Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Прогностическое значение уровня витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом

На правах рукописи

ЕРЕМЕЕВА Лариса Валерьевна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ УРОВНЯ ВИТАМИНОВ-АНТИОКСИДАНТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ОСТРЫМЛЕЙКОЗОМ

14.00.16 — патологическая физиология 14.00.29 — гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выпол1 Тюменская государственная

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор Шпаги на

нена в ГОУ ВПО медицинская академия МЗ РФ

Медведева Ирина Васильевна Фролова Ольга Игоревна

Сторожок Сергей Анатольевич Любовь Анатольевна

Ведущая организация:

Гематологический Научный Центр РАМН

Защита состоится «_»_2004 года в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.101.01 в зале ученого совета при государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ (625023, г. Тюмень, ул. Одесская 54).

Автореферат разослан « 3 » ноября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Неуклонный рост острых лейкозов, нерешенность многих проблем связанных с лечением одного из наиболее злокачественных опухолевых заболеваний системы крови, поражающих преимущественно лиц молодого, трудоспособного возраста, определяет актуальность и социальную значимость исследований, направленных на дальнейшее изучение патогенеза и клинико-патогенетических механизмов развития и прогрессирования заболевания и разработку методов оптимизации не только химиотерапии, но и сопроводительной терапии острых лейкозов [Савченко В.Г., 1992, 1993, Френкель М.А., Тупицын Н.Н., Волкова М.А., Флейш-ман Е.В., 1997, 1998, Волкова М.А., 2001, Воробьев А.И., 2002].

При развитии в организме злокачественной опухоли потенциальная опасность активации свободнорадикальных реакций, существующая в живых системах любой степени сложности, реализуется и дополнительно усугубляется при проведении лучевой и химиотерапии [Суколинский В.Н., 1990, Морозкина Т.С. и др., 2002]. Интенсификация свободнорадикальных процессов в тканях может быть следствием гиперпродукции активных форм кислорода и свободных радикалов и/или дефицита природных антиоксидантов и снижения активности других защитных систем клетки, включая антиоксидантные ферменты [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н., 2001]. Повышенная активность свободнорадикальных реакций и функциональная несостоятельность систем естественных антиоксидантов у онкологических больных достаточно убедительно показана в большом количестве экспериментальных работ [Журавлев Ю.И., 1995, Горожанская Э.Г. и др., 1994, 1995, 2002, Смирнова Л.П. и др., 2002, Hawkins R.A. et al., 1998, Chalaut V.S. 1999]. Однако работы, посвященные изучению процессов липопероксидации и активности антиоксидантной защиты у больных ОЛ, немногочисленны [Кардаге-зян К.Г. и др., 1985, Лосева М.И., Поспелова Т.И., 1999, Фролова О.И., 2001, Singhal S.S., 1999]. В литературе отсутствуют сведения о влиянии эндогенных антиоксидантов у больных острым лейкозом на клинико-гематологические проявления и прогноз заболевания.

Изучение витаминного профиля в период манифестации острого лейкоза, исследование в динамике витаминов А и Е при выполнении программной химиотерапии и достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания, оценка клинической и прогностической значимости эндогенного пула витаминов-антиокси-дантов поможет восполнить данный пробел современной лейкозологии и внесет определенный вклад в понимание механизмов формирования и прогрессирова-ния опухолевого процесса. Данные положения предопределили цель и задачи настоящего исследования.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА Cncwpf»гЛ 0/

О» M7««t)J/

Цель исследования

Изучить клиническую и прогностическую значимость витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Задачи исследования

1. Исследовать уровень витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови больных с впервые выявленным острым лейкозом в период манифестации заболевания до начала выполнения индукционной терапии, а также в динамике программной полихимиотерапии и при достижении клинико-лабораторной ремиссии.

2. Провести сравнительный анализ витаминного профиля в сыворотке крови больных с различными морфологическими вариантами острого лейкоза (ми-елоидными, лимфобластными) и с различной степенью выраженности основных клинико-лабораторных проявлений заболевания.

3. Оценить влияние исходного уровня витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови на результаты индукционной терапии у больных впервые выявленным острым лейкозом.

4. Изучить влияние исходного уровня токоферола и ретинола на выживаемость больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При манифестации острых миелоидных (Mo, M2) и лимфобластных (Ь2) лейкозов отмечается недостаточность неферментативного звена антиоксидант-ной защиты за счет снижения уровней токоферола и ретинола в сыворотке крови, которая прогрессирует по мере нарастания клинических проявлений заболевания и синдрома лейкозной интоксикации, в динамике индукционной химиотерапии, а также в период миелотоксического агранулоцитоза.

2. Достижение клинико-лабораторной ремиссии у больных острыми лейкемиями сопровождается нормализацией показателей токоферола в сыворотке крови. При развитии рецидивов заболевания отмечается дальнейшее угнетение активности витаминов-антиоксидантов (токоферола и ретинола).

3. Дефицит Токоферола в сыворотке крови в дебюте заболевания имеет прогностическое значение ё Плане неблагоприятного влияния на результативность индукционной терапии, выживаемость и продолжительность жизни больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Научная новизна

На клиническом материале изучены особенности витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленными острыми миелоидными и лимфобластными лейкозами. Установлено, что в дебюте заболевания в сыворотке крови отмечается дефициттокоферола и ретинола, глубина которого нарастает с про-грессированиемосновных клинических проявлений заболевания и лейкозной ин-

токсикации. Показана однонаправленность нарушений витаминного статуса, как при миелоидном, так и при лимфоидном лейкозе. Выявлены характерные особенности витаминного профиля сыворотки крови на различных этапах заболевания, к которым можно отнести дальнейшее углубление дефицита витаминов-антиокси-дантов при выполнении индукционной химиотерапии, особенно в период развития лекарственного агранулоцитоза, развитии рецидива острого лейкоза, а также нормализацию уровня витамина Е в сыворотке крови при достижении ремиссии заболевания.

