Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Инсулинотерапия сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистые риски

На правах рукописи

УЛАНОВА Кермен Алексеевна

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ РИСКИ

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003477193

Работа выполнена в Государственном образовательном учрежден! дополнительного профессионального образования «Российская медицинск академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович Доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Российский государственнь медицинский университет Росздрава»

Защита диссертации состоится «15» октября 2009 года в 10:00 на заседании диссертационного совета (Д.208.071.05) при ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия Последипломного Образован! Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (125445, г.Москва, ул. Беломорская, д. 19).

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета

Чудных С.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

Сахарный диабет (СД) представляет собой серьёзную медико-социальную роблему. Из-за своей распространенности СД относят к пандемии ^инфекционного характера 21 века. Кроме того, сохраняется тенденция к зсту числа больных СД с ежегодным накоплением его тяжелых форм. По шным Международной Диабетической Федерации в настоящее время в мире учитывается уже более 200 млн. больных СД, а к 2025 году их количество эевысит 380 млн. человек. Мировые тенденции роста заболеваемости СД шлюдаются и в России. Так, если в 2000 году зарегистрировано 8 млн. эльных СД, то к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 13 пн. человек. При этом количество больных, учтенных по обращаемости, 5ычно в 2-3 раза меньше реально существующего.

Из общего числа больных диабетом 85-90% составляют пациенты с СД 2 ша. СД 2 типа - это хроническое тяжелое прогрессирующее заболевание, ¡язанное с развитием микро- и макрососудистых осложнений, 1рактеризующееся наличием двух фундаментальных патологических ;фектов: инсулинорезистентности и нарушения функции /З-клеток аджелудочной железы. Развитие осложнений связано с хронической шергликемией, что было убедительно доказано в ходе многолетних >упномасштабных научных исследований, таких как БССТ по СД 1 типа и КРЭБ по СД 2 типа. В исследовании иКРОБ было установлено, что для шпенсации метаболических нарушений при СД 2 типа в целях )едотвращения прогрессирования атеросклероза и макрососудистых шожнений, необходимо учитывать не только показатели гликемии, но и жазатели липидного спектра и артериального давления, которые также •носятся к значительным факторам риска развития сосудистых осложнений.

Декомпенсация СД сопровождается атерогенной дислипидемией, быстрым ввитием атеросклероза и высоким риском неблагоприятных сердечно-

сосудистых исходов у больных СД 2 типа, прежде всего инфаркта и инсульта, доля которых в структуре смертности больных составляет 70-80%.

Несмотря на большое количество разных групп пероральных сахароснижающих препаратов и многофакторное управление диабетом, в настоящее время большинству пациентов не удается добиться компенсации заболевания. По данным Третьего Опросного Обзора Здоровья и Питания (NHANES III), большинство больных СД 2типа не достигают целевых уровней HbAlc: более 58% пациентов не достигают НЬА1с< 7,0%, а у 25% больных уровень HbAlc был > 9%.

С нашей точки зрения, с целью наилучшего достижения показателей углеводного обмена и профилактики сосудистых осложнений и смертности у больных СД 2 типа применение инсулинов пролонгированного действия (12- и 24-часового) действия (Гларгин или НПХ) в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами является одной из актуальных задач, а исследование в этом направлении представляет большой интерес для научного познания и практического здравоохранения.

Цель исследования.

Цель работы: оценка влияния терапии препаратами инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию, в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами на метаболический контроль и риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также 10-летний риск смерти от сердечнососудистых заболеваний у больных СД 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа.

2. Изучить влияние терапии базальными инсулинами в сочетании с ССГ1 на выраженность инсулинорезистентности (ИР) у больных СД 2 типа.

3. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов пролонгированного гйствия в сочетании с ПССП на уровень микроальбуминурии(МАУ), гражающий степень прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у ольных СД 2 типа.

4. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов, имитирующими шальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП на риск развития сердечно-зсудистой патологии, а также 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых 1болеваний (ССЗ) у больных СД 2 типа.

5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности рименения аналога инсулина пролонгированного действия (Гларгин) и нсулина среднего действия (НПХ) в сочетанной терапии с ПССП на глеводный, липидный обмен, уровень ИР, риск сердечно-сосудистой атологии и смертности у больных СД 2 типа.

Научная новизна исследования:

• Представляемая работа является первым сравнительным следованием влияния терапии препаратами инсулинов, имитирующими иальную инсулиносекрецию (инсулин Гларгин и НПХ), в сочетании с ПССП а риск развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летний риск смертности г ССЗ у больных СД 2 типа.

• Впервые доказано достоверное снижение риска развития сердечно-эсудистой патологии и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа эд влиянием терапии препаратами инсулинов пролонгированного действия в эчетании с ПССП.

• Впервые установлена сходная клиническая эффективность и »опасность терапии базальными инсулинами (Гларгин и НПХ) в сочетании с ССП на показатели метаболического контроля, следовательно, и на снижение юка развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ. Однако более Ьфективным и безопасным (по количеству гипогликемий) был Гларгин.

Практическая значимость исследования:

• Результаты проведенного исследования доказывают необходимость своевременной терапии (HbAlc >7,5%) препаратами инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию, в комбинированной терапии СД 2 типа для коррекции углеводного и липидного обмена, снижения ИР и уменьшения риска сердечно-сосудистой патологии и смертности у больных СД 2 типа в условиях практического здравоохранения.

• Проведенные исследования позволяют рекомендовать контролировать уровень МАУ, отражающий эффективность проводимой терапии у больных СД 2 типа.

• Проведенные исследования позволяют рекомендовать исследовать динамику риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа по международным шкалам (SCORE, PROCAM).

• Результаты проведенного исследования показали, что инсулинотерапия аналогом инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП позволяет достичь достоверного улучшения компенсации углеводного обмена, уменьшения ИР и МАУ, а также достоверного снижения риска развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа.

• Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать более раннее и более широкое применение препаратов инсулинов (аналога инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулина НПХ) в сочетании с ПССП в лечении СД 2 типа в практическом здравоохранении. Положения, выносимые на защиту:

1. Терапия препаратами инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию (аналогом инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулином НПХ), в сочетании с ПССП позволяет улучшить компенсацию углеводного обмена, уменьшить ИР и МАУ у больных СД 2 типа.

2. Терапия базальными инсулинами (аналогом инсулина ролонгированного действия инсулина Гларгин или инсулином НПХ) в )четании с ПССП позволяет достичь достоверного снижения риска развития :рдечно-сосудиетой патологии и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных Д 2 типа.

Личный вклад соискателя.

Автором диссертации лично проведен отбор пациентов, клиническое эследование и лечение всех включенных в исследование больных. Автором 1чно оценены показатели клинико-лабораторных и инструментальных етодов исследования, проведен анализ полученных результатов, ютсматизация и статистическая обработка материалов наблюдений, что эзволило сделать представленные в конце работы выводы и разработать рактические рекомендации.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы адокринологического отделения ГУ «Республиканская больница им. П.П. "емчуева», Калмыкия, г. Элиста. Материалы настоящей работы внедрены в юбный процесс и используются при чтении лекций и проведении рактических занятий на циклах усовершенствования и профессиональной греподготовки врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом гдокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава».

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры адокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава» и врачей эндокринологических отделений НУЗ ентральной клинической больницы № 1 ОАО «РЖД» «29» «января» 2009 >да.

По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 статья в гнтральном рецензируемом издании. Материалы диссертации доложены в

виде стендового доклада на Российском национальном конгрессе кардиологе 7-9.10.2008 года.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения полученных результатов, обсуждения результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Иллюстративный материал представлен 34 таблицами, 16 рисунками и 1 схемой. Список литературы содержит 154 источника, в т.ч. 33 отечественных и 121 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Исследование проводилось на базе эндокринологического отделения ГУ «Республиканская больница им. П.П. Жемчуева», Калмыкия, г. Элиста в период с 2003 по 2006 годы.

Таблица 1. Характеристика обследованных больных

Показатель М+ш

Число больных (п) 74

Мужчин, п ( %) 25 (33,8%)

Женщин, п (%) 49 (66,2%)

Возраст (годы) 56,28±2,58

Длительность сахарного диабета (годы) 9,34±1,12

Длительность артериальной гипертонии (годы) 10,86±0,72

Рост (см) 165,5±3,79

Вес (кг) 75,3812,61

ИМТ (кг/м2) 27,68±1,83

Обследовали 74 больных с СД 2типа (49 женщин и 25 мужчин) в возрасте от 36 до 78 лет, характеристика которых приведена в табл. 1.

У всех пациентов на момент включения в исследование имелись различные осложнения СД и сопутствующая патология .

У73,0-87,8% наших пациентов имелись различные диабетические осложнения, у 82,4% - ожирение и избыточная масса тела. Все пациенты с СД 2 типа имели сопутствующую сердечно-сосудистую патологию: у 77% пациентов имелась артериальная гипертензия (АГ), у 48,6%- ишемическая болезнь сердца (ИБС) (табл.2).

Таблица 2. Осложнения СД 2 и сопутствующая патология

Показатель п %

Диабетическая ретинопатия 65 87,8

Диабетическая полинейропатия 61 82,4

Микроальбуминурия (МАУ) 54 73,0

Ангиопатия нижних конечностей 58 78,0

Ожирение и избыточная масса тела 61 82,4

Артериальная гипертензия (АГ) 57 77,0

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) 36 48,6

Исходно все пациенты с СД 2 типа получали ПССП группы сульфонилмочевины (ПСМ) и метформин и были декомпенсированы: уровень пикированного гемоглобина (НЬА1с) - 9,7±0,46% (норма 4-6%); уровень гликемии натощак (ГН) - 10,51±0,41 ммоль/л (норма 3,3-5,5 ммоль/л); уровень постпрандиальной гликемии (ППГ) - 12,97±0,34 (в норме <7,5 ммоль/л).

После проведения всего комплекса исследований пациенты были ереведены на комбинированную терапию: к принимаемым ПССП был обавлен инсулин: 39 пациентам назначили аналог пролонгированного инсулина человека Гларгин 24-х часового действия (I группа) и 35 пациентам -нсулин НПХ 12-16-часового действия (II группа).

Оценка показателей углеводного обмена

Уровень глюкозы в капиллярной крови натощак и постпрандиально (через часа после еды) определяли с помощью портативного глюкометра «Sm Scan» фирмы «LIFE SCAN». Содержание HbAlc осуществляли с помощ] иммунофлуоресцентного анализатора «Abbout IMx» фирмы «Abbout» (США).

Оценка показателей липидного обмена Для анализа липидного метаболизма исследовалась развернут липидограмма с определением в сыворотке крови содержания обще холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высок плотности (ХС ЛПВП), которые определяли методом акустического анализа анализаторе «БИОМ-01М» фирмы «БИОМ» (г. Нижний Новгоро, Концентрацию ХС-ЛПНП определяли расчетным методом по форму Фридвальда (W. Friedwald и соавт): ХС-ЛПОНП = ТГ/2,2 (моль/л); ХС-ЛПНП ОХС - ХС-ЛПВП - ХС-ЛПОНП.

Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле, предложена Климовым H.A.: ИА=ОХ-ЛПВП/ЛПВП.

Исследование секреции иммунореактивного инсулина (ИРИ) Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) исследовали в сыворот венозной крови натощак электрохемилюминисцентными наборами реактив! Insulin (Boehringer Manheim, Германия) на автоматическом анализато ELECSYS 1010.

Оценка степени выраженности инсулинорезистентности Определение индекса ИР проводили по расчетной Homeostasis Mod Assessment (НОМА), по формуле, предложенной Matthews D.R. с соавт.(198! инсулин натощак (мкЕД/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 2,25.

