Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Клинико-лабораторные особенности участия печени и почек в компенсаторно-приспособительных процессах у больных острым лейкозом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.46
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторные особенности участия печени и почек в компенсаторно-приспособительных процессах у больных острым лейкозом
На правах рукописи
журавлева людмила анатольевна
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ УЧАСТИЯ ПЕЧЕНИ И ПОЧЕК В КОМПЕНСАТОРНО-ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ
14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саратов, 2004
Работа выполнена в Пензенском институте усовершенствования врачей МЗ РФ Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Савченко Римма Павловна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Алексей Дмитриевич Трубецков доктор медицинских наук, профессор Геннадий Васильевич Коршунов
Ведущая организация:
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова
заседании диссертационного совета К 208.094.01 при Саратовском государственном медицинском университете по адресу: (410026, г.Саратов, ул. Большая Казачья, дом 112).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета по адресу: (410026, г.Саратов, ул. Большая Казачья, дом 112).
Защита диссертации состоится
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
В.Б.Бородулин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В последние годы острые лейкозы привлекают внимание многих исследователей. Они занимают ведущее место в структуре заболеваемости гемобластозами и составляют приблизительно 1/3 их общего числа (Воробьев А. И. 1998, Савченко В.Г.2001). Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными клетками с вытеснением нормальных элементов и инфильтрацией ими различных тканей и органов.
Последнее двадцатилетие ознаменовалось качественным сдвигом в проблеме острых лейкозов - признанием принципиальной обратимости лейкозного процесса, возможности излечения от него (Воробьев Л.И.).
Развитие опухолевого процесса и интенсивная полихимиотерапия сопровождается нарушением всех видов обмена. В связи с этим актуальной является проблема ранней диагностики нарушений метаболических процессов у больных острым лейкозом с целью своевременной коррекции этих нарушений.
Интенсивная полихимиотерапия является единственным методом лечения онкогематологических больных. Но этот способ лечения имеет недостатки такие, как токсическое влияние на органы и ткани, низкая избирательность действия, миело- и иммунодепрессия(Городецкий В.М. 1998, Бирюкова Л.С. 1997, Лосева М.И. 1999). Большинство побочных действий препаратов является следствием их недостаточной избирательности в отношении опухолевой ткани. Следовательно, при лекарственном лечении гемобластозов приходится, с одной стороны, принимать во внимание неизбежную токсичность препаратов, однако проявление ее должны быть обратимы, с другой стороны, необходимо
учитывать состояние
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА
«аь»
В связи с этим, одной из задач лечения в онкогематологии является поиск путей повышения адаптационных возможностей организма с целью улучшения результатов эффективности патогенетической терапии и качества жизни этих пациентов, как на этапах лечения, так и в отдаленные сроки наблюдения.
Работы, посвященные вопросам этиологии и патогенеза почечной и печеночной недостаточности в гематологической клинике, в основном носят характер описания наблюдений без широкого обобщения особенностей течения этих грозных осложнений. Отсутствует дифференцированный подход к проблеме недостаточности органов детоксикации в зависимости от стадии болезни, принципов полихимиотерапии.
Выявление корреляционных связей между различными параметрами организма позволяет судить о гибкости (адаптированности) функционирования организма (Генкин А.А., 1996). Поэтому, в наших исследованиях было обращено внимание на выявление корреляций между переменными показателями изучаемых систем. Ранее подобное системное изучение состояния метаболических процессов у больных острым лейкозом не проводилось.
Цель работы: Провести оценку лабораторных показателей сыворотки крови, характеризующих основные обменные процессы в органах детоксикации (печени и почках) у больных острым лейкозом; установить особенности участия этих органов в компенсаторно-приспособительных процессах и разработать программы лабораторной диагностики метаболических нарушений у данной группы больных. На основании лабораторного мониторинга оценить эффективность метаболического протектора Цитофлавин® на обменные процессы.
Задачи исследования:
1. Выявить наиболее значимые лабораторные синдромы у больных острым лейкозом в острый период заболевания, после проведения стандартного курса полихимиотерапии и в ремиссии на поддерживающих курсах ПХТ.
2. Провести корреляционный анализ синдромальных нарушений печени и почек и их взаимосвязей у больных острым лейкозом.
3. Разработать программы синдромальной диагностики метаболических нарушений при острых лейкозах, позволяющих дифференцировать и оценивать динамику функциональных расстройств систем детоксикации в течение заболевания.
4. Провести клинико - лабораторный мониторинг эффективности протектора Цитофлавин® на функциональное состояние органов детоксикации у больных острым лейкозом.
Научная новизна исследований:
1. Изучены характер, частота и степень нарушений функций печени и почек у больных острым лейкозом на момент постановки диагноза, во время проведения полихимиотерапии и в ремиссии на поддерживающих курсах.
2. Разработаны программы диагностики нарушений органов детоксикации, дифференцированно примененные на всех стадиях развития заболевания.
3. На основании лабораторного мониторинга показана эффективность применения у больных острым лейкозом препарата Цитофлавин®, обладающего метаболическим, цитопротекторным и антигипоксическим действием.
Практическая- значимость работы. Практическая значимость предложенной нами работы заключается в разработке критериев оценки биохимических, гемостазиологических и некоторых иммунологических показателей, отражающих в совокупности состояние компенсаторно -детоксикационных систем организма при острых лейкозах в различные периоды заболевания. Показана эффективность препарата Цитофлавин®, метаболического цитопротектора при включении его в стандартные протоколы лечения больных острым лейкозом.
Положения, выносимые на защиту:
1. Тяжесть течения и исход острых лейкозов во многом определяется состоянием систем естественной детоксикации организма, в частности почек и печени. Выявлены синдромальные проявления почечной и печеночной недостаточности у больных острым лейкозом в различные периоды заболевания.
2. Разработаны программы диагностики метаболических нарушений у больных острым лейкозом в момент постановки диагноза, после проведения стандартного курса ПХТ и в ремиссии на поддерживающих курсах ПХТ.
3. Метаболический цитопротектор Цитофлавин®, использованный в стандартных протоколах лечения больных острым лейкозом способствует уменьшению клинико-лабораторных признаков почечной и печеночной недостаточности.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации докладывались и обсуждались: на заседании областного научного общества врачей клинической лабораторной диагностики (Пенза, 2002-2003 г.г.), на межкафедральном заседании сотрудников кафедр клинической
лабораторной диагностики, клинической иммунологии, нефрологии, курса онкологии Пензенского ГИДУВа (2004г.).
Реализация результатов исследования:
Разработанные программы синдромальной диагностики метаболических нарушений у больных острым лейкозом в различные периоды заболевания используются в практической работе гематологического и химиотерапевтического отделений ООД г.Пензы при проведении полихимиотерапии с целью своевременной коррекции нарушений со стороны печени и почек.
Результаты исследования имеют теоретический интерес, т.к. выявляют механизмы патофизиологического течения острого лейкоза и его осложнений.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, зарегистрировано 1 рационализаторское предложение.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа Журавлевой Людмилы Анатольевны изложена на 130 страницах машинописного текста и содержит оглавление, список сокращений, введение, обзор литературы, описание методов исследования и клинической характеристики больных, две главы с результатами исследования автора, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 191 источник, из них 59 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 28 рисунками и тремя историями болезни. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ПИУВ на кафедре клинической лабораторной диагностики ПИУВ (ректор Н.М.Хоменко) и Областном онкологическом диспансере г.Пензы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы. Работа основана на клинико-лабораторных обследованиях 126 пациентов с миелоидными и лимфобластными вариантами острых лейкозов, проходивших лечение в гематологическом отделении областного онкологического диспансера г. Пензы в период с 1999 по май 2003 г.г. Возраст больных от 18 до 76 лет.
Диагностика острого лейкоза была основана на морфологическом исследовании костного мозга и выявлении в нем более 30% бластных клеток. Вариант лейкоза устанавливался на основании данных морфологического, цитохимического, иммунофенотипического и цитогенетического исследований лейкозных клеток. Все больные были обследованы по единому протоколу, соответствующему Международным
Рис.1. Распределение пациентов в зависимости от вида лейкоза.
рекомендациям. Оценка общесоматического статуса проводилась согласно ВОЗ-критериям от 0 до 4 степени тяжести.
В соответствии с классификацией ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной ткани (1999 г.) больные были распределены по вариантам лейкоза и полу. Данные приведены на рис. 1.
острые лимфобластные лейкозы, п=23(17,9%)
Острый лейкоз у взрослых в молодом возрасте (от 18 до 44 лет) отмечен у 36 больных (27,6%). Наибольшая заболеваемость острым лейкозом приходилась на возраст от 45 до 74 лет - 85 больных (69,1 %).
Для выполнения поставленных задач все больные были разделены на две группы. В первую группу вошли 50 больных, которые получали стандартную терапию, включающую химиотерапию и сопроводительное лечение. Во вторую группу вошли 76 пациента, из которых 50 на фоне стандартной терапии получали Цитофлавин, 26 пациентов получали стандартную терапию и плацебо.
Распределение больных по периодам заболевания, виду терапии и вариантам острых лейкозов представлено в таблице 1.
Таблица 1
Распределение больных по периодам болезни, по варианту острых лейкозов, виду терапии._
№ I группа II группа
На стандартных протоколах На стандартных протоколах + лечение Цитофлавином На стандартных протоколах + плацебо
I Количество больных 50 50 26
2 Пол Муж 32 34 18
Жен 18 16 8
3 По вар. ОЛ ОМЛ 40 39 24
ОЛЛ 10 11 2
4 До химиотерапии 30 15 9
17(м.) 13(ж.) 9(м) 6(ж) 6(м) 3(ж)
5 После проведения стандартного курса ПХТ 30 20 И
17(м) 13(ж) 14(м) 6(ж) 7(м) 4(ж)
6 В ремиссии на поддерживающих курсах ХТ 20 15 6
15(м) 15(ж) 11(м) 4(ж) 3(м) 3(ж)
Периоды течения острого лейкоза устанавливались на основании Международных критериев. Первый период ОЛ или начало болезни -
период установления диагноза по наличию бластоза в костном мозге более 30%.
Ремиссия (полная) устанавливалась по снижению бластных клеток в костном мозге до 5 и менее процентов, или при наличии общего количества лимфоидных клеток в костном мозге менее 30%, их них бластных клеток < 5%, в крови гранулоцитов не менее 100x10 9/л, при этом отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения.
При выборе лабораторных методов исследования, отражающих степень нарушения функций печени и почек, учитывалась их доступность, унификация в лечебно- профилактических учреждениях.
