,5%). Из 38 больных со средним, 24 часовым уровнем сахара крови, > 8 ммоль/л, умерло 13

пациентов (34%), р=0,036. Выживаемость больных с уровнем сахара крови менее 8 ммоль/л была выше и составила 0,95 (1,27; 1,63).

Выживаемость в группе больных, средний уровень гликемии которых в течение 24 часов оставался выше 8 ммоль/л, составила 0,61(0,49; 0,73).

Кривые выживаемости представлены на рисунке 11.

.............. .........—'.....

1,00

ю

0,95

.0,90

I

0,85 ■■

а с.

Г

2-.

. 0,80

0,75 •

0,70 0,65

0,60

• »

¿> т

• I •

:

I :

;........-»•• •!••

6--

6-

ь-

6--;----

20

40':

60

: Время, сутки

80 120 160 200 100 140 180

— Гликемия< 8ммоль/л ■ Гликемия > 8ммоль/л

Рисунок 11. Выживаемость больных в зависимости от среднего 24 часового уровня глюкозы крови.

Выводы.

1. Непрерывная инфузия инсулина, применяемая в остром периоде инфаркта миокарда у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, позволяет достигать и поддерживать целевые (5-7,5 ммоль/л) уровни глюкозы крови, являясь безопасным методом обеспечения метаболического контроля.

2. Агрессивный метаболический контроль оказывает протективное действие на миокард левого желудочка, улучшая глобальную систолическую функцию левого желудочка и локальную сократимость к 21 дню госпитализации, что может свидетельствовать об ограничении зоны

некроза в остром периоде инфаркта миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа.

3 Оптимальный метаболический контроль в остром периоде инфаркта миокарда позволяет уменьшить риск возникновения ранней постинфарктной стенокардии и выраженность проявлений хронической сердечной недостаточности в период стационарного лечения у больных с сахарным диабетом 2 типа

4. Непрерывная инфузия инсулина, проведенная в остром периоде инфаркта миокарда, повышает полугодовую выживаемость у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

5 Показатели гликемии, полученные с помощью глюкометра «ACCU-CHEK GO» могут быть использованы для определения тактики лечения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда

Практические рекомендации.

1 Больные СД 2 типа нуждаются в активной сахароснижающей терапии с первых часов острого периода ИМ.

2. Непрерывная инфузия инсулина, может применяться без добавления глюкозы и проводиться с использованием инфузомата (Perfusor -FM, В. Braun, Melsungen, Germany), являясь методом достижения целевых уровней глюкозы крови при минимальной угрозе возникновения гипогликемических состояний у пациентов в остром периоде ИМ и страдающих СД 2 типа.

3 Инфузия инсулина должна проводиться в течение не менее 24 часов в остром периоде ИМ у больных с СД 2 типа, с частым контролем уровней глюкозы крови (каждые 1-2 часа) с целью избежания гипогликемических состояний.

4 Глюкометр «ACCU-CHEK GO» может использоваться как эквивалент лабораторного оборудования для обеспечения частого контроля уровней глюкозы крови при проведении непрерывной инфузии инсулина, у больных с СД 2 типа в остром периоде ИМ, поскольку обладает достаточной точностью измерений и простотой применения

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Результаты клинических испытаний глюкометра «ACCU CHEK-GO» / H. Г Беляева [А Д. Фадеев, H В Семененко, Г Ю Гусева, JI Г. Стронгин] //Ремедиум-поволжье -2005 -октябрь - С 12-13

2. Опыт применения капельной инфузии инсулина у больных с сочетанием острого инфаркта миокарда и сахарного диабета 2-го типа / H Г Беляева [и др ] // Ремедиум-поволжье -2005 -октябрь -С 41-42

3 Беляева, Н Г Особенности течения острого периода инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа и лечение с помощью непрерывной инфузии инсулина / Н Г Беляева, Е. А Баранов, Н. Ю Шевцова// Сборник статей X межрегионального кардиологического форума-Н Новгород НГМА, 2006 -С 5-7

4 Панова, Е И Сахарный диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые осложнения Значение гликемического контроля у больных сахарным диабетом и инфарктом миокарда / Е И Панова [Стронгин Л Г, Богомолова Д Я., Беляева Н Г.] // Нижегородский медицинский журнал -2006 -№2.-С.144-145

5. Беляева, Н Г Влияние капельной инфузии инсулина у больных с сочетанием острого инфаркта миокарда и сахарного диабета 2 типа на систолическую функцию левого желудочка/ Н Г Беляева [и др,] //«Человек и лекарство» XIII Российский национальный конгресс (3-7 апреля 2006 г). тезисы докладов -М . Б и, 2006. - С 364

6 Беляева, Н Г Влияние непрерывной инфузии инсулина у больных сахарным диабетом 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда/ Н Г Беляева [JI Г. Стронгин, Н. Ю. Шевцова, Е И Панова, А Д Фадеев, Е А Баранов] // Материалы V всероссийского конгресса эндокринологов - М.-2006.- С. 657