Исследование функции почек по уровню МАУ Всем пациентам исследовали 1-ю порцию утренней мочи и проводи, стандартный тест для определения МАУ с использованием тест-полос "Микраль-тест" (фирмы "ROCH"). Уровень микроальбуминурии определи, как среднее 3 измерений в течение 2 недель (при условии положительно

анализа как минимум в 2 измерениях) после исключения воспалительных заболеваний почек.

Расчет риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ Риск развития ИБС рассчитывали по уровню ИА, отношению ОХС/ЛПВП, ЛПНП/ЛПВП, а также по трем международным шкалам: Фрамингсмской, PROCAM и SCORE, которые включают 10-летний фатальный риск ССЗ в Европейских регионах с высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, САД, ОХС и статуса курения.

Основные лабораторные и инструментальные обследования проводились на старте и через 3 и 6 месяцев терапии.

Статистическая обработка материала Полученные результаты обработаны на персональном компьютере с помощью пакетов прикладных программ «Statistica for Windous» v. 6.0 и «Microsoft Exel» v. 7.0., StatSoft Inc. (США). Результаты представлены в виде M+m, где М - среднее значение исследуемого параметра, ш - стандартная ошибка средней величины. Критерием достоверности служил t-критерий Стыодента. Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Перед включением в исследование достаточная степень компенсации СД 2 типа по уровню HbAlc <6,5%, была лишь у 2-х (2,7%) пациентов, субкомпенсация углеводного обмена (НвА1с-7,1-7,5%) - у 7 (9,5%) пациентов, а у подавляющего большинства наблюдаемых больных - у 65 (87,8%) пациентов имелась декомпенсация углеводного обмена (НвА1с >7,5%). В целом по всей группе пациентов средний уровень HbAlc составил 9,70+0,46%, уровень ГН - 10,51 ±0,41 ммоль/л, ППГ - 12,97±0,34 ммоль/л, что свидетельствовало о выраженной декомпенсации сахарного диабета на стадии включения в исследование.

Таблица 3. Сравнительная динамика НЬА1с в группах инсулинотерапи аналогом инсулина Гларгин и ПССП (I гр.) и инсулином НПХиПССЩНгр.)

Группы Исход Через 3 месяца Через 6 месяцев Д% 0-6

мес.

Гларгин+ПССП 9,7+0,5 8,4+0,30, (р<0,01) - 7,4+0,20, (р<0,001) -3,6%

(гр. I) -1,3% за 3 мес. - 2,3% за 6 мес.

НПХ+ПССП 9,6+0,4 8,4+0,35,(р<0,01) 7,6+0,15, (р<0,001) - 0,8%

(гр. II) -1,2% за 3 мес. - 2,0% за 6 мес.

Примечание: Выделены достоверные изменения показателей

Сравнительная динамика НЬА1с в гр. I и II

Исходно через 3 мес. через 6 мес.

Рисунок 1. Динамика НЬА1с при введении инсулинов - Гларгин или НИХ в сочетании с ПССП.

Сравнительная динамика ГН в гр. I и II

Исходно через 3 мес. через 6 мес.

Рисунок 2. Динамика ГН при введении инсулинов • Гларгин или НПХ в сочетании с ПССП

Сравнительная динамика ППГ в гр. I и II

Исходно через 3 мес. через б мес.

Рисунок 3. Динамика ППГ при введении иисулинов - Гларгин или НПХ в сочетании с ПССП.

Оценка безопасности инсулинотерапии по количеству гипогликемии.

Всего за 6 месяцев наблюдения таких эпизодов на фоне введения аналога человеческого инсулина пролонгированного 24-часового действия (Гларгин) было 18 на 39 человек, а на фоне введения инсулина средней (12-14часов) продолжительности действия (НПХ) - 81 эпизод на 35 человек, что составляет 0,07 на 1 человек в месяц при лечении инсулином Гларгин и 0,38/чел/мес. при лечении инсулином НПХ.

Влияние терапии инсулинами, имитирующими базальную инсулиносекрецню, в комбинации с ПССП на липидный обмен.

Сравнительная динамика ХС в гр. I и гр. II

Сравнительная динамика ХС ЛПВП а гр. I и гр. II

Гр-1

Гр. II

■ Исходно □ Через Змее. ВЧерезбмес.

Исходно ПЧерез 3 мес. И Через 6 мес.

Рис. 4. Сравнительная динамика общего ХС и ХС-ЛПВП в группе пациентов I, получающих Гларгин и ПССП, и в группе II, получающих инсулин НПХ и ПССП.

Сравнительные данные ХС ЛПНП в гр. I и rp.ll

Гр.1

Гр. II

■ Гистограмма 1 О Через Змее. И Через 6 мес.

Сравнительная динамика ТГ в гр. I и гр. II

Гр. I

Гр. II

■ Исходно □ Через 3 мес. И Через 6 мес.

Рис. 5. Сравнительная динамика общего ХС ЛПНП в группе пациентов I, получающих Гларгин+ПССП, и в группе II, получающих инсулин НПХ + ПССП.

Нарушения липидного обмена исходно характеризовались повышением общего ХС, ХС-ЛПНП и ТГ, что привело к повышению индексов атерогенности и риск развития ИБС и смертности от ССЗ.

Под влиянием инсулинотерапии наблюдалась положительная динамика показателей липидного обмена. Наблюдалось достоверное снижение ОХС и ТГ. Изменения ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП под влиянием лечения были недостоверными. По показателям липидного обмена пациенты переведены из группы высокого риска в группу низкого риска (рис.4,5).

Динамика микроальбуминурии в I и II группах

Сравнительная динамика МАУ в гр. I и II 0.1«

■ Исходно □ Через мес. □Черезбмес.

Распространенность МАУ в гр.|+|| исходно

Распространенность МАУ в гр. 1+ II через б месяцев инсулинотерапии

27%

□ МАУ есть Ш МАУ нет

73%

□ МАУ есть ■ МАУ нет

Рис. 6. Сравнительная динамика уровня и распространенности МАУ в группах пациентов I и II (Гларгин и ПССП и инсулин НПХ и ПССП) исходно и через 6 месяцев инсулинотерапии.