Все исследования проводились при поступлении до химиотерапии, после курса химиотерапии, до введения Цитофлавина® или плацебо и после окончания введения Цитофлавина® или плацебо.
Основополагающим принципом терапии острых лейкозов является применение цитостатистических препаратов в адекватной дозе и за определенный отрезок времени с целью как можно более быстрого и полного уничтожения лейкемического клона. Второе принципиальное положение заключается в необходимости использования полноценной вспомогательной терапии, направленной на профилактику осложнений болезни и химиотерапии и лечение возникших осложнений. Лечение больных ОЛ в обеих группах проводилось по стандартным протоколам, согласно варианта лейкоза.
При оценке биохимических исследований была использована посиндромная группировка показателей, отражающих функционального состояния печени и почек.
Основными патогенетическими синдромами, формирующими лабораторную диагностику функционального состояния печени, являются: синдром цитолиза, синдром холестаза, синдром мезенхимального воспаления, и синдром нарушения синтетической
функции печени. Почечная недостаточность - клинико-лабораторный синдром, суть которого заключается в накоплении в крови продуктов межуточного обмена азотистых шлаков, средних молекул за счет токсического воздействия массы лейкозных клеток, цитостатиков и лекарственной терапии.
Снижение индекса эндогенной интоксикации соответствовало степени нарушения детоксикационных систем организма. Индекс эндогенной интоксикации (ИЭИ) показателен, в то время как использование других индексов интоксикации при острых лейкозах невозможно.
ИЭИ - характеризует суммарную токсичность плазмы и эффективность детоксикационных систем.
Характеристика препарата Цитофлавин®. Согласно поставленным задачам исследования, требовалось выявить эффективность метаболического корректора Цитофлавина® в комплексной терапии у больных острым лейкозом на различных этапах лечения.
Дизайн исследования: закрытое, ограниченное
плацебо контролируемое исследование.
Критерии включения. Больные 18-70 лет с различными вариантами острых лейкозов в остром периоде, во время проведения ПХТ и в ремиссии на поддерживающих курсах химиотерапии, у которых установлено наличие почечной и (или) печеночной недостаточности различной степени тяжести. Исследование проводилось при наличии письменного информированного согласия больного.
Критерии исключения. Наличие беременности у больных и использование в терапии других препаратов, влияющих на метаболические процессы в органах детоксикации, непереносимость составляющих компонентов препарата.
Критериями эффективности Цитофлавина® было изменение лабораторных проявлений полиорганной недостаточности в сравнении с группой больных, получавших плацебо и больными, находившимися на стандартных протоколах без Цитофлавина® и плацебо.
сбалансированный комплекс из двух метаболических антигипоксантов (янтарная кислота и рибоксин) и двух витаминов: рибофлавина - мононуклеотида (витамин В2) и никотинамида (витамин РР), оказывающих синергидное действие на тканевое дыхание.
Основанием для проведения клинико-лабораторных исследований Цитофлавина® - отечественного комплексного препарата с цитопротекторным действием (Россия, производство ООО научно-технической фирмы "Полисан" (Санкт-Петербург) является разрешение Департамента Государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники МЗ РФ на проведение клинических исследований на базе кафедры клинической лабораторной диагностики Пензенского института усовершенствования врачей. Препарат Цитофлавин зарегистрирован в ФГК МЗ РФ и запатентован в Российском агентстве по патентам и товарным знакам (свидетельство № 178840 от 19.08.1999).
В соответствии с разрешением о клиническом применении Цитофлавина® ФКГ МЗ РФ препарат вводился пациентам с острым лейкозом внутривенно медленно в разовой дозе 10 мл в разведении с 200 мл физиологическим раствором хлорида натрия 1 раз в сутки в течение 710 дней.
Оценив диагностическую значимость каждого, и лабораторного показателя, были составлены программы исследования для диагностики и мониторирования почечно-печеночной недостаточности и проведена оценка эффективности Цитофлавина® в комплексном лечении больных острым лейкозом.
Статистическая обработка полученных данных (сравнение средних величин и относительных показателей с применением . критерия Стыодента) производилось на YBM PC с использованием программ "EXEL-2000".
Для оценки состояния органов детоксикации печени и почек и их взаимодействия у больных острым лейкозом нами была использована модель, основанная на оценке количества и силы внутри- и межорганных связей. Лдаптированность организма во многом определяется взаимосвязями, которые возникают в организме в процессе приспособления к меняющимися условиями внешней среды.
Выявление корреляционных связей между различными параметрами систем организма позволяет судить о гибкости функционирования организма. Поэтому в наших исследованиях было обращено внимание на выявление корреляций между переменными показателями изучаемых систем. Ранее подобное системное изучение состояния адаптированности с выяснением количественных зависимостей и закономерностей у онкогематологических больных не проводилось.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-лабораторная диагностика почечном и печеночной недостаточности у больных острым лейкозом в различные стадии заболевания. В первую группу вошло 30 пациентов с впервые установленным диагнозом: острый лейкоз. Возраст больных от 18 до 76 лет. Отмечалось преобладание мужчин - 17 человек (56,6%), женщин - 13 человек (43,3%).
Согласно классификации ВОЗ острые лейкозы распределились на миелобластные - 24(80%), лимфобластные 5(16,6%) и недифференцируемые — 1(3,4%).
В костном мозге у больных данной группы количество бластов было более 30% и составляло от 31,2% до 98,4%. Вариант острого лейкоза ставился на основании цитохимических и иммуноцитохимических методов исследования.
В общем анализе крови у больных данной группы выявлялась нормохромная анемия у 26 больных (86,6%) с гемоглобином от 60,1 до 92,5 г/л, изменение количества лейкоцитов в сторону уменьшения или увеличения у 28 пациентов (93,3%), гранулоцитопения у 30 (100%) и тромбоцитопения у 25 (83,3%) с минимальным количеством до 7 109/л. У всех 30 больных отмечалась бластемия от 6 до 98%.
В результате обследования было выявлено, что на момент постановки диагноза у больных острым лейкозом имелись следующие синдромы: анемический (4-гемоглобин, ¿количества эритроцитов) у 100%, нарушение синтетической функции печени
Хфибрипогспа) в 36,6%, холестаза (Тобщего билирубина, Тпрямого
в 40,0%, цитолиза
(Тллт, таст, тлдг) в 43,3%, мезенхимально-воспалительный (тсрб,
белка,) азотемический Ткреатинина) у 33,3%, иммунокомплексного воспаления (тцик, тсм^, тсмаю, тсоэ, tии) в 93,3%, геморрагический синдром тромбоцитов, 1"гв, 4ачтв, Твремени свертывания крови,
в 83,3%.
Органы детоксикации уже на момент постановки диагноза находится в состоянии напряжения, т.е. вовлеченным в опухолевый процесс. Первыми проявлениями почечной и печеночной недостаточности являются нарушения белкового обмена, т.к. максимальное количество корреляционных связей является внутриобменными.
Среди коррелируемых признаков встречались признаки, отражающие состояние одного органа или разных систем, но даже для одной системы они могут быть отражением многозвеньевых и весьма разных механизмов регуляции.
Следующим этапом наблюдения явилось обследование (рсстадирование) больных после курса ПХТ, аналогичное первичному, с целью определения результатов лечения.
Вторая группа состояла из 30 пациентов, получивших курсы стандартной полихимиотерапии по Международным протоколам: 24 пациента с миелоидными вариантами и 1 с недифференцируемым получили курс ПХТ по программе 7+3 (Цитарабин+Рубомиции), 5 пациентов с миелобластным вариантом лечились по протоколу Хельцера (Преднизолон+Рубомицин+Винкристин+Ь-аспарагиназа).
После проведения полихимиотерапии и сопроводительной терапии ремиссия не достигнута у 25 (83,3%), т.е. сохранялась бластемия. Уменьшение количества лейкоцитов наблюдалось у 30 пациентов (100%), тромбоцитов у 26 (86,6%). Анемия, которая наблюдалась у 26 больных, осталась у 16 (53,3%), но появился ретикулоцитоз у 25. У 25 больных отмечался лимфоцитоз и нейтропения.
Следствием полихимиотерапии является угнетение нормального кроветворения, развитие нейтропении и миелотоксического агранулоцитоза. Период агранулоцитоза сопровождается тяжелыми инфекционными осложнениями, вероятность развития которых определяется скоростью наступления нейтропении и ее продолжительностью. Срок наступления агранулоцитоза определяется вариантом заболевания и интенсивностью проводимой терапии и обычно продолжался от 5 до 25 дней.
После проведения стандартного курса полихимиотерапии отмечалось усиление выраженности уже имеющихся синдромов и присоединение новых.
Анемический синдром продолжал оставаться у 53,3 % больных с появлением ретикулоцитоза. Синдром иммунодефицита отмечался у 83,3% и характеризовался нейтропенией или агранулоцитозом, связанными с цитотоксическим и миелосупрессивным действием проводимой противоопухолевой терапии. Стал более выраженным синдром иммунокомплексного воспаления, который встречался у 100% больных и проявлялся увеличением среднемолекулярных пептидов, ЦИК, СОЭ, резким снижением индекса эндогенной интоксикации. Проведенная полихимиотерапия отразилась на функциональном состоянии печени и почек. Почечная недостаточность, проявляющаяся в дебют заболевания только азотемическим синдромом, приобрела более тяжелое течение с присоединением синдрома трансминерализации, характеризующегося гипокалиемией, гипонатриемией, гиперфосфатемией, гиперкальциемией. Электролитные нарушения наблюдались у 33,3%.
Ведущим синдромом, характеризующим печеночную
недостаточность, после проведения ПХТ явился синдром цитолиза, отмеченный у 60,0%. Далее по степени выраженности и частоте проявления были синдромы мезенхимально-воспалительный у 56,6%, гепатодепрессии - 53,3 % и холестаза - 50,0 % больных. Выявлено, что в период проведения больным интенсивной ПХТ увеличилось число пациентов с синдромом цитолиза. Повышение индикаторов синдрома цитолиза (уровня трансаминаз) является результатом лизиса опухолевой ткани в результате цитотоксического воздействия, а также токсического влияния ПХТ на печень, метаболизирующую большинство противоопухолевых препаратов.
