Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Прогностическое значение резекции и мастэктомии в комплексном лечении больных первично-диссеминированным раком молочной железы

На правах рукописи

ЧЕРНОВА ЕКАТЕРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗЕКЦИИ И МАСТЭКТОМИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО -ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12- Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор: академик РАН и РАМН, профессор, д.м.н.

М.И. Давыдов

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Хайленко Виктор Алексеевич Артамонова Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

Борисов Василий Иванович

Зикиряходжаев Азиз Дилыподович

доктор медицинских наук, профессор,

ГБУЗ «ОКД № 1 ДЗМ», заместитель главного врача по химиотерапии опухолей

доктор медицинских наук, ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, заведующий отделением онкологии и реконструктивно -пластической хирургии молочной железы и кожи

Ведущее учреждение: ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России.

Защита состоится 14 г. в /^часов на заседании

Диссертационного совета Д ОШ.017.02 при ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24) и на сайте www.ronc.ru.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Барсуков Юрий Андреевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ •

Актуальность темы

В Российской Федерации в 2011г. рак молочной железы был выявлен у 57379 женщин, из них в 9,1% случаев - первично - диссеминированная форма. Основной задачей лечения этих пациенток является продление жизни и улучшение ее качества. Приоритет при планировании специальной терапии у больных РМЖ IV стадии принадлежит системному лечению, которое может быть дополнено локальными методами. На момент постановки диагноза больным удалять первичную опухоль обычно не рекомендуется. Тем не менее, в некоторых случаях выполняются санационные операции. Показаниями к удалению первичного очага являются борьба с местными осложнениями (распад опухоли, кровотечение) и локальный контроль первичной опухоли. Однако, за последнее десятилетие в научной литературе опубликовано около двух десятков статей, свидетельствующих об обоснованности хирургического лечения больных первично диссеминированным раком молочной железы (ПДРМЖ). Показано, что наряду с системным специальным лечением удаление первичной опухоли статистически достоверно увеличивает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования. И только в двух исследованиях отмечено, что операция достоверно не увеличивает выживаемость больных.

Учитывая неоднозначность данных литературы о целесообразности удаления первичной опухоли у больных ПДРМЖ, изучение этой проблемы является актуальным, поскольку хирургическое лечение этой категории пациенток может увеличивать их продолжительность жизни. Цель исследования

Улучшение отдаленных и непосредственных результатов лечения больных первично - диссеминированным раком молочной железы. Задачи исследования

1. Определить взаимосвязь удаления первичной опухоли с показателями общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования

3

(ВБП) больных ПДРМЖ.

2. Оценить влияние удаления первичной опухоли на ОВ и ВБП больных ПДРМЖ в зависимости от локализации метастазов (кости, печень, легкие).

3. Оценить влияние хирургического вмешательства на ОВ и ВБП больных ПДРМЖ в зависимости от количества пораженных органов и числа метастатических очагов.

4. Определить влияние удаления первичной опухоли на показатели выживаемости у больных ПДРМЖ, ответивших на терапию 1 линии.

5. Определить оптимальные сроки удаления первичной опухоли (до или после системной терапии) у больных ПДРМЖ.

Научная новизна Впервые в России на большом клиническом материале было изучено влияние удаления первичной опухоли на выживаемость больных первично -диссеминированным раком молочной железы. Оценена возможность хирургического лечения этих пациенток после определения функционального состояния организма, наличия осложненного РМЖ, эффективности ранее проведенного лекарственного лечения с лучевой терапией или без нее. Выработаны показания к операции у больных ПДРМЖ с учетом соматического статуса, местного и системного распространения опухолевого процесса. Показано, что удаление первичной опухоли коррелирует с увеличением общей выживаемость и выживаемости без прогрессирования пациенток с ЕСОв 0-1, особенно после эффективной системной терапии, при положительном рецепторном статусе опухоли, неосложненном раке молочной железы, а также в случаях метастатического поражения только одного органа.

