Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Выбор оптимального уровня гликемии у больных хирургического профиля с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии

На правах рукописи

КОМИССАРОВА Екатерина Сергеевна

Выбор оптимального уровня гликемии у больных хирургического профиля с сахарным диабетом 2 типа, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии

14.01.02 — эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2014

г 2 МАП 2014

005548583

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава РФ.

Научный руководитель:

Стронгин Леонид Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, заведующий кафедрой эндокринологии и внутренних болезней.

Официальные оппоненты:

Башнина Елена Борисовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии им. В.Г.Баранова ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава РФ.

Мадянов Игорь Вячеславович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий курсом эндокринологии кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова».

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РФ.

Защита состоится июня 2014 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 на базе ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

(194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, д. 6, утес1а-dissovet@yandex.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, д. 6, уп^а-dissovet@yandex.ru).

Автореферат разослан 3 мая 2014 г.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук

Черкашин Дмитрий Викторович

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Сахарный диабет (СД) является междисциплинарной проблемой и осложняет течение практически всех других заболеваний. В России этот вопрос стоит особенно остро, так как более 70% больных находятся в состоянии хронической декомпенсации сахарного диабета независимо от его типа (Шустов С.Б., 2012; Дедов И.И., 2013). Несмотря на то, что риски осложнений оперативного пособия среди пациентов с СД за последние годы снизились, хирургическое лечение для таких больных более опасно (Токмакова Ю.А, 2011).

Операционный стресс является причиной различных метаболических расстройств, которые затрагивают и эндокринную систему, а также сопровождаются изменением уровня глюкозы в крови. Стойкая гипергликемия, в свою очередь, - фактор риска развития эндотелиальной дисфункции, увеличения длительности заживления послеоперационных ран, ишемии головного мозга (Потемкин В.В., 2008; Дедов И.И., 2010).

Степень разработанности темы исследования.

Накопление данных о повреждающем действии гипергликемии и расширения технических возможностей инсулинотерапии активизировали исследования эффективности и безопасности протоколов строгого гликемического контроля с целевыми уровнями глюкозы крови, соответствующими нормоглике-мии. Блестящие результаты, полученные в первых исследованиях, у пациентов ОРИТ хирургического профиля, среди которых выделялась работа Van den Berghe с соавт., 2006 г. не были подтверждены впоследствии. Более того, в крупнейшем исследовании NICE - SUGAR (Finfer S. et al., 2009), было показано, что строгий контроль (достижение нормогликемии) сравнительно с умеренным, снижает 90 дневную выживаемость больных. Следствием этого авторитетного исследования стал консенсус экспертов (American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient gly-cemic control, 2009), рекомендовавший для всех больных в критических состояниях (вне зависимости от этиологии), нуждающихся в контроле гликемии, целе-

вой диапазон 7,8 -10,0 ммоль/л, исходя главным образом из соображений безопасности.

Оптимальность целевого диапазона 7,8-10,0 ммоль/л не базируется на клинических доказательствах: высокого уровня. Исследования Leuven Study и NICE - SUGAR сравнивали разные диапазоны: в первом случае это 4,4-6,1 ммоль/л в качестве строгого контроля и 10,0-11,0 для общепринятого, а во втором случае это 4,4-6,1 и 7,8-10,0. При этом в обоих исследованиях не рассматривался, например, диапазон меньший, чем 7,8-10,0, но больший, чем 4,4-6,1 ммоль/л. Поэтому в ряде руководств, например, в стандартах лечения СД, принятых ADA в 2010 году, указывается, что в ряде случаев лучший результат может быть достигнут именно в таком диапазоне.

Остается не до конца проясненным аспект, связанный с методом инсули-нотерапии, применяемым у пациентов ОРИТ хирургического профиля. Хотя существует экспертное соглашение о применении внутривенной инфузии инсулина у этой категории пациентов, нет достаточной доказательной базы, свидетельствующей о преимуществе такого введения при любых целевых диапазонах глюкозы крови. Более того, есть точка зрения, что при относительно высоких (>10,0 ммоль/л) целевых уровнях инфузионная инсулинотерапия не имеет преимуществ и сложна для реализации во многих лечебных учреждениях. Кроме того, остается в тени вопрос: должен ли зависеть целевой диапазон гликемии от применяемого метода введения инсулина? Недавнее исследование этого аспекта у больных инсультом (Стронгин Л.Г., 2010) показали, что оптимальные целевые диапазоны для внутривенной инсулинотерапии не совпадают. Для больных хирургического профиля такие исследования не проводились.

Цель исследования.

Оптимизировать протокол инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2 типа, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии в связи с наличием хирургической патологии.

Задачи исследования.

1. Оценить прогностическое значение факторов, которые ассоциированы с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа у пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля.

2. Сравнить качество гликемического контроля при разных протоколах инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в отделении реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля.

3. Сравнить влияние варианта инсулинотерапии на тяжесть и 90-дневную выживаемость у пациентов с данной патологией.

Научная новизна работы.