На фоне проводимой полихимиотерапии у большей части больных была снижена общая свертываемость крови за счет дефицита факторов протромбинового комплекса, антитромбина III; фибриногена, ускорение фибринолиза, что свидетельствовало изменениям при сочетанных коагулопатиях с выраженным потреблением факторов свертывания крови и дефицитом их синтеза. У отдельных больных данные коалограммы имели разнонаправленный характер сдвигов: наряду с глубокой тромбоцитопенией отмечалось удлинение фибринолиза, снижение уровня фибриногена, что характеризовало гипокоагуляцию. Укорочение ЛЧТВ и тромбинового времени отражало гиперкоагуляцию. Время свертываня крови, как интегральный показатель было удлинено.
Особенно информативен индекс эндогенной интоксикации, который был снижен в данной группе до 5,82±2,42 у всех 30 пациентов.
В нашей работе было выявлено, что суммарное число корреляций преобладало в группе больных острым лейкозом после проведения стандартного курса полихимиотерапии и равнялось 68. Высокая связь большого числа признаков в организме характеризует ограничение возможностей для организма поиска путей оптимизации своего состояния, напряжение энергетических процессов. Это позволяет охарактеризовать данный период как критический.
Из приведенных данных следует, что у больных данной группы имеется декомпенсация защитных систем организма, обусловленная как влиянием опухолевого процесса, так и проводимой полихимиотерапией.
Для оценки функционального состояния органов детоксикации у больных острым лейкозом в период ремиссии на поддерживающих курсах полихимиотерапии было проведено обследование 20 пациентов, из них 15 мужчин, 5 женщин, в возрасте от 19 до 50 лет. Острый лимфобластный лейкоз у 5 пациентов и острый миелобластный у 15. У больных в ремиссии изменений в общем анализе крови не выявлено.
У больных острым лейкозом в ремиссии на поддерживающих курсах полихимиотерапии диагностическое значение имели следующие синдромы : иммунонокомплексного воспаления у 80,0 %, цитолиза -40,0%, холестаза - 35,0%, гепатодепрессии - 15,0%, мезенхимально-воспалительный - 10,0%. Характер корреляционных взаимозависимостей приобрел внутриорганную направленность, в частности внутрипеченочную.
Из приведенных данных следует, что у больных данной группы по-прежнему остаётся декомпрессированное состояние защитных систем организма. И наиболее глубокие и продолжительные изменения отмечаются в печени.
Таким образом, нарушение гомеостаза у больных острым лейкозом проявлялось разбалансированным состоянием естественных систем детоксикации, что подтверждалось высокими внутри- и межорганными, а также межобменными корреляционными связями, отражающими глубокие функциональные изменения печени и почек, имеющиеся у больных в различные стадии заболевания. Таким образом, своевременное проведение защиты нефрона и гепатоцита, а также коррекция уже имеющихся нарушений является необходимой мерой в лечении больных острым лейкозом.
Изучение эффективности метаболического протектора Цитофлавин® у больных острым лейкозом на основе клинико-лабораторного мониторирования. Согласно поставленным задачам, мы обследовали 76 больных острым лейкозом, из которых 50 пациентов получали лечение по стандартным протоколам с добавлением Цитофлавина®. Параллельно 26 пациентов с острым лейкозом на стандартных протоколах получали плацебо. Возраст больных составляет от 20 до 67 лет. При клинико-лабораторном мониторинге эффективности
препарата было выявлено снижение выраженности синдромов, отражающих недостаточность органов.
У больных острым лейкозом до химиотерапии после введения Цитофлавина® отмечены следующие изменения:
-в белковом обмене увеличение общего белка с 70,1 до 74,3 г/л, нормализация мочевины с 9,18 до 6,08 ммоль/л, снижение креатинина с 163,1 до 112,7 ммоль/л, увеличение клиренса эндогенного креатинина с 81,4 до 90,2 мл/мин, произошло снижение активности АлАТ с 0,697 до 0,429 мкмоль/л с, АсАТ с 0,625 до 0,479 мкмоль/л с, ЩФ с 1,62 до 1,29 ммоль, ГГТП с 154,3 до 83,8 Ед/л; тимоловой пробы с 5,2 до 43 Ед/л; также произошло значительное снижение среднемолекулярных пептидов 280 нм с 0,945 до 0,424 и СМ254 нм с 0,938 до 0,530; и повышение индекса распределения с 0,72 до 0,92. - в пигментном обмене: нормализация общего билирубина с 22,41 до 18,42 мкмоль/л,
-в электролитном обмене также произошли изменения: увеличилось содержание кальция с 2,20 до 2,41 ммоль/л и снижение калия с 4,7 до 4,4 ммоль/л.
-в гемостазиограмме отмечено увеличение протромбинового индекса с 85,7% до 89,1%, фибриногена с 2,3 до 2,9 г/л, удлинение ХП-а-зависимого фибринолиза с 8,9 до 9,2 мин, сокращение времени свертывания с 8,8 до 7,8 мин, тромбинового времени с 18,4 до 18,1 сек, АЧТВ с 39,6 до 35,4 сек.
-также снизилось количество ЦИК с 665,17 до 446,51 усл.ед. Индекс эндогенной интоксикации возрос с 5,25 до 7,83.
Изучение корреляционных связей в данной группе показало уменьшение влияния показателей внутри- и межорганных зависимостей, но не отразилось на количестве связей.
Таким образом, курс лечения у больных острым
лейкозом до начала химиотерапии снизил начальный эндотоксикоз путем улучшения функций органов детоксикации, а также произошло уменьшение геморрагического синдрома за счет увеличения количества тромбоцитов и активации плазменных коагулянтов. Снижение корреляционных связей показывает состояние компенсации органов детоксикации в момент постановки диагноза.
Согласно поставленным задачам, мы обследовали 31 пациента, из которых 20 получили Цитофлавин®, а 11 плацебо на фоне стандартной полихимиотерапии. После введения Цитофлавина® отмечалось значительное повышение количества тромбоцитов с 51,0 КР/л до 132,0 * 109/л. что отразилось на уменьшении выраженности геморрагического синдрома. Также увеличилось количество сегментоядерных лейкоцитов с 10,0% до 15,0% и произошло снижение лейкоцитов с 51,0% до 25,0%.
Цитофлавин® оказал заметное влияние на работу органов детоксикации печени и почек (рис.2 -9). На фоне приема Цитофлавина®, обладающего цитопротекторным эффектом, выраженность ряда синдромов удалось уменьшить (анемический, цитолитический, холестатический, нарушение белковосинтетической функции, коагулопатии и иммунокомплексного воспаления), а какие-то исчезли совсем (почечной недостаточности - азотемический и
трансминерализации, мезенхимального воспаления, геморрагический).
С целью улучшения результатов ГОСТ, в зависимости от доминирования того или иного биохимического синдрома, отражающего нарушение детоксикационной функции печени и почек, пациенту необходимо назначать дополнительную сопроводительную терапию, а также продолжать реабилитационную терапию после завершения химиотерапии, направленную на коррекцию этих нарушений, что приведет к повышению адаптации организма.
общий белок альбумин глобулин тимоловая мочевая
проба кислота
□ контрольные данные □ исходные данные
□ после введения плацебо О после введения Цнтофлавина
Рис.2. Биохимические показатели крови, характеризующие синтетическую функцию печени у больных острым лейкозом на фоне стандартной ПХТ с включением Цитофлавина и плацебо
450 я %
АлАт АсАТ ЛДГ ГТТП
□ контрольные данные □ исходные данные
В после введения плацебо В после введения Цитофлавина
Рис 3. Биохимические показатели крови, характеризующие синдром цитолиза у больных острым лейкозом на фоне стандартной ПХТ с включением Цитофлавина и плацебо.
700 ; % 600; |
СРБ ФБ тимоловая проба общий белок
□ контрольные данные В исходные данные
□ после введения плацебо В после введения Цитофлавипа
Рис.4. Биохимические показатели крови, характеризующие мезенхимальпо-воспалительного синдром у больных острым лейкозом на фоне стандартной ПХТ с включением Цитофлавина и плацебо.
%----
обший билирубин холестерин щелочная фосфатаза
□ контрольные данные О исходные данные
В после введения плацебо В после введения Цитофлавина
Рис.5. Биохимические показатели крови, характеризующие синдром холестаза у больных острым лейкозом на фоне стандартной НХТ с включением Цитофлавина и плацебо.
300, V.
мочевина креатинин клиренс креатинина
□ контрольные данные О исходные данные
□ после введения плацебо В после введения Цитофлавнна
Рис.6. Биохимические показатели крови, характеризующие азотемический синдром у больных острым лейкозом на фоне стандартной ПХТ с включением Цитофлавина и плацебо.
%--
ЦИК мел«« СМ 290
□ контрольные данные В после введения плацебо
4 Индраспрсдедсния Инд.ннпжсикации
ЕЗ исходные данные В после введения Цитофлавина
Рис.7. Биохимические показатели крови, характеризующие синдром иммуннокомплексного воспаления у больных острым лейкозом на фоне стандартной ПХТ с включением Цитофлавина и плацебо.
калин кальций железо
□ контрольные ланные □ исходные данные
О после ввс1ения плацебо В после введения Цитофлавина
Рис. 8. Биохимические показатели крови, характеризующие синдром трансминерализации у больных острым лейкозом на фоне стандартной Г1ХТ с включением Цитофлавина и плацебо.
300 % ~ "
I
протромбниовый фибриноген время
индекс свертывания
□ контрольные данные □ исходные данные
О после введения плацебо Я после введения Цитофлавиина
Рис.9 Показатели крови, характеризующие систему гемостаза у больных острым лейкозом на фоне стандартной ПХТ с включением Цитофлавина
и плацебо.
Оценка синдромальной диагностики с учетом корреляционных связей взаимозависимости позволила составить программы диагностики нарушений функции печени и почек у больных острым лейкозом в различные периоды заболевания (табл.3 -5).
Таблица 3
Синдромальная диагностика нарушений функции органов детоксикации печени и почек у больных острым лейкозом на момент _ постановки диагноза._
Орган или система Синдром Лабораторные показатели
Патология системы кроветворения Анемический синдром Геморрагический синдром ¿Гемоглобин ¿Кол-во эритроцитов ¿Количество тромбоцитов 1тв т Времени свертывания крови ¿ПТИ ¿Фибринолитической активности ¿Фибриногена
Почечная недостаточ ность Азотемия ТМочевины ТКреатинина 4 Клиренса креатинина
Печеночная недостаточность Синдром холестаза Синдром цитолиза Нарушение синтетической функции Т Общего билирубина ТПрямого билирубина -ТХолестерина ТЩелочной фосфатазы талт, т аст, тлдг ¿Общего белка ¿Альбумина ¿Фибриногена
Иммунная система Иммунодефицит ¿Количество лимфоцитов ¿Количество нейтрофильных лейкоцитов
Иммунокомплексное воспаление ТИИ, ТСОЭ,ТЦИК,ТСМ2!(о. тсм234
Таблица 4.