Получены новые данные о прогностической значимости витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом. На клиническом материале показано неблагоприятное влияние исходного дефицита токоферола и ретинола на результативность индукционной терапии данной категории больных. В ходе проспективного анализа выявлены достоверные различия выживаемости больных в зависимости от исходного уровня токоферола в период манифестации острого лейкоза.

Практическая значимость исследования

Предложены дополнительные методы объективизации синдрома опухолевой интоксикации у больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Обоснована целесообразность определения токоферола и ретинола в сыворотке крови больных острым лейкозом в период манифестации заболевания для прогнозирования исходов индукционной терапии.

Разработаны дополнительные диагностические критерии прогнозирования долгосрочной выживаемости больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы гематологического отделения Тюменской областной клинической больницы, учебный процесс кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (заведующая кафедрой — заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Медведева И.В.) Тюменской государственной медицинской академии (ректор — заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кашуба Э.А.), на базе Тюменского отдела ЮУНЦ РАМН (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Медведева И.В.), на базе гематологического отделения (заведующий отделением — кандидат медицинских наук Торопыгин ПЮ.) Тюменской областной клинической больницы (главный врач — Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Цветцих В.Е.).

Апробация результатов исследования

Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммунореабилитации больных» (г. Тюмень, 2000), на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2001» (г. Тюмень, 2001), на YI международной конференции «Биоантиоксидант-2002» (г. Москва, 2002), на I Всероссийском съезде гематологов (г. Москва, 2002), на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002), на III терапевтическом форуме (г. Тюмень, 2002), на научно-практической конференции «Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе» (г. Тюмень, 2003), на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2004» (г. Тюмень, 2004).

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и общебиологические проблемы здоровья населения ЗападноСибирского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии 18 октября 2004 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 10 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы», трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 203 источника, из них 103 отечественных авторов и 100 — зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных с впервые

выявленным острым лейкозом

Е ходе открытого проспективного (4 года) исследования проведено наблюдение 84 больных (женщин — 38, мужчин — 46) с впервые выявленным острым лейкозом, которые обследовались и лечились в гематологическом отделении Тюменской областной клинической больнице с 2001 по 2004 год. Средний возраст больных ОЛ 44,7±1,4 года.

Для верификации диагноза выполнялась стернальная пункция из 2-3 точек с подсчетом миелограммы и цитохимическим исследованием бластных клеток, тре-панобиопсия костного мозга с последующим гистологическим исследованием, биопсия лимфатических узлов. Критерием диагноза острого лейкоза являлось обнаружение в миелограмме 30 и более процентов бластных клеток с соответствующими морфологическими признаками и комплексом цитохимических реак-

ций, а также наличия характерных клинических синдромов ОЛ (гиперпластического, анемического, геморрагического, иммунодефицитного, интоксикационного и язвенно-некротического). В соответствии с FAB-классификацией острых лейкозов в обследуемой группе у 56 больных был диагностирован острый миелоидный лейкоз: Мо вариант — 18 больных, М2 вариант — 38 больных, у 28 больных — острый лимфобластный лейкоз (1_2 вариант). Другие варианты острых лейкозов, выявленных в гематологическом отделении за наблюдаемый период, в настоящее исследование не включались.

Всем больным при поступлении в гематологический центр и в динамике лечения проводилось общеклиническое, биохимическое, иммунологическое обследование, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, рентгенография органов грудной полости, ЭКГ, ЭХО-КГ, осмотр глазного дна, спинномозговая пункция.

В клинической картине заболевания превалировали: интоксикационный (100%), пролиферативный (100%), анемический (92%), геморргический (72,6%) синдромы.

Для оценки степени тяжести интоксикационного синдрома использовался индекс Карновского (среднее значения по исследуемой группе больных 50%).

Пролиферативный синдром характеризовался: увеличением периферических лимфатических узлов (43 больных), внутрибрюшных лимфоузлов (3 больных), лимфоузлов средостения (6 больных); увеличением селезенки (28 больных); увеличением печени (57 больных); гингивитом (9 больных); нейролейкемией (8 больных); лейкемидами (1 больной); плевритом (1 больной); перикардитом (1 больной); эпидидимитом (1 больной).

Геморрагический синдром в виде «сухой» или «кожной» пурпуры выявлен у 60,3% больных, у 44,8% больных кожные проявления геморрагического синдрома сочетались с носовыми (6 больных), десневыми (17 человек), маточными (3 человека), желудочно-кишечными (2 человека), легочными (1 человек), почечными (1 человек) кровотечениями.

Анемия легкой степени выявлена у 35,6% больных, средней степени у 39,4% больных, тяжелой степени у 25% больных.

Инфекционно-септический синдром при первичном обращении был выявлен у 56% больных и проявлялся: ангиной (15 больных); стоматитом (21 больной); пневмонией (6 больных); синуситом (1 больной); паратонзилярным абсцессом (1 больной); постъинекционным абсцессом (3 больных).