Показано, что использование метода непрерывной инфузии инсулина с целевым диапазоном 6,5-8,5 ммоль/л является эффективным методом инсулинотерапии в отделении реанимации и интенсивной терапии у больных хирургического профиля с СД 2 типа в первые 72 часа. Продемонстрирована негативная роль высокой вариабельности гликемии в ухудшении прогноза выживаемости данной категории пациентов в течение 90 дней. Проведена оценка факторов риска смерти в течение 90 дней у больных хирургического профиля с СД 2 типа, находящихся в ОРИТ. Установлено, что на выживаемость пациентов наряду с возрастом, исходной тяжестью состояния, тяжестью хирургической патологии, влияют факторы, ассоциированные с СД 2 типа: гипергликемия при поступлении, компенсация СД 2 типа до госпитализации, уровень гликированного гемоглобина, нефропатия. Эти факторы увеличивают риск смерти в ОРИТ хирургического профиля.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Практическая значимость определяется отягощающим влиянием СД 2 типа у пациентов с различной хирургической патологией, находящихся в ОРИТ. В настоящее время не всегда используется адекватная инсулинотерапия у данной категории пациентов. Внедрение полученных в данной работе данных поможет

врачам ОРИТ оптимизировать лечение методом непрерывной инфузии инсулина и дробными подкожными инъекциями инсулина у данной категории пациентов. Показана важность использования метода непрерывной инфузии инсулина у больных хирургического профиля с СД 2 типа, находящихся в ОРИТ. Проведена оценка факторов, влияющих на изучаемые показатели эффективности и безопасности инсулинотерапии у пациентов хирургического профиля с СД 2 типа, находящихся в ОРИТ.

Методология и методы исследования.

В исследование включено 89 пациентов, госпитализированных в ОРИТ МЛПУ «Городская больница № 5» в период с 2009 по 2012 г. по поводу различной острой хирургической патологии, имеющих СД 2 типа или гипергликемию >11 ммоль/л. При поступлении в ОРИТ пациенты рандомизированы на 4 группы. В группе 1 (п=25) и 2 (п=20) поддерживался уровень гликемии 6,5 - 8,5 ммоль/л. В группе 3 (п=21) и 4 (п=22) поддерживался уровень гликемии 8,6-11,0 ммоль/л.

Исследуемые группы не различались по возрасту, характеру хирургической патологии, исходной тяжести состояния, длительности диабета и степени декомпенсации. Контроль инсулина в первые 72 часа осуществлялся инсулином короткого действия путем внутривенной инфузии (гр.1 и 3) через инфузомат или подкожных инъекций (гр.2 и 4). Мониторинг гликемии осуществлялся с частотой 1 раз в 1-3 часа Оценивались 72-часовая динамика тяжести по шкале APACHE П (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений), количество гипогликемий, 90 - дневная выживаемость. Ретроспективно также рассмотрено влияние характеристик диабета, структуры хирургической патологии и показателей качества гликемического контроля на риск неблагоприятного исхода. Полученные данные статистически обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 ("StatSoft Inc.", USA).

Положения, выносимые на защиту.

1. Непрерывная внутривенная инфузия инсулина по сравнению с дробными подкожными инъекциями обеспечивает лучшее качество гликемического

контроля у больных сахарным диабетом 2 типа, помещенных в отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с хирургической патологией, что выражается в более быстром достижении целевого диапазона концентрации глюкозы крови, проявляется меньшей вариабельностью гликемии, более редкими гипог-ликемиями и меньшим расходом инсулина.

2. У больных хирургического профиля в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в первые 72 часа пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии контроль гликемии, выполняемый непрерывной внутривенной инфузией инсулина, имеет преимущество перед дробными подкожными инъекциями этого гормона как в целевом диапазоне концентрации глюкозы крови 6,5-8,5 ммоль/л, так и в диапазоне 8,6-11,0 ммоль/л, что подтверждается достоверно большей 90-дневной выживаемостью и лучшей динамикой общего состояния по шкале Apache П.

3. Наряду с возрастом, исходной тяжестью состояния, тяжестью хирургической патологии огромное значение имеют факторы, ассоциированные с сопутствующим сахарным диабетом. Эти факторы в не меньшей степени увеличивают риск смерти в первые 90 дней после госпитализации пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля: гипергликемия при поступлении > 20 ммоль/л - в 2,9, длительность диабета > 10 лет - в 1,6, нефропатия - в 1,7, НвА1с > 9% - в 1,5, вариабельность гликемии - в 1,85 раз.

Достоверность и апробация результатов исследования.

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточное количество наблюдений, современные методы исследования и данные статистической обработки полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подкреплены достоверными фактическими данными, представленными в приведенных таблицах и на рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных данных проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Материалы диссертации доложены на заседаниях кафедры эндокринологии и внутренних болезней Нижегородской государственной медицинской академии, на 3-м международном конгрессе «Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension» (Прага, 2010), XVI медико-социальном форуме «Дни диабета в Нижегородской области» (Нижний Новгород, 2011), научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2012), 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), (Germany, Berlin, 2012), 7th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD 2014) poster presentation 5-8 февраля 2014 г. Вена, Австрия.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В исследование включено 89 пациентов, госпитализированных в ОРИТ МЛПУ «Городская больница № 5» в период с 2009 по 2012 г. по поводу различной острой хирургической патологией, имеющих СД2 или гипергликемию >11 ммоль/л. При поступлении в ОИТ пациенты рандомизированы на 4 группы. В группе 1 (п=25) и 2 (п=20) поддерживался уровень гликемии 6,5 - 8,5 ммоль/л. В группе 3 (п=21) и 4 (п=22) поддерживался уровень гликемии 8,6-11,0 ммоль/л.