7 Стронгин, ЛГ Динамика показателей ЭхоКГ в зависимости от способа коррекции гипергликемии у больных сахарным диабетом 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда / Л Г. Стронгин, Н. Г Беляева // Материалы научно-практической конференции северо-западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система, проблемы, задачи, пути решения».- Санкт-Петербург.-2007 -С 21-22

8. Beliaeva, N.G, Effect of improved diabetic control in patients with acute myocardial infarction and type 2 diabetes mellitus/ N G Beliaeva, [L G Strongin, N U Shevcova, E.I Panova] //European Journal of Clinical Investigation - 2007.-Vol.37 - Supplement 1 -P 70

9 Strongin, L.G Aggressive glycemic control preserves cardiac function in patients with acute myocardial infarction and diabetes mellitus/ L G Strongin, N.G Beliaeva// Diabetologia -2007 -Vol 50 - Supplement 1 -P 47

10 Беляева, H Г Достижение нормогликемии у больных, страдающих сахарным диабетом в остром периоде инфаркта миокарда /Н Г Беляева// Вопросы диагностики и лечения эндокринных заболеваний Серия: Эндокринология поволжского федерального округа.- Н Новгород - 2007.-С 36-37

Список сокращений.

ДИ - доверительный интервал

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ-инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИС- индекс сократимости

КДР - конечный-диастолический размер левого желудочка

КСР - конечный-систолический размер левого желудочка

КДО - конечный-диастоличесьсий объем левого желудочка

КСО - конечный-систолический объем левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

СД - сахарный диабет

ФВ — фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

%FS- процент фракции укорочения волокон миокарда ЛЖ HbAlc - гликозилированный гемоглобин Mean - среднее значение SD - стандартное отклонение

Подписано к печати 04 10 07 Формат 60х84'Лб. Бумага писчая Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Уел печ л 1 Тираж 100 экз Заказ 179

Полиграфический участок НГМА 603005, Н Новгород, ул Алексеевская, 1

Сахарный диабет 2 типа (СД) является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [1,72,73,63,122,133]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частым сосудистым осложнением, развивающимся у 70-80% больных СД 2 типа [51,93]. Наличие СД сопряжено с существованием не одного, а сразу нескольких факторов риска ИБС [23,35,55,116,121]. Каждый из них независимо друг от друга и неблагоприятно влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД [43,46,71,104,114]. Следует отметить, что в условиях отсутствия контроля метаболических осложнений при СД 2 типа, риск развития ИБС нарастает, ухудшается и прогноз после острого инфаркта миокарда (ИМ) [62,113,130].

Среди больных с СД 2 типа сердечно-сосудистая смертность отмечается в 65% случаев [70,84]. В Фрамингемском исследовании выявлено повышение риска ИМ при СД 2 типа у мужчин на 50%, у женщин на 150%, 30% всех смертей при СД 2 типа обусловлено именно ИМ [72]. К факторам, определяющим подобный прогноз, относят выраженность и диффузный характер поражения коронарных сосудов, наличие диабетической кардиопатии, сдвиги в вегетативной регуляции деятельности сердца, нарушение свертываемости крови, конечно, выраженные нарушения углеводного обмена, нарушающие процессы энергообеспечения ишемизированного миокарда [3,4,12,14,20,52]. Анализ смертности в результате перенесенного острого ИМ, подчеркивает особую значимость для прогноза длительности существования СД 2 типа у больных, а также уровня гликемии при поступлении [36,63,125,90].

Поскольку при СД 2 типа особенно высок риск смерти, применение эффективных лечебных мероприятий, может привести к существенному повышению выживаемости. Однако остается открытым вопрос имеет ли способ коррекции нарушений углеводного обмена в остром периоде ИМ принципиальное значение. Кроме того, не получено однозначного ответа на вопрос, влияет ли метаболический контроль в остром периоде ИМ на выживаемость пациентов. В 90-х годах, были проведены исследования, доказавшие, что непрерывная инфузия инсулина в остром периоде ИМ снижает смертность [103,118]. Подтверждение было получено и при проведении мета - анализа более мелких исследований [79]. Однако более поздние исследования не показали уменьшение летальности при использовании инсулинотерапии [95,126].

Широкая, распространенность сочетания ИМ и СД 2 , неблагоприятный прогноз, недостаточные и противоречивые сведения о влиянии компенсации углеводного обмена на течение и прогноз ИМ дают основание для проведения специальных исследований в этой группе пациентов. Использование новых методов контроля уровня глюкозы, а также измерение уровня гликемии в остром периоде ИМ, является отдельным обоснованием для таких исследований на современном этапе развития медицинских технологий.

Цель исследования.

Изучить влияние уровня гликемического контроля, достигнутого с помощью непрерывной инфузии инсулина, у больных с сахарным диабетом 2 типа и инфарктом миокарда в остром периоде, на структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка и полугодовую выживаемость больных.

Задачи исследования.

1. Изучить возможность применения непрерывной 24 - часовой инфузии инсулина для достижения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда и оценить безопасность данного метода лечения.