Терапия проводилась в соответствии с протоколами Гематологического Научного Центра РАМН. Лечение острого лимфобластного и недифференцируемого лейкозов проводили на основе протоколов 04/89 Общегерманской кооперированной группы по изучению ОЛЛ (Ное^ег Э. е^а!., 1988) и протоколов ОЛЛ 1/95 для острого лимфобластного лейкоза Гематологического Научного Центра РАМН в соответствии с определяемой группой риска. Лечение острого миелобластного лейкоза проводили по стандартному протоколу индукции ремиссии «7+3», «7+3» с митоксантроном, «ТАЭ-9», консолидация ремиссии с использованием индукци-

онных курсов, поддерживающая терапия по программе «7+3» или ротационной программ [Воробьев А.И., 1985, Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., 1986, Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., 1990, Савченко В.Г, 1993, Савченко В.Г, Паровичникова Е.Н., Исаев В.Г., Кучер Р.А., 1992, 1997, 1998, 2001, Воробьев А.И., 2002].

Критериями ответа на химиотерапию считали: полную ремиссию, которая в исследуемой группе больных была достигнута при Мо варианте — у 23,5% больных, при М2 варианте — у 35,3% больных, при 1_2 варианте — у 41,2% больных; первичную резистентность, которая была диагностирована у 28,5%, 42,8%, 28,5% больных соответственно. Ранняя летальность зарегистрирована при Мо варианте — у 48% больных, при М2 варианте — у 21,9% больных, при _2 варианте — у 30,3% больных. Рецидивы при Мо варианте диагностированы у 5 больных, М2 варианте у 7 больных, _2 варианте у 5 больных.

На момент окончания исследования (август 2004 года): живы 23,8% обследованных больных ОЛ, впервые выявленных на территории Тюменской области за период 2001 по 2004 и включенных в настоящее исследование. Общая продолжительность жизни больных составила 52,89±7,133 недель; безрецидивной жизни 39,48±6,258. Трое больных сняты с лечения по выздоровлению.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц — доноры Тюменской станции переливания крови (13 женщин и 17 мужчин). Средний возраст обследуемой группы — 43,07±1,701. Критериями включения в контрольную группу обследуемых лиц служили: нормальные показатели периферической крови, отсутствие острых и хронических заболеваний, не отягощенная наследственность по заболеваниям крови и онкопатологии, отсутствие контакта с радиацией и мутагенами.

Специальные методы исследования

В сыворотке крови больных острым лейкозом и контрольной группы проводилось одновременное флуориметрическое определение массовой концентрации витаминов А и Е на анализаторе биожидкости «Флюорат-02-АБЛФ». Метод основан на определении флуоресценции токоферола и ретинола в гексановом экстракте сыворотки, предварительно подвергнутой воздействию воды и этанола.

Определение токоферола и ретинола выполнялось до проведения специфического лечения в момент верификации диагноза, а также при проведении индукционной терапии (с интервалом в 10 дней, включая лекарственный агранулоцитоз), в период клинико-лабораторной ремиссии и при развитии рецидивов заболевания.

Статистическая обработка полученных данных

Материал диссертации обработан на персональном компьютере. Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием пакета статистики программы «Биостат».

Данные описательной статистики протяженных переменных представлены как М±т. При проведении параметрических методов статистического анализа предварительно определялось соответствие выборок закону нормального распределения. В случае соответствия данных нормальному распределению для их сравнения ис-

пользовали параметрические методы, в противном случае, применялись не параметрические методы статистической обработки. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05. В статистических методах для признаков с нормальным распределением использовался коэффициент корреляции Пирсона. Для признаков с ненормальным распределением коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для выявления взаимосвязи между переменными использовали линейную регрессию. Для сравнения кривых выживаемости использовался критерий Гехана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние антиоксидантной защиты сыворотки крови

у больных с впервые выявленным острым лейкозом

Изучение активности неферментативного звена АОЗ в сыворотке крови у больных с впервые выявленным ОЛ проводили в момент верификации диагноза до начала выполнения программной полихимиотерапии. Результаты исследования засвидетельствовали недостаточность неферментативного звена АОЗ в сыворотке крови за счет статистически достоверного снижения уровня витаминов-антиоксидантов А и Е по сравнению с показателями контрольной группы (р<0,05), (табл. 1), что свидетельствует о функциональной недостаточности антиоксидантной защиты в обеспечении равновесия уровней «прооксиданты-антиоксиданты». Антиоксидантная активность неферментативного звена АОЗ определяется в основном биологической способностью токоферола предотвращать атаку активных форм кислорода на полиненасыщенные жирные кислоты мембранных липидов, ингибировать синглетный кислород, супероксидный анион-радикал, гидроксиль-ный радикал и перекись водорода, и непосредственно инактивировать гидроперекиси липидов, в частности диеновые конъюгаты [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Белен-ков Ю.Н., 2001].

Таблица 1

Уровень витаминов- антиоксидантов в сыворотке крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом

Показатели Контрольная Больные ОЛ

(мкг/мл) группа (п=30) ОЛ (п=84) Морфологические варианты ОЛ

Мо М2 12

Витамин А Витамин Е 0,641±0,054 5,867±0,610 0,416±0,053* 3,533±0,547* 0,512±0,115 0,350±0,063* 0,507±0,120 3,887±0,965 3,591±0,760* 2,578±0,769*

Примечание: * — достоверность различий с контрольной группой (р<0,05).

Учитывая различную прогностическую значимость, а также принципиально отличающуюся терапевтическую тактику ведения пациентов с различными вариантами заболевания мы провели сравнительный анализ состояния неферментативного звена АОЗ и морфологического варианта заболевания. Установлено, что при миелобластном варианте (М2) ОЛ отмечается выраженный дефицит ретинола в сыворотке крови. Уровень токоферола в изучаемых группах статистически не различался, однако у больных с лимфобластным лейкозом был значительно ниже, чем у пациентов с другими вариантами лейкоза.