Практическая значимость Определены категории больных ПДРМЖ, у которых удаление первичной опухоли приводит к увеличению продолжительности жизни. Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности

отделения диагностики опухолей.

Апробация работы

Диссертация обсуждена 23 апреля 2013 года на совместной научной конференции с участием отделений: диагностики опухолей, изучения новых противоопухолевых лекарств, опухолей молочных желез, опухолей женской репродуктивной системы, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, радиохирургии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, кафедры онкологии ГОУ ВПО Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова, кафедры онкологии ФУВ «РНИМУ имени Н.И. Пирогова» МЗ РФ. Результаты диссертационной работы доложены на 10-й конференции по раку молочной железы «Белые ночи Санкт-Петербурга» 2012г. и XIII Российском Онкологическом конгрессе (Москва, 2012г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Личный вклад автора. Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования, выбраны методы статистического анализа, составлена база данных о 197 больных первично - диссеминированным раком молочной железы и проведена статистическая обработка собранных данных. Автором самостоятельно интерпретированы полученные результаты, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.

Соответствие диссертации * паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - «онкология», конкретно пункту 4.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста.

Состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы,

характеристики материала и методов исследования, результатов собственных

5

наблюдений, заключения, выводов, библиографии, приложения. Результаты работы отражены в 15 таблицах. Текст иллюстрирован 45 рисунками. В библиографическом указателе 46 источников отечественной и 92 иностранной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

За период с 1999 по 2009 г. (11 лет) в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН проанализировано 938 историй болезней пациенток с РМЖ IV стадии, из них хирургическое лечение проводилось 91 больной, к ним методом случай-контроль выбрано 106 женщин, получивших консервативную терапию. Всего в настоящее исследование включено 197 больных первично-диссеминированным РМЖ. Общее состояние всех исследуемых пациенток соответствовало по шкале ECOG 0-1. Изучаемая группа состояла из 91 (46,2%) больной ПДРМЖ, которым выполнено удаление первичного очага на любом этапе лечения. В контрольной группе (п=106, 53,8%) хирургическое лечение не проводилось. Все 197 пациенток получали системное специальное лечение с или без лучевой терапии. Группы были сопоставимы по возрасту, менструальному статусу, РЭ, РП, Her2/neu в опухоли, локализации отдаленных метастазов, количеству пораженных метастазами органов, проводимой химиотерапии и гормонотерапии. Нами выявлено, что удаление первичной опухоли статистически достоверно увеличивает OB и ВБП больных с ECOG 0-1 после эффективного системного противоопухолевого лечения, с РЭ(+) и РП(+) в опухоли, не осложненным раком молочной железы, в случаях метастатического поражения одного органа и достигших объективного ответа (ПР + 4P) на фоне I линии системного лечения.

Материалом к исследованию послужили ретроспективные данные, полученные из амбулаторных карт и стационарных историй болезни 197 пациенток с ПДРМЖ, наблюдавшихся в РОНЦ им. H.H. Блохина с 1999г. по 2009г.

Характеристика больных: в исследование включено 197 больных ПДРМЖ. Из них прооперировано 91 (46,2%) пациентка, операция не

выполнялась в 106 (53,8%) случаях. Средний возраст женщин в группах равен 54,52+1,2 и 52,92+1,11 годам, менопауза была у 63,7% и 60,4% пациенток, соответственно. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту и менструальному статусу. При анализе размера первичной опухоли и количества метастатических регионарных лимфоузлов было выявлено, что Т2 чаще наблюдалось у оперированных больных, по сравнению с не оперированными. N2, наоборот, чаще было диагностировано у не оперированных женщин (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика оперированных и не

оперированных больных ПДРМЖ.