Синдромальная диагностика метаболических нарушений у больных _острым лейкозом после проведения полихимиотерапии_
Орган или система Синдром Лабораторные показатели
1 2 3
11атология системы кроветворения Анемический синдром ¿Гемоглобина ¿Кол-ва эритроцитов ¿Клеток эритроидного ряда в миелограмме ТРети кулоцитов
Острый внугрисосудистый гемолиз ТСвободного гемоглобина ТСвободного билирубина Трстикулоцитов ТСывороточпого железа
Геморрагический синдром ¿¿Количество тромбоцитов ттачтв Ттв ТТвремени свертывания ¿фибринолитической активности
Почечная недостаточность Азотемия ТТМочевины ТКреатинина ТМочевой кислоты ¿Клиренса креатин ина
Трансминерализация ТКалия ТМагния ¿Натрия ¿Кальция
Печеночная недостаточность Синдром холестаза Т Общего билирубина ТПрямого билирубина ТХолестерина Т Щелочной фосфатазы
Синдром цитолиза талт таст Тлдг
Синдром мезенхимального воспаления ТТимодовой пробы
Нарушение синтетической функции ¿Общего белка ¿Альбумина ¿Фибриногена
Продолжение таблицы 4
1 2 3
Катаболизм Катаболический синдром ¿Общею белка ¿Альбумина ТСкорости генерации мочевины и креатинина
Иммунная система Синдром иммунодефицита ¿Количество лимфоцитов ¿Количество нейтрофилов
Иммунокомплексное воспаление ТС-рсактивного белка Тсоэ ¿Индекса эндогенной интоксикации Тцик Тсм254 ТСМ280
Таблица 5
Синдромальная диагностика метаболических нарушений у больных острым лейкозом в ремиссии на поддерживающих курсах ПХТ.
Орган или Синдром Лабораторные показатели
система
Печеночная недостаточн ость Синдром ходестаза ТОбщий билирубин ТПростой билирубин ТХолестерин Тщф
Синдром цитолиза Талт Таст Тлдг
Нарушение синтетической функции ¿Общий белок 4-Альбумин ¿Холестерин ¿Прокоагулянты (протромбины)
Иммунная система Иммунокомплексное воспаление ТС-реактивного белка тсоэ ¿Индекса интоксикации тцик, тем
В настоящее время очевидно, что итог терапии острого лейкоза зависит не только от противоопухолевого эффекта цитостатических препаратов, но ив значительной степени от успешной профилактики и лечения осложнений, вызванных лейкозным процессом и противоопухолевой терапией.
Одной из причин смерти больных острым лейкозом на этапах лечения является несостоятельность органов детоксикации, и как следствие развитие интоксикационного, геморрагического синдрома. Степень компенсированности детоксикационных систем организма определяет течение и прогноз основного заболевания. В данной работе выявлены лабораторные синдромы, характеризующие функциональную недостаточность систем детоксикации у больных острым лейкозом на момент постановки диагноза, после проведения полихимиотерапии и в ремиссии на поддерживающих курсах ПХТ.
С помощью синдромальной диагностики и корреляционного анализа проанализированы адаптированность и компенсированность органов детоксикации в различные периоды заболевания.
С целью уменьшения гипоксии печени и почек и усиления цитопротекторного эффекта был применен Цитофлавин® - комплексный препарат, состоящий из естественных метаболитов и витаминов.
Среди коррелируемых признаков встречались признаки, отражающие состояние одного органа или разных систем, но даже для одной системы они могут быть отражением многозвеньевых и весьма разных механизмов регуляции.
ВЫВОДЫ
1. У больных острым лейкозом поражение печени и почек встречается практически в 100% случаев. Выраженность различных синдромов, характеризующих состояние печени и почек,
меняется в течение заболевания. Наиболее значимыми лабораторными синдромами у больных острым лейкозом в дебют заболевания являются: анемический, геморрагический, синдром
иммунокомплексного воспаления, нарушения синтетической функции печени, цитолитический, азотемический, холестатический, мезенхимально- воспалительный. После проведения стандартного курса полихимиотерапии отмечается усиление выраженности уже имеющихся синдромов и присоединение новых: трансминерализации, внутрисосудистого гемолиза, иммунодефицита. В стадии ремиссии у больных острым лейкозом диагностическое значение сохраняют только синдромы, отражающие печеночную недостаточность: холестатический, цитолитический, нарушение синтетической функции печени и синдром иммунокомплексного воспаления.
2. Выявлены межорганные и межобменные корреляционные взаимосвязи,
число и сила которых менялись в зависимости от стадии острого лейкоза и проводимого лечения. В дебют заболевания большинство связей имело внутриобменный характер, в частности белковый, что связано с нарушением синтетической функции печени. На фоне проводимой полихимиотерапии органы и системы находятся в состоянии напряжения, что подтверждается максимальным количеством корреляционных связей и их разнонаправленностью. В этот период большинство связей носит межорганный характер. В период ремиссии взаимосвязи имеют внутрипеченочную направленность, что объясняется более длительным состоянием декомпенсации в печени.
3. Разработаны программы синдромальной диагностики метаболических нарушений при острых лейкозах, позволяющих дифференцировать и оценивать динамику функциональных расстройств систем детоксикации в течение острого лейкоза.
4. Применение отечественного препарата антигипоксанта, метаболического протектора Цитофлавин® способствует усилению компенсаторно-приспособительных процессов в органах
детоксикации у больных острым лейкозом, снижает проявление многих синдромов, сопровождающих острый лейкоз.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Разработанные программы рекомендованы для ранней диагностики и клинико-лабораторного мониторирования обменных нарушений у больных острым лейкозом в различные периоды заболевания и на всех этапах лечебного процесса с целью своевременной их коррекции.
2. Материалы диссертации (лабораторные синдромы и составленные на их основе программы) могут быть использованы в преподавании вопросов лабораторной диагностики острых лейкозов и могут служить методической основой для дальнейшего применения системного анализа в диагностическом процессе у гематологических больных.
3. Для защиты здоровых органов и тканей от лейкозной интоксикации и
токсического влияния химиотерапии на этапах лечения острого лейкоза рекомендовано использовать Цитофлавин®, который обладает выраженным цитопротекторным и антигипоксическим действием.
СПИСОКРАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕДИССЕРТАЦИИ 1. Л.А.Журавлева, Р.П.Савченко, И.К. Сторожук, А.Г. Петренко. // Использование системного анализа для оценки экологически обусловленной патологии./ Актуальные вопросы диагностики, лечения, реабилитации больных. Материалы VIII научись прктической конференции Пензенского института усовершенствования врачей. - Пенза, 2000. - т. 1. - С.249 - 250.
2. Л.А.Журавлева, Р.П. Савченко,И.В. Гордюшина. //Средние молекулы и их липидная фракция в оценке интоксикационного синдрома у больных хроническим пиелонефритом. Актуальные вопросы диагностики, лечения, реабилитации больных./ Материалы VIII научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ с участием регионов России. -Пенза, 2000.-С.253-254.
3. Л.А.Журавлева, Р.П.Савченко, И.В. Гордюшина //Системно-модульный подход реабилитации в клинике внутренних болезней / Сборник материалов всероссийской научно-практической конференции "Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на севере". - Сургут- 2000г.-С. 63-64.
4. Л.А.Журавлева, Р.П.Савченко, И.В. Гордюшина // Роль и место интеграционных мероприятий в поддержании здоровья жителей Пензенской области. / Сборник материалов всероссийской научно-практической конференции. "Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на севере". - Сургут.-2000г.-С. 93-99.
5. ЛАЖуравлева, Р.П.Савченко, И.В. Гордюшина // Роль и место интеграционных мероприятий в поддержании здоровья жителей Пензенской области./ III Международная научно-производственная конференция «Интродукция нетрадиционных и редких сельскохозяйственных растений». - Пенза.- 2000.- С. 251-252.
6. ЛАЖуравлева, Т.В.Чагорова, И.Л.Хайдурова. // Токсические осложнения при лечении гемобластозов. / Сборник тезисов научных докладов Областной научной конференции, посвященной 40-летию Пензенского общества терапевтов.- Пенза. - 1997.- С. 61.
7. ЛАЖуравлева, Р.П.Савченко, И.В. Гордюшина// Роль эндогенной интоксикации в прогрессировании геморрагического синдрома при
остром лейкозе./ Международная конференция «Тромбозы в клинической практике: профилактика, диагностика, лечение». -Киев.-2004.-С. 168-169.
8. ЛАЖуравлева, Р.П.Савченко, И.В. Гордюшина // Изучение белков острой фазы и липидного обмена у больных хроническим пиелонефритом./ X Международная нефрологическая конференция «Белые ночи».-Санкт-Петербург.- 2003.- С.200-201.
9. ЛАЖуравлева, Р.П.Савченко, И.В. Гордюшина // Коррекция метаболических нарушений «Цитофлавином» у больных острым лейкозом. / Актуальные вопросы диагностики, лечения, реабилитации больных. Материалы XI научно-прктической конференции Пензенского института усовершенствования врачей. -Пенза, 2004. - т.2. - С.70-71.
10. ЛАЖуравлева, Р.П.Савченко, И.В. Гордюшина // Способ определения концентрации белков острой фазы в сыворотке крови человека иммунотурбидиметрическим методом./ БРИЗ ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей» МЗ РФ и МЗ и соц. развития Пензенской области.
