Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Прогностическое значение синдрома эндогенной интоксикации в дебюте острого лейкоза

11-6 2388

г-

I

На правах рукописи

Делиханова Мадина Николаевна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ В ДЕБЮТЕ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального разви тия Российской Федерации

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Фролова Ольга Игоревна

Доктор медицинских наук, доцент Суплотов Сергей Николаевич,

ГБОУ ВПО Тюменская государственная

медицинская академия Минздравсоцразвития России

Доктор медицинских наук, профессор Сашенков Сергей Львович,

ГБОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «аЛэ 2011 г. в ¿/¡^часов на заседании

диссертационного совета*-^ 208.101.61 при ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской медицинской академии.

Автореферат разослан » 2011г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Частота возникновений онко-гематологических заболеваний в современном мире имеет тенденцию к неуклонному росту (Воробьев А.И. Бриллиант М.Д., 1985, 1986, 1990, Фанштейн Ф.Э., 1987, Ковалева Л.Г., 1990, Савченко В.Г., 1992, 1993, Френкель М.А. Тупицын H.H., Волкова М.А., Флейшман Е.В., 1996, Волкова М.А., 2001, Воробьев А.И., 2002, Cheessells J.M, 1995, Hoelzer D., Horowitz M.M., 1995, Liesner R.J, A.H. Goldstone A.H., 1997). Последние десятилетия ознаменовались положительным сдвигом в лечении этой категории пациентов, что, в первую очередь, обусловлено внедрением в практику высокоагрессивных программ цитостатической терапии. Одним из самых ярких примеров является ситуация с терапией острого лейкоза (ОЛ). Именно разработка и внедрение в практику чрезвычайно агрессивных схем полихимиотерапии (ПХТ) позволило вывести ОЛ из разряда фатальных заболеваний в разряд потенциально излечимых нозологий благодаря достижению стабильных, свыше 5 лет, полных кпинико-гематологических ремиссий, расцениваемых как практическое выздоровление (Савченко В.Г Паровичникова E.H. 1993, Воробьев А.И. 2002). Однако, неукоснительное соблюдение программы цито-статического лечения неизбежно приводит к формированию ранних и поздних осложнений со стороны различных органов и систем, что в конечном итоге способствует развитию полиорганной патологии, которая снижает не только качество, но и продолжительность жизни данной категории больных (Галстян Г.М., Будянский В.М., Городецкий В.М. 1996, Переводчикова Н.И. 1996, Городецкий В.М. 1998). Одним из опасных осложнений при опухолевых заболеваниях кроветворной ткани является синдром эндогенной интоксикации (СЭИ), который развивается в результате основного заболевания (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров K.M. 2002). СЭИ обусловливает тяжесть клинических проявлений, возможность проведения полноценной терапии, прогноз у больных гемобластозами (Саркисян А.П., Дуткевич И.Г., Селиванов Е.А. 2001). Эндогенная интоксикация у больных OJ1 особенно значима, т.к. исходно обусловлена объёмом субстрата опухоли, интенсивностью её распада. В формировании эндотоксикоза участвует целый ряд факторов: очаги инфекции, иммунные цитолизы, гепатодепрессия, нарушение гемостаза, ухудшение функции почек и т.д. СЭИ у данной группы пациентов обусловлен и самим лечением, полихимиотерапией с её многочисленными проявлениями гематологической и негематологической токсичности (Саркисян А.П., Дуткевич И.Г., Селиванов Е.А. 2001). В то же время общепринятые в лабораторной практике методы, используемые для определения тяжести эндотоксикоза, у больных ОЛ не могут быть признаны достаточно чувствительными и информативными. Например, неприемлемы методы, связанные с определением изменения процентного соотношения лейкоцитов в лейкоцитарной формуле, лейкоцитарный индекс интоксикации, ядерный индекс, снижена информативность пробы с тетразолием синим, а также морфологических изменений из-за изначальной функциональной неполноценности клеток периферической крови при ОЛ (Фролова О.И. с соавт. 2001). Поэтому при ОЛ метод диагностирования СЭИ, не связанный с изменением гемопо-эза, клеточного состава крови и морфологическими особенностями лейкоцитов, может быть весьма информативным, в том числе и для уточнения диагноза в дебюте ОЛ. Исследования содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептидов (ОП)в настоящее время является общепринятым методом определения тяжести эндогенной интоксикации, особенно в клинике интенсивной терапии. Содержание ВНиСММ отражает метаболический статус больного в момент исследования, рассматривается как маркёр интоксикации и не уступает по чув-

ствительности и стабильности многим биохимическим показателям (Малахова М.Я., 1995).

Таким образом, изучение синдрома эндогенной интоксикации у больных ОЛ -одного из наиболее злокачественного опухолевого заболевания, а также влияние его выраженности на формирование осложнений химиотерапии и длительность безрецидивной выживаемости представляет, несомненно, значительный научный интерес. В литературе отсутствуют сведения о синдроме эндогенной интоксикации как о причине прогрессирования ОЛ, а также о его вкладе в формирование осложнений лечения, что предопределило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить особенности течения, прогностическую значимость синдрома эндогенной интоксикации при остром лейкозе.

Задачи исследования: Исследовать уровень веществ средней и низкой молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептидов (ОП) в сыворотке крови, моче и эритроцитах в дебюте острого лейкоза до начала лечения, а также в динамике программной полихимиотерапии острого лейкоза.

2. Выявить особенности синдрома эндогенной интоксикации в зависимости от выраженности клинико-лабораторных проявлений острого лейкоза (анемический, геморрагический, инфекционно-септический синдромы).

3. Оценить влияние выраженности синдрома эндотоксикоза и состояния систем де-токсикации на исходы индукционной химиотерапии у больных с впервые выявленным острым лейкозом.

4. Разработать прогностические модели оценки риска развития ранних осложнений острого лейкоза.

Научная новизна работы. Дана комплексная оценка СЭИ у больных с впервые выявленным ОЛ. Выявлены характерные особенности синдрома эндотоксикоза в дебюте ОЛ: развитие фазы обратимой декомпенсации систем и органов детоксикации в период верификации диагноза. Получены новые данные об участии синдрома эндогенной интоксикации в формировании ранних осложнений программной полихимиотерапии в период индукции ремиссии ОЛ.

Определена прогностическая значимость отдельных компонентов, характеризующих эндотоксикоз в плане продолжительности жизни больных ОЛ.

Впервые использована математическая модель для оценки риска развития тяжёлой анемии и инфекционно-септических осложнений в процессе выполнения индукционной полихимиотерапии ОЛ.

Практическая значимость работы. На основе полученных данных об уровне ВНиСММ и ОП у больных с впервые выявленным ОЛ в период верификации диагноза и в ходе выполнения химиотерапии предложены дополнительные биохимические методы объективизации синдрома опухолевой интоксикации. Обоснована целесообразность определения в сыворотке крови, моче и эритроцитах больных острым лейкозом уровень ВНиСММ и ОП в период манифестации заболевания для прогнозирования исходов индукционной терапии. Разработана математическая модель прогнозирования долгосрочной выживаемости больных с впервые выявленным острым лейкозом в зависимости от изначального содержания ВНиСММ и ОП.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику работы Тюменского областного гематологического центра (Тюмень, ул. Котовско-го 55), учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной

терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия (Тюмень, ул. Одесская 54).

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. В период клинической манифестации острого лейкоза отмечаются выраженные изменения концентрации ВНиСММ, олигопептидов и изменение их соотношения между белками сыворотки крови, гликокалисом эритроцитов и мочи.

2. Синдром эндогенной интоксикации у больных с впервые выявленными острыми лейкозами сопряжен с клиническими проявлениями опухолевой интоксикации и инфекционно-септического синдрома, и наиболее выражен при лимфобластном варианте острого лейкоза и у женщин.