Распространенность МАУ, которая при декомпенсированном диабете на старте исследования наблюдалась у 73% пациентов (после исключения воспалительных заболеваний почек), через 6 месяцев комбинированной терапии (добавление инсулина к ПССП) снизилась в 2,7 раза и составила всего 27% пограничных значений МАУ - 0,03 г/л (рис.6).

Влияние терапии инсулинами, имитирующими базальную инсулиносекрецию (Гларгин и НПХ), в комбинации с ПССП на артериальное давление

На стадии включения в исследование гипертоническая болезнь (ГБ) была у 57 пациентов (77%), у 17 человек (23%) диагноза ГБ не было. Все пациенты, нуждавшиеся в гипотензивной терапии, получали регулярно различные препараты ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (АПФ). На фоне гипотензивной терапии у 52,7% пациентов (п-39) АД было в пределах целевых значений: <130/80, у 47,3% («-35) больных СД 2 типа уровень АД при включении в исследование был >140/85 и составлял в среднем 145/87 мм.рт.ст. Гипотензивная терапия на протяжении исследования не менялась.

Сравнительная динамика показателей систолического АД Сравнительная динамика

в гр. I и гр. II диастолического АД в гр. I и гр.

II

145 140 135 130 125 120 115 110 105

|И Исходно ОЧерезЗ мес. □ Через 6 мес. | Исходно ОЧерезЗ мес- И Через 6 мес. |

Рис. 7. Сравнительная динамика систолического и диастолического АД в группах пациентов I и II (Гларгин и ПССП или инсулин НПХ и ПССП).

Уровень АД на старте исследования был умеренно повышенным, что соответствовало умеренному риску ангиопатии по данному показателю. Поскольку терапия ингибиторами АПФ не менялась, положительная динамика АД может быть связана с улучшением компенсации СД 2 типа при добавлении

к стандартной терапии ПССП базальных инсулинов. Все пациенты через 3 месяца терапии достигли целевых значений АД. В обеих группах пациенты имели сопоставимые нормальные показатели АД: 120/77 и 127/77 соответственно (рис.7).

Влияние терапии препаратов инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию (Гларгин и НПХ), в комбинации с ПССП на уровень иммунореактивного инсулина и инсулинорезистентность

У подавляющего большинства пациентов - у 87,8% (у 65 из 74) по индексу HOMA-IR была выявлена ИР, однако она не сопровождалась гиперинсулинемией (ГИ). Только у 8 пациентов (10,8%) с высокой ИР(НОМА-IR> 10) наблюдалась ГИ -22,88 мкед/мл (при норме - 3,00-17,00 мкед/мл). У 9 пациентов из 74 (12,2%) не было выявлено ИР.

При лечении инсулином в сочетании с ПССП индекс НОМА достоверно снизился в обеих группах: с 5,2 до 3,5 (р<0,01), но не достиг нормы( < 2,77). Влияние терапии инсулинами, имитирующими базальную инсулиносекрецию (Гларгин и НПХ), в сочетании с ПССП на динамику риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2типа

Хроническая гипергликемия при плохо компенсированном СД приводит к быстрому прогрессированию атеросклероза, макрососудистых осложнений, диабетической кардиопатии, диастолической и эндотелиальной дисфункции, резкому повышению риска развития сосудистых осложнений и смертности.

75-80% пациентов с СД 2 типа погибают от сердечно-сосудистой патологии, риск развития которой у больных СД 2 типа зависит от множества факторов: степени компенсации углеводного обмена, наличия нарушений липидного обмена (повышение ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП, снижение ХС-ЛПВП), ИА, выраженности ИР, АД, пола, возраста, статуса курения и др.

В нашем исследовании всем пациентам была проведена оценка динамики риска ССЗ и смертности на фоне проводимой терапии. _

Все пациенты на момент включения в исследование на фоне декомпенсации

СД имели высокий риск развития макрососудистых осложнений, атеросклероза,

ИБС, острого инфаркта миокарда и 10-летнего риска смерти от ССЗ. Результаты

представлены в табл.4.

Таблица 4. Клиническая характеристика факторов риска больных СД 2 типа на момент включения в исследование_

Показатель М+т

Индекс атерогенности (ИА) по Климову Н.А. (N<4,0) 4,58+0,32

Риск ИБС по отношению ОХС/ЛПВП, (норма < 5,5) 5,53±0,26

Риск ИБС по отношению ЛПНП/ЛПВП, (норма<3,5) 3,78±0,13

Фрамингемская шкала (норма <10%) 21,62+1,21%

Шкала PROCAM (норма <10%) 25,85+1,32%

SCORE (10-летний риск смерти от ССЗ, норма <1%) 4,0±0,25%

На стадии включения в исследование все пациенты находились в стадии декомпенсации по СД, имели атерогенные изменения липидного обмена, признаки ИР и высокий риск развития кардиоваскулярных осложнений и смертности в ближайшие 10 лет. Все группы были сопоставимы по всем показателям, достоверных различий между ними не было. (р>0,05).Результаты представлены в табл.5.

На фоне инсулинотерапии наблюдается значительное и достоверное снижение риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ в популяциях высоким риском ССЗ, к которым относятся пациенты с СД 2 типа в Европе и Ф, причем Гларгин был более эффективен, чем инсулин НПХ (табл.4,5, ис.8,9).