Функциональная активность антиоксидантной защиты может зависить и от возрастного фактора [Воскресенский О.Н., Жутаев И.А., Бобырев В.Н., 1982]. Возраст пациентов относится к наиболее существенным факторам риска, влияющим на достижение ремиссии и продолжительность безрецидивной жизни [Воробьев А.И., Балакирева Т.В. 1997, Воробьев 2001]. Это определило наш интерес к проведению сравнительного, в том числе и корреляционного анализа активности витаминов-антиоксидантов А и Е в различных возрастных группах в момент манифестации ОЛ. Показано, что в группах больных до 35 лет, а также старше 51 года четко прослеживалась тенденция к снижению концентрации токоферола и ретинола в сыворотке крови (табл. 2).

Таблица2

Влияние возраста больных ОЛ на активность неферментативного звена АОЗ

Показатели Контрольная Больные ОЛ в возрасте

(мкг/мл) группа (п=30) до 35 лет (п=2б) 36-50 лет Старше 51 (п=21) года (п=37)

Витамин А 0,641±0,054 0,432 ±0,089* 0,568±0,136 0,372±0,074*

Витамин Е 5,887±0,610 2,101±0,377* 5,104±1,129 3,576±0,72б*

Примечание: * — достоверность различий с контрольной группой (р<0,05).

В ходе исследования установлено, что у мужчин средняя концентрация витамина А в сыворотке крови была равна (0,441 ±0,078 мкг/мл), у женщин (0,366±0,045 мкг/мл). Средняя концентрация токоферола у мужчин составила (3,138±0,532 мкг/мл), у женщин (4,345±1,243 мкг/мл). Возраст больных — и мужчин, и женщин статистически не отличался. Достоверных различий изучаемых показателей в зависимости от пола больных не выявлено, изменения в антиокси-дантной системе носят однонаправленный характер.

Нами проводился сравнительный, в том числе и корреляционный анализ активности неферментативного звена АОЗ у больных в зависимости от наличия и степени тяжести проявлений опухолевой интоксикации, угнетения нормальных ростков кроветворения и пролиферативного синдрома.

Состояние неферментативного звена АОЗ у больных впервые выявленным ОЛ в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома

Показатели Контрольная Больные ОЛ с показателями

(мкг/мл) группа (п=30) индекса Карновского

100-60 баллов (п=37) Менее 60 баллов (п=47)

Витамин А 0,641±0,054 0,538±0,103 0,415±0,090*

Витамин Е 5,887±0,610 4,272±0,779 2,979±0,749*, **

Примечание: * — достоверность различий с контрольной группой (р<0,05);

** — достоверность различий в группах больных (р<0,05)

Интоксикационный синдром является одним из ярких клинических проявлений реакции организма на прогрессирование опухоли [Подгурская Р.А., с соав., 1996]. Результаты исследования уровня токоферола и ретинола у больных ОЛ с умеренной (индекс Карновского более 60 баллов) и значительной (индекс Карновского менее 60 баллов) выраженностью проявлений опухолевой интоксикации позволяют сделать заключение о взаимосвязи нарастания клинических проявлений интоксикационного синдрома и угнетения активности антиоксидантной защиты. На основании проведенного корреляционного анализа установлена прямая зависимость индекса Карновского в период манифестации заболевания и концентрации витамина А (г=+0,5103, р=0,005 ) и Е (г=+0,3963, р=0,0368), рис. 1.

Рис. 1. Корреляционная зависимость индекса Карновского и витамина А у больных впервые выявленным ОЛ (г=+0,5103, р=0,005)

Взаимосвязь витаминного профиля сыворотки крови с выраженностью геморрагического синдрома у больных с впервые выявленным острым

лейкозом

Показатели Контрольная Больные ОЛ

(мкг/мл) Группа (п=30) геморрагический геморрагический

синдром отсутствует синдром присутствует

(п=23) <п=61)

Витамин А 0,641±0,054 0,470±0,104 0,416±0,065*

Витамин Е 5,887±0,610 4,805±0,950 2,862±0,482***

Примечание: * — достоверность различий с контрольной группой (р<0,05);

** - достоверность различий в группах больных (р<0,05).

Установлено, что снижение концентрации витамина Е в сыворотке крови у больных впервые выявленным ОЛ тесно связано с прогрессированием геморрагического синдрома, который является важным проявлением опухолевой прогрессии.

При анализе уровня витаминов-антиоксидантов А и Е в группах больных в зависимости от наличия инфекционно-септического синдрома в момент верификации диагноза острой лейкемии выявили однонаправленный характер изменений в изучаемых группах больных. По результатам проведенного исследования, зависимости между активностью неферментативного звена АОЗ и прогрессиро-ванием пролиферативного синдрома не получено.

Полученные данные позволяют сделать заключение о недостаточности токоферола и ретинола еще в период манифестации заболевания до проведения специфической терапии и взаимозависимости нарастания клинических проявлений интоксикационного и геморрагического синдромов и угнетения активности неферментативного звена АОЗ.

Влияние полихимиотерапии на активность

неферментативного звена АОЗ

Изучение активности витаминов-антиоксидантов А и Е проводили у больных с впервые выявленным ОЛ при проведении индукционной терапии (с интервалом в 10 дней, включая лекарственный агранулоцитоз), в период клинико-лаборатор-ной ремиссии заболевания, при развитии рецидивов.

Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о сохраняющемся дефиците витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами, у больных с впервые выявленным ОЛ при проведении различных схем индукционной химиотерапии по сравнению с показателями контрольной группы (р<0,05).