3. Высокие показатели общего и катаболического пула ВНиСММ, превышающие сигмальные значения (M±s) на этапе до проведения индукционной ПХТ, оказывают влияние на результаты лечения и общую продолжительность жизни больных ОЛ.

Настоящая работа является фрагментом комплексных исследований кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии "Выявление маркеров неблагоприятного прогноза острого лейкоза в Тюменской области" [Государственная регистрация 0198.0000285]. Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (заведующая - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор мед. наук, профессор Медведева И.В.) ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России (ректор - доктор мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Кашуба Э.А.), на базе биохимического отдела ЦНИЛ Тюменской государственной медицинской академии (заведующий - кандидат мед. наук Плати-цын В.А.), на базе отделения гематологии (заведующий - кандидат мед. наук Ксензо-ва Т.И.) ГБУЗ ТО "Областная клиническая больница №1" (главный врач - кандидат мед. наук Миневцев C.B.).

Апробация результатов исследования

Результаты диссертационной работы докладывались:

V терапевтический форум "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов" Тюмень - 2008; Конгресс терапевтов. "Урал - 2009", Тюмень. - 2009;

Российский национальный конгресс "Человек и лекарство. Урал - 2010". Тюмень -2010.

VI терапевтический форум. Тюмень - 2011.

Публикации. По результатам исследования опубликовано пять тезисов и четыре статьи в рецензируемом ВАК журнале "Медицинская наука и образование Урала", "Российский биотерапевтический журнал", а также были выполнены два стендовых доклада на V терапевтическом форуме, Тюмень - 2008 и Конгрессе терапевтов. "Урал - 2009"

Объём и структура работы

Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 7 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы "Материалы и методы", трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 324 источников, из них 127 отечественных авторов и 197 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 76 больных с впервые выявленными острыми лейкозами (женщин - 35, мужчин - 41), которые наблюдались и ленились в Тюменском гематологическом центре в период с 2005 по 2009 год включительно. Медиана наблюдения составила 23 месяца. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц - доноров Тюменской станции переливания крови (13 женщин и 17 мужчин). Средний возраст обследуемой группы 39,95±9,14. Критериями включения в контрольную группу обследуемых лиц служили: нормальные показатели периферической крови, отсутствие острых и хронических заболеваний, не отягощенная наследственность по заболеваниям крови и онкопатологии, отсутствие контакта с радиацией и мутагенами.

Диагноз ОЛ устанавливался в соответствии с рекомендациями Гематологического научного центра РАМН на основании наличия 20 и более процентов бластных клеток в костном мозге с характерными морфологическими признаками, комплексом цитохимических реакций, с соответствующим иммунологическим фенотипом, наличием характерных цитогенетических аномалий, а также характерных клинических симптомов ОЛ (гепатоспленомегалии, полилимфоаденопатии, анемического, геморрагического и других синдромов). Всем больным при поступлении в гематологический центр до начала лечения и в динамике наряду с общеклиническими, биохимическими, гистоморфологическими, цитохимическими методами исследования миелограммы из 2-3 точек, ликвора, проводилось иммунологическое исследование. При морфологической верификации лимфобластного и недифференцированного лейкоза дополнительно осуществлялось иммунофенотипирование клеток костного мозга и периферической крови.

В соответствии с РАВ-классификацией острых лейкозов у 27 больных был диагностирован острый лимфобластный, у 49 больных - миелобластный лейкоз. Из вариантов миелоидных лейкозов Мп (острый миелобластный недифференцированный лейкоз) - 2 больных; М, (острый миелобластный без созревания) - II больных; М2 (острый миелобластный с созреванием) - 20 больных; М3 (острый промиелоцитар-ный) - 7 больных; М^ (острый миеломонобластный) - 3 больныхз; М5 (острый моноб-латсный) - 1 больной; М6 (острый эритробластный) - 3 больных. Среди лимфобласт-ных лейкозов по результатам фенотипирования у 15 больных верифицирован соштоп-В ОЛЛ; пре-В ОЛЛ у 10; Т-клеточный ОЛЛ у 2 больных. Возраст пациентов колебался от 18 до 77 лет, медиана составила 47 лет. В группе миелобластных лейкозов женщин 23, мужчин 26, в группе лимфобластных лейкозов - женщин 12, мужчин 15.

Для оценки степени тяжести интоксикационного синдрома использовался индекс Карновского. Подавляющее большинство больных с впервые выявленным ОЛ поступило в отделение гематологии Тюменской областной клинической больницы с выраженной симптоматикой лейкозной интоксикации, костномозговой и внекостно-мозговой пролиферацией бластных клеток, значительными гематологическими и метаболическими сдвигами. Частота сопутствующей патологии в целом по анализируемой группе составила 40,1%.

Терапия острых лейкозов проводилась в соответствии с протоколами Гематологического научного центра РАМН (директор - член-корреспондент РАМН, доктор мед. наук, профессор Савченко В.Г.). Лечение острого лимфобластного и недиффе-ренцируемого лейкозов проводили на основе протоколов 04/89 Общегерманской кооперированной группы по изучению ОЛЛ (Э. Ное1гег е1 а1. 1988) по 8-недельной 2-х фазной программе индукции, постремиссионной терапии, включающей раннюю кон-

солидацию, 2-х фазную реиндукцию, позднюю консолидацию, профилактику нейро-лейкемии, поддерживающую терапию б-меркаптопурином и метотрексатом, а также протоколов ОЛЛ 1/95 для острого лимфобластного лейкоза Гематологического научного центра РАМН в соответствии с определяемой группой риска (Воробьев А.И. 1985, Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. 1986, 1990; Савченко В.Г. с соавт. 1993, 1998, 1999, 2002). Лечение острого миелобластного лейкоза проводили по стандартному протоколу индукции ремиссии "7+3", "7+3+VPI6", терапия острого промиелоцитар-ного лейкоза проводилась ATRA в сочетании с протоколом "7+3", консолидация ремиссии с использованием индукционных курсов, поддерживающей терапии по программе "7+3" или ротационной программе. Сопроводительная терапия ОЛ проводилась по протоколам ГНЦ РАМН "Антибиотическая терапия у больных гемобластоза-ми" (Клясова Г.А. 2002, 2008, Птушкин В.В. 2007); "Лечение и профилактика канди-доза и аспергиллёза у взрослых больных лейкозами, лимфомами и депрессиями кроветворения" (Клясова Г.А. 2002, 2008); "Диагностика и лечение герпесвирусных инфекций у больных гемобластозами на разных этапах химиотерапии" (Троицкая В.В., Демидова И.А. 2002, 2008). Ремиссия подтверждалась в соответствии с рекомендациями Гематологического научного центра перед каждым курсом консолидации ремиссии. Критериями ответа на химиотерапию считали: полную ремиссию — наличие в пунктате костного мозга при контрольной пункции менее 5% бластных клеток в конце 4-й недели от начала терапии ОЛЛ и после 2-х индукционных курсов "7+3" при терапии ОНЛЛ, первичную резистентность - отсутствие ремиссии в конце 6-й недели химиотерапии, раннюю летальность - смерть пациента в первые б недель терапии. Полная ремиссия в исследуемой группе больных была достигнута при миелобластном варианте у 41% больных, при лимфобластном варианте у 59% больных. Первичная резистентность была диагностирована у 23,7% больных, из них ОЛЛ 42,8%; ОНЛЛ -57,2% соответственно. Ранняя летальность зарегистрирована при лимфобластном варианте у 37,9% больных, при миелобластном варианте у 62,1% больных. Причины ранней летальности в основном были связаны с развившимися инфекционными и геморрагическими осложнениями. Рецидивы при миелобластном варианте диагностированы у 6 больных, при лимфобластном варианте - у 8 больных. На момент окончания исследования (I июня 2009 г.) живы 26% обследованных больных ОЛ, впервые выявленных на территории Тюменской области и включенных в настоящее исследование. Общая продолжительность жизни больных составила 61,89±8,54 недель; безрецидивной жизни 35,23±5,98. Пять больных сняты с лечения по выздоровлению, из них с ОЛЛ - I; ОНЛЛ - 4 соответственно.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц - доноров Тюменской станции переливания крови (13 женщин и 17 мужчин). Средний возраст обследуемой группы 39,95±9,14.