Признак Всего Оперированные Не оперированные Р

п=197 п=91 п=106

Средний возраст, 53,65+0,8 54,52+1,2 52,92+1,11 >0,05

годы

Менопаузальный

статус:

менструируют 66 (33,5%) 28 (30,8%) 38 (35,8%) >0,05

перименопауза 9 (4,6%) 5 (5,5%) 4 (3,8%) >0,05

менопауза 122 (61,9%) 58 (63,7%) 64 (60,4%) >0,05

Тх 3 (1,5%) 1(1.1) 2 (1,9) >0,05

Т1 18(9,1%) 8 (8,8%) 10(9,4%) >0,05

Т2 39(19,8%) 25 (27,5%) 14(13,2%) <0,05

ТЗ 15 (7,6%) 7 (7,7%) 8 (7,5) >0,05

Т4 122 (61,9%) 50 (54,9%) 72 (67,9%) >0,05

№ 1 (0,5%) 0 (0%) 1 (0,9%) -

N0 19(9,6%) 10(10,9%) 9 (8,6%) >0,05

N1 52 (26,4%) 28 (30,8%) 24 (22,6%) >0,05

N2 90 (45,7%) 34 (37,4%) 56 (52,8%) <0,05

N3 35(17,8%) 19 (20,9%) 16(15,1%) >0,05

Характеристика первичной опухоли: у всех больных диагноз

злокачественной опухоли молочной железы был верифицирован морфологически. Распределение больных по гистологическому строению и степени злокачественности опухоли представлено в табл. 2 и 3 соответственно.

Таблица 2. Сравнительная характеристика оперированных и не оперированных больных по гистологическому строению опухоли.

Строение опухоли Всего N=197 п(%) Оперированные п=91, п (%) Не оперированные п=106, п (%) Р

Инфильтративный протоковый 103(52,3) 59 (64,8) 44(41,5) <0,001

Инфильтративный дольковый 45 (22,8) 17(18,7) 28 (26,4) >0,05

Другие формы 25 (12,7) 11(12,1) 14(13,2) >0,05

Цитологическое исследование 24(12,2) 4 (4,4) 20(18,9) <0,001

Таблица 3. Сравнительная характеристика оперированных и не оперированных больных по степени злокачественности первичной опухоли.

Степень злокачественности Всего N=101, п (%) Оперированные N=57, п (%) Не оперированные N=44, п (%) Р

1 6 (5,9) 4(7,0) 2 (4,5) >0,05

2 65 (64,4) 31(54,4) 34 (77,3) >0,05

3 30 (29,7) 22 (38,6) 8(18,2) <0,05

Иммуногистохимическим методом определены рецепторы эстрогена (РЭ) у 167 (84,8%) женщин: РЭ(+) - у 89 (53,3%), РЭ(-) - у 78 (46,7%). Рецепторы прогестерона (РП) были изучены в 151 (76,6%) случае: РП(+) - у 65 (43%) больных, РП(-) - у 86 (57%). Нег2/пеи статус был оценен у 111 (56,3%) пациенток: «О» баллов - у 62 (55,9%), «1+» - у 23 (20,7%), «2+» - у 4 (3,6%) и «3+» - у 22 (19,8%) женщин. По РЭ, РП, Нег2/пеи группы в зависимости от выполнения операции статистически не различались (р>0,05).

Все три показателя (РЭ, РП, Нег2/пеи) были определены у 105 (53,3%) пациенток: ГР(+)НЕЯ2(-) РМЖ - п=60 (57,1%), ГР(+)НЕК2(+) - п=5 (4,8%), ГР(-)НЕЯ2(+) - п=16 (15,2%) и ГР(-) НЕЯ2(-) - п=24 (22,9%). Из 105 прооперированы 53 (50,5%) женщины, не подверглись операции - 52 (49,5%) больные. Таким образом, группы были сопоставимы по молекулярно-биологическим характеристикам опухоли (р>0,05).