Таблица 5. Влияние терапии инсулинами, имитирующими базальную инсулиносекрецию, и ПССП на динамику риска развития ИБС и ССЗ у больных СД 2 типа.____

Показатель Исходно I группа. ларгин+ПССП Через 6 мес. лечения 11 группа. ШХ+ПССП Через 6 мес. лечения Норма

ИА 4,58±0,32 2,49+0,29 (р<0,001) 3,89+0,14 (р<0,01) <4,0

ХС/ ЛПВП 5,53±0,26 3,49+0,28 (Р<0,001) 4,94+0,09 (р>0,05) <5,5

ЛПНП/ЛПВП 3,45±0,13 2,31+0,30 (Р<0,001) 3,34+0,16 (р>0,05) <3,5

Фрамингемская шкала кардио-риска, % 21,62+1,21 10,0+0,7 (р<0,001) 13,0+1,0 (Р<0,05) Низкий риск <10% Умерен, риск 10-20% Высок, риск >20%

Шкала PROCAM, % 25,85+1,32 7,41+1,17 (р<0,001) 7,65+1,06 (р<0,001)

Шкала SCORE, % 4,0±0,25% 1,50±0,11 (Р<0,01) 1,62+0,08 (р<0,01) <1%

Динамика риска ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ

ИА ОХ/ЛПВП ППНП/ЛПВП SCORE

■ Исходно □ Инсулин НПХ+ПССП ИГларгин+ПССП через 6 мес.

Рис. 8. Динамика риска ИБС и смертности от ССЗ на фоне терапии инсулином Гларгин+ПССП или инсулином НПХ+ПССП за 6 месяцев по показателям ИА, отношению ОХ/ЛПВП, ЛПНП/ЛПВП и индексу SCORE.

Динамика кардиоваскулярного риска у больных СД 2 типа на фоне лечения

1 21,|

10.0

Фраминг.шк

PROCAM

¡Исходно ОНПХ и ПССП чер. 6 мес ПГларгин и ПССП чер.б мес.

Рис. 9. Сравнительная динамика 10-летнего риска ишемических событии по Фрамиигемской шкале и шкале ['НОСАМ.

Таблица 6. Изменение динамики риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2типа под влиянием терапии базальными

Показатель Исходно I гр. Д% Игр. Д%

ИА 4,51+0,32 2,49+0,29 -45,6% 3,89+0,14 -15,1%

ОХ/ЛПВП 5,53+0,26 3,49+0,28 -36,9% 4,94+0,09 -10,7%

ЛПНП/ЛПВП 3,45+0,13 2,31+0,30 -33,0% 3,34+0,16 -3,2%

Фрамингем. 21,62+1,21 10,0+0,7 -53,7% 13,0+1,0 -39,9%

PROCAM 25,85+1,32 7,41+1,17 -71,3% 7,65+1,06 -70,4%

SCORE 4,0+0,25 1,5+0,11 -62,5% 1,62+0,08 -59,5%

Как по шкалам 10-летнего риска нефатальных ишемических событий (Фрамингемская шкала и шкала PROCAM), так и 10-летнего фатального риска ИБС и смерти от ССЗ (шкала SCORE), под влиянием комбинированной терапии инсулином (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП все пациенты переведены из группы высокого и очень высокого риска в группу умеренного или низкого риска.

Выводы

1. У пациентов с СД 2 типа хроническая гипергликемия, гиперлипидемия, инсулинорезистентность, повышение АД и микроальбуминурия ассоциируются с высоким риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений, ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ. (21,62% по Фрамингемской шкале, 25,85% по шкале PROCAM, 4,0% по шкале SCORE).

2. На фоне лечения аналогом инсулина Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП отмечено улучшение показателей углеводного обмена в виде снижения: ГН - на 33,9% в 1гр. и наЗЗ,6% во II гр., р<0,001, ППГ -на28,0% в 1гр. и на30,7% во II гр., р< 0,001 и HbAlc - на 23,7% в 1гр. и на 20,8% во II гр. от исходного(р< 0,001).

3. Лечение базальными инсулинами (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП приводит к положительной динамике показателей липидного обмена с достоверным снижением ТГ на 53,7% в 1гр. и на 38,1% во II гр., р<0,01, и тенденцией к снижению ОХС и ХС-ЛПНП.

4. Лечение препаратами инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП уменьшает прогрессирование поздних диабетических осложнений в виде достоверной снижения МАУ на 82,7% в 1гр. и на 79,3% во II гр., р<0,01, с одновременным уменьшением распространенности МАУ с 73% до 27% за 6 месяцев инсулинотерапии.

5. Терапия аналогом инсулина Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП приводит к достоверному уменьшению инсулинорезистентности по индексу НОМА в I и во Игр. (на 33,3% и 37,1% соответственно, р<0,001).

6. Лечение инсулинами пролонгированного действия (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП на фоне неизменной гипотензивной терапии приводит к достоверному снижению САД на 17,4% (I гр.) и на 9,1%(Н гр.), р<0,01, и ДАД на 11,3% (I гр.) и на 9,3% (Игр.), р<0,01. .

7. Лечение базальными инсулинами (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП приводит к достоверному снижению риска развития атеросклероза (по ИА, отношению ОХС/ЛПВП, ЛПНП/ЛПВП), а также к достоверному снижению риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ: по шкале SCORE - на 62,5% (I гр.) и на 59,5% (II гр.), р<0,001; по шкале PROCAM - на 71,3%> (I гр.) и на 70,4% (II гр.),р<0,001 и по Фрамингемской шкале - на 53,7% (I гр.) и на 39,9%(Н гр.), р<0,05.

8. Сравнительные исследования двух препаратов инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию (Гларгин и НПХ), показали, что оба инсулина являются высоко эффективными, однако более эффективным был Гларгин: среди пациентов, получавших Гларгин, 28% пациентов достигли уровня HbAlc <7,0% и 69% имели HbAlc <7,5%, тогда как в группе пациентов, получавших инсулин НПХ, эти показатели составили 19% и 39,5% соответственно.

9. Аналог инсулина человека пролонгированного 24 часового действия -Гларгин является более безопасным по сравнению с инсулином НПХ, так как приводит к меньшему риску гипогликемий (0,07 и 0,38 гипогликемий на 1 человека в месяц соответственно, р<0,001).

Практические рекомендации

1. На основании проведенных нами исследований, можно рекомендовать более ранний переход к комбинированной терапии инсулинами, имитирующими базальную инсулиносекрецию, с ПССП для улучшения компенсации углеводного обмена, снижения инсулинорезистентности и 10-летнего риска смерти от ССЗ.