Для осуществления поставленных в работе задач проводились следующие исследования:

Оценка переносимости программной полихимиотерапии осуществлялась с помощью унифицированных анкет "Шкала токсичности цитостатических препаратов" (по критериям Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canade, 2000) Оценка выраженности осуществлялась по 5-бальной системе от 0 до 4 (0 - критерий показателей нормы и отсутствия осложнений).

Для оценки уровня ЭИ в плазме крови, эритроцитах и моче определяли вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептиды (ОП) экс-тракционно-спектрофотометрическим способом (Малахова М.Я. 1995 в модификации

Журавлёвой Т.Д. с соавт., 2003). Замер ТХУ экстрактов, полученных осаждением крупномолекулярных частиц плазмы крови, эритроцитов и мочи раствором трихлор-уксусной кислоты (ТХУ) в концентрации 15%, выполняли на спектрофотометре. Экстракты плазмы крови и эритроцитов замеряли на длинах волн 242, 254 и 282 нм, ТХУ-экстракты мочи - на длинах 236, 254 и 282 нм, как длин волн, имеющих устойчивые и характерные значения у здоровых лиц, а также отражающие максимальное поглощение спектра веществ, преимущественно катаболического происхождения (236 254нм). (Журавлева Т.Д. с соавт., 2003). По результатам оптической плотности ВНиСММ и ОП степень ЭИ выражали расчётными коэффициентами: Ко - общий пул ВНиСММ в плазме крови, Кк - величина катаболического пула плазмы крови, Кк% - катаболический пул плазмы крови в % от общего, К1 - показатель распределения ВНиСММ между белками плазмы крови и гликокалисом эритроцитов, К2 - коэффициент элиминации, характеризующий способность почек к выведению продуктов эн-дотоксикоза, КЗ - коэффициент, характеризующий элиминацию олигопептидов почками и, собственно, деградацию олигопептидов почками, ИКпл. - интенсивность ка-таболических процессов в плазме, ИИ - интегральный индекс эндогенной интоксикации.

Ко = (Е242+Е254+Е282) х 40, у.е.-Кк = (Е242+Е254) х 12, у.е.; Кк% = Кк / Ко х 100,%;

Kl = (Е242+Е254+Е282) пл. / (Е242+Е254+Е282) эр., у.е.;

К2 = (Е236+Е254+Е282) моча / (Е242+Е254+Е282) пл. +(Е242+Е254+ Е282) эр., у.е.

КЗ = ОПм / (ОПпл + ОПэр)

ИКпл. = (Е242+Е254) / (Е254+Е282), у.е.;

ИИ = ВНиСММпл х ОПпл + ВНиСММэр х ОПэр,

где Е236, Е242, Е254, Е282 оптическая плотность ТХУ-экстрактов плазмы, эритроцитов и мочи на соответствующих длинах волн.

Для анализа данных использовались статистические пакеты STAT1ST1CA (версия 6.0) и SPSS (версия 17.0). Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялись согласно руководству О.Ю. Ребровой, 2002. При создании базы данных использован редактор электронных таблиц программы "Microsoft Excel 2000".Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Непрерывные переменные представлены в виде М±тп (среднее ± стандартная ошибка среднего) или Me (25-75%о) (медиана, интерквартильный размах (25 и 75 персентиль) в зависимости от вида распределения (параметрического или непараметрического). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались критерий U-критерий Манна-Уитни. Для оценки динамических изменений внутри групп применяли непараметрический критерий Вилкоксона (Wilcoxon) для парных величин. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для проведения анализа выживаемости построены таблицы времен жизни и использованы оценки Каплана-Мейера и графики функции выживаемости. Для оценки факторов, влияющих на выживаемость в процессе терапии, проведен многомерный анализ соответствий. Для выявления предикторов развития неблагоприятных исходов выбран прямой пошаговый алгоритм (Forward Wald) бинарной логистической регрессии (Binary Logistic Régression) с оценкой относительного риска (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ). Для всех проведенных анализов

различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

Риск неблагоприятного исхода определялся по формуле: р=1/ (1+е'), где ъ-Ь|ХХ| + Ь2хХ2+ ...+ Ь„хХ„+а, при этом X - значения независимых переменных, Ь - коэффициенты, а - константа. Если для р получится значение меньше 0,5, то можно предположить, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.

Для определения диагностической ценности прогностической модели рассчитаны следующие операционные характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), диагностическая эффективность (ДЭ), прогностическая ценность положительного результата (ПЦГТР), прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР).

Для расчета использованы формулы: ДЧ=а/(а+с)х100%, ДС=<1/(<1+Ь)х 100%, ДЭ=(ДЧ+ДС%)/2, ПЦПР=а/(а+Ь)х 100%, ПЦОР=с1/(с+<1)х100%, где а - истиннополо-жительный результат, Ь - ложноположительный результат, с - ложноотрицательный результат, Л - истинноотрицательный результат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности синдрома эндогенной интоксикации у больных с впервые выявленными острыми лейкозами.

Анализ результатов ВНиСММ выявляет повышенный уровень ЭИ у больных впервые выявленным ОЛ в дебюте заболевания до начала программной полихимио-терпии (ПХТ). Показано, что в сравнении с контролем статистически достоверно повышены величины общего пула ВНиСММ в плазме крови (р<0,05), величина катабо-лического пула плазмы крови (р<0,001), катаболический пул плазмы крови в % от общего (р<0,001), показатель распределения ВНиСММ между белками плазмы крови и гликокалисом эритроцитов (р<0,05), интенсивность катаболических процессов в плазме (р<0,001) и интегральный индекс эндогенной интоксикации (р<0,001). (таблица 1).

Таблица I

Показатели (биохимические коэффициенты) эндогенной интоксикации у больных с впервые выявленными острыми лейкозами.__

Показатели Контрольная группа (п=30) Больные ОЛ (п=76) Достоверность различий

Ко 20,52± 1,15 27,25±2,03 р<0,05

Кк 2,59±0,22 5,12±0,9 р<0,001

Кк 12,3б±0,40 16,54*0,41 р<0,001

К1 0,36±0,02 0,53±0,05 р<0,05

К2 0,69*0,05 1,01±0,11 Н.д.

КЗ 4,87±0,46 6,57±0,65 Нл

ИКпл 0,47±0,02 0,68±0,02 р<0,001

ИИ 1,0±0,06 1,3±0,07 р<0,001

Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой, двусторонний непараметрический и критерий Манна-Уитни.

При оценке показателей эндогенной интоксикации у больных с впервые выявленными острыми лейкозами в зависимости от варианта ОЛ показано, что в обеих группах (ОЛЛ и НОЛЛ) по сравнению с контролем (двухсторонний непараметрический критерий Манна-Уитни) были высокими величины катаболического пула плазмы, процент катаболического пула от общего и интенсивность катаболических про-

цессов в плазме (р<0,05). Концентрация общего пула ВНиСММ, показателя распределения ВНиСММ между белками плазмы крови и гликокалисом эритроцитов и интегрального индекса эндогенной интоксикации у больных ОНЛЛ достоверно от контроля не отличались (р>0,05). Следует отметить высокий уровень общего и катаболи-ческого пула ВНиСММ в плазме крови больных ОЛЛ как в сравнении с контрольной группой, так и с группой больных ОНЛЛ (достоверность различий между независимыми группами определялась по непараметрическому методу сравнения Краскела-Уоллиса, р<0,05). Кроме этого, при ОЛЛ интегральный индекс эндогенной интоксикации, имеющий по литературным данным тесную корреляционную связь с летальностью больных, отличался более высоким уровнем по сравнению с контролем и группой ОНЛЛ (рс0,05).