«15523
Оглавление диссертации Журавлева, Людмила Анатольевна :: 2004 :: Саратов
Оглавление.2
Список сокращений.4
Введение.6
Глава 1. Проблемы клинико-лабораторной диагностики почечной и печеночной недостаточности у больных острым лейкозом обзор литературы).11
1.1. Современное представление об остром лейкозе и сложности его лечения.11
1.2. Нарушение функции почек при острых лейкозах.13
1.3. Нарушение функции печени при острых лейкозах.17
1.4. Проблемы сочетанного поражения печени и почек.24
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы обследования 28
2.1. Клиническая характеристика больных.28
2.2. Методология и методы исследования.33
2.3. Характеристика препарата Цитофлавин® и оценка его 36-41 эффективности в комплексном лечении больных острым лейкозом
2.4. Методы статистической обработки полученных 41-43 результатов
Глава 3. Лабораторная оценка почечной и печеночной недостаточности у больных острым лейкозом.44
3.1. Лабораторные признаки, характеризующие почечную и печеночную недостаточность у больных острым лейко зом на момент постановки диагноза.44
3.2. Лабораторные показатели, характеризующие почечную и печеночную недостаточность у больных острым лейкозом после курса стандартной полихимиотерапии.55
3.3. Лабораторные признаки, характеризующие функциональные изменения печени и почек у больных острым лейкозом в стадии ремиссии.68
3.4. Лабораторные показатели эффективности Цитофлавина® в комплексном лечении больных острым лейкозом.77
3.5. Оценка эффективности Цитофлавина® в комплексном лечении больных острым лейкозом во время курса полихимиотерапии.84
3.6. Лабораторная оценка эффективности Цитофлавина® в комплексном лечении больных острым лейкозом в ремиссии на поддерживающих курсах полихимиотерапии . 91-
Глава 4. Дифференциально-диагностические программы диагностики нарушений печени и почек на различных стадиях заболевания острым лейкозом. 98
Введение диссертации по теме "Клиническая лабораторная диагностика", Журавлева, Людмила Анатольевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Острые лейкозы занимают ведущее место в структуре заболеваемости гемобластозами и составляют приблизительно 1/3 их общего числа [18, 20, 22, 109, 142, 146]. Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными клетками с вытеснением нормальных элементов и инфильтрацией ими различных тканей и органов [21, 22, 157].
Последнее двадцатилетие ознаменовалось качественным сдвигом в лечении острых лейкозов - признанием принципиальной обратимости лейкозного процесса, возможности излечения от него.
Развитие опухолевого процесса и интенсивная полихимиотерапия сопровождается нарушением всех видов обмена. В связи с этим актуальной является проблема ранней диагностики нарушений метаболических процессов у больных острым лейкозом с целью своевременной их коррекции.
Интенсивная полихимиотерапия является единственным методом лечения онкогематологических больных. Но этот способ лечения имеет недостатки такие, как токсическое влияние на органы и ткани, низкая избирательность действия, миело- и иммунодепрессия. Большинство побочных действий препаратов является следствием их недостаточной избирательности в отношении опухолевой ткани. Следовательно, при лекарственном лечении гемобластозов приходится, с одной стороны, принимать во внимание неизбежную токсичность препаратов, однако проявление ее должны быть обратимы, с другой стороны, необходимо учитывать состояние детоксикационных систем у данного пациента.
В связи с этим, поиск путей повышения адаптационных возможностей организма с целью улучшения результатов эффективности патогенетической терапии и качества жизни этих пациентов, как на этапах лечения, так и в отдаленные сроки наблюдения является одной из задач лечения в онкогематологии.
Работы, посвященные вопросам этиологии и патогенеза почечной и печеночной недостаточности в гематологической клинике, в основном носят характер описания наблюдений, без широкого обобщения особенностей течения этих грозных осложнений. Отсутствует дифференцированный подход к проблеме недостаточности органов детоксикации в зависимости от стадии болезни, принципов полихимиотерапии.
Одной из актуальных задач современной лабораторной службы является разработка на основании последних научных достижений различных способов рационализации и оптимизации применения лабораторных исследований в лечебно-диагностическом процессе. Выявление корреляционных связей между различными параметрами организма позволяет судить о гибкости (адаптированности) функционирования организма [4, 6, 29, 30]. Поэтому, в наших исследованиях было обращено внимание на выявление корреляций между переменными показателями изучаемых систем. Ранее подобное системное изучение состояния метаболических процессов у больных острым лейкозом не проводилось.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ:
Провести синдромальную диагностику лабораторных показателей органов детоксикации (печени и почках) у больных острым лейкозом. На основании лабораторного мониторинга оценить эффективность метаболического протектора Цитофлавин® на обменные процессы.
ЗАДАЧИ РАБОТЫ:
1. Выявить наиболее значимые лабораторные синдромы у больных острым лейкозом в острый период заболевания, после проведения стандартного курса полихимиотерапии и в ремиссии на поддерживающих курсах ПХТ.
2. Провести корреляционный анализ синдромальных нарушений печени и почек и их взаимосвязей у больных острым лейкозом.
3. Разработать программы синдромальной диагностики метаболических нарушений при острых лейкозах, позволяющих дифференцировать и оценивать динамику функциональных расстройств систем детоксикации в течение заболевания.
4. Провести клинико - лабораторный мониторинг эффективности протектора Цитофлавин® на функциональное состояние органов детоксикации у больных острым лейкозом.
ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Тяжесть течения и исход острых лейкозов во многом определяется состоянием систем естественной детоксикации организма, в частности почек и печени. Выявлены синдромальные проявления почечной и печеночной недостаточности у больных острым лейкозом в различные периоды заболевания.
2. Разработаны программы диагностики метаболических нарушений у больных острым лейкозом в момент постановки диагноза, после проведения стандартного курса ПХТ и в ремиссии на поддерживающих курсах ПХТ.
3. Метаболический цитопротектор Цитофлавин®, использованный в стандартных протоколах лечения больных острым лейкозом способствует уменьшению клинико-лабораторных признаков почечной и печеночной недостаточности.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЙ:
1. Изучены характер, частота и степень нарушений функций печени и почек у больных острым лейкозом на момент постановки диагноза, во время проведения полихимиотерапии и в ремиссии на поддерживающих курсах.
2. Разработаны программы диагностики нарушений органов детоксикации, дифференцированно примененные на всех стадиях развития заболевания.
3. На основании лабораторного мониторинга показана эффективность применения у больных острым лейкозом препарата Цитофлавин®, обладающего метаболическим, цитопротекторным и антигипоксическим действием.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:
Практическая значимость предложенной нами работы заключается в разработке критериев оценки биохимических, гемостазиологических и некоторых иммунологических показателей, отражающих в совокупности состояние компенсаторно-детоксикационных систем организма при острых лейкозах в различные периоды заболевания. Показана эффективность препарата Цитофлавин®, метаболического цитопротектора при включении его в стандартные протоколы лечения больных острым лейкозом.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ: Разработанные программы синдромальной диагностики метаболических нарушений у больных острым лейкозом в различные периоды заболевания используются в практической работе гематологического и химиотерапевтического отделений ООД г.Пензы при проведении полихимиотерапии с целью своевременной коррекции нарушений со стороны печени и почек. Программы включают в себя набор доступных и информативных тестов.
Результаты исследования имеют теоретический интерес, т.к. выявляют механизмы патофизиологического течения острого лейкоза и его осложнений.
Научные положения, практические разработки и рекомендации, обоснованные в диссертации, будут включены в учебный процесс в ПИУВ на кафедрах клинической лабораторной диагностики и терапии.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторные особенности участия печени и почек в компенсаторно-приспособительных процессах у больных острым лейкозом"
ВЫВОДЫ.
1. У больных острым лейкозом поражение печени и почек встречается практически в 100% случаев. Выраженность различных синдромов, характеризующих состояние печени и почек, меняется в течение заболевания. Наиболее значимыми лабораторными синдромами у больных острым лейкозом в дебют заболевания являются: анемический, геморрагический, синдром иммунокомплексного воспаления, нарушения синтетической функции печени, цитолитический, азотемический, холестатический, мезенхимально- воспалительный. После проведения стандартного курса полихимиотерапии отмечается усиление выраженности уже имеющихся синдромов и присоединение новых: трансминерализации, внутрисосудистого гемолиза, иммунодефицита. В стадии ремиссии у больных острым лейкозом диагностическое значение сохраняют только синдромы, отражающие печеночную недостаточность: холестатический, цитолитический, нарушение синтетической функции печени и синдром иммунокомплексного воспаления.
2. Выявлены межорганные и межобменные корреляционные взаимосвязи, число и сила которых менялись в зависимости от стадии острого лейкоза и проводимого лечения. В дебют заболевания большинство связей имело внутриобменный характер, в частности белковый, что связано с нарушением синтетической функции печени. На фоне проводимой полихимиотерапии органы и системы находятся в состоянии напряжения, что подтверждается максимальным количеством корреляционных связей и их разнонаправленностью. В этот период большинство связей носит межорганный характер. В период ремиссии взаимосвязи имеют внутрипеченочную направленность, что объясняется более длительным состоянием декомпенсации в печени.
3. Разработаны программы синдромальной диагностики метаболических нарушений при острых лейкозах, позволяющих дифференцировать и оценивать динамику функциональных расстройств систем детоксикации в течение острого лейкоза.
4. Применение отечественного препарата антигипоксанта, метаболического протектора Цитофлавин® способствует усилению компенсаторно-приспособительных процессов в органах детоксикации у больных острым лейкозом, снижает проявление многих синдромов, сопровождающих острый лейкоз.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Разработанные программы рекомендованы для ранней диагностики и клинико-лабораторного мониторирования обменных нарушений у больных острым лейкозом в различные периоды заболевания и на всех этапах лечебного процесса с целью своевременной их коррекции.
2. Материалы диссертации (лабораторные синдромы и составленные на их основе программы) могут быть использованы в преподавании вопросов лабораторной диагностики острых лейкозов и могут служить методической основой для дальнейшего применения системного анализа в диагностическом процессе у гематологических больных.
3. Для защиты здоровых органов и тканей от лейкозной интоксикации и токсического влияния химиотерапии на этапах лечения острого лейкоза рекомендовано использовать Цитофлавин®, который обладает выраженным цитопротекторным и антигипоксическим действием.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Журавлева, Людмила Анатольевна
1. Абидов М.Т., Караулов A.B. О новых деталях патогенеза токсико-септических состояний. / Бюллетень экспериментальной биологии. — 2000. Прил. 3. - С. 7-10.
2. Абрамова Ж.И., Оксенгедлер Г.И. Человек и противооксидантные вещества. Л.: 1985. - С. 74-86.
3. Алексеева Л.А., Петров A.A., Саватеева Т.В. и др. Янтарная кислота -основное действующее вещество новых метаболических препаратов. // Врач. 2001. - №12. - С. 29-30.
4. Амосов Н.М. Принципы построения и использования медицинских информационно-поисковых систем. // Некоторые вопросы биокибернетики. Киев, - Наукова Думка. - 1984. - Вып. 1. - стр. 230.
5. Андронова O.A., Макарова Д.И. Диагностика интоксикации у больных с лейкозами. // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Тезисы докладов Ш-го Всероссийского съезда гематологов и трасфузиологов Санкт-Петербург. - 1996. - СПб.- 1996.- С. 22.
6. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М.: Наука. - 1980. - С. 197.
7. Бакин В.В. Роль сосудистого эндотелия в патогенезе синдрома эндогенной интоксикации. // Эндогенные интоксикации. СПб. - 1994. -С. 10-17.
8. Бардахчъян Э.А., Харламова Н.Г., Ломов Ю.М. Ультраструктурные основы полиорганной недостаточности в патогенезе эндотоксинового шока. // Патологическая физиология. 1999.- №3 .- С. 22-25.
9. Берталанфи Л. Общая теория систем критический обзор. // Исследования по общей теории систем. М.: Прогресс. - 1969. - стр.2382.
10. Бирюкова A.C. Острая почечная недостаточность у больных острыми лейкозами. // Терапевтический архив.- 1997. №7. - С. 67-71.
11. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. // Рига. - "Зваигзне". - 1975. - стр. 470.
12. Бреннер Б.М. Механизмы прогрессирования болезней почек. // Сборник трудов III ежегодного нефрологического семинара. СПб, 1995.- С. 97-102.
13. Бульон В.В., Хинченко JI.K., Сапронов Н.С. и др. Использование Цитофлавина для коррекции последствий ишемического повреждения мозга. // Бюлл. экспериментальной биологии.- 2000. Т. 129.- №2.- С. 149-151.
14. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей. Обзор // Вопросы онкологии. М.: Медицина.- 1990. — Т. 36 -№ 10.-С. 1152-1162.
15. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. // Гематология и трансфузиология. 1997. -т.42.- № 5. С.4-9.
16. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптической смерти клеток. // Гематология.и трансфузиология. 2002. № 2. - С. 35-39.
17. Волчегонский И.А., Власов A.B., Лившиц Г.Е., Ахкямов Э.М., Скобелева H.A. и др. "Средние молекулы" как неспецифические регуляторы активности фагоцитов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - № 2. - С. 159-162.
18. Воспаление. Руководство для врачей. / Под ред. В.В. Серова и B.C. Паукова.-М.: Медицина, 1995.
19. Воробьев А.И. Образ болезни (к диагностике опухолей крови). // Клиническая лабораторная диагностика.- 1995.- №6,- С.24-28.
20. Воробьев А.И. Общий патогенез гемобластозов. // В кн. Руководство по гематологии. Под ред. академика Воробьева А.И. Изд. 3 переработанное и дополненное. -Т. I.-Ньюдиамед. - Москва. - 2002. -С.147.
21. Воробьев А.И. Российская гематологическая школа. // Терапевтический архив. 1998. - № 9. - С. 19-22.
22. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. // В кн. Руководство по гематологии в 2-х т.: Гл. Гемобластозы / Т. 1. -М.: Медицина. 1985. - С. 157-236.
23. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., Савченко В.Г. Острые лейкозы. // В кн. Руководство по гематологии. Под ред. академика Воробьева А.И.-Изд. 3 перер. и допол. Т. 1 .-Ньюдиамед. - Москва. - 2002.- С. 175-250.
24. Воробьев А.И., Горелов В.Г., Городецкий В.М., Шулутко Е.М. Критические состояния при гемобластозах. (Типичные формы и выживаемость в условиях отделения реанимации) // Терапевтический архив. 1993.-№7.-С. 3-6.
25. Воробьев П. А. Недостаточность функций почек. Патогенез, диагностика, терапия. "Ньюдиамед-АО" Москва. - 1998. - С. 3-55.
26. Габриэлян Н.И., Дмитриев A.A., Кулаков Г.П. Диагностическая ценность определения средних молекул в плазме крови при нефрологических заболеваниях. // Клиническая медицина. — 1981 .-№10.-С. 38-42.
27. Габриэлян Н.И., Дмитриев A.A., Севостьянова O.A. и др. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных. // Анестезиология и реанимация. 1985. - № 1. - С. 36-38.
28. Галстян Г.М., Будяннский В.М., Городецкий В.М. Септический шок в гематологической клинике. // Проблемы гематологии. 1996. - № 2. -С.35-42.
29. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б. Оценка и регуляция функционального состояния с учетом адаптационных реакций и состояния активности. // Межведомственный тематический научный сборник. Таганрог. -1988.- С. 64-71.
30. Генкин A.A., Эмануэль B.JI. Программный комплекс ОМИС как инструмент совершенствования клинико-лабораторной диагностики //
31. Материалы конференции « Клиническая лабораторная диагностика: состояние и перспективы ». — СПб. — 1996. С.23.
32. Генкин A.A.,Эмануэль В.Л. Количество тромбоцитов и концентрация калия в крови при остром нелимфобластном лейкозе. ( К пониманию механизмов регуляции гемопоэза) // Вопросы гематологии и трансфузиологии . 1995. - №6. - С. 14-18.
33. Генкин A.A. Коэффициенты корреляции клинико-лабораторных данных как признаки механизмов регуляции. Клиническая лабораторная диагностика. — 1996. № 3. - С. 44-48.
34. Генкин A.A. Новая информационная технология анализа медицинских данных. Санкт-Петербург. — 1999. — С. 191.
35. Генкин A.A. Опухолевые заболевания крови: возраст, концентрация холестерина и число эритроцитов. // Терапевтический архив. 1998. -№ 3. - С. 60-66.
36. Генкин A.A. Парные коэффициенты корреляции клинико-лабораторных признаков: артефакты и трудности интерпретации. // Клиническая лабораторная диагностика. 1993. - №6. - С. 71-73.
37. Глинский Г.Г., Николаев В.Г., Иванова А.Г. «Средние молекулы» в плазме крови у онкологических больных. Экспериментальная онкология. 1980. № 2. С. 68-74.
38. Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р., Багдатьев В.Е. и др. Печеночно-почечный синдром как компонент полиорганной недостаточности у больных с инфекционно-токсическим шоком. // Анестезиология и реаниматология. 1985. - № 4. - С. 3-6.
39. Гомазков O.A. Соотношение биохимического и патофизиологического подходов в современных исследованиях. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990. - № 4. - С. 3-7.
40. Городецкий В.М Осложнения противоопухолевой терапии. // Гематология и трансфузиология. 1998. - № 1.- С. 11-15
41. Гудим В.И., Сигалла Г., Дево 3. Клиническое значение средних молекул в плазме крови у онкологических больных в генезе нефрогенной анемии. // Терапевтический архив. — 1983. № 6. - С. 7882.
42. Давыдовский И.М. Общая патология человека. // М. 1969.
43. Делекторская Л.И., Пименова Л.М., Кадашева О.Г. Оценка диагностической информативности лабораторных тестов. // Клиническая лабораторная диагностика. 1992. - № 2. - С. 49-58.
44. Демьяненко С.М. Лекарственные гепатиты. // Врач. Дело. 1989. - № 12. - С. 64-66.
45. Денисова О.В., Волкова И.А. Общая и эффективная концентрация альбумина как метод оценки эндогенной интоксикации. // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 9.- С. 18-19.
46. Джевоский Ю., Робин Т. Взаимодействие противоопухолевых препаратов с другими лекарственными средствами. // Новости фармации и медицины 1991. - № 6. - С. 159-163.
47. Джон Мендельсон. Основы неоплазий. // В кн. Внутренние болезни. Пер. с англ. М.: Медицина.- 1993 - Книга 2 - Гл.78.- С. 458-482.
48. Дорохин K.M., Спас В.В. Патофизиологические аспекты синдрома эндогенной интоксикации. // Анестезия и реанимация. — 1994. № 1. — С. 55-60.
49. Ерюхин И.А., Шашков Б.В. Эндотоксикоз в хирургической клинике. Санкт-Петербург.: Логос. 1995. - стр. 304.
50. Журавлев А.И. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии.-М., 1992.- С. 3-36.
51. Залцмане В.К. Биологические мембраны и патология клетки. // Рига.-1986.- стр. 39-44.
52. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, 1993. - С. 289.
53. Исаева Н.М., Субботина Т.И. Математическое моделирование зависимости между общим и прямым билирубином для некоторых болезней печени. Вестник новых медицинских технологий. - 2001.- т. VIII. -№1.
54. Исанов A.A., Коваленко А. Л., Архинов Г.С. и др. Новый отечественный антиоксидант Цитофлавин в терапии нейроинфекций. // 10-я конференция по нейроиммунологии. Санкт-Петербург. - 2001. -С. 119-121.
55. Калью П.Н. Сущность системного подхода и его применение в области управления здравоохранением. В книге: современные проблемы управления здравоохранением. М: Медицина. - 1975. -С. 52-64.
56. Кант В.И. Методология системного подхода и ее применение в практике здравоохранения. // М.:Медицина.- 1978.- стр. 136
57. Киреев С.С., Багмут Т.А., Курочкин М.Ю. и др. Определение тяжести эндотоксикоза. // Педиатрия. 1990. - № 6 - стр. 107.
58. Кисляк P.C., Ваганов П.Д. // Медикаментозное поражение печени при остром лейкозе у детей. // Вопр.охр.мат.- 1978.- С. 22-27.
59. Кишкун А А., Кудинова A.C., Офитова A.C., Мишурина Р.Б. Значение средних молекул в оценке уровня эндогенной интоксикации. // Военно-медицинский журнал. 1990. - № 2. - С. 41-44.
60. Клар С. Почки и гомеостаз в норме и при патологии. М., 1987. - С. 444.
61. Клиническая нефрология. Под. ред. Е.М. Тареева. М.:Медицина, 1983. - Т.2.- С. 464.
62. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. // М.: Медицина. 1990. - С. 191-195.
63. Коваленко А., Алексеева Л., Голубев С., Романцов М. Гипоксические состояния и Цитофлавин. // Врач. 2001. - №10. - С. 34-36.
64. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. Триада-Х. - 2000. - С. 62-64.
65. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. Триада-Х, М., 1998.
66. Коленкова Г.В. Маркеры острого лейкоза в диагностике и прогнозе заболевания у детей. // Гематология и трасфузиология. 2002. - №2. — С. 28-35.
67. Константинова H.A. Иммунные комплексы и повреждения тканей. -М.: Медицина, 1996. С. 256.
68. Кончаловский М.В. Цитостатическая болезнь. В кн. Клиническая онкогематология. Под ред. проф. М.А. Волкова. Гл.34. - М.: Медицина. - С.203-213.