2. Для комбинированной терапии СД 2 типа в качестве базальных инсулинов в сочетании с ПССП можно рекомендовать Гларгин, как более эффективный и безопасный с наименьшим риском гипогликемий.

3. Для прогнозирования риска ИБС и смерти от ССЗ в условиях практического здравоохранения у пациентов СД2типа следует производить

расчет ожидаемых рисков по Фрамингемской шкале, шкалам PROCAM и SCORE.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Уланова К.А., Кочергина И.И., Доскина Е.В., Снижение риска развития ИБС и смертности от сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа на фоне комбинированной терапии ПССП и пролонгированным инсулином // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2008, с. 333

2. Уланова К.А., Аметов A.C., Кочергина И.И., Доскина Е.В., Динамика инсулинорезистентности на фоне комбинированной терапии у больных СД 2 типа // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2008, с. 516-517

3. Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов A.C., Уланова К.А., Динамика риска ССЗ у больных СД 2 типа на фоне комбинированной терапии инсулином и метформином //Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2008, с. 140.

4. Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов A.C., Уланова К.А., Динамика инсулинорезистентности и риска ССЗ у больных СД 2 типа на фоне комбинированной терапии инсулином и метформином //Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2008, с. 141.

5. Уланова К.А., Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов A.C., Динамика риска развития ИБС и смертности от сердечнососудистой патологии у больных СД 2 типа при добавлении инсулина, //Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2008, с. 156.

6. Кочергина И.И., Аметов A.C., Уланова К.А., Доскина Е.В., Динамика риска развития ИБС и смертности от ССЗ у больных СД 2 типа на фоне инсулинотерапии //Материалы Российского конгресса кардиологов,

«Кардиоваскулярная терапия и профилактика», Москва; 2008; 7(6), Приложение 1, с. 194; № 0475.

7. А.С.Аметов, И.И.Кочергина, Е.В.Доскина, В.А.Плевака, К.А.Уланова, Оценка частоты риска развития ургентных состояний у больных СД 2 типа с сердечно-сосудистой патологией на фоне различных типов сахароснижающей терапии//Материалы конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда», 2008, с.67-68

8. Аметов A.C., Кочергина И.И., Уланова К.А., Роль инсулинотерапии в профилактике сердечнососудистых осложнений у больных с СД 2 типа//Вестник последипломного медицинского образования, Москва, 2008, № 3-4, с. 27-28.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертония

АПФ - ангиотензин превращающий фермент

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИР - инсулинорезистентность

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

охс - общий холестерин

пссп- перорапьные сахароснижающие препараты

САД - систолическое артериальное давление

сд - сахарный диабет

ссз - сердечнососудистые заболевания

псм - препараты сульфонилмочевины

тг - триглицериды

хсн - хроническая сердечная недостаточность

HbAlc - гликированный гемоглобин

ЭКГ - электрокардиография

SCORE — Systemic Coronary Risk Evaluation

DCCT — Diabetes Control and Complications Trial

НОМА — Homeostasis Model Assessment

PROCAM — PROspective CArdiovascular Munster

UKPDS — United Kingdom Prospective Diabetes Study

Подписано в печать сш. 09.09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Заказ № 663 Тираж 100 экз._

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность темы исследования. Сахарный диабет представляет собой серьёзную медико-социальную проблему. Из-за своей распространенности сахарный диабет относят к пандемии неинфекционного характера 21 века. Кроме того, сохраняется тенденция к росту числа больных сахарным диабетом с ежегодным кумулятивным характером его тяжелых форм. По данным Международной Диабетической Федерации в настоящее время в мире насчитывается уже более 200 млн. больных сахарным диабетом, а к 2025 году их количество превысит 380 млн. человек (Аметов А.С., 2003, Zimmet Р, et al. 1997) [5, 153]. Мировые тенденции роста заболеваемости сахарным диабетом наблюдаются и в России. Так, если в 2000 году зарегистрировано 8 млн. больных сахарным диабетом, то к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 13 млн. человек. При этом количество больных, учтенных по обращаемости, обычно в 2-3 раза меньше реально существующего (Дедов И.И. и соавт. 2000 [15], Сунцов Ю.И. и соавт. 2002 [30]).

Сахарный диабет (СД) - это хроническое тяжелое прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микро- и макрососудистых осложнений и характеризующееся наличием двух фундаментальных патологических дефектов: инсулинорезистентности и нарушения функции [3-клеток поджелудочной железы. 85-90% общего числа больных составляют больные сахарным диабетом 2 типа, который обычно развивается при наличии генетической предрасположенности у лиц старше 40 лет, ведущих малоподвижный образ жизни, причем примерно 80% больных имеют избыточную массу тела или ожирение.

Пристальное внимание к СД 2 типа врачей различных специальностей (терапевтов, кардиологов, невропатологов, хирургов и др.) связано с развитием макрососудистых осложнений, резко увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца 8

ИБС) и смертности. ССЗ у больных СД 2 типа имеют значительно большее распространение, чем в общей популяции.

Так, по данным международных исследований, распространенность ИБС у больных СД 2 типа в 2-4 раза выше, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) - в 6-10 раз выше, мозгового инсульта - в 4-7 раз выше, а выживаемость больных после острой сосудистой патологии в 2-3 раза ниже, чем у пациентов без диабета (Haffner SM, Lehto S., 1998 [59, 70, 101]).

По данным Фрамингемского исследования, включавшего наблюдение 5209 человек в течение 20 лет, заболеваемость ИБС на 1000 чел. у больных с СД 2 типа составляла у мужчин - 24,8, у женщин - 17,8, тогда как без диабета эти показатели были равны - 14,9 и 6,9 соответственно (Kannel W.B. et al, 1979 [82]). При наличии СД 2 типа, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) имелась у 12% больных (Nichols G.A.,Hillier Т.А., 2001 [109]). Она наблюдалась в 2,2 раза чаще у мужчин и в 5,4 раза чаще у женщин. При этом смертность больных от сердечно-сосудистой патологи при наличии СД 2 типа у мужчин -17,4 на 1000 чел и женщин -17,0 на 1000 чел была значительно выше, чем у мужчин и женщин без СД - 8,5 и 3,6 соответственно. (Kannel WB, 1979, 1985 [83, 84, 85]).