При сравнении трёх групп больных ОЛ, сформированных по возрастному признаку (до35 лет - п= 18; от 36 до 50 лет - п=33; старше 51 года - п=25) с контролем (двусторонний непараметрический и критерий Манна-Уитни) выявлено, что величина общего пула и показателя распределения ВНиСММ между белками плазмы крови и гликокалисом эритроцитов превалирует в средней возрастной группе (р<0,05). Элиминационная функция почек продуктов ЭИ и экскреция почками олигопептидов наоборот была выше у больных в группе до 35 лет (р<0,05). Величина интегрального индекса эндогенной интоксикации достоверно была высокой в средней и старшей возрастной группе (р<0,05). Во всех трёх группах высокими по отношению к контролю были: величина катаболического пула плазмы крови, процент катаболического пула плазмы от общего и интенсивность катаболических процессов в плазме (р<0,05). При сравнении возрастных групп между собой (непараметрический метод сравнения Краскела-Уоллиса) выявлено значительное превалирование катаболического пула плазмы крови в средней возрастной группе (р<0,05).

В связи с наличием литературных данных о клинических наблюдениях, свидетельствующих о некоторой неблагоприятности прогноза при острой лейкемии в плане достижения ремиссии и продолжительности жизни у женщин, нам представилось целесообразным провести сравнительный анализ показателей СЭИ в зависимости от пола больных ОЛ. Забор крови у женщин проводили независимо от фазы менструального цикла Возраст больных - и мужчин, и женщин статистически не отличался. Результаты исследования показателей ЭИ в зависимости от половой принадлежности выявили более высокую концентрацию катаболического пула у женщин и более высокий интегральный индекс ЭИ по сравнению с лицами мужского пола (р<0,05), при этом в контрольной группе наоборот более высокая концентрация катаболического пула ВНиСММ отмечалась у мужчин.

С учетом значимости для продолжительности жизни и достижения ремиссии выраженности геморрагического синдрома мы посчитали обоснованным проведение анализа изучаемых параметров ЭИ 76 больных с различными проявлениями кровоточивости. В группу больных без признаков геморрагического синдрома вошло 26% обследованных пациентов. Вторую группу больных (74%) составили больные с проявлениями "сухой пурпуры", то есть кожными кровоизлияниями и с проявлениями кровоточивости слизистых (носовые, десневые кровотечения) и внутренних органов (маточные, желудочно-кишечные кровотечения). Полученные данные свидетельствуют, что в группе пациентов без геморрагического синдрома показатели общего пула ВНиСММ и элиминации продуктов эндотоксикоза почками были достоверно выше, чем у больных с явлениями кровоточивости (р<0,05).

К геморраж инф,- анемия свгтгич.

Кк%_

К геморраж инф.- анемия септич.

К геморраж инф.. анемия сеггтич.

К геморраж инф,- анемия септич.

|5в

57 >•6 5 4 3 2 1 О

II

К геморраж инф.-септич.

ИК плазмы

К геморраж инф.- анемия септич.

К - контроль (п=30) Геморрагический синдром: • - нет геморрагического синдрома (п=20),

*- геморрагический синдром присутствует (п=56). Инфекционно-септический синдром: •-нет инфекционно-септического синдрома (п=45);

• - инфекционно-септический синдром присутствует (п=31). Анемический синдром: «- НЬ>70 г/л (п=40); •- НЬ<70 г/л (п=36).

* - достоверность различий с контролем, двусторонний непараметрический и критерий Манна-Уитни (р<0,05). ** - достоверность различий в группах, не параметрический метод сравнения Краскела-Уоллиса (р<0,05). Рис. 1. Показатели эндогенной интоксикации в зависимости от разной степени выраженности геморрагического, анемического и инфекционно-септического синдромов у больных с впервые выявленным острым лейкозом

Проявления вторичного иммунодефицита и инфекционно-септического синдрома достаточно часто является одним из первых клинических проявлений манифестации ОЛ. В связи с этим нами проанализированы показатели эндотоксикоза в группах больных с наличием или отсутствием инфекционно-септического синдрома в момент верификации диагноза острой лейкемии (рис. 1). У 40% больных в дебюте ОЛ отмечались признаки инфекционной патологии, обусловленной в первую очередь снижением иммунологического барьера вследствии угнетения нормального кроветворения опухолевым клоном. У всех больных был отмечен изначально высокий уровень ката-болического пула ВНиСММ и высокий процент катаболического пула от общего (р<0,05). Однако только у больных с явлениями инфекционной патологии отмечается значительное увеличение показателя распределения ВНиСММ между белками плазмы крови и гликокалисом эритроцитов, коэффициента элиминации почками продуктов эндотоксикоза и интегрального индекса ЭИ.

В связи с многочисленными данными о влиянии анемического синдрома на течение опухолевого процесса проведено сравнение показателей СЭИ в следующих группах: больные с выраженным анемическим синдромом при снижении НЬ<70 г/л (47%), когда изначально требовалась заместительная терапия эритроцитарной массой, и группа больных со средней и лёгкой степенью анемического синдрома (53%). У больных с тяжёлой анемией отмечалось перераспределение ВНиСММ между белками плазмы и гликокалисом эритроцитов в сторону белковых структур плазмы (р<0,05), что объяснимо уменьшением количества эритроцитов в циркуляторном русле. Концентрация общего пула ВНиСММ была достоверно выше в группе больных с умеренно выраженным анемическим синдромом.

Интоксикационный синдром является одним из ярких клинических проявлений реакции организма на прогрессирование опухоли. Однако, градация выраженности данного синдрома весьма субъективна. Используемый в клинической гематологии индекс Карновского позволяет достаточно четко и с большой степенью объективности определить тяжесть проявлений опухолевой интоксикации. Сравнительный анализ параметров СЭИ у больных с умеренной и тяжелой степенью выраженности интоксикационного синдрома (индекс Карновского соответственно 100 - 70 и менее 70 баллов) позволил сделать заключение о взаимозависимости и сопряженности нарастания клинических проявлений интоксикации и увеличения концентрации общего (за счёт катаболического) пула ВНиСММ и интенсификации процессов катаболизма в плазме крови, что можно рассматривать как однонаправленность усиления выраженности клинических и биохимических проявлений опухолевой интоксикации. Избирательное перераспределение ВНиСММ между гликокалисом эритроцитов и белками плазмы лишь подтверждает влияние угнетения нормальных ростков кроветворения на формирование явлений эндотоксикоза (рис. 2). С учётом того, что иногда визуальная оценка тяжести интоксикационного синдрома может иметь некоторые погрешности, даже исходя из квалификации врача, то дополнительное использование биохимических маркёров СЭИ позволит нивелировать данную разницу в оценке состояния больного и, соответственно, позволит назначить адекватную терапию, направленную, прежде всего, на стабилизацию состояния пациента.

Таким образом, синдром эндогенной интоксикации в период манифестации острого лейкоза характеризуется избыточным накоплением общего и катаболического пула ВНиСММ как в плазме, так и на гликокалисе эритроцитов, перераспределением субстрата эндогенной интоксикации между белками плазмы и мембраной эритроцитов, активацией катаболических процессов в плазме крови на фоне неизменён-

ной элиминации продуктов эндотоксикоза почками, что соответствует компенсаторной (или третьей, обратимой) стадии эндотоксикоза.

100-70

Я зо

|25 20 15 10 5 О

100-70 <70

К 100-70 <70

100-70

100-70 К 1

100-70 ИИ

К - контроль (п=30) 100-70 - индекс Карновского 100 - 70 баллов (п=27) <70 - индекс Карновского менее 70 баллов (п=49) * - достоверность различий с контролем (р<Ю.05) ** - достоверность различий в группах (р<0,05)

Рис. 2 Показатели эндогенной интоксикации в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома у больных в дебюте ОЛ

Выраженность синдрома эндогенной интоксикации нарастает с клиническими проявлениями угнетения нормального кроветворения, анемического и геморрагического синдромов, прогрессирует в случае развития инфекционной патологии, а также по мере нарастания костно-мозговой и внекостномозговой пролиферации.