Влияние индукционной химиотерапии на активность витаминов антиоксидантов в сыворотке крови больных острыми лейкозами

Показатели Контрольная Периоды заболевания

(мкг/мл) группа до ПХТ при проведении в период ЛАЦ

(п=Э0) (п =84) ПХТ (п=69) (п=47)

Витамин А 0,641 ±0,054 0,416±0,053* 0,427±0,041* 0,400±0,065*

Витамин Е 5,887±0,610 . 3,533±0,547* 2,798±0,359* 2,935±0,517*

Примечание: * — достоверность различий с контрольной группой (р<0,05).

Концентрация токоферола и ретинола достоверно не отличалась на всех этапах индукционной терапии. Статистически значимых различий с показателями антиок-сидантной активности больных до начала ПХТ не отмечено. Показано, что в период миелотоксического агранулоцитоза в сыворотке крови больных ОЛ сохраняется дефицит природных антиоксидантов, статистически значимых различий с показателями больных ОЛ до выполнения ПХТ также не установлено.

Таблица 6

Влияние индукционной химиотерапии на активность витаминов антиоксидантов в сыворотке крови больных острыми лейкозами

Показатели Контрольная Периоды заболевания

(мкг/мл) группа до ПХТ (п=84) ремиссия (п=34) рецидив (п=17)

(п=30) 1 2 3

Витамин А 0,641 ±0,054 0,41б±0,053* 0,509±0,036* 0,483±0,063*

Витамин Е 5,887±0,610 3,533 ±0,547* 5,662±0,710 р1-2<0,05 2,581±0,51* р2-3<0,05

Примечание: * — достоверность различий с показателями контрольной группы (р<0,05), р — достоверность различий в группах больных.

В ходе исследования продемонстрировано, что у больных впервые выявленным ОЛ в период клинико-гематологической ремиссии отмечается статистически достоверное повышение уровня витамина Е в сыворотке крови по сравнению с показателями больных в период манифестации заболевания. Уровень ретинола в сыворотке крови на различных этапах заболевания, в том числе и в период кли-нико-лабораторной ремиссии статистически не различался, однако оставался ниже показателей контрольной группы.

Установлено, что у больных с развившимися в ходе лечения рецидивами отмечается статистически достоверное снижение уровня витамина Е по сравнению с

показателями контрольной группы, а также с показателями больных с достигнутой клинико-лабораторной ремиссией.

Таким образом, в ходе проведенной работы установлено, что в период индукционной полихимиотерапии, особенно при развитии миелотоксического агра-нулоцитоза, а также при развитии рецидивов заболевания наблюдается нарастание дефицита токоферола и ретинола в сыворотке крови, а при достижении кли-нико-лабораторной ремиссии заболевания отмечается нормализация показателей токоферола в сыворотке крови больных острыми лейкозами.

Прогностическое значение исходного уровня витаминов в сыворотке крови больных с впервые выявленным острым лейкозом

Установлено, что в момент верификации диагноза ОЛ наиболее выраженное снижение концентрации токоферола в сыворотке крови было выявлено у больных с развившейся в дальнейшем при выполнении индукционной терапии ранней летальности, а также первичной резистентности к изначально выбранной химиотерапии.

Таблица 7

Влияние витаминного профиля сыворотки крови больных ОЛ в период манифестации заболевания на исходы индукционной терапии

Показатели Контрольная Результаты индукционной

в период группа терапии в группах больных

манифестаци (п=30) ранняя первичная ремиссия

и ОЛ летальность резистентность (п=34)

(мгк/мл) (п=29) (п=21)

1 2 3

Витамин А 0,641±0,054 0,357±0,061* 0,455±0,114 0,449±0,109

Витамин Е 5,887±0,610 1,814±0,201* 3,201 ±0,829* 4,707±1,119

р1-3<0,05

Примечание: * — достоверность различий с контрольной группой (р<0,05);

р — достоверность различий в группах больных ОЛ (р<0,05).

У больных с достигнутой клинико-гематологической ремиссией заболевания концентрация витамина Е в сыворотке крови была наиболее приближена к показателям контрольной группы. Также в ходе исследования установлено, что содержание ретинола статистически не различалось в группах больных с различными исходами индукционной терапии, однако в группе больных с ранней летальностью четко прослеживалась тенденция к его снижению.

Проведенный корреляционный анализ общей продолжительности жизни и безрецидивной жизни с исходным уровнем токоферола и ретинола выявил следу-

Продолжительность жизни, недели

Рис. 2. Корреляционная зависимость продолжительности жизни и исходного уровня витамина Е у больных с впервые выявленным ОЛ (г=+0,4037,

р=0,033)

ющую зависимость (рис. 2). Общая и безрецидивная продолжительность жизни имеет прямую корреляционную зависимость от исходной концентрации токоферола в сыворотке крови ( г=+0,4037 и г=+0,4843 соответственно,р<0,05).

Для оценки прогностического влияния исходного уровня витаминов А и Е на общую продолжительность жизни нами проведено сравнение кривых выживаемости. В анализ выживаемости вошло построение кривых общей выживаемости (от момента начала терапии до смерти от любых причин). Для этого больные ОЛ были поделены на две группы в зависимости от исходного уровня витамина Е в сыворотке крови, в первую группу включены больные в количестве 13 человек, у которых в дебюте заболевания витамин Е был менее М-т (3,533-0,547 мкг/мл), а во вторую группу больные в количестве 8 человек с исходным уровнем витамина Е более чем М+т (3,533+0,547 мкг/мл).

На основании проведенного Исследования нами получено статистически достоверное различие в общей выживаемости больных в зависимости от исходного уровня витамина Е.