Исследуемые группы не различались по возрасту, полу, характеру хирургической патологии, исходной тяжести состояния, длительности диабета и степени декомпенсации. Контроль инсулина в первые 72 часа осуществлялся инсулином короткого действия путем внутривенной инфузии (гр.1, гр.З) через инфу-зомат или подкожных инъекций (гр.2, гр.4). Оценивались 72-часовая динамика тяжести по шкале APACHE П (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений), количество гипогликемии, 90 - дневная выживаемость.

Г~

пацшжхох

хвгрургическм лптолош« +

СД а типа «ли гчгпер тпк емия их сщ,'л

Группа*! 25 пащккто» Целелоа

4 Групп* зя

| Л.О П1Ц11С>ГГО В

| 6,5 —

ниф^'ми

? ^ | Группа31 I.;

|о»** ^ | I ад тхздидеггоа |\

Ц*ле»ой * < ' | Цвдевом "

урок см«» ЧЛСа :• ] уроаеиъ

глвжвмдаК ГАРАСН Ё«] СЯМ*****»«

тт/к

Груштд^: пациентов Целсаои уровехсь глхжх махи: fi.fi - и.ммолк/л п/к

>| Итог прерывания я стадион аре; дшгтель и ость

| госяхггалхвдциш,АРАС.НЕ II,5АР5II» летальный исход

В ыдатваемость

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Данные, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о сопоставимости групп по основным характеристикам. Они также не различаются по структуре хирургической патологии. На момент включения в исследование, инсулиноте-рапию получали 33%, 29,5%, 26% и 31% в 1,2,3 и 4 группах, соответственно. Пероральными сахароснижающими препаратами в группе 1 лечилось 59% пациентов, в группе 2 60%, в группе 3 62%, в группе 4 57%. В группе 1 впервые выявленный диабет был диагностирован у 6% пациентов, в группе 2 у 7% пациентов, в группе 3 у 9% пациентов, в группе 4 у 8% пациентов.

Обследование больных включало: сбор жалоб и анамнеза, физикальные исследования, биохимические анализы и инструментальные методы исследования. Параметры углеводного обмена оценивались по исследованию гликемии капиллярной крови, уровня НЬА1с, наличию и степени глюкозурии и ацетону-рии. Проводилась оценка параметров суточных колебаний гликемии (суточной вариабельности гликемии, СВГ).

Таблица 1 - Характеристика групп на момент включения в исследование

Характеристика Группа 6,5-8,5 Группа 8,6-11,0 Р

Гр.1(25) инфузия Гр.2(20) п.к. Гр.3(21) инфузия Гр.4(23) п.к.

Возраст, лет 69(48-76) 64,5(54-72,5) 60(58-71) 72(67-79) Р= 0,052 *

Пол женщины 16 14 8 18 Р=0,04 **

мужчины 9 6 13 5

Доля больных гипертонической болезнью, %. 76 75 78 81 Р=0,96 **

Доля больных с ИБС, %. 71 66 67 76 Р=0,17 **

ИМТ, кг/м2. 26,1(21,3-29,8) 22,4(20,6-27,4) 28,4(23,1-31,9) 24,7(21,5-29,8) Р=0,25 *

Длительность СД 2 типа, лет. 7(3-20) 6(2-10) 8(1-15) 6(1-11) Р=0,63 *

НЬА1С,%. 8,5(7,3-11,3) 8,1(7,4-10,7) 8,6(7,5-9,7) 8,1(7,1-9,4) Р=0,52 *

Apache II (1), баллы. 22,3(16,5-47,8) 20,9 (16,426,2) 21,1 (11,351,2) 18,9 (9,026,4) Р=0,16 *

Saps II, баллы. 14,9(7,0-28,5) 20,0(13,2-28,5) 19,8(17,5-23,8) 18,1(16,5-24,9) Р=0,69 *

Гликемия при поступлении, ммоль/л. 17,1(14,8-19,5) 16,0(13,7-18,5) 16,9(13,8-18,2) 15,8 (12,617,7) Р=0,9 *

* критерий Крускала - Уоллиса

**критерий х2- Пирсона

Уровень HbAlc исследовался при включении больных в исследование. HbAlc определялся количественным методом иммуноингибирования на аппарате «Olympus AU 400» с помощью реактива «Olympus AU 400» (Япония) автоматическим определением уровня гемоглобина крови и вычислением процентного соотношения HbAlc от общего. Для диагностики диабетической нефропатии исследовалась моча на протеинурию и микроальбуминурию (МАУ). МАУ определялось полуколичественным методом с помощью тест системы фирмы Bayer.

Больные в 1 и 3 группах получали инфузию инсулина в течение 72 часов в ОРИТ. Инфузия инсулина короткого действия (актрапид), 50 ед которого разводились в 50 мл 0,9% р-ра хлорида натрия. Инфузия осуществлялась шприце-вым насосом 'Terñisor compact B-|BRAUN". Скорость инфузии определялась по динамике гликемии капиллярной крови (измерение раз в 1 час глюкометром Accu-Chek PERFORMA) квалифицированным специалистом, который наблюдал больного в течение суток с повторным исследованием глюкозы в венозной крови биохимическим анализатором АВХ pentra 80 (Horiba Medical). Во 2 и 4 группах применяли подкожные инъекции инсулина короткого действия (актрапида) на фоне предшествующего сахароснижающего лечения (или его отсутствия). Такой подход соответствовал локальным стандартам ведения больных хирургической патологией и СД 2 типа, действовавших в период проведения исследования. Уровень гликемии в группах определялся 1 раз в 3 часа, при необходимости чаще.