Биохимические параметры эндотоксикоза тесно взаимосвязаны с клиническими проявлениями синдрома интоксикации, что позволяет использовать уровень общего и катаболического пула ВНиСММ, показатель распределения ВНиСММ между белка-

ми плазмы крови и гликокалисом эритроцитов, а также показатель интенсивности ка-таболических процессов в плазме крови в качестве дополнительных критериев объективизации тяжести интоксикационного синдрома при остром лейкозе.

Влияние параметров синдрома эндогенной интоксикации на исход острого лейкоза.

Одной из важнейших характеристик, описывающих течение острого лейкоза, является продолжительности жизни пациентов с момента поступления в специализированный стационар, где начинается самый важный и ответственный этап лечения - индукционный курс полихимиотерапии, сопряжённый с высокой летальностью больных. С целью изучения этого показателя проводился анализ выживаемости. Для оценки выживаемости использовалось построение таблиц времён жизни и эквивалентный им критерий Каплана-Мейера, достоверность различий определялась с помощью критерия Гехана-Вилкоксона.

На сроке наблюдения до 100 дней отмечается максимальная смертность больных впервые выявленным острым лейкозом, обусловленная прежде всего ранней летальностью (до 6 недель от момента начала лечения), первичной резистентностью к проводимой химиотерапии, геморрагическими осложнениями и развитием инфекционно-септических осложнений в период миелотоксического агранулоцитоза (рис. 3).

Особый интерес вызывает сравнение времён жизни больных впервые выявленным ОЛ в группах с запредельными ±6 (сигмальными) отклонениями показателей эн-дотоксикоза до начала индукционной ПХТ.

Кумулятивная доля выжиеимх(Каплан-Мейер) Достоверность различий в группах (Гешна-Вилкоксона, р<0,05) о Эавврш. t Цвмзурир.

1.0 0.9

; 0.8 I о-'

3

g 0,6

0

5 0.5

<0

1

I 0,4

í 0.3 02 0.1

0.0 _.

О 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 сиша

---"минус" сигма

Время, дни

Рис. 3 Продолжительность жизни больных ОЛ в зависимости от исходной концентрации общего пула ВНиСММ.

Примечание: Плюс-сигма - общий пул ВНиСММ в плазме >30: Минус-сигма - общий пул ВНиСММ в плазме <17,2

В дебюте острого лейкоза выявлено статистически достоверное увеличение общего (р<0,05) и катаболического пула ВНиСММ в плазме крови, повышение процентного содержания катаболического пула (р<0,001), изменение распределения ВНиСММ между белками плазмы и мембран эритроцитов в сторону белковых структур плазмы (р<0,05). Кроме этого, отмечено значительное отличие от контрольной группы по уровню катаболических процессов в плазме и величине интегрального индекса интоксикации (р<0,001). Коэффициенты, характеризующие процессы элиминации почками продуктов эндогенной интоксикации и олигопептидов в дебюте ОЛ от контроля не отличались. Поэтому сравнение проводилось в сформированных группах по следующим параметрам: Ко- общий пул ВНиСММ в плазме крови, Кк- величина катаболического пула плазмы крови, Кк%- катаболический пул плазмы крови в % от общего, К1- показатель распределения ВНиСММ между белками плазмы крови и гликокалисом эритроцитов, иКпл- интенсивность катаболических процессов в плазме, ИИ- интегральный индекс эндогенной интоксикации (рис. 4).

Полученные данные свидетельствуют о значительном различии продолжительности жизни в группах больных в пределах стандартного отклонения (±8) по концентрации общего пула веществ низкой и средней молекулярной массы (р<0,05).

Кумулятивная доля выживших (Каллан-Мейер) Достоверность различий в группах(Ге>ена-Вилкоксона, р<0,005) а Зав ерш. < Цвнэурир.

1.0

0,9

0,6

1 0,7

€> 0,6

0,5

О

£ X 0,4

| 0.3

3 ог

0.1

0.0

•0,1

1---

200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1600 Время,дни

- плюс сигма

---"минус" сигма

Рис.4 Продолжительность жизни больных ОЛ в зависимости от исходной концентрации катаболического пула ВНиСММ

Примечание: Плюс-сигма - катаболический пул ВНиСММ в плазме >5,2; Минус-сигма - катаболический пул ВНиСММ в плазме <2,8

Однако ещё большие различия в продолжительности времён жизни были отмечены в группах с изначально низким (-6) и, напротив, изначально высоким (+5) уровнем катаболических процессов в плазме крови (р<0,005).

Таким образом, наибольшая вероятность летального исхода у больных впервые выявленным ОЛ наблюдается в первые 100 дней от момента поступления в клинику и начала индукционной полихимиотерапии, что в известной степени соответствует эта-

пу становления клинико-гематологической ремиссии и борьбы с развившимися осложнениями химиотерапии. Расчётные биохимические коэффициенты, а именно, превышение концентрации общего и катаболического пула ВНиСММ в пределах стандартного отклонения (+5) могут быть использованы как дополнительные маркёры раннего летального исхода у больных впервые выявленным острым лейкозом на этапе индукции ремиссии. С другой стороны изначально низкие показатели общего и катаболического пула ВНиСММ (-5) могут рассматриваться как дополнительные благоприятные признаки в плане продолжительности жизни у данной категории больных.

Влияние выраженности синдрома эндогенной интоксикации на развитие осложнений индукционной программной полихимиотерапии у больных впервые выявленным острым лейкозом

Проведенный анализ выявил в качестве независимых предикторов прогресси-рования анемического синдрома в период выполнения индукционной полихимиотерапии среди показателей и коэффициентов, характеризующих интенсивность синдрома эндогенной интоксикации следующие показатели: Ко - общий пул ВН и СММ в плазме крови, Кк - величина катаболического пула плазмы крови и К1 - показатель распределения ВН и СММ между белками плазмы крови и гликокаликсом эритроцитов.

У больных впервые выявленным OJI в период манифестации заболевания изначальное превышение показателей Ко более 29,6, Кк больше 4,85 и К1 больше 7,64 соответственно сопровождалось на этапе индукции ремиссии дальнейшим прогрессиро-ванием анемического синдрома со снижением концентрации гемоглобина в анализе крови менее 70 г/л, что влекло за собой введение эритроцитарной массы или размороженных отмытых эритроцитов больным в качестве сопроводительной терапии от двух до четырёх раз в неделю. У больных с изначально низкими показателями концентрации общего пула ВН и СММ в плазме крови менее 29,6, величины катаболического пула плазмы крови менее 4,85 и показателя распределения ВН и СММ между белками плазмы крови и гликокаликсом эритроцитов менее 7,64 напротив, отмечено сохранение концентрации гемоглобина в пределах, позволяющих не прибегать к ге-мотрансфузиям, то есть 80 г/л и более. Обращает на себя внимание высокая диагностическая чувствительность, диагностическая специфичность и диагностическая эффективность метода, превышающая 50%, что позволяет использовать данные биохимические коэффициенты для прогнозирования наступления тяжёлого анемического синдрома у больных ОЛ на этапе индукционной химиотерапии. Вместе с тем, количество ложноположительных результатов было не велико и составило для Ко 27,8%, для Кк 16,7%. Для К1 прогностическая ценность положительного результата составила ровно 50%, что можно объяснить зависимостью данного биохимического коэффициента от степени гемодилюции крови на фоне сопроводительной инфузионной терапии, объём которой в ряде случаев достигал 2,5 - 3 литров на квадратный метр поверхности туловища уже с первых суток поступления больного в профильное отделение, а также от концентрации альбуминов в сыворотке крови. Не исключено, что в "чистом" эксперименте без инфузионной терапии этот показатель мог бы иметь иное значение, превышающее 50%. Количество ложноотрицательных результатов для всех трёх приводимых выше коэффициентов было незначительным и составило 2,6% для Ко, 5,3% для Кк и 7,9% для К1.