В 44 (22,3%) наблюдениях зарегистрирована осложненная форма рака молочной железы, в 153 (77,7%) - неосложненная. В группе с осложненным

течением болезни кровотечение отмечено у 3 больных (6,8%), изъязвление -у 11 (25%), распад опухоли наблюдался у 12 пациенток (27,3%). Сочетание нескольких видов осложнений отмечено в 18 (40,9%) случаях. При сравнении пациенток в зависимости от операции оказалось, что при осложненном РМЖ чаще выполнялось хирургическое лечение (п=27/44, 61,4% против не оперированных п=17/44; 38,6%, р<0,05). Больных с неосложненным РМЖ было больше в группе не оперированных женщин (п=89/153; 58,2%), по сравнению с оперированными (п=64/153; 41,8%, р<0,02).

Распространенность опухолевого процесса. При анализе количества пораженных метастазами органов было выявлено, что группы в зависимости от выполнения операции были сопоставимы (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительный анализ больных в зависимости от операции и количества пораженных метастазами органов.

Количество органов Вся группа п=197, п (%) Оперированные п=91, п(%) Не оперированные п=106. п (%) Р

1 орган 128 (65,0) 65 (71,4) 63 (59,4) 0,065

2 и более органов 69 (35,0) 26 (28,6) 43 (40,6) 0,06

При оценке суммарного количества отдаленных метастазов (независимо от числа пораженных органов) в группах (с операцией и без нее) было обнаружено, что от одного до трех очагов чаще наблюдалось в группе оперированных пациенток, а более трех метастазов чаще было диагностировано в группе не оперированных больных (табл. 5). Следовательно, общее количество метастазов влияет на принятие решения об удалении первичной опухоли у больных ПДРМЖ.

Таблица 5. Сравнительный анализ взаимосвязи операции и количества отдаленных метастазов.

Количество метастазов Всего п=197, п (%) Оперированные п=91, п(%) Не оперированные п=106, п (%) Р

До трех 54 (27,4) 38(41,8) 16(15,1) <0,01

Более трех 14'3 (72,6) 53 (58,2) 90 (84,9)

Метастазы в кости выявлены у 46 (23,4%) женщин, в 55 (27,9%)

случаях поражение скелета сочеталось с метастазами в другие органы. Метастазы в легкие выявлены у 22 (11,2%) пациенток и у 34 (17,3%) -поражение легких сочеталось с метастазами других локализаций. Метастазы в печень выявлены у 33 (16,8%) больных и в 30 (15,2%) наблюдениях поражение печени сочеталось с метастазами в другие органы. По локализации отдаленных метастазов сравниваемые группы были сопоставимы (табл. 6).

Таблица 6. Распределение больных по локализации отдаленных метастазов.

Локализация метастазов Всего N=197 п(%) Оперированные N=91 п(%) Не оперированные N=106, п(%) Р

Кости 46 (23,4) 20 (22,0) 26 (24,5) >0,05

Печень 33 (16,8) 19(20,9) 14(13,2) >0,05

Легкие 22(11,2) 14(15,4) 8 (7,5) >0,05

Плеврит 6(3,0) 1(1,1) 5 (4,7) >0,05

Нерегионар. л/у 15(7,6) 8 (8,8) 7(6,6) >0,05

Кожа 1 (0,5) 0(0) 1 (0,9) -

Мягкие ткани 1 (0,5) 1(1Д) 0(0) -

Яичник 1 (0,5) 1(1,1) 0(0) -

Мет. перикардит 1 (0,5) 0(0) 1 (0,9) -

Несколько органов 71 (36,0) 27 (29,6) 44(41,5) >0,05

Методы лечения. На первом этапе 47 (51,6%) больным выполнена

операция (включая санационные мастэктомии), 44 (48,4%) - проводилась противоопухолевая терапия, затем операция (р>0,05). Распределение больных в зависимости от выполнения операции и методов лечения не первом этапе представлено в табл. 7.

Таблица 7. Сравнительная характеристика больных по методам первичного лечения.