Статистическая обработка выполнена с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 ("StatSoft Inc.", USA)

Результаты исследований представляли в формате Me(Q25-Q75) для количественных показателей и в % для качественных. Парные сравнения для количественных величин проводились с помощью U-критерия Манна -Уитни. Сравнения более чем двух групп - выполнялось с использованием критерия Крускала-Уоллиса, что не исключало последующих попарных сравнений. Оценка как парных, так и множественных различий долей, - с помощью критерия %2 Пирсона. Для расчета коэффициентов корреляции использовался метод ранго-

вой корреляции Спирмена. Статистическая значимость различий кривых выживаемости Каплана-Мейера оценивалась с помощью критерия Гехана. Для оценки прогностического значения различных факторов применялась регрессионная модель Кокса. Результаты считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Графическое изображение данных выполнено с помощью программ Statis-tica 6.0 ("StatSoft Inc.", USA) и Microsoft Office Excel, 2003.

Результаты исследования и их обсуждение.

При использовании ВВИТ (группы 1 и 3) целевой уровень гликемии достигался быстрее, чем при использовании ГЖИТ (группы 2 и 4): при целевом диапазоне 6,5-8,5 ммоль/л (группы 1 и 2) - в 2,6 раза, а при целевом диапазоне 8,6-11,0 ммоль/л (группы 3 и 4) - в 1,8 раза. При использовании ВВИТ также обеспечивается лучшее удержание концентрации глюкозы крови в целевом диапазоне в течение 72 часов (на 48 и 36% в целевых диапазонах 6,5-8,5 и 8,6-11,0 ммоль/л, соответственно), реже возникают гипогликемии (в 2,6 и 1,4 раза), снижается расход инсулина (в 1,5 и 1,4 раза).

В таблице 2 приведены характеристики среднесуточной вариабельности гликемии в течение первых 72 часов пребывания в ОРИТ.

По уровню среднесуточной гликемии между четырьмя группами была выявлена достоверная разница (р=0,01), также была выявлена достоверная разница по уровню минимальной гликемии в течение трех суток (р=0,03). Также было получено достоверное различие между группами по средней амплитуде гликемии в течение трех суток (р=0,001) и максимальное изменение уровня глюкозы в течение трех суток. Таким образом, в группах 1 и 3,где использовался метод непрерывной инфузии инсулина суточные колебания гликемии, максимальное изменение уровня глюкозы в течение трех суток было значительно меньше, чем в группах 2 и 4, где использовались дробные подкожные инъекции инсулина.

При этом средние показания гликемии (среднесуточная гликемия, минимальный и максимальный уровни) зависят от целевого диапазона (6,5-8,5 или

8,6-11,0 ммоль/л), а показатели, характеризующие размах колебаний - от метода введения инсулина (ВВИТ или ПКИТ).

Путем корреляционного анализа между этими группами показателей установлено, что наименьшей корреляцией между собой обладают среднесуточная гликемия и средняя амплитуда гликемического размаха (MAGE), которые в дальнейшем рассматриваются как характеристики протоколов.

Таблица 2 - Показатели суточной вариабельности гликемии у пациентов

при разных протоколах инсулинотерапии за 72 часа пребывания в ОРИТ

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Р

Среднесуточная гликемия 8,1±2,5 8,3±3,2 9,7±3,6 9,9±4Д 0,01*

Минимальная гликемия в течение 3 суток 5,2+0,9 4,04±1,6 6,2±0,5 5,56±2,5 0,03*

Максимальная гликемия в течение 3 суток 16,9+3,2 15,8±3,4 17,3+3,1 16,8±3,8 0,95*

Размах суточных колебаний гликемии 8,8±3,2 9,6±5,1 8,1±2,9 9,1±4,9 0,2*

Средняя амплитуда гликемического размаха в течение 3 суток (MAGE) 1,1 ±0,48 3,4±0,92 0,9±0,4 2,9±0,92 0,001*

Максимальное изменение уровня глюкозы крови в течение 3 суток 3,9±1,3 6,4±2,0 3,3+1,1 5,2±1,8 0,02*

* - критерий Крускала- Уоллиса

Результаты лечения больных, при использовании изучаемых протоколов инсулинотерапии, представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, выявлены достоверные различия между используемыми протоколами лечения и, соответственно, группами 1-4 по такой важнейшей «конечной точке», как 90-дневная выживаемость. При этом не выявляется значимой разницы между результатами в группах 1 и 3 (96% и 97,6% соответственно, р=0,82), зато выявляются различия между выживаемостью каждой из групп 1 и 3 с группами 2 и 4, в которых использовался метод ПКИТ. Для

группы 1 и 2 (96% и 50% соответственно, р=0,001), для групп 1 и 4 (96% и 54,5% соответственно, р=0,001), 2 и 3 (50% и 97,6% соответственно, р=0,001). В тоже время между группами 2 и 4, в которых использовался ПКИТ, различия практически отсутствовали- (50% и 54,5% соответственно, р=0,76).