Таблица 2

Прогностическая модель оценки риска развития анемического синдрома у больных с _впервые выявленным ОЛ в период индукционной полихимиотерапии._

Предикторы В К \Vald Р ДЧ ДС ДЭ ПЦПР ПЦОР

Ко>29,6 0,229 -6,759 12,16 <0,001 92,9 88,1 90,5 72,2 97,4

Кк>4,85 2,032 -9,835 11,85 <0,001 88,2 92,3 90,3 83,3 94,7

К1 >0,615 7,64 -4,694 2,31 <0,001 75 79.5 77,25 50 92,1

Где В - коэффициент регрессии в уравнении. К- константа. ДЧ - диагностическая чувствительность. ДС - диагностическая специфичность, ДЭ - диагностическая эффективность, ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата. ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата, р - двусторонний уровень значимости.

В приведённой таблице получены сверхзначимые коэффициенты В и К. При помощи этих двух значений мы можем для каждого показателя Ко, Кк, и К1 рассчитать вероятность какого-либо события р, в нашем случае снижение концентрации НЬ<70 г/л.

Проверка значимости отличия коэффициентов от нуля проводится при помощи статистики Вальда, которая использует распределение хи - квадрат, представляющей собой квадрат отношения соответствующего коэффициента к его стандартной ошибке.

Для оценки модели в качестве примера взят больной Б., 38 лет с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом, у которого изначальный уровень Ко составлял 31,2, Кк-5,15, К1 -0,88 соответственно.

По модели р=1/ (1+е"г) риск прогрессирования анемического синдрома составил для Ко

р= 1+2

для Кк

Р= 1+2 72~<-!,-'|35+2Л33*5'151 =0-65;

для К1

р= —1+2 72-(-4''У4+,м"(|'ш,)—

Следовательно, вероятность снижения концентрации гемоглобина на этапе индукционной полихимиотерапии составила для Ко 60%, для Кк 65% , для К1 88%.

В этом наблюдении зафиксирован летальный исход на 44 неделе на фоне рецидива заболевания. На этапе индукции ремиссии уровень гемоглобина составлял от 50 до 85 г/л, что требовало проведения гемотрансфузионной терапии по уровню НЬ.

Следующим этапом исследования было выявление независимых предикторов развития инфекционных осложнений на этапе индукционной химиотерапии, которые, несомненно, влияют на исход лечения и на общую продолжительность жизни данной категории больных. Таким показателем выступил интегральный индекс эндогенной интоксикации.

У больных с впервые выявленным ОЛ в период манифестации заболевания изначальное превышение показателя ИИ более 1,2 увеличивало риск развития инфекционных осложнений в период миелотоксического агранулоцитоза, который возникал в 80% случаев на этапе индукционной химиотерапии в независимости от продолжительности последнего. У больных с изначально не высоким показателем ИИ (<1,1)

риск развития инфекционной патологии был значительно ниже. Кроме этого, в группе больных (20%), у которых миелотоксический агранулоцитоз не развивался, при изначальном уровне ИИ более 1,2 в половине случаев также отмечалось развитие инфекционной патологии не зависимо от концентрации лейкоцитов в периферической крови.

Таблица 3

Прогностическая модель оценки риска развития инфекционных осложнений у больных

с впервые выявленным ОЛ в период индукционной полихимиотерапии.

предикторы В К Wald Р ДЧ 1 ДС ДЭ ПЦПР ПЦОР

ИИ> 1,2 1,669 -1,965 5,657 <0,017 71,4 | 65,7 68,6 55,6 79,3

Где В — коэффициент регрессии в уравнении. К - константа, ДЧ - диагностическая чувствительность, ДС - диагностическая специфичность, ДЭ - диагностическая эффективность. ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата, ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата, р - двусторонний уровень значимости.

Дня демонстрации модели приводим клинический пример. Дня оценки модели в качестве примера взят больной Л., 65 лет с впервые выявленным острым миелобла-стным лейкозом, у которого изначальный уровень ИИ составлял 1,7.

По модели р=1/ (1+е') риск развития инфекционно-септических осложнений составил

Р= —1+2 72 I Л>Л5+1 .7) =0,7;

В этом наблюдении зафиксирован летальный исход на 8 неделе от начала химиотерапии. Причиной смерти послужил агранулоцитоз, сепсис, ДВС, 2-х сторонняя пневмония. Диагностическая чувствительность модели составила 71,4%, диагностическая специфичность 65,7%, диагностическая эффективность 68,6%, прогностическая ценность положительного результата 55,6%, прогностическая ценность отрицательного результата 79,3%, двусторонний уровень значимости <0,017.

Независимых показателей, которые могли претендовать на роль протекторов ситуации, связанной с развитием геморрагического синдрома и первичной резистентности к проводимой химиотерапии среди интегральных коэффициентов эндогенной интоксикации у больных впервые выявленным ОЛ выявлено не было.

Таким образом, проведённый анализ с использованием бинарной логистической регрессии идентифицировал в качестве предикторов тяжёлого анемического синдрома на этапе индукционной полихимиотерапии показатели общего пула ВН и СММ в плазме крови, величины катаболического пула плазмы крови, показателя распределения ВН и СММ между белками плазмы крови и гликокаликсом эритроцитов. Интегральный индекс эндогенной интоксикации идентифицирован как независимый предиктор риска развития инфекционно-септических осложнений.

выводы

1. Синдром эндогенной интоксикации в период манифестации ОЛ характеризуется избыточным накоплением общего и катаболиче-ского пула ВНиСММ как в плазме, так и на гликокалисе эритроцитов, перераспределением субстрата эндогенной интоксикации между белками плазмы и мембраной эритроцитов, активацией ка-таболических процессов в плазме крови на фоне не изменённой элиминации продуктов эндотоксикоза почками, что соответствует компенсаторной (или третьей, обратимой) стадии эндотоксикоза.

2. Выраженность эндотоксикоза зависит от варианта острого лейкоза и характеризует группу острого лимфобластного лейкоза как неблагоприятную; зависит от тендерных различий; не зависит от возраста больных.

3. Выраженность синдрома эндогенной интоксикации нарастает с клиническими проявлениями угнетения нормального кроветворения, анемического и геморрагического синдромов, прогрессирует в случае развития инфекционной патологии.

4. Высокие показатели общего и катаболического пула ВНиСММ, отмечающиеся в период манифестации заболевания до выполнения программной полихимиотерапии и превышающие 30 и 5,2 соответственно, могут предопределять результат индукции ремиссии, а также долгосрочную выживаемость больных с впервые выявленным ОЛ.

5. Предикторами тяжёлого анемического синдрома на этапе индукционной полихимиотерапии являются показатели общего пула ВНиСММ в плазме крови >29.6, величина катаболического пула плазмы крови >4.85, показатель распределения ВНиСММ между белками плазмы крови и гликокалисом эритроцитов >0.615

6. Интегральный индекс эндогенной интоксикации, превышающий 1.2, идентифицирован как независимый предиктор риска развития инфекционно-септических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективизации тяжести состояния и выраженности интоксикационного синдрома у больных впервые выявленным OJ1 рекомендуется дополнительно экстракционно-спектрофото-метрическим методом определять в плазме крови и эритроцитах вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептиды (ОП) на длинах волн 242, 254 и 282 нм, экстракты мочи - на длинах 236, 254 и 282 нм с последующим расчётом биохимических индексов эндотоксикоза.

2. Для выявления групп риска по развитию ранних осложнений индукционной полихимиотерапии рекомендуется дополнительно определять уровень общего и катаболического пула ВНиСММ, показатель распределения ВНиСММ между белками плазмы и глико-калисом эритроцитов, как предиктор прогрессирования анемического синдрома, а интегральный индекс эндогенной интоксикации, как предиктор развития инфекционных осложнений в процессе программной ХТ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Характеристика синдрома эндогенной интоксикации у больных с впервые выявленным острым лейкозом / Делиханова М.Н.. Платицын В.А., Фролова О.И., Юмачиков А.Н., Хворостенко Л.Б. // Материалы V терапевтического форума "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов" -Тюмень, 2008, с.28.