Также нами проводилось сравнение кривых выживаемости в зависимости от исходного уровня витамина А. В первую группу включены пациенты с витамином А менее М-т (0,416-0,053 мкг/мл) в количестве 11 человек, во вторую группу пациенты с витамином А более М + т (0,416+0,053 мкг/мл) в количестве 8 человек. Статистически значимых различий кривых выживаемости в зависимости от исходного уровня витамина А не получено.

Таким образом, исходная недостаточность неферментативного звена АОЗ у больных с впервые выявленным ОЛ предопределяет возможность достижения

Рис. 3. Общая выживаемость больных впервые выявленными ОЛ в зависимости от исходного уровня витамина Е (р=0,031)

Рис. 4. Общая выживаемость больных впервые выявленными ОЛ в зависимости от исходного уровня витамина А (р=0,622)

клинико-гематологической ремиссии заболевания, либо развитие ранней летальности или первичной резистентности к проводимой химиотерапии, и имеет прогностическое значение в плане долгосрочной выживаемости данной категории больных. Исходный уровень витамина Е может быть использован как дополнительный критерий для прогнозирования долгосрочной выживаемости больных ОЛ.

- 1 7 -

выводы

1. Витаминный профиль сыворотки крови у больных с впервые выявленными острыми лейкозами в дебюте заболевания характеризуется глубоким дефицитом токоферола и ретинола, как при лимфобластном ^2), так и при миело-идном (Mo, M2) лейкозе.

2. Снижение уровней витаминов-антиоксидантов в период манифестации заболевания тесно взаимосвязано с прогрессированием геморрагического синдрома и синдрома опухолевой интоксикации. Наиболее значимое угнетение активности витаминов-антиоксидантов при этом отмечается у больных острыми лейкозами в возрасте до 35 лет, и лиц старше 51 года.

3. В период индукционной полихимиотерапии, особенно при развитии миело-токсического агранулоцитоза, а также при развитии рецидивов заболевания наблюдается нарастание дефицита токоферола и ретинола в сыворотке крови.

4. При достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания отмечается нормализация показателей токоферола в сыворотке крови больных острыми лейкозами.

5. Глубина дефицита токоферола и ретинола в дебюте заболевания ассоциируется с развитием ранних летальных исходов и первичной резистентности к проводимой в последующем противоопухолевой терапии.

6. Уровень токоферола в сыворотке крови имеет прогностическое значение в плане долгосрочной выживаемости больных острыми лейкозами, что подтверждается статистически значимой прямой корреляционной зависимостью продолжительности жизни с исходным уровнем витамина Е, а также достоверным различием кривых выживаемости данной категории больных в зависимости от уровня токоферола в период манифестации заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение в сыворотке крови токоферола и ретинола рекомендуется к использованию в качестве дополнительного метода оценки степени тяжести интоксикационного Синдрома в момент верИфикаЦИи диагноза ОЛ.

2. Определение токоферола и ретинола в сыворотке крови до начала выполнения химиотерапии у больных впервые выявленным острым лейкозом может быть использовано в качестве дополнительного критерия для прогнозирования результативности индукционной химиотерапии.

3. В качестве дополнительного критерия прогнозирования продолжительности жизни больных острыми миелоидными и лимфобластными лейкозами рекомендуется определение уровня токоферола в сыворотке крови флуориметри-ческим методом. Уровень витамина Е в дебюте заболевания ниже 2,986 мкг/ мл можно рассматривать как признак неблагоприятного прогноза для долгосрочной выживаемости больных острым лейкозом.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Платицын В.А., Торопыгин П.Ю., Еремеева Л.В.Г Юмачиков А.Н. Частота и структура инфекционных осложнений у больных гемобластозами Тюменского областного гематологического центра // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы иммунореабилитации больных». Тюменский медицинский журнал, № 3-4. — Тюмень, 2000. - С. 27.

2. Фролова О.И., Платицын В.А., Юмачиков А.Н., Еремеева Л.В., Торопыгин П.Ю. Прогностическое значение изменения окислительного метаболизма клеточных мембран эритроцитов у больных с впервые выявленным острым лейкозом // Тез.докл. международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья 2001». — Тюмень, 2001. — С.ЗЗ.

3. Юмачиков А.Н., Фролова О.И., Платицын В.А., Иларионова Л.А., Еремеева Л.В. Поздние осложнения программной химиотерапии у больных острым лейкозом // Тез. докл. международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья 2001». — Тюмень, 2001. - С.ЗЗ.

4. Еремеева Л.В., Фролова О.И., Платицын В.А., Журавлева Т.Д. Состояние антиокси-дантной защиты в клетках периферической крови у больных острым лейкозом // Тезисы докладов YI международной конференции «Биоантиоксидант-2002». — Москва, 2002. - С. 184-185.

5. Фролова О.И., Торопыгин П.Ю., Платицын В.А., Юмачиков А.Н., Еремеева Л.В. Мем-бранотоксическая активность опухолевой профессии при острых лейкозах // Проблемы гематологии и переливания крови (материалы I Всероссийского съезда гематологов), № 1. - Москва, 2002. - С. 92.

6. Фролова О.И., Юмачиков А.Н., Еремеева Л.В., Медведева И.В. Характер органных и субклеточных повреждений в ремиссии острого лейкоза // Материалы III терапевтического форума. Научный вестник ТГМА, № 1. —Тюмень, 2002. — С. 102.

7. Еремеева Л.В., Фролова О.И., Юмачиков А., Платицын В.А., Журавлева Т.Д. Проблема антиоксидантной недостаточности в лейкозологии // Материалы научно-практической конференции «Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе». Научный вестник ТГМА. - Тюмень, 2001 - С. 38.