Более частое развитие ИБС и ОИМ, особенно безболевых форм ИМ при наличии СД 2 типа, чаще всего связано с длительно существующей декомпенсацией СД и развитием диабетической полинейропатии с поражением сосудов, питающих нервы (В.М. Мычка и соавт., 2002, 2003 [23, 24]), а также более часто наблюдающейся при СД дестабилизацией атеросклеротических бляшек.

Причиной смерти больных СД 2 типа в 75-80% случаев являются ССЗ и острые сосудистые катастрофы: из них ~ 60% приходится на кардиоваскулярные и ~ 10% - на цереброваскулярные поражения (Neaton JD, 1993 [108], Структура сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в 9

РФ за 2004 г [30]). Почти 50% больных СД 2 типа умирают от ОИМ (Haffoer SM, Lehto S., 1998 [73]). Ведущая роль ранней сердечно-сосудистой смертности в сокращении продолжительности жизни у подавляющего большинства больных СД 2 типа позволила Американской кардиологической ассоциации причислить СД 2 типа к ССЗ (Grundy SM, et al., 1999 [70]).

Развитие диабетических осложнений связано с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе многолетних крупномасштабных научных исследований, таких как DCCT (Diabetes Control and Complication Trial - «Контроль за диабетом и его осложнениями») по сахарному диабету 1 типа и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study — «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа») [52, 139-145]. В исследовании UKPDS было доказано, что для компенсации метаболических нарушений при СД 2 типа в целях предотвращения прогрессирования атеросклероза и макрососудистых осложнений, необходимо учитывать не только показатели гликемии, но и показатели липидного спектра и артериального давления, которые также относятся к значительным факторам риска развития сосудистых осложнений.

В связи с этим, главной целью лечения сахарного диабета является возможно более полная компенсация нарушений углеводного обмена, которая может быть достигнута только в результате комплексного, поэтапного и патогенетически обоснованного лечения, учитывающего хроническое течение заболевания, гетерогенность метаболических нарушений, прогрессирующее уменьшение массы (3-клеток, снижение их функции, возраст больного, опасность гипогликемий, а также необходимость достижения долгосрочного эффективного гликемического контроля с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, ИБС и смертности больных СД 2 типа.

Научно-практическая проблема диссертации обусловлена тем, что несмотря на большое количество разных групп сахароснижающих препаратов и многофакторное управление диабетом, большинству пациентов не удается добиться компенсации заболевании, поэтому всё чаще поднимается вопрос о наиболее раннем начале инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа для наилучшей компенсации углеводного обмена и профилактики развития диабетических осложнений. С этой целью применяют инсулины пролонгированного (12- и 24-часового) действия, в рамках комбинированной терапии СД 2 типа, добавляя инсулин к лечению пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), при недостаточной эффективности последних.

С нашей точки зрения разработка и внедрение в практику здравоохранения оптимальной тактики лечения сахарного диабета 2 типа для профилактики развития диабетических осложнений и снижения факторов риска развития ИБС и смертности является одной из актуальных проблем, а данное исследование представляет большой интерес для научного и практического здравоохранения.

Цель исследования: оценка влияния терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами на метаболический контроль и риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа.

2. Изучить влияние терапии базальными инсулинами в сочетании с ПССП на выраженность инсулинорезистентности (ИР) у больных СД 2 типа.

3. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов пролонгированного действия в сочетании с ПССП на уровень микроальбуминурии (МАУ), отражающий степень прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа.

4. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП на риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД 2 типа.

5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения аналога инсулина пролонгированного действия (Гларгин) и инсулина среднего действия (НИХ) в сочетанной терапии с ПССП на углеводный, липидный обмен, уровень ИР, риск сердечно-сосудистой патологии и смертности у больных СД 2 типа.

Научная новизна исследования

Представляемая работа является первым в России сравнительным исследованием влияния терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию (инсулин Гларгин и HI IX), в сочетании с ПССП на риск развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летний риск смертности от ССЗ у больных СД 2 типа.

Доказано достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летний риск смерти от ССЗ у больных СД 2 типа под влиянием терапии препаратами, инсулинов пролонгированного действия в сочетании с ПССП.

Показана сходная клиническая эффективность и безопасность комбинированной терапии базальными инсулинами (Гларгин и НПХ) в сочетании с ПССП. Однако более эффективным и безопасным (по количеству гипогликемий) был аналог инсулина пролонгированного действия — Гларгин.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования доказывают необходимость своевременной терапии (HbAlc >7,5%) препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в комбинированной терапии СД 2- типа для коррекции углеводного и липидного обмена, снижения ИР и уменьшения риска сердечно-сосудистой патологии и смертности у больных СД 2 типа в условиях практического здравоохранения.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать контролировать уровень МАУ, отражающий степень прогрессирования ССЗ и эффективность проводимой терапии у больных- СД 2 типа

Проведенные исследования позволяют рекомендовать исследовать динамику риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа по международным шкалам (SCORE, PROCAM).

Результаты проведенного исследования показали, что инсулинотерапия аналогом инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП позволяет достичь достоверного улучшения компенсации углеводного обмена, уменьшения PIP и МАУ, а также достоверного снижения риска развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа.

Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать более раннее и более широкое применение препаратов инсулинов (аналога инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулина НПХ) в сочетании с ПССП в лечении СД 2 типа в практическом здравоохранении.

выводы

1. У пациентов с СД 2 типа хроническая гипергликемия, гиперлипидемия, инсулинорезистентность, повышение АД и микроальбуминурия ассоциируются с высоким риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений, ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ. (21,62% по Фрамингемской шкале, 25,85% по шкале PROCAM, 4,0% по шкале SCORE).