2. Прогностическая значимость выраженности синдрома эндогенной интоксикации у больных с впервые выявленным острым лейкозом / Юмачиков А.Н., Хворостенко Л.Б., Делиханова М.Н., Фролова О.И., Платицын В.А. // Материалы V терапевтического форума "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов". - Тюмень, 2008, с.70.

3. Клинико-патогенетические особенности синдрома эндогенной интоксикации в дебюте острого лейкоза / Делиханова М.Н. Фролова О.И., Платицын В.А., Юмачиков А.Н. Хворостенко Л.Б., Иларионова Л.А. // Материалы Конгресса терапевтов "Урал - 2009" к 100-летнему юбилею Российского научного медицинского общества терапевтов "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов" - Тюмень 2009, с. 45.

4. Влияние параметров синдрома эндогенной интоксикации на исход острого лейкоза / Делиханова М.Н., Фролова О.И., Юмачиков А.Н.,

Хворостенко Л.Б., Платицын В.А. // Материалы Конгресса терапевтов "Урал - 2009" к 100-летнему юбилею Российского научного медицинского общества терапевтов "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов". - Тюмень 2009, с. 92.

5. Сравнительная характеристика клинической манифестации острых лейкозов в Тюменской Области в 1996-2009гг. / Фролова О.И., Платицын В.А., Ксензова Т.И., Юмачиков А.Н., Хворостенко Л.Б., Дели-ханова М.Н. // Конгресс терапевтов "Урал - 2009" к 100-летнему юбилею Российского научного медицинского общества терапевтов "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов", материалы. Тюмень 2009, с. 123.

6. Особенности синдрома эндогенной интоксикации у больных с впервые выявленными острыми лейкозами / Делиханова М.Н.. Хворостенко Л.Б., Платицын В.А., Фролова О.И. // Медицинская наука и образование Урала. №1 - 2010, с. 7 - 12.

7. Влияние выраженности синдрома эндогенной интоксикации на развитие осложнений индукционной программной полихимиотерапии у больных впервые выявленным острым лейкозом / Делиханова М.Н.. Хворостенко Л.Б., Платицын В.А., Фролова О.И. // Медицинская наука и образование Урала. №3 - 2011, с. 94 - 97.

8. Прогностическая значимость активности глутатион-Б-трансферазы эритроцитов при остром лейкозе / Делиханова М.Н.. Хворостенко Л.Б., Платицын В.А., Фролова О.И. // Медицинская наука и образование Урала. №3 - 2011, с. 63-67.

9. Особенности антиоксидантного профиля сыворотки и эритроцитов при острых лейкозах / Делиханова М.Н.. Хворостенко Л.Б., Платицын В.А., Фролова О.И // Российский биотерапевтический журнал №4 -2011, с. 71-76.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ол - острый лейкоз

олл - острый лимфобластный лейкоз

онлл - острый нелимфобластный лейкоз

ВН и смм - вещества низкой и средней молекулярной массы

оп - олигопептиды

сэи - синдром эндогенной интоксикации

Ко - общий пул ВНиСММ в плазме крови

Кк - величина катаболического пула плазмы крови

Кк% - катаболический пул плазмы крови в процентах от общего

К! - показатель распределения ВНиСММ между белками плазмы

крови и гликокалисом эритроцитов

К2 - коэффициент элиминации, характеризующий способность по-

чек к выведению продуктов эндотоксикоза

КЗ - коэффициент, характеризующий элиминацию олигопептидов

почками и, собственно, деградацию олигопептидов почками

ИКпл. - интенсивность катаболических процессов в плазме

ИИ - интегральный индекс эндогенной интоксикации

ПОЛ - пероксидация липидов

АОЗ - антиоксидантная защита

пхт - полихимиотерапия

Делиханова Маднна Николаевна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ В ДЕБЮТЕ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18 ноября 2011 г. Уел .печ. л. 1.0 Бумага Гознак №1 Тираж 100 экз. Заказ № 5787 Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул. Одесская, 52А

11-2490 4

2011018952

2011018952

Актуальность

Частота возникновений онко-гематологических заболеваний в современном мире имеет тенденцию к неуклонному росту (Воробьев- А.И1, Бриллиант М'Д., 1985, 1986, 1990, Фанштейн Ф.Э., 1987, Ковалева Л.Г., 1990, Савченко В.Г., 1992, 1993, Френкель М.А., Тупицын H.H., Волкова, М.А., Флейшман Е.В., 1996, Волкова М.А., 2001, Воробьев, А.И., 2002, Cheessells J.M, 1995, Hoelzer D., Horowitz M.M., 1995, Liesner R.J, A.Hi Goldstone A.H., 1997).

Последние десятилетия ознаменовались положительным, сдвигом- в; лечении этой категории пациентов, что, в.первую- очередь, обусловлено внедрением в. практику высоко агрессивных программ цитостатической терапии. 0дним< из самых ярких примеров является ситуация с терапией острого лейкоза (OJI). Именно разработка и внедрение в практику чрезвычайно^ агрессивных схем полихимиотерапии (ПХТ): позволило вывести OJ1 из разряда фатальных заболеваний в разряд потенциально излечимых но-зологий благодаря*достижениюстабильных, свыше 5 лет, полных клинико-гематологических ремиссий, расцениваемых как практическое выздоровление (Савченко В.Г., Паровичникова1 E.H. 1993, Воробьев А.И. 2002). Однако, неукоснительное соблюдение программы цитостатического лечения, неизбежно' приводит к формированию ранних и поздних осложнений со стороны различных органов и систем, что в конечном итоге способствует развитию полиорганной патологии, которая снижает не только качество, но и продолжительность жизни' данной категории, больных (Галстян Г.М., Будянский В.М., Городецкий В'.М. 1996, Переводчикова.Н.И. 1996, Горо-децкийВ.М. 1998).

Одним из опасных осложнений при опухолевых заболеваниях кроветворной ткани является синдром эндогенной интоксикации (СЭИ), который развивается в результате основного заболевания (Бессмельцев С.С.,

Абдулкадыров К.М. 2002). СЭИ обусловливает тяжесть клинических проявлений, возможность проведения полноценной терапии, прогноз у больных гемобластозами (Саркисян А.П., Дуткевич И.Г., Селиванов Е.А. 2001). Эндогенная интоксикация у больных ОЛ особенно значима, т.к. исходно обусловлена объёмом субстрата опухоли, интенсивностью её распада. В формировании эндотоксикоза участвует целый ряд факторов: очаги инфекции, иммунные цитолизы, гепатодепрессия, нарушение гемостаза, ухудшение функции почек и т.д. СЭИ у данной группы пациентов обусловлен и самим лечением, полихимиотерапией с её многочисленными проявлениями гематологической и негематологической токсичности (Саркисян А.П., Дуткевич И.Г., Селиванов Е.А. 2001). В то же время общепринятые в лабораторной практике методы, используемые для определения тяжести эндотоксикоза, у больных ОЛ не могут быть признанными достаточно чувствительными и информативными. Например, неприемлемы методы, связанные с определением изменения процентного соотношения лейкоцитов в лейкоцитарной формуле, лейкоцитарный индекс интоксикации, ядерный индекс, снижена информативность пробы с тетразолием синим, а также морфологические изменения из-за изначальной функциональной неполноценности клеток периферической крови при ОЛ (Фролова О.И. с соавт. 2001). Поэтому при ОЛ метод диагностирования СЭИ, не связанный с изменением гемопоэза, клеточного состава крови и морфологическими особенностями лейкоцитов, может быть весьма информативным, в том числе и для уточнения диагноза в дебюте ОЛ. Исследования содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) в настоящее время является общепринятым методом определения тяжести эндогенной интоксикации, особенно в клинике интенсивной терапии. Содержание ВНиСММ отражает метаболический статус больного в момент исследования, рассматривается как маркёр интоксикации и не уступает по чувствительности и стабильности многим биохимическим показателям (Малахова М.Я., 1995).