Метод лечения на первом этапе Всего п=197 N (%) Оперированные п=91, N (%) Не оперированные п=106, N (%) Р

ХТ 85 (43,1) 32 (35,2) 53 (50,0) <0,05

ГТ 13 (6,6) 3 (3,3) 10(9,4) <0,02

ХТ+ГТ 16(8,1) 3 (3,3) 13 (12,2) <0,02

ХТ+ЛТ 12(6,1) 2 (2,2) Ю (9,4) <0,02

ХТ + герцептин 6(3) 2 (2,2) 4 (3,8) >0,05

ГТ+ЛТ 9 (4,6) 1(1,1) 8 (7,5) <0,02

ХТ+ГТ+ЛТ 9 (4,6) 1(1Д) 8 (7,5) <0,02

Операция 47 (23,9) 47 (51,6) 0(0) -

Химиотерапия первой линии проведена 170 больным (86,3%), вторая линия химиотерапии - 98 (49,7%) женщинам, третья - 56 (28,4%). При сравнительном анализе суммарного количества линий ХТ в изучаемых группах оказалось, что количество больных с одной линией (п=75) было больше в группе оперированных женщин (п=43, 57,3%), по сравнению с не оперированными (п=32, 42,7%; р<0,01). В группе с двумя линиями (п=41) преобладают пациентки, которым хирургическое лечение не проводилось (п=29, 70,7% против оперированных п=12, 29,3%; р<0,05). Данные о частоте трех и более линий ХТ в зависимости от удаления первичной опухоли статистически не различаются (р>0,05). Возможно, это связано с маленькой выборкой пациенток в сравниваемых группах.

Первая линия гормонотерапии назначалась 127 (64,5%) пациенткам с рецептор-позитивными опухолями: тамоксифен (п=95; 74,8%), ингибиторы ароматазы (п=32; 25,2%). Вторая линия ГТ назначалась 41,7% больным (53/127): ингибиторы ароматазы (п=40; 75,5%), тамоксифен (п= 10; 18,8%), фазлодекс (п=2; 3,8%), мегейс (п=1; 1,9%). Группы в зависимости от выполнения операции и гормонотерапии первой и второй линии были сравнимы (р>0,05).

Лучевая терапия на молочную железу и/или зоны регионарного метастазирования проводилась 65 пациенткам (33%). Из них прооперировано

35 (53,8%) человек (ЛТ до операции - п=5, 14,3%; ЛТ после операции - п=30, 85,7%) и 30 (46,2%) - не подверглись хирургическому лечению.

В группе оперированных женщин хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии было выполнено 62 (68,1%) больным, в объеме радикальной резекции молочной железы - 29 (31,9%). В 5,1% (10/197) наблюдений отдаленные метастазы выявлены в течение 1 месяца после операции.

После хирургического лечения 24 (26,4%) пациентки получали химиотерапию, трое (3,3%) - лучевую терапию, химиолучевая терапия проводилась в 7 (7,7%) случаях, гормонотерапия - в 14 (15,4%), химиогормонотерапия была назначена 13 (14,3%) женщинам, химиогормонолучевая - 8 (8,8%), гормонотерапия + лучевая терапия проведена 9 (9,9%) больным и трое (3,3%) получали химиотерапию в комбинации с герцептином.

На момент окончания исследования были живы 100 (50,8%) женщин и умерло 97 (49,2%) больных при медиане времени наблюдения 39 месяцев. Количество живых и умерших пациенток в группах в зависимости от выполнения операции статистически не различалось (р>0,05).

Статистические методы исследования

Больным в изучаемой группе была выполнена резекция молочной железы или мастэктомия с лимфаденэктомией во всех случаях. К исследуемой группе (с операцией), методом случай-контроль подбиралась контрольная группа (без операции). Для изучения материала была создана база данных в программе Ехсе1-7, включающая набор клинических, биологических, лабораторных и морфологических признаков, характеризирующих больных ПДРМЖ, методы лечения, непосредственные и отдаленные результаты. Статистический анализ полученных данных проводился с помощью стандартного пакета программ «АСТА» и Statistica 7,0 for Windows. Достоверность выявленных различий рассчитывалась по критерию Стьюдента. Достоверными считались различия с вероятностью

не менее 95%, т.е. р<0,05. Для проверки достоверности различий значений признаков в группах использовались тесты у2 Пирсона и точный критерий Фишера. Доверительные интервалы были вычислены с помощью биноминального распределения. Доверительный интервал для "лучшего правила из N правил" определялся по методу Бонферрони (учет "многократных сравнений"). Выживаемость больных оценивалась по состоянию на 15.10.2011г. Для анализа ОВ и ВБП использовался метод Каплана-Майера и интервальный метод построения таблиц дожития "Life table". Для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox.