2. На фоне лечения аналогом инсулина Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП отмечено улучшение показателей углеводного обмена в виде снижения: ГН - на 33,9% в 1гр. и на34,6% во II гр., р<0,001, ППГ - на 37,9% в 1гр. и на30,7% во II гр., р< 0,001 и HbAlc - на 23,6% в 1гр. и на 20,8% во II гр. от исходного(р< 0,001).

3. Лечение базальными инсулинами (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП приводит к положительной динамике показателей липидного обмена с достоверным снижением ТГ на 47,6% в 1гр. и на 41,8% во II гр., р<0,01, и тенденцией к снижению ОХС и ХС-ЛПНП.

4. Лечение препаратами инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП уменьшает прогрессирование поздних диабетических осложнений в виде достоверной снижения МАУ на 82,1 % в 1гр. и на 79,3% во II гр.,р<0,01, с одновременным уменьшением распространенности МАУ с 73% до 27% за 6 месяцев инсулинотерапии.

5. Терапия аналогом инсулина Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП приводит к достоверному уменьшению инсулинорезистентности по индексу НОМА в I и во Игр. (на 33,3% и 37,1% соответственно, р<0,001).

6. Лечение инсулинами пролонгированного действия (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП на фоне неизменной гипотензивной терапии приводит к достоверному снижению'САД на 17,4% (I гр.) и на 9,1%(И гр.), р<0,01, и ДАД на11,3% (I гр.) и на 9,3% (Игр.),р<0,01.

7. Лечение базальными инсулинами (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП приводит к достоверному снижению риска развития атеросклероза (по ИА, отношению ОХС/ЛПВП, ЛПНП/ЛПВП), а также к достоверному снижению риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ: по шкале SCORE — на 62,5% (I гр.) и на 59,5% (II гр.), р<0,001; по шкале PROCAM - на 71,3% (I гр.) и на 70,4% (II гр.),р<0,001 и по Фрамингемской шкале - на 53,7%)

I гр.) и на 39,9%(1Ггр.), р<0,05.

8. Сравнительные исследования двух препаратов инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию (Гларгин и НПХ), показали, что оба инсулина являются высоко эффективными, однако более эффективным был Гларгин: среди пациентов, получавших Гларгин, 28% пациентов достигли уровня HbAlc <7,0% и 69% имели HbAlc <7,5%, тогда как в группе пациентов, получавших инсулин НПХ, эти показатели составили 19% и 39,5% соответственно.

9. Аналог инсулина человека пролонгированного 24 часового действия -Гларгин является более безопасным по сравнению с инсулином НПХ, так как приводит к меньшему риску гипогликемий (0,07 и 0,38 гипогликемий на 1 человека в месяц соответственно, р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании проведенных нами исследований, можно рекомендовать более ранний переход к комбинированной терапии инсулинами, имитирующие базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП для улучшения<компенсации углеводного обмена, снижения инсулинорезистентности и 10-летнего риска смерти от ССЗ.

2. Для комбинированной терапии СД 2 типа в качестве базальных инсулинов с ПССП можно рекомендовать Гларгин, как наиболее эффективный и безопасный с наименьшим риском гипогликемий.

3*. Для прогнозирования риска развития ИБС и смерти от ССЗ в условиях практического здравоохранения у пациентов СД 2типа следует производить расчет ожидаемых рисков по Фрамингемской шкале, шкалам PROCAM и SCORE.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Снйжение риска развития ишемической болезни сердца и смертности от сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами и пролонгированным инсулином,

Кочергина И.И., Доскина Е.В., Уланова К.А. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). 14-18 апреля 2008г., Москва, стр. 333.

2. Динамика инсулинорезистентности на фоне комбинированной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. Аметов А.С., Кочергина И.И., Доскина Е.В., Уланова К.А.// XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса, (тезисы докладов). 14-18 апреля 2008г., Москва, стр. 516-517.

3. Динамика риска. сердечнососудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапииинсулином и метформином. Аметов А.С., Кочергина И.И., Доскина Е.В., Уланова K.A.II IV Всероссийский диабетологический конгресс(тезисы докладов), 19-22 мая^ 2008г., Москва, стр. 140.

4. Динамика инсулинорезистентности и риска, сердечнососудистых, заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной; терапии?: инсулином и метформином. Аметов А.С.,Кочергина И.И., Доскина Е.В;, Уланова К.А.// IV Всероссийский диабетологический; конгресс(тезисы< докладов), 19-22:мая 2008г., Москва, стр. 141'.

5., Динамика риска, развития; ишемической; болезни сердца; и смертности от сердечнососудистошпатологии у больных сахарным диабетом 2 типа при добавлении инсулина. Аметов г А. С., Уланова К. А., Кочергина И.И., Доскина: E.B.//IV Всероссийский: диабетологический1. конгресс(тезисы докладов);. Москва,. 19-22 мая 2008г., с. 156.

6. Динамика риска развития ишемической болезни сердца и смертности- от сердечно-сосудистых заболеваний- у больных сахарным диабетом 2' типа на фоне инсулинотерапии. Аметов А.С., Кочергина И.И., Доскина Е.В;, Уланова К.А. ГОУ ДПО РМАПО«Росздрава», Москва, Россия.

Повышение качества и доступности* кардиологической помощи. //Российский^ национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса 7-9 октября:2008г., Москва. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008г.; 7(6), Приложение 1, с. 194; № 0475.

7. Оценка частоты^ риска: развития.«ургентных состояний- у больных сахарным диабетом, 2 типа с сердечно-сосудистой! патологией на фоне различных типов сахароснижающей терапии. А.С.Аметов, ИИ.Кочергина, Е.В.Доскина, В.А.Плевака, К.А.Уланова.

ГОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии, кафедра клинической фармакологии и терапии, НУЗ «ЦКБ №1 ОАО «РЖД», город Москва.

Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда. Материалы конференции. 2008г., с.67-68.

8. Роль инсулинотерапии в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Аметов А.С., Кочергина И.И., Уланова К.А., «Росздрава», кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва.//Вестник последипломного медицинского образования. 2008г., № 3-4, с. 27-28 (ВАК рецензируемый журнал).