69. Коэн А., Наст С. Иммуноопосредованные гломерулопатии. Воспалительные, метаболические и другие заболевания почек, токсическое поражение почек. // Нефрология. 1998. - Т.2. - №3. - С. 117-142.
70. Краковский М.Э., Аширметов А.Х. Основные патогенетические механизмы нарушения детоксикационной функции печени приэндогенных интоксикациях различного генеза // Вестник АМН СССР. -1989. -№ 12.-С. 70-76.
71. Куликов С.М., Савченко В.Г., Маслова Е.Р., Паровичникова E.H., Гудилина Ю.Ю. Клинические экспериментальные исследования в гематологии: планирование, управление данными, представление результатов. // Терапевтический архив. 1996. - № 7. - С. 65-73.
72. Кушлинский Н.Е., Трапезников H.H. Современный возможности клинической биохимии в онкологии. // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 9. - С. 3-5.
73. Логинов A.C., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. // М: Медицина. 1987. - стр. 272.
74. Лосева М.И., Поспелова Т.И. Печень при гемобластозах. Глава 1. -Клеточно-мембранные механизмы поражения печени у больных гемобластозами. - Новосибирск. - 1999. - С. 8-28.
75. Лосева М.И., Поспелова Т.И. Печень при гемобластозах. Глава 2. Вклад опухоли и противоопухолевой терапии в повреждении печени. -Новосибирск. - 1999. - С. 108-166.
76. Ляпков Б.Г., Ткачук E.H. Тканевая гипоксия: клинико-биохимические аспекты (обзор). // Вопросы медицинской химии. 1995. - Т. 41. - № 2. -С. 2-8.
77. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации (сообщение второе) // Эфферентная терапия. 1995.- Т.1. - №2. - С. 61-64.
78. Марусанов В.Е., Михайлович В.А., Доманская И.А., Гуло С.Л. Характеристика стадий эндогенной интоксикации. // Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1. - № 2. - С. 26-30.
79. Медик В. А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и биологии. Рук- во в 2-х томах. М.: Медицина, 2001. -т.2. С. 259.
80. Мухин H.A., Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев А.Ю. Основные методы обследования нефрологических больных // Клиническая нефрология / М., Медицина, 1983. - Т. 1. - С. 137-184.
81. Медицинская лабораторная диагностика. Программы и алгоритмы. / Под ред. А.И. Карпищенко. СПб. - Интермедиа, 1997. - Гл. 16. Острый эндотоксикоз. — С. 246.
82. Медицинские лабораторные технологии и диагностика. : Справочник: Медицинские лабораторные технологии / Под ред. проф. А.И. Карпищенко: СПб. - 1999. - Гл. 30. - Лабораторная диагностика эндогенной интоксикации. — С. 618-647.
83. Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная аналитика. Т.2 Частная аналитическая технология в клинической лаборатории. М.: Лабинформ РАМЛД, 1999. - стр. 352.
84. Мишнев О.Д., Щеголев А.И. Печень при эндотоксикозах.: Москва. РАМН.-2001.-С. 7-29.
85. Мухин H.A., Хасабов H.H. Поражение почек при злокачественных опухолях. // Нефрология. Под ред. И.Е. Тареевой.-Т.2.- М., 1995 .-С. 265-274.
86. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований // Современные медицинские технологии.-М.: Медицина.- 2000.- С. 136-138.
87. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. // Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина 2000. Современные медицинские технологии. - Гл. 4. -С. 118-242.
88. Николайчин В.В., Кирновский В.В., Моин В.М., Лобачева Г.А., Мауур Л.И., Бычко Т.Н. "Средние молекулы". Образование и способы определения. // Лабораторное дело. 1989. - № 8. - С. 31-33.
89. Новик A.A., Ионова Т.П., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. "ЭЛБИ". - СПб. - 1999. - С.61-77.
90. Новик A.A., Крысюк О.Б., Криволапов Ю.А. Актуальные аспекты вторичных нефропатий у больных гемобластозами. // Сборник трудов IV ежегодного СПб нефрологического семинара. СПб, 1996. — С. 193194.
91. Новик A.A., Крысюк О.Б., Криволапов Ю.А. Некоторые особенности поражения почек при гемобластозах // Актуальные вопросы гематологии. // Сборник тезисов докладов Всеармейской научной конференции. СПб, 1995. - С. 75.
92. Оболенский C.B., Малахова М.Я. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии // Вестник хирургии. 1991. - № 3. - стр. 95.
93. Образцов И.Ф., Ханин М.А. Оптимальные биохимические системы.// М: Медицина. 1989. - стр.272.
94. Первушкин Ю.В., Иванова В.Н., Бондарь Т.П., Обедин А.Н. Лабораторные критерии тяжести эндотоксикоза у хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 4. - стр. 4.
95. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. М.: Медицина. - 1982.стр. 336.
96. Пикуза О.И., Шакирова Л.З. Эндогенная интоксикация и факторы опсонической кооперации в системе мать-плод-новорожденный при гестозе. // Педиатрия. 1995. - № 3. - С. 8-11.
97. Под. ред. Переводчиковой Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний (краткое руководство). Москва. - 2000. - стр. 348.
98. Подольски Д.К., Иссельбахер К. Дж. Нарушения процессов метаболизма в печени. II В кн.: Внутренние болезни. Пер. с англ. М.: Медицина. - 1996. - Книга 7. - Глава 244. - стр. 175-187.
99. Подымова С.Д. Болезни печени. Изд. 2-е. - М.: Медицина. -1993. - стр. 544.
100. Полунина Т.Е. Лекарственные гепатиты // Терапевтический архив. -1999.-№12.- С. 46-49.
101. Рачковская Л.Н., Гончаков В.Н. Интоксикация и детоксикация внутренней среды организма. / Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 1995. - № 2. - С. 17-20.
102. Румянцев А.Ш. Мочевая экскреция средних молекул при хроническом гломерулонефрите. // Нефрология. 1997. - Т.1.- №3. - С. 82.
103. Савельев В.А., Кручинский Н.Г. К патогенезу синдрома эндогенной интоксикации. // Эндогенные интоксикации. СПб, 1994. - С. 48.
104. Савченко В.Г., Паровичникова E.H. Новые подходы в терапии острых лейкозов. В кн. Клиническая онкогематология. Под ред. проф. М.А. Волковой. Гл. 15.- М.: Медицина.- 2001. - С.495-504.
105. Савченко В.Г., Паровичникова E.H. Острые лейкозы В кн. Клиническая онкогематология. Под ред. проф. М.А. Волковой. Гл. 15. - М.: Медицина. - 2001. - С. 156-213.
106. Савченко Р.П. Лабораторные критерии в функциональной оценке печени и почек у больных почечной недостаточностью при неотложных состояниях. // Автореф. дисс. доктора мед. наук. Киев. -1989.
107. Савченко Р.П. Общие подходы к системно-лабораторным моделям оценки функции органов при неотложных состояниях. // В сборнике 'Экспериментальные и терминальные состояния". Кемерово. -1994. С. 93-95.
108. Савченко Р.П. Системный метод анализа в клинико-диагностических лабораториях. // В сборнике тезисов IV съезда специалистов по клинической лабораторной диагностике республики Беларусь. -Минск. 1992. - С. 190-193.
109. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб. - Теза. - 1997. -стр. 306.
110. Справочник: Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Под ред. проф. А.Н. Карпищенко. СПб.: Интермедика. 1997. Гл. 8. Хронические гепатиты. - С. 131-133.
111. Струков А.И., Серов В.В. Саркизов Д.С. Общая патология человека. // В 2 т. - т. 1, 2-е изд. перераб. и доп. - АМН СССР - М.:Медицина. -1990.-стр. 448.
112. Судаков К.В. Системная интеграция функций человека: новые подходы к диагностике и коррекции стрессорных состояний. // Вестник Российской академии медицинских наук. 1996. - № 6. - С. 15-25.
113. Сыромятникова Е.Д. Показатели дисбаланса процесса детоксикации в организме. // Клиническая лабораторная диагностика. 1999 № 9. - С. 27-28.
114. Титов В.Н. Патофизиологические основы лабораторной диагностики заболеваний печени. // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. - № 1. - С. 3-9.
115. Тогойбаев A.A., Кургузкин A.B. и др. Способ диагностики эндогенной интоксикации. // Лабораторное дело. 1988. - № 1. С. 2-10.
116. Уманский М.А., Пинчук М.Б., Пинчук В.Г. Синдром эндогенной интоксикации. Гл. III. Частные формы патологии, сопровождающиеся эндогенной интоксикацией. - Киев. - Наукова Думка. - 1979. - С. 82-86.
117. Федоров H.A. Нормальное кроветворение и его регуляция. // М: Медицина . 1976. - стр. 543.
118. Фредерик JL К. Внутренние болезни. Пер. с англ. под ред. Е. Браунвальда. Нарушения функции почек М.: Медицина, 1993.- Кн. 1.-Глава40.-С. 465-483.
119. Френкель М.А. Лабораторная диагностика острых лейкозов в книге «Клиническая онкогематология». Под ред. Волковой М.Л. М.: Медицина. 2001.- С. 146-156.
120. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени. М.: Медицина. 1988. - стр. 304.
121. Чаленко В.В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1991. № 4 . - С. 13-14.
122. Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста. М.: Медицина. - 1975. - стр. 243.
123. Шерлок Ш., Дули Д.Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство: Пер. с англ. Под ред. З.Г. Апросиной, H.A. Мухина. М.: Геотар Медицина; 1999. стр. 150-155.
124. Шиманко И.И., Габриэлян Н.И., Мштяшенко А.П. Оценка токсичности сред организма при острой эндогенной интоксикации. // Терапевтический архив. 1982. - № 9. - С. 8-11.
125. Шувалова Е.П., Антонова Т.В. Биохимические аспекты патогенеза вирусного гепатита // Терапевтический архив. 1996. - № 2. -С. 8-10.
126. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. Изд. 2-е. - Издат-во Ренкор. -СПб. - 1995. - С. 14-22. - 89-93.
127. Шулутко Б.И. Вторичные нефропатии. Л., 1987. - С. 205.
128. Шулутко Е.М., Федалов A.B., Тамарин И.В. Интенсивная терапия полиорганной недостаточности при миелотоксическом агранулоцитозеу больных острым лейкозом. // Терапевтический архив. 1992. - №7. -С. 111-114.
129. Щеголева Л.С., Добродеева Л.К., Поскотинова Л.В., Дюжинова Е.М. Регрессионный анализ в оценке состояния иммунной системы. // Клиническая лабораторная диагностика. 1993. - № 3. - С. 13-15.