Таблица 3 - Результаты лечения наблюдаемых пациентов в зависимости от протокола инсулинотерапии в ОРИТ

Характеристика Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Р

90-дневная выживаемость (%) 96,0 50,0 97,6 54,5 0,0001**

Д Apache II (баллы) 10(4,3-15,0) 6,3(2,0-14,6) 8,1(4,6-26,5) 6,9(1,0-10,0) 0,04*

Число больных с гипогликемиями (%) 32 85 19 26 0,001**

Длительность пребывания в стационаре (дни) 14(4,0-27,0) 20(12,5-30,5) 16(10,0-27,0) 16(10,0-28,0) 0,09*

* - критерий Крускала - Уоллиса

**-критерий х2 Пирсона

В отношении тяжести состояния по шкале Apache II также выявлены различия между протоколами инсулинотерапии. При этом в группах 1 и 3, где применялась непрерывная инфузия инсулина, результаты оказались лучше, чем в группах 2 и 4, где использовался метод дробных подкожных инъекций инсулина короткого действия. В тоже время при попарном сравнении достоверное различие выявлено между группами 1 и 2 (10,0 и 6,3 соответственно, р=0,01), а также группами 1 и 4 (10,0 и 6,9 соответственно, р=0,03). Между остальными протоколами такой достоверной разницы выявлено не было.

По числу гипогликемий (уровень гликемии < 3,9 ммоль/л) различия между группами оказались достоверными, их было значительно больше в группе 2, где использовался метод ПКИТ, при целевом уровне гликемии 6,5-8,5

ммоль/л. Именно различия этой группы с другими группами было подтверждено при попарном сравнении: группами 1 и 2 (32% и 85% соответственно, р=0,009), группами 2 и 3(85% и 19% соответственно, р=0,0001). Между группами 3 и 4 существенных различий не было (19% и 26% соответственно, р=0,71). Тем не менее в группах 1 и 3 при попарном сравнении достоверных различий также выявлено не было, статистические данные были на грани достоверности (32% и 19% соответственно, р=0,052).

Длительность пребывания в стационаре в целом по 4 группам достоверно не различалась (р=0,09). Тем не менее имелась тенденция к меньшему нахождению в стационаре в группе 1, по сравнению с группой 2 (14 и 20 дней соответственно, р=0,08).

Таким образом, анализ исходов основной хирургической патологии в зависимости от протокола инсулинотерапии в целевых диапазонах 6,5-11,0 ммоль/л показывает безусловное преимущество протоколов с использованием метода непрерывной инфузии инсулина. В тоже время сравнение протоколов с использованием метода непрерывной инфузии инсулина в целевом диапазоне 6,5-8,5 и 8,6-11,0 ммоль/л не выявляет достоверных различий ни по одному из изученных показателей. При этом все же следует отметить лучшую динамику по шкале Apache II и меньшие сроки пребывания в стационаре в группе 1 (ВВИТ, 6,5-8,5 ммоль/л) против группы 3 (ВВИТ, 8,6-11,0 ммоль/л), ко одновременно тенденцию к меньшей частоте гипогликемий в последней. Между группами 2 и 4, где использовался ПКИТ, разница наблюдалась в отношении гипогликемии, которая многократно превышала в группе 2 (ГЖИТ, 6,5-8,5 ммоль/л). В отношении 90 дневной выживаемости различий между ними не было, отмечалась слабая тенденция в отношении динамики по тяжести состояния по шкале Apache II и длительности пребывания в стационаре в пользу группы 4 (ПКИТ, 8,6-11,0 ммоль/л).

Для более глубокой интерпретации результатов, нами рассмотрены риски неблагоприятных исходов, связанные с факторами, ассоциированными с СД

2 типа, протоколом инсулинотерапии, возрастом и хирургической патологией наблюдаемых пациентов.

Для сравнения риска неблагоприятных исходов в связи с разными факторами использована регрессия Кокса. В таблице 4 представлен риск смерти (в течение первых 90 дней), ассоциированный с различными факторами, величина которого выражена показателем Exponent Beta. В таблице представлены только статистически достоверные значения этого показателя.

Анализ риска неблагоприятных исходов со всей очевидностью подтверждает, что риски, ассоциированные с сахарным диабетом 2 типа, не менее, а зачастую и более значительны, чем риски, связанные с основной патологией или возрастом пациентов. Хотя риск, связанный с возрастом (старше 60 лет), не требует особых пояснений, но даже он оказывается меньше, чем риск, связанный с высокой гипергликемией (больше 20 ммоль/л) при поступлении в ОРИТ. И особенно примечателен высокий риск (третье место!), который занимает показатель вариабельности гликемии (MAGE) в течение 72 часов, который в значительной мере определяется методом инсулинотерапии (ВВИТ или ПКИТ). На рисунке 2 представлена зависимость выживаемости от величины MAGE. Одновременно показатель средней гликемии за 72 часа оказывает хотя и статистически значимое, но очень небольшое влияние на риск гибели пациентов. Но средний уровень гликемии, как это было показано в главе 3, является характеристикой, отражающей целевой диапазон, используемый при инсулинотерапии, который действительно, в значительно меньшей степени, чем метод введения инсулина, оказывал влияние на исходы основного заболевания. Разумеется, свой вклад в риск смерти пациентом в течение 90 дней вносят и иные факторы, как связанные с диабетом, так и с хирургической патологией.

Анализ по изменению тяжести состояния в группах по шкале APACHE II показывает, что факторы риска «вялой» динамики общей тяжести состояния за 72 часа в общем схожи с факторами, повышающими риск смерти. Возраст, гипергликемия при поступлении, нефропатия и вариабельность гликемии занимают первые четыре строчки по показателю риска, однако максимальный риск при

этом сопряжен с возрастом. Роль хирургической патологии, в том числе хирургического вмешательства, сохраняется, хотя абсолютная величина риска несколько меньше. Недостоверным оказалось влияние длительности СД и НвА1с, также, как и исходной тяжести состояния, на динамику общей тяжести. В целом, складывается впечатление, что на 72-часовую динамику тяжести состояния влияние факторов, ассоциированных с СД 2 и протоколом инсулинотерапии, несколько меньше, чем на 90-дневную выживаемость.