8. Фролова О.И., Торопыгин П.Ю., Платицын В.А., Юмачиков А.Н., Еремеева Л.В. Мембранные маркеры неблагоприятного прогноза у больных острым лейкозом // Научный вестник ТГМА, №3. - Тюмень, 2002. - С. 80-85.

9. Фролова О.И., Платицын В.А., Торопыгин П.Ю., Еремеева Л.В. Мембранотоксические эффекты программной химиотерапии больных острым лейкозом // Тез. докл. IX Российского национального конгресса Человек и лекарство. — Москва, 2002. — С. 479.

10. Еремеева Л.В., Фролова О.И., Салов P.M., Ермаков Н.В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение витаминов-антиоксидантов у больных впервые выявленным ОЛ // Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья 2004». Медицинская наука и образование Урала, № 3. — Тюмень, 2004. — С. 76-77.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ОЛ — острый лейкоз

АОЗ — антиоксидантная защита

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПХТ — полихимиотерапия

ЛАЦ — лекарственный агранулоцитоз

ЕРЕМЕЕВА Лариса Валерьевна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ УРОВНЯ ВИТАМИНОВ-АНТИОКСИДАНТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ

14.00.16 — патологическая физиология 14.00.29 — гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии издательского центра «Академия». Лицензия ИД №05351 от 10.07.01 г. Подписано к печати 29.10.04 г. Печать ротопинт. Печ. листов 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №96

Р2225 J

РНБ Русский фонд

2005-4 20476

Актуальность проблемы

Неуклонный рост острых лейкозов, нерешенность многих проблем связанных с лечением одного из наиболее злокачественных опухолевых заболеваний системы крови, поражающих преимущественно лиц молодого, трудоспособного возраста, определяет актуальность и социальную значимость исследований, направленных на дальнейшее изучение патогенеза и клинико-патогенетических механизмов развития и прогрессиро-вания заболевания и разработку методов оптимизации не только химиотерапии, но и сопроводительной терапии острых лейкозов [Савченко В.Г., 1992, 1993, Френкель М.А., Тупицын H.H., Волкова М.А., Флейш-ман Е.В., 1997, 1998, Волкова М.А., 2001, Воробьев А.И., 2002].

При развитии в организме злокачественной опухоли потенциальная опасность активации свободнорадикальных реакций, существующая в живых системах любой степени сложности, реализуется и дополнительно усугубляется при проведении лучевой и химиотерапии [Суколинский В.Н., 1990, Морозкина Т.С. и др., 2002]. Интенсификация свободнорадикальных процессов в тканях может быть следствием гиперпродукции активных форм кислорода и свободных радикалов и/или дефицита природных антиоксидантов и снижения активности других защитных систем клетки, включая антиоксидантные ферменты [Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н., 2001]. Повышенная активность свободнорадикальных реакций и функциональная несостоятельность систем естественных антиоксидантов у онкологических больных достаточно убедительно показана в большом количестве экспериментальных работ [Журавлев Ю.И., 1995, Горожанская Э.Г. и др., 1995, 2002, Смирнова Л.П. и др., 2002, Hawkins R.A. et al., 1998]. Однако работы, посвященные изучению процессов ли-попероксидации и активности антиоксидантной защиты у больных ОЛ, немногочисленны [Кардагезян К.Г. и др., 1985, Лосева М.И., Поспелова

Т.И., 1999, Фролова О.И., 2001, Singhai S.S., 1999]. В литературе отсутствуют сведения о влиянии эндогенных антиоксидантов у больных острым лейкозом на клинико-гематологические проявления и прогноз заболевания.

Изучение витаминного профиля в период манифестации острого лейкоза, исследование в динамике витаминов А и Е при выполнении программной химиотерапии и достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания, оценка клинической и прогностической значимости эндогенного пула витаминов-антиоксидантов поможет восполнить данный пробел современной лейкозологии и внесет определенный вклад в понимание механизмов формирования и прогрессирования опухолевого процесса. Данные положения предопределили цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования

Изучить клиническую и прогностическую значимость витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Задачи исследования

1. Исследовать уровень витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови больных с впервые выявленным острым лейкозом в период манифестации заболевания до начала выполнения индукционной терапии, а также в динамике программной полихимиотерапии и при достижении клинико-лабораторной ремиссии.

2. Провести сравнительный анализ витаминного профиля сыворотки крови больных с различными морфологическими вариантами острого лейкоза (миелоидными, лимфобластными), и с различной степенью выраженности основных клинико-лабораторных проявлений заболевания.

3. Оценить влияние исходного уровня витаминов-антиоксидантов в сыворотке крови на результаты индукционной терапии больных впервые выявленным острым лейкозом.

4. Изучить влияние исходного уровня токоферола и ретинола на выживаемость больных с впервые выявленным острым лейкозом. Научная новизна работы

На клиническом материале изучены особенности витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленными острыми миелоидными и лимфобластными лейкозами.

Установлено, что в дебюте заболевания в сыворотке крови отмечается дефицит токоферола и ретинола, глубина которого нарастает с про-грессированием основных клинических проявлений заболевания и лей-козной интоксикации.

Показана однонаправленность нарушений витаминного статуса, как при миелоидном, так и лимфоидном лейкозе. Выявлены характерные особенности витаминного профиля сыворотки крови на различных этапах заболевания, к которым можно отнести углубление дефицита витаминов-антиоксидантов при выполнении индукционной химиотерапии, особенно в период развития лекарственного агранулоцитоза, развитии рецидива острого лейкоза, а также нормализацию уровня витамииа Е в сыворотке крови при достижении ремиссии заболевания.