Таким образом, изучение синдрома эндогенной интоксикации у больных ОЛ - оного из наиболее злокачественного опухолевого заболевания, а ' также влияние его выраженности на формирование осложнений химиотерапии и длительность безрецидивной выживаемости, представляет, несомненно, значительный научный интерес. В литературе отсутствуют сведения о синдроме эндогенной-интоксикации как о причине прогрессирования ОЛ, а также о его вкладе в формирование осложнений лечения, что предопределило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить особенности течения, прогностическую значимость синдрома эндогенной интоксикации при остром лейкозе. Задачи' исследования:

1. Исследовать уровень веществ, средней и, низкой» молекулярной, массы.

ВНиСММ) и олигопептидов (ОП) в сыворотке крови, моче и эритроци тах в» дебюте острого^ лейкоза до начала' лечения, а также в динамике программной полихимиотерапии острого лейкоза.

2. Выявить особенности синдрома эндогенной интоксикации в зависимости от выраженности* клинико-лабораторных проявлений'острого лейкоза (анемический, геморрагический, инфекционно-септический синдромы).

3. Оценить влияние выраженности синдрома эндотоксикоза и состояния систем-детоксикации на исходы* индукционной химиотерапии, у больных с впервые выявленным острым лейкозом.

4. Разработать прогностические модели оценки риска развития ранних осложнений острого лейкоза.

Научная новизна работы.

Дана комплексная оценка СЭИ у больных с впервые выявленным ОЛ. Выявлены характерные особенности синдрома эндотоксикоза в дебюте1 ОЛ: развитие фазы обратимой декомпенсации систем и органов детоксикации в перйод верификации диагноза. Получены новые данные об участии синдрома эндогенной интоксикации в формировании ранних осложнений программной полихимиотерапии в период индукции ремиссии О Л. Определена прогностическая значимость отдельных компонентов;, характеризующих эндотоксикоз в; плане продолжительности жизни больных О Л. Впервые использована математическая модель, для оценки риска развития тяжёлою анемии и инфекционно-септических осложнений в процессе выполнения индукционнойшолихимиотерапии ХЭЛ;

Практическая, значимость работы.

На основе полученных данных об уровне ВНиСММ и ОП у больных с впервые выявленным. ОЛ в период верификации диагноза и в ходе выполнения химиотераиии предложены дополнительные биохимические методы объективизации! синдрома опухолевой интоксикации; Обоснована целесообразность определения в сыворотке крови; моче и эритроцитах больных острым лейкозом уровень ВНиСММ и. ОП: в период.манифестации заболевания для> прогнозирования исходов индукционной; терапии;. Разработана математическая модель, прогнозирования долгосрочною выживаемости больных с впервые выявленнымшетрым лейкозом в зависимости от изначального содержания ВНиСМШиОП:

На защиту выносятся следующие:основные положения:

1. В период клинической манифестации острого лейкоза отмечаю тся выраженные изменения концентрации ВНиСММ, олигопептидов и изменение их соотношения; мемеду белками сыворотки крови^ глико-калисом эритроцитов и мочи.

2. Синдром эндогенной интоксикации у больных с впервые: выявленными острыми лейкозами сопряжен с клиническими проявлениями опухолевой интоксикации и инфекционно-септического синдрома, и наиболее выражен при лимфобластном варианте острого лейкоза и у женщин.

3. Высокие показатели общего и катаболического пула ВНиСММ, превышающие сигмальные значения (М±я) на этапе до проведения индукционной ПХТ, оказывают влияние на результаты лечения и общую продолжительность жизни больных ОЛ.

Апробация результатов исследования

Результаты диссертационной работы докладывались:

• V терапевтический форум "Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний.внутренних органов". Тюмень - 2008;

• Конгресс терапевтов. "Урал - 2009", Тюмень. — 2009;

• Российский национальный конгресс "Человек и лекарство. Урал — 2010". Тюмень-2010.

• VI терапевтический форум. Тюмень — 2011.

Публикации

По результатам исследования опубликовано пять тезисов и четыре статьи в рецензируемом ВАК журнале "Медицинская наука и образование Урала", "Российский биотерапевтический журнал" а также были выполнены два стендовых доклада на V терапевтическом форуме, Тюмень — 2008 и Конгрессе терапевтов. "Урал - 2009".

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику работы Тюменского областного гематологического центра (г. Тюмень, ул. Котовского 55), учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия (г. Тюмень, ул. Одесская 54).

Настоящая работа является фрагментом комплексных исследований кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии "Выявление маркеров неблагоприятного прогноза острого лейкоза в Тюменской области" [Государственная регистрация 0198.0000285]. Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (заведующая - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор мед. наук, профессор Медведева И.В.) ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России (ректор — доктор мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Кашуба Э.А.), на базе биохимического отдела ЦНИЛ Тюменской государственной медицинской академии (заведующий - кандидат мед. наук Платицын В.А.), на базе отделения гематологии (заведующий - кандидат мед. наук Ксензова Т.И.) ГБУЗ ТО "Областная клиническая больница №1" (главный врач - кандидат мед. наук Ми-невцев C.B.).

выводы

1. Синдром эндогенной интоксикации в период манифестации ОЛ характеризуется избыточным накоплением общего и; катаболического пула ВНиСММ как в плазме; так и на гликокалисе эритроцитов, перераспределением субстрата эндогенной интоксикации между белками плазмы и мембраной эритроцитов, активацией катаболических процессов в плазме крови> на фоне не: изменённошэлиминации продуктов'Эндотоксикоза почками, что соответствует компенсаторной (или третьей; обратимой) стадии эндотоксикоза.

2. Выраженность эндотоксикозазависит от вариантатстрогошейкоза и характеризует группу острогошимфобластного лейкоза-как неблагоприятную; зависит от гендерных;различий;:не:зависит от возраста больных.

3;, Выраженностьсиндромаэндогеннойинтоксикации нарастает с клиническими проявлениями^ угнетения нормального кроветворения; анемического. и геморрагического синдромов,, прогрессирует в случае развития инфекционной патологии.

4. Высокие показатели общего и катаболического пула ВНиСММ, отмечающиеся; в период манифестации заболевания до; выполнения программной полихимиотерапии и превышающие 30 и 5,2 соответственно хмогут предопределять результат индукции ремиссии, а также долгосрочную выживаемость больных с впервые выявленным ОЛ.

5. Предикторами тяжёлого анемического синдрома на этапе индукционной полихимиотерапии; являются показатели общего пула ВНиСММ в плазме: крови- >29.6, величина катаболического пула, плазмы- крови >4.85, показатель распределения ВНиСММ между белками плазмы крови и гликокалисом эритроцитов >0.615 ,

6. Интегральный индекс эндогенной' интоксикации; превышающий 1.2, идентифицирован как независимый предиктор риска развития инфекци-онно-септических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективизации тяжести состояния и выраженности интоксикационного синдрома у больных впервые выявленным ОЛ рекомендуется дополнительно экстракционно-спектрофотометрическим методом определять в плазме крови и эритроцитах вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептиды (ОП) на длинах волн 242, 254 и 282 нм, экстракты мочи - на длинах 236, 254 и 282 нм с последующим расчётом биохимических индексов эндотоксикоза.

2. Для выявления групп риска по развитию ранних осложнений индукционной полихимиотерапии рекомендуется дополнительно определять уровень общего и катаболического пула ВНиСММ, показатель распределения ВНиСММ между белками плазмы и гликокалисом эритроцитов, как предиктор прогрессирования анемического синдрома, а интегральный индекс эндогенной интоксикации, как предиктор развития инфекционных осложнений в процессе программной ХТ.