Таблица 4 - Риск смерти больных СД 2, находящихся в ОРИТ

хирургического профиля, ассоциированный с различными факторами

Характеристика Exponent Beta Р

Гликемия при поступлении>20,0 ммоль/л 2,9 0,0001

Возраст >60 лет 2,3 0,004

MAGE >3,0 1,85 0,0003

APACHE 11 >15,0 1,78 0,004

Нефропатия 1,73 0,001

Пациенты, подвергшиеся хирургическому вмешательству 1,67 0,005

Дл. СД 2 >10 лет 1,6 0,002

Острый панкреатит 1,6 0,0042

SAPSI >15,0 1,54 0,002

НЬА1С>9% 1,5 0,0001

Желудочно-кишечные кровотечения 1,4 0,0028

Диабетическая стопа 1,12 0,034

Средняя гликемия>9,0 1,1 0,045

О 10 20 30 40 50 60 70 Время .

— MAGE меньше 3,0 ымояь .'я 50 100 - - - MAGE больше 3,0 миоль ;я

Рисунок 2 - Зависимость выживаемости пациентов от колебаний гликемии в первые 72 часа нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Риск гипогликемии, прежде всего, обусловлен факторами, связанными с сахарным диабетом и методом инсулинотерапии, а также с возрастом. На первое место выходит риск, связанный со средней амплитудой гликемического размаха, которая, как было установлено в главе 3, характеризует метод инсулинотерапии.

Итак, факторы, связанные с СД 2 типа и методом инсулинотерапии, существенно влияют на риск изучаемых исходов, и, прежде всего, главного из них 90-дневной выживаемости. Это служит подтверждением вывода, сделанного на основании данных таблицы 3, что ВВИТ обеспечивает лучшие исходы, чем ПКИТ. При этом не было обнаружено убедительного различия между целевыми диапазонами гликемии 6,5-8,5 и 8,6-11,0 ммоль/л как для ВВИТ, так и для ПКИТ. 'Отчасти это подтверждалось тем, что средний уровень гликемии за первые 72 часа, отражающий целевой диапазон, оказывал хотя и достоверное, но не слишком большое влияние на риск смерти. В то же время выявлялись некоторые данные, которые предостерегали от слишком поспешного вывода о том, что

в диапазоне 6,5 -11,00 ммоль/л результат инсулинотерапии зависит только от метода введения препарата (ВВИТ или ПКИТ). Некоторые свидетельства различий между разными целевыми диапазонами для ВВИТ (группы 1и 3) и ПКИТ (группы 2-4) все же имелись. Так, в группе 1, по сравнению с группой 3, выявлена тенденция к более быстрой динамике общей тяжести и меньшему сроку пребывания в стационаре, но при этом тенденция к более частым гипогликеми-ям. В группе 4, по сравнению с группой 2, также отмечена тенденция к более быстрой динамике общей тяжести и меньшему сроку пребывания в стационаре, при этом число гипогликемии было достоверно меньше, чем в группе 2.

В связи с этим представлялось интересным вьиснить возможную неоднородность этих групп по факторам, не связанным с СД 2 типа, влияние которых могло бы нивелировать возможный эффект, связанный с целевым диапазоном в рамках одного метода инсулинотерапии. Такая неоднородность изучена для тех факторов, значимость влияния которых на риск исходов подтверждена с помощью регрессии Кокса.

Хотя при множественном сравнении наблюдаемых групп по возрасту статистических различий выявлено не было, при сравнении указанных пар по доле пациентов в возрасте <60 лет, с которым и было связано изученное увеличение риска, такие различия выявились. Так, между группами 1 и 3, где использовался ВВИТ, была выявлена разница в пользу группы 1 (56% и 33% соответственно, р=0,003), а также между группами 2 и 4, протоколы которых предполагали ПКИТ, также имелись значимые различия в пользу группы 4 (40% и 69,5% соответственно, р=0,0001).

При сравнении групп 1-4 по количеству хирургических вмешательств значимой разницы выявлено не было (88%, 76%, 75% и 81% соответственно, р=0,11). Однако при сравнении групп 1 и 3, в которых использовался метод ВВИТ, была выявлена значимая разница между группами (88% и 75% соответственно, р=0,03). При сравнении групп 2 и 4 значимой разницы выявлено не было (76% и 81% соответственно, р=0,49).

Также при сравнении групп 1-4 значимой разницы по хирургической патологии выявлено не было, однако в группах 1 и 3 выявлена достоверная разница по острому панкреатиту (4% и 29% соответственно, р=0,0001), а также по синдрому диабетической стопы (40% и 24% соответственно, р=0,023).

Между группами 2 и 4, в которых использовался метод дробных подкожных инъекций короткого действия, достоверной разницы по хирургической патологии выявлено не было (острый панкреатит — р=0,65, синдром диабетической стопы - р=0,86, желудочно-кишечные кровотечения □ р=0,56).

Так, при попарном сравнении групп видно, что по возрасту пациенты в группе 1 оказываются более старшими по сравнению с пациентами группы 3, а пациенты группы 4 старше, чем во 2 группе. Также имеются различия при попарном сравнении в группах по количеству пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству. В группе 1 их достоверно больше, чем в группе 3. По характеру хирургической патологии, такой как синдром диабетической стопы, достоверно больше в группе 1.