Результаты исследования

Медиана времени наблюдения 197 больных ПДРМЖ составила 39 месяцев. Для определения целесообразности выполнения хирургического вмешательства нами проанализированы ОВ и ВБП пациенток (с операцией -1 группа п=91, без нее - 2 группа п=106). В однофакторном анализе было показано, что отдаленные результаты лечения оперированных женщин лучше, чем не оперированных: медиана ОВ в 1 группе равна 51 месяцу, во второй - 39 месяцам. Одно- и двухлетняя ОВ в группах составила 83,1±2,03% и 71,5±3,4%, 71,1±3,2% и 57,2±2,1%; трех- и пятилетняя ОВ в них достигла 54,1±2,1% и 50,8±5,7%, 50±5,7% и 33,8±4,5% соответственно (Р=0,054) (рис. 1). Таким образом, отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни оперированных пациенток.

Медиана ВБП женщин, которым выполнено удаление первичного очага, равна 27 месяцам, не оперированных - 11 месяцам. Одно- и двухлетняя ВБП в группах составила 71,9±3,9% и 40,2±4,1%, 56,2±5,3% и 31,1±4,2%; трех- и пятилетняя ВБП достигла 48,7±3,03% и 29±2,05%, 42,7±3,1% и 21 ±2,9% соответственно (Р=0,024) (рис. 2). Следовательно, ВБП оперированных больных статистически достоверно выше, чем не оперированных.

Рисунок 1. ОВ больных ПДРМЖ в зависимости от выполнения операции.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

Рисунок 2. ВБП больных ПДРМЖ в зависимости от выполнения операции.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

Изучение сроков операции. С целью определения оптимального срока хирургического вмешательства (до или после системной терапии) нами были изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Общая эффективность ХТ 1 линии оценена в 157 случаях (79,7%). Из них у 8 больных (5,1%) зарегистрирована полная регрессия (ПР), у 85 (54,1%)

- частичная регрессия (ЧР), в 35 наблюдениях (22,3%) отмечена стабилизация процесса и в 29 (18,5%) - прогрессирование. При анализе непосредственных результатов лечения больных в сравниваемых группах нами было исключено влияние санационных операций (п=17). Из оставшихся 76 (38,6%) пациенток с ответом на химиотерапию 1 линии (ПР+ЧР), было прооперировано 39 больных (1 группа), не оперировано - 37 женщин (2 фуппа). В 1 группе отмечена тенденция к увеличению выживаемости, по сравнению со 2 группой (табл. 8).

Таблица 8. ОВ и ВБП больных, ответивших на ХТ 1 линии (ПР+ЧР) в зависимости от выполнения операции.

Выживаемость 1 группа 2 группа 1 группа 2 группа

ОВ ВБП

1-летняя, % 94,0±4,9 83,0±4,8 88,0±5,01 65,0±4,9

3-летняя, % 70,8±5,01 63,0±4,9 61,5±5,1 35,6±5,2

5-летняя, % 66,1±5,03 48,0±5,1 61,5±5,1 35,6±5,2

Медиана, мес. 82 54 60 18

Р 0,105 0,103

При распределении пациенток в зависимости от первичного лечения, его эффективности и выполнения операции (п=150) было показано, что ПР зарегистрирована только в группе не оперированных пациенток (п=3, 2,8%; р>0,05). ЧР была отмечена у 63 больных: удаление первичного очага выполнено в 34 случаях (77,3%), операции не было - в 29 (27,4%) (р<0,001). Стабилизация болезни на фоне первичного лечения была выявлена у 24 пациенток: пяти (11,4%) выполнена операция, 19 (17,9%) - хирургическое лечение не проводилось (р>0,05). Прогрессирование было зарегистрировано у 60 человек: 5 женщинам (11,4%) первичный очаг был удален, 55 (51,9%) -операция не выполнялась (р<0,0001). Можно предположить, что больные с ЧР имели более благоприятное течение болезни, поэтому их чаще