Получены новые данные о прогностической значимости витаминного профиля сыворотки крови у больных с впервые выявленным острым лейкозом. На клиническом материале показано неблагоприятное влияние исходного дефицита токоферола и ретинола на результативность индукционной терапии данной категории больных. В ходе проспективного анализа выявлены достоверные различия выживаемости больных в зависимости от исходного уровня токоферола в период манифестации острого лейкоза.

Практическая значимость работы

Предложены дополнительные методы объективизации синдрома опухолевой интоксикации у больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Обоснована целесообразность определения токоферола и ретинола в сыворотке крови больных острым лейкозом в период манифестации заболевания для прогнозирования исходов индукционной терапии.

Разработаны дополнительные диагностические критерии прогнозирования долгосрочной выживаемости больных с впервые выявленным острым лейкозом.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы гематологического отделения Тюменской областной клинической больницы, учебный процесс кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения, выносимые на защиту

1. При манифестации острых миелоидных (Мо, М2) и лимфобластных (Ь2) лейкозов отмечается недостаточность неферментативного звена ан-тиоксидантной системы за счет снижения уровней токоферола и ретинола в сыворотке крови, которая прогрессирует по мере нарастания клинических проявлений заболевания и синдрома лейкозной интоксикации, в динамике индукционной химиотерапии, а также в период миелотоксическо-го агранулоцитоза.

2. Достижение клинико-лабораторной ремиссии у больных острыми лейкемиями сопровождается нормализацией содержания токоферола в сыворотке крови. При развитии рецидивов заболевания отмечается дальнейшее угнетение активности витаминов — антиоксидантов (токоферола и ретинола).

3. Дефицит токоферола в сыворотке крови в дебюте заболевания имеет прогностическое значение в плане неблагоприятного влияния на результативность индукционной терапии, выживаемость и продолжительность жизни больных с впервые выявленным острым лейкозом. Апробация результатов исследования

Основные результаты диссертационной работы доложены на научно-практической конференции:

• «Актуальные вопросы иммунореабилитации больных» - Тюмень, 2000;

• на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2001»-Тюмень, 2001;

• на YI международной конференции «Биоантиоксидант-2002» -Москва, 2002;

• на I Всероссийском съезде гематологов - Москва, 2002;

• па IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, 2002;

• па III терапевтическом форуме - Тюмень, 2002;

• на научно-практической конференции «Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе» - Тюмень, 2003;

• на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья-2004» - Тюмень, 2004.

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и общебиологические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии 18 октября 2004 года.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии (заведующая кафедрой - Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондепт РАМН, доктор медицинских наук, профессор Медведева И.В.) Тюменской государственной медицинской академии (ректор - Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кашуба Э.А.), на базе Тюменского отдела ЮУНЦ РАМН (руководитель -Заслуженный деятель науки, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Медведева И.В.), на базе гематологического отделения (заведующий отделением - кандидат медицинских наук Торопыгин П.Ю.) Тюменской областной клинической больницы (главный врач -Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Цветцих В.Е.).

ВЫВОДЫ

1. Витаминный профиль сыворотки крови у больных с впервые выявленными острыми лейкозами в дебюте заболевания характеризуется глубоким дефицитом токоферола и ретинола, как при лимфобластном (Ь2), так и при миелоидном (Мо, М2) лейкозе.

2. Снижение уровней витаминов-антиоксидантов в период манифестации заболевания тесно взаимосвязано с прогрессированием геморрагического синдрома и синдрома опухолевой интоксикации. Наиболее значимое угнетение активности витаминов-антиоксидантов при этом отмечается у больных острыми лейкозами в возрасте до 35 лет и лиц старше 51 года.

3. В период индукционной полихимиотерапии, особенно при развитии миелотоксического аграиулоцитоза, а также при развитии рецидивов заболевания наблюдается дальнейшее нарастание дефицита токоферола и ретинола в сыворотке крови.

4. При достижении клинико-лабораторной ремиссии заболевания отмечается нормализация показателей токоферола в сыворотке крови больных острыми лейкозами.

5. В ходе проспективного анализа установлено неблагоприятное влияние глубины исходного дефицита токоферола и ретинола у больных острым лейкозом на результаты индукционной терапии, что проявляется ассоциированием развития ранних летальных исходов и первичной резистентности к проводимой противоопухолевой терапии с наиболее значимыми нарушениями витаминного профиля сыворотки крови в дебюте заболевания.

6. Уровень токоферола в сыворотке крови имеет прогностическое значение в плане долгосрочной выживаемости больных острыми лейкозами, что подтверждается статистически значимой прямой корреляционной зависимостью продолжительности жизни с исходным уровнем витамина Е, а также достоверным различием кривых выживаемости данной категории больных в зависимости от уровня токоферола в период манифестации заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение в сыворотке крови токоферола и ретинола рекомендуется к использованию в качестве дополнительного метода оценки степени тяжести интоксикационного синдрома в момент верификации диагноза ОЛ.

2. Определение токоферола и ретинола в сыворотке крови до начала выполнения химиотерапии у больных впервые выявленным острым лейкозом может быть использовано в качестве дополнительного критерия для прогнозирования результативности индукционной химиотерапии.

3. В качестве дополнительного критерия прогнозирования продолжительности жизни больных острыми миелоидными и лимфобластными лейкозами рекомендуется определение уровня токоферола в сыворотке крови флуориметрическим методом. Уровень витамина Е в дебюте заболевания ниже 2,986 мкг/мл можно рассматривать как признак неблагоприятного прогноза для долгосрочной выживаемости больных острым лейкозом.