Зная риск, ассоциированный с названными факторами, можно ориентировочно рассчитать добавочный риск, обусловленный ими. Так, для влияния возраста на риск смерти в течение 90 дней это можно учесть следующим образом. Используя % пациентов в возрасте 60 лет и старше, можно рассчитать удельный (т.е. отнесенный к одному пациенту) риск для каждой из групп путем умножения риска для лиц этой возрастной группы (2,3) на долю таких пациентов, выраженную в долях единица. По данному показателю рассматриваемые пары групп выглядят следующим образом: 1,282 и 0,759 для 1 и 3 групп; для 2 и 4 групп, соответственно, 0,92 и 1,589. Однако, наряду с возрастом, вклад в дополнительный риск вносит и упомянутая патология, распределение которой по группам также не одинаково и не совпадает с распределением по возрасту (что естественно при рандомизации). Если провести такое же вычисление удельного риска и для этих характеристик и сложить удельные риски (для возраста и трех заболеваний), то мы получим суммарный дополнительный удельный риск для каждой группы. Такой суммарный добавочный риск для анализируемых пар

групп выглядит следующим образом: 2,014 и 1,629 для групп 1 и 3, соответственно, 2,154 и 1,375, для 4 и 2 групп соответственно.

Выводы.

1. Ассоциированные с сопутствующим сахарным диабетом факторы увеличивают риск смерти в первые 90 дней после госпитализации пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля: гипергликемия при поступлении > 20 ммоль/л - в 2,9, длительность диабета >10 лет - в 1,6, нефропатия - в 1,7, НвА1с > 9% - в 1,5 раза, что не уступает вкладу таких факторов как возраст и исходная тяжесть состояния.

2. У пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа инсулинотерапия с использованием внутривенной инфузии сравнительно с дробным подкожными инъекциями, при целевых диапазонах глюкозы крови как 6,5-8,5, так и 8,6- 11,0 ммоль/л, обеспечивает более быстрое достижение целевого уровня гликемии (в 2,6 и 1,8 раз, соответственно), лучшее удержание в целевом диапазоне (на 48 и 36%), реже вызывает гипогликемии (в 2,6 и 1,4 раза), снижает расход инсулина в первые 24 часа (в 1,5 и 1,4 раза).

3. Применение протоколов инсулинотерапии, предусматривающих внутривенную инфузию в течение первых 72 часов у пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, улучшает прогноз 90-дневной выживаемости на 90% против лечения дробными подкожными инъекциями инсулина при целевом диапазоне гликемии 6,5-8,5 ммоль/л и на 80% при 8,6-11,0 ммоль/л. Оба протокола обеспечивают также лучшую положительную динамику по шкале Apache II.

4. Высокая вариабельность гликемии, отражаемая средней амплитудой гли-кемического размаха (MAGE >3 ммоль/л) прямо коррелирует с высокой частотой гипогликемии и негативно - с удержанием колебаний гликемии в целевом диапазоне; она в 1,85 раза повышает риск смерти в течение первых 90 дней после госпитализации больных сахарным диабетом 2 типа в отделении реанима-

ции и интенсивной терапии хирургического профиля. Высокие значения величины MAGE характерны для инсулинотерапии дробных подкожных инъекций. 5. Общая оценка протоколов инсулинотерапии у пациентов сахарным диабетом 2 типа в первые 72 часа пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии хирургического профиля свидетельствует, что непрерывная инфузия инсулина дает относительно лучшие показатели выживаемости и динамики по шкале Apache II при целевом уровне гликемии 6,5-8,5 ммоль/л, чем при 8,6-11,0, но в последнем случае реже встречались гипогликемии (19 против 32%). При использовании подкожных инъекций инсулина целевой уровень гликемии ниже 8,6-11,0 ммоль/л, является сомнительным в силу неприемлемо высокой частоты гипогликемий.

Практические рекомендации.

1. Непрерывная инфузия инсулина - метод достижения целевых уровней гликемии при минимальной угрозе гипогликемических состояний у пациентов с СД 2 типа с хирургической патологией в ОРИТ.

2. Непрерывная инфузия инсулина должна проводиться не менее 72 часов у больных хирургического профиля с СД 2 типа, с частым контролем уровней глюкозы крови (каждый час), с целью избегания гипогликемических состояний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что небольшое преимущество протокола, использованного в группе 1 перед результатами, полученными в группе 3, следует рассматривать как более значительное с учетом заметно большего добавочного риска. А некоторое преимущество в безопасности - тенденция к большему числу гипогликемий, напротив, как менее значимое, поскольку возраст 60 лет и старше также увеличивает риск гипогликемий.

Полученные в результате исследования данные позволяют считать, что при наличии в ОРИТ хорошо обученного персонала, имеющего опыт применения ВВИТ, протокол 1 (ВВИТ с целевым диапазоном гликемии 6,5-8,5 ммоль/л) имеет преимущество перед протоколом 3 (ВВИТ с целевым диапазоном глике-

мии 8,6-11,0 ммоль/л). В случае, когда названные условия отсутствуют, компромиссным (в среднем выше протокола 1, но ниже протокола 3) является применение протокола, рекомендованного экспертным консенсусом (ВВИТ с целевым диапазоном 7,8-10,0) и вошедшего в большинство современных руководств. В тех же случаях, когда по тем или иным причинам нет возможности использовать ВВИТ, можно использовать протокол 4 (ПКИТ с целевым диапазоном гликемии 8,6-11,0 ммоль/л), результаты которого вероятнее всего оказались бы значительно лучше, если бы дополнительный риск в группе 4 был бы сравним группой 2. При этом лучший результат скорее можно ожидать при ориентации на верхнюю половину целевого диапазона Тем более, что это соответствует практике, которая сложилась до активного внедрения ВВИТ.