130. Эмануэль B.JI. Лабораторная оценка функционального состояния почек. // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - №10.- С. 2532.
131. Alastair J.J., Wood M.D. Drug therapy. The new England Journal of medicine. - Feb. 25. - 1993. - Vol. 328. - №8. - P. 560-565.
132. Appelbaum Fr. R. Bon marrow transplantation for acute nonlymphocytic leukemia (ANL). // Bone Marrow Transplantation/ Ed.R. Champlin.-Boston: Kluwer Acad. Publ., 1990. P. 201-222.
133. Arroyo V., Jimenez W.J. Ibid. 2000.- T 32 P. 157 -170.
134. Babb A.A., Farell P.C., Uvelli D.A., Seribner B.N. Hemodialyxer evolution by examination of sotute molecular spectra. // Trans. Amer. Soc. Artid. Yntern. Organs.- 1972. Vol. 18. - P. 98.
135. Bagnato A., Nista A., Bianchi C. et.al. Adriamycin-induced lipid peroxidation and mitochondrial respiration. // J. Exp. And Clin. Cancer Res. 1987.-Vd.6.-P. 155-160.
136. Barac A.Y., Tuma D.Y., Beckenhauer H.C. Metnotrexate hepatotoxicity. // J. Amer. Coll. Nutr. 1984. T. 3. - № 1. - P. 93-96.
137. Benhamon J.P. Les hepatitis médicamenteuses. Acta gastroenterol. -1988.-V. 51.-№1. P. 63-64.
138. Bessino F., Kinunmaki H., Yokota S. et.al. Liver function studies inchildren with acute lymphocytic leukemia after cessation of therapy. // Med. Pedatr. Oncol. 1994. - V.23. - №2. - P. 111-115.
139. Birnboim H.C. DHA strand breaks in human leukocytes induced by superoxide anion, hydrogen peroxidate and tumor promoter are repairedslowly compared to breaks in duced by inizing radiation. // Carcinogenesis.-198 .-Vol.7-P. 1511-1517.
140. Boles J.M., Dutel J.L., Briere J. et.al. //Acute Renal Failure caused by extreme hyperphosphatemia after chemotherapy of an acute lymphoblastic leukemia./ Cancer. 1984. - V. 53. - №11. - P. 2425-2429.
141. Bone R.S. Sepsis syndrome, Part I: The diagnostic challenge. // J. of Crit III ness. 1991. - Vol. 6. - P. 525-539.
142. Brain B.J. Leukemia diagnosis. Blackwell Science 1999. P. 177-179.
143. Brearly S. Endotoxin levels in portal and systemic blood. // Dig. Surg. -1985. №2. -P. 70.
144. Brunei F., Lanore J J., Dhainaut y.F. et.al. Ys intensive care justified for patients with haematological malignancies. // Yntensiv. Care Med.-1990. -Vol. 16- P. 291-291.
145. Buchner Th. AML-comparision of treatment strategies.//in procuding of Neva Uilseda. // European School of Oncology "Modern Trends in Human Leukemia X": Meeting II.- 1992.- P. 10.
146. Bulkley G.B. Free radicals and other reactive oxygen metabolites clinical relevance and the therapeutic efficacy of antioxidant therapy. // Surgery. -1993.- V. 113.- P. 479-483.
147. Castren J.P., Kuopio T., Nurmi M.J., Cjllan Y.U. Nuclear morphometry in differential diagnosis of renal oncocytoma and renal cell carcinoma. // Journal of Urology .- 1995. Vol 154. - №4.- P. 1302-1306.
148. Cella D.F. Manyel: Functional assessment of cancer therapy (FACT).-Scales; N.Y., 1992.
149. Champlin R., Bale R.P. Acute lymphoblastic leukemia: recent advances in biology and therapy.// Blood.- 1989.- Vol.73.- №8. P. 2051-2066.
150. Chen J., Geisser C., Parpia B. Antioxidant Status and cancer mortality in China. // Ynt. J. Epidemiol.- 1991.-21(4).- P.625-635.
151. Cohan R.H., Sherman L.S., Korobkin M., Bass J.C., Francis L.R. Renal masses: Assessment of corticomedullaryphase and nephrographic-phase CT scans. // Radiology.- 1995.- Vol. 106. -P. 445-451.
152. Cyrbow B., Bowie J.V., Martin A.C., et al. Quality of life in cancer chemotherapy randomized trials. // Quality of life Research. 1997. - Vol. 6.- P. 684.
153. Dacie G.V., Levis S. M. Practical Hematology, Fifth Edition. Churchill Livingstone. 1975. - P. 343.
154. Diazani M.U., Mizio G., Biorca M.E. Lipid Peroxidation in fatty liver induced by caffeine in rats. // Ynt. J. Tissue React. 1991. - 13(2)- P. 7985.
155. Digeon M., Laver M., Riza J., Bach G.F. Detection of circulating immune complexes in human sera by simplified assays with polyethyleneglycol. // J. Immunol. Methods. 1977. - Vol. 16. - № 2. - P. 165-183.
156. Dubois A., Dauzat M., Pignodel C., Pomier-Layrargues G., Marty-Double C., Lopez F.M., Janbon C. Portal hypertension in lymfoproliferative and histological correlation. //Hepatology.- 1993. Vol. 17. -№2. -P. 246-250.
157. Eichelbaum M., Krolmer H.K., Mikus G. Genetically determined differences in drug metabolism as the risk factor in drug toxicity. // Toxicol. Lett. -1992. V. 64-65. - Spee.Yssue. - P. 115.
158. Feldman G. Liver apoptosis. // Hepatol.-1997. Vol. 22. - P. 1-11.
159. Finbloom D.S., Plotz P.H. Studies of reticulo-endothelial function in the mouse with model immune complexes. // Immunology.- 1979.- Vol. 123.-№4.-P. 1600-1603.
160. Funok Brentano J.L., Man N.K. An overview of clinical implications of middle molecules and their kinetics in uremia. // Artific. Organs.- 1981.- Vol. 4.-P. 125-132.
161. Groegen J.S. Acute renal failure in the critically 111 cancer patients. // Cancel Bull.- 1984.- V. 36.- №3 P. 140-143.
162. Gurtb R/Allgemeine Timorhemotherapic. Berlin, 1980. - P. 215-231.
163. Healy H.G., Clarkson A.R. Renal complications of cytotoxin Therapy. // Astral, and N.Z.Y. Med., 1983. V. 13. № 5. - P. 531-539.
164. Himena M., Nakamura K., Tanaka J. et.al. Mechanism of a conwerso in from membrane associated lysosomal and phosphatese to content forms. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1991.-V. 180 (3).- №14.- P. 1483-1489.
165. Hoeltzer D., Seipelt G. Leukemietherapie.-Vin-med. Verlag. AG, 1998.- P. 66-80.
166. Hoelzer D., Thiel E., Buchner T. et.al. Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute lymphoblostic leukemia in adults. // Blood. -1988.-Vol. 71.-P. 123-131.
167. Jones D.P. Hypoxia and drug metabolism. // Biochem. Pharmacol.-1981.-V.30. №10. - P. 1019-1023.
168. Kalra J., Chaudhary A.K., Mussey K.L. Praised K. Effect of oxygen free radicals hipoxia and PH on the release of liver lysosmal en zymes. // Vol. Cell. Biochem.- 1990.-V. 94.- №1.-P. 1-8.
169. Karty D.W., Votaw M.L., Thomas E., Jaundice and hepatorenal syndrome associated with cytosine arabinoside. // J. Natl. Vld. Assoc.- 1990. V.82. -№3. - P. 217-218.
170. Larrey D., Frencaux E. Maladies vasculaires old fou in duites par les medicaments. // Rev. Franc. Gastroenterol. 1998. - V.24. - №240. - P. 865867.
171. Leber H.W., Debus E., Crulich U., Schutterle G. Potential role of middle molecular compounds. // Organs. -1981. Vol.4.- P. 63-67.
172. Levis D.F.V., J. Joannides C., Parke D.V. A retrospective stuoly of the molecular toxicology of benoxaprofen. // Toxicology. 1990.- V.65.- P. 3347.
173. Mac Dougall Y.S., Mc Duffie F.C. Immune complexes in man: detection and clinical significance. // Adv. Clin. Chem. 1985. - Vol. 24. -P. 1-60.
174. Mider G.B. Some aspects of nitrogen and energy metabolism in cancerous subjects. //Cancer Res. 1981.- №11.- P. 821.
175. Nakamura S. Myelotoxicity by chemotherapy of malignant disease Jap. J. Cancer Clin. 1984. -V. 30. - № 9. - P. 1195-1202.
176. Parke D.V. Drug metabolism in the design and safety evaluation of new drugs. // Acta. Pharm. Nord. 1990.- V.2.- №4.- P. 231-248.
177. Pessayer D., Freneaux E. Mechanisms des hepatitis medicamentoses. // Acta gastroenterol.- 1988.- V.51.- №1.- P. 64-82.
178. Schwab R., Walters C.A., Weksler M.E. Host defense mechanisms and aging. // Seminars Oncol. 1989. - Vol. 16. № 1. - P. 20-27.
179. Shehab T.M., Kaminski M.S., Hos A.S. Acute liver failure die to Hepatic in evolvement by hematologic malignancy.// Dig. Dis. Sci.- 1997.-V. 42.-№7.- P. 1400-1405.
180. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and liliary system //Blackwell Science Ltd, 1997.-P. 1502.
181. Slater F. Free radicals and tissue injury fact and fiction. // Brit. J.Cancer. -1987. V. 55. - Suppl. № 8. - P. 5-9.
182. Stenfort J. The toxicity of cytarabine. // Drug Saf. 1995. - T. 90.-V.5.- P. 727.
183. Terstappen L.W., Safford M., konemann S. et.al. Leukemia.- 1991 .-P. 7080.
184. Theofilopoulos A.N., Dixon F.J. Immune complex in diseases: a review. // Amer. Y. Pathol. 1980. Vol.100. - №2. - P. 529-594.f 130
185. Toe T., Sawai H., Takeda Y. et.al. Jschemical Hepatitis due to antracycline-induced cardiac in sufficiency in a patient with acute myelocytic leukemia. // Rinsho-Ketsueki.- 1995.- V.36.- №1.- P. 50-55
186. Weissman R.B., Poster D.S. The renal toxicity of cancer chemotherapeutic agents. // Cancer Treat Rev.- 1982. №9. - P. 37-56.