2. Оценить возможность применения глюкометра «АССИ-СНЕК СО» в реанимационном отделении для оптимизации ежечасного определения уровней глюкозы крови.

3. Выяснить особенности течения острого и подострого периодов инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня гликемического контроля и наличия специфических осложнений.

4. Выявить особенности динамики некоторых показателей ЭХО-КГ в остром периоде инфаркта миокарда и к 21 дню госпитализации, у больных с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня гликемии и метода сахароснижающей терапии.

5. Изучить отдаленные (через 6 месяцев) исходы инфаркта миокарда по показателям выживаемости и заболеваемости повторным ИМ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Инфузия инсулина, применяемая в непрерывном режиме, у пациентов с СД 2 типа в остром периоде ИМ является эффективным методом, поскольку представляет возможность достижения и поддержания целевых уровней глюкозы крови.

2. У больных с СД 2 типа в остром периоде ИМ необходимо стремиться к стойкой компенсации углеводного обмена для предотвращения усугубления нарушений функционирования миокарда левого желудочка.

3. С целью улучшения прогноза больных, перенесших ИМ и страдающих СД 2 типа, необходим тщательный контроль уровня гликемии, который должен осуществляться с первых часов острого периода ИМ.

Научная новизна.

Получены новые аргументы в пользу агрессивного гликемического контроля в первые часы острого периода ИМ и впервые доказана его роль в сохранении глобальной систолической функции и локальной сократимости миокарда левого желудочка у больных с СД 2 типа и ИМ.

Продемонстрировано значение 24-часовой непрерывной инфузии инсулина, с частым контролем уровней глюкозы крови, в улучшении прогноза больных в течение 6 месяцев.

Установлена возможность применения глюкометра «АСС11-СНЕК СО» с целью определения уровней глюкозы крови и количества вводимого инсулина в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Практическая значимость.

Показана важность метаболического контроля у пациентов с СД 2 типа в остром периоде ИМ.

Разработаны пути оптимизации лечебных мероприятий у пациентов с СД 2 типа и ИМ в остром периоде.

Внедрение результатов исследований в практику.

Результаты исследования внедрены в работу МЛПУ «Городская клиническая больница № 5» Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры терапии ФОИС ГОУ ВПО «Ниж ГМА Росздрава».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в местной центральной и зарубежной печати.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Россия, Москва, 2006), 41 Европейском обществе клинических исследований ЕБО (Швеция, Уппсала 2007), 43 Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета ЕАББ (Нидерланды, Амстердам

2007), на региональных и межрегиональных форумах по кардиологии и диабетологии и на совместном расширенном заседании кафедры терапии ФОИС и кафедры терапии ЦПК и ППС ГОУ ВПО «Ниж ГМА Росздрава» с участием проблемной комиссии (Н. Новгород, 13.09.2007).

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 135 источников. Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 25 рисунками.

Выводы.

1. Непрерывная инфузия инсулина, применяемая в течение 24 часов в остром периоде инфаркта миокарда у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, позволяет достигать и поддерживать целевые (5-7,5 ммоль/л) уровни глюкозы крови, являясь безопасным методом обеспечения гликемического контроля.

2. Агрессивный гликемический контроль оказывает протективное действие на миокард левого желудочка, улучшая глобальную систолическую функцию левого желудочка и локальную сократимость к 21 дню госпитализации, что может свидетельствовать об ограничении зоны некроза в остром периоде инфаркта миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа.

3. Оптимальный метаболический контроль в остром периоде инфаркта миокарда позволяет уменьшить выраженность проявлений хронической сердечной недостаточности в период стационарного лечения а также количество повторных госпитализаций в связи с развитием прогрессирующей стенокардии и повторных инфарктов миокарда в течение 6 месяцев у больных с сахарным диабетом 2 типа, р=0,035.

4. Непрерывная инфузия инсулина, проведенная в остром периоде инфаркта миокарда, повышает полугодовую выживаемость у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, р=0,04.

5. Показатели гликемии, полученные с помощью глюкометра «АССи-СНЕК вО» могут быть использованы для определения тактики лечения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда.

Практические рекомендации.

1. Больные СД 2 типа нуждаются в активной сахароснижающей терапии с первых часов острого периода ИМ.

2. Непрерывная инфузия инсулина может применяться без добавления глюкозы и проводиться с использованием инфузомата (Perfiisor -FM, В. Braun, Melsungen, Germany), являясь методом достижения целевых уровней глюкозы крови при минимальной угрозе возникновения гипогликемических состояний у пациентов в остром периоде ИМ и страдающих СД 2 типа.

3. Инфузия инсулина должна проводиться в течение не менее 24 часов в остром периоде ИМ у больных с СД 2 типа, с частым контролем уровней глюкозы крови (каждые 1-2 часа) с целью избежания гипогликемических состояний.

4. Глюкометр «ACCU-CHEK GO» может использоваться как эквивалент лабораторного оборудования для обеспечения частого контроля уровней глюкозы крови при проведении непрерывной инфузии инсулина у больных с СД 2 типа в остром периоде ИМ, поскольку обладает достаточной точностью измерений и простотой применения.