Что же касается протокола 2 (ПКИТ с целевым диапазоном гликемии 6,58,5 ммоль/л), то его применение не может быть рекомендовано. Наименьшая эффективность, которая еще маскируется малым дополнительным риском, обусловленным структурой пациентов по патологии и возрасту, и наименьшая безопасность, обусловленная неприемлемым числом гипогликемий, вполне обосновывают такое заключение.

Перспективным представляется дальнейшее изучение оптимального уровня гликемии и методов инсулинотерапии у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии различного профиля, а также оценка прогностического значения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Yashina, E.S. Insulin infusion in patients with acute ischemic stroke and type 2 diabetes mellitus in intensive care unit / N.G. Beliaeva, I.G.Grigoryan, E.S.Yashina L.G.Strongin // The 3-rd Word Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension, Prague, 2010.- P. 132.

2. Yashina E.S. Glucose control in intensive care unit in patients with diabetes mellitus who had undergone surgical therapy / N.G. Beliaeva, I.G.Grigoryan, E.S.Yashina, L.G.Strongin // The 3-rd Word Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension, Prague, 2010.- P.133.

3. Яшина, Е.С. Сравнительная оценка способов достижения целевых уровней гликемии у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения, страдающих сахарным диабетом 2 типа / Н.Г. Беляева, И.Г. Григорян, Е.С. Яшина, Л.Г. Стронгин // Сборник тезисов. V Всероссийский диабетологический конгресс. - М„ 2010. - С.138.

4. Яшина, Е.С. Оценка времени достижения нормогликемии у больных, находящихся на интенсивной инсулинотерапии в послеоперационном периоде / Е.С. Яшина, Н.Г. Беляева, С.А. Тезяева, Л.Г. Стронгин // Сборник статей «Современные технологии в управлении здравоохранением, диагностике и лечении». - Нижний Новгород, 2010. - С.229.

5. Яшина, Е.С. Непрерывная инфузия инсулина у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения, страдающих сахарньм диабетом 2 типа / И.Г. Григорян, Е.С. Яшина, Н.Г. Беляева, C.B. Гусев, Е.В. Пудов // Медицинский альманах. Сборник материалов 10-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». -Нижний Новгород, 2011. - С.74.

6. Яшина, Е.С. Зависимость тяжести хирургической патологии у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от целевого уровня глике-мического контроля / Е.С. Яшина, Н.Г. Беляева, С.А. Тезяева, Л.Г. Стронгин // Медицинский альманах № 4(23). - Нижний Новгород, 2012. - С.94.

7. Яшина, Е.С. Оптимизация технологии контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа в острейшем периоде инсульта / Е.С. Яшина, И.Г. Григорян, Н.Г. Беляева, Л.Г. Стронгин, Е.А. Баранов, A.B. Густов // Современные технологии в медицине. - Нижний Новгород, 2012 (1). - С.94-96.

8. Komissarova, E.S. The way of insulin introduction more than the target glucose level determines the outcomes of critically ill patients with type 2 diabetes mellitus / N.G. Beliaeva, I.G. Grigoryan, E.S. Komissarova, L.G.Strongin // The 48th EASD, Berlin, 2012.-P.386.

9. Комиссарова, Е.С. Интенсивная инсулинотерапия у больных хирургического профиля с сахарным диабетом 2 типа / Е.С. Комиссарова, Н.Г. Беляева, С.А. Тезяева, Л.Г. Стронгин II Современные технологии в медицине. - Нижний Новгород, 2013 5(1). - С.64-69.

10.Komissarova, E.S. Prognostic value of glycemic variability in surgical patients with type 2 diabetes mellitus / E.S. Komissarova, N.G. Beliaeva // 7th International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes.- Vienna Austria, 2014,- P.96.

Список основных сокращений и условных обозначений, используемых в тексте автореферата. ВВИТ - внутривенная инсулинотерапия ДИ - доверительный интервал ИБС - ишемическая болезнь сердца 1ШТ - индекс массы тела ИМ - инфаркт миокарда СД — сахарный диабет ЭКГ - электрокардиография HbAlc - гликозилированный гемоглобин Mean - среднее значение SD - стандартное отклонение

MAGE - максимальное изменение уровня глюкозы крови в течение 3 суток МаксСГ - максимальная гликемия в течение суток МАУ - микроальбуминурия ХБП - хроническая болезнь почек

ССГ - среднесуточная гликемия - вычисление среднего результата от всех измерений уровня глюкозы крови в течение одних суток

МинГ - минимальная гликемия в течение суток - минимальный уровень глюкозы крови, зафиксированный в течение суток

МаксГ - максимальная гликемия в течение суток - максимальный уровень глюкозы крови, зафиксированный в течение суток ПКИТ - подкожная инсулинотерапия

РСКГ - размах суточных колебаний гликемии - разница между максимальным и минимальным значениями гликемии, зафиксированными в течение одних суток

САКГ - средняя амплитуда отклонений (колебаний) гликемии в течение суток -средняя величина между разницей показателей гликемии, зафиксированных в течение одних суток

Подписано в печать 28 ..04.14

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Формат 60x84/16 Заказ № 378

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.