оперировали. Пациентки с прогрессированием, в силу неблагоприятного прогноза, крайне редко становились кандидатами на операцию.

Из 91 прооперированной больной на 1 этапе удаление первичного очага выполнено в 47 (51,6%) случаях (1 группа), медиана ОВ составила 34 месяца. У 44 (48,4%) женщин (2 группа) хирургическое лечение проводилось после системной противоопухолевой терапии, медиана ОВ в этой подгруппе была достоверно выше и достигла 82 месяца (Р=0,019). Медиана ВБП пациенток была также статистически достоверно больше при выполнении хирургического вмешательства после системной терапии (21 и 61 месяц соответственно, Р=0,025).

Нами проанализирована выживаемость больных в зависимости от эффективности первичного лечения и операции. При сравнении ОВ и ВБП женщин, которым выполнено удаление первичной опухоли на первой этапе (1 группа, п=47), при достижении ЧР на фоне первичной лекарственной терапии (2 группа, п=34) и в контрольной группе (без операции с ЧР- п=29), было выявлено, что лучшие показатели достигнуты во 2 группе. Медиана ОВ женщин в 1 группе составила 34 месяца, во второй - 82 месяца, в контрольной группе - 53 месяца (Р=0,003). Медиана ВБП в этих группах достигла 26, 73 и 15 месяцев соответственно (Р=0,012). На основании полученных данных мы полагаем, что эффективность первичной противоопухолевой терапии является важным фактором, определяющим дальнейшее лечение, особенно при планировании операции.

Влияние локализации отдаленных метастазов и операции на выживаемость. Нами проанализировано влияние локализации метастазов на отдаленные результаты лечения (выбраны наиболее многочисленные группы). Из 46 (23,4%) пациенток с метастазами только в кости прооперировано 20 больных (1 группа) и 26 хирургическое лечение не проводилось (2 группа). Показано, что у больных с поражением скелета достоверные преимущества в выживаемости при удалении первичной опухоли наблюдаются только в отношении ВБП: медиана ВБП в 1 группе

достигла 26 месяцев, во второй - 15 месяцев (Р=0,047). Медиана ОВ в 1 группе равна 35 месяцам, во второй - 45 месяцам (Р=0,065). Однако, у части пациенток имеется преимущество в ОВ от выполнения хирургического вмешательства (разность в 7- и 8-летней ОВ оперированных и не оперированных женщин достигла 28,5%, р<0,05).

Из 22 (11,2%) пациенток с метастазами в легких хирургическое лечение проводилось в 14 случаях (1 группа) и в 8 - операция не выполнялась (2 группа). Для показателей ОВ в группах статистических различий не выявлено, что, возможно, связано с маленькой выборкой больных. При медиане наблюдения 42 месяца медиана ОВ пациенток в 1 группе не достигнута, при медиане наблюдения 25 месяцев медиана ОВ во 2 группе составила 63 месяца (Р=0,41). Медиана ВБП в 1 группе также не достигнута, во второй - 36 месяцев (Р=0,348). Двух- и трехлетняя ВБП оперированных больных была достоверно выше, чем не оперированных: 76,9±7,7% и 62±6,03%; 66,6±7,9% и 60±6,2% соответственно (р<0,05).

При метастазах в печени (п=33, 16,8%) удаление первичного очага выполнено 19 женщинам (1 группа) и 14 - хирургическое лечение не проводилось (2 группа). Существенных различий между оперированными и не оперированными пациентками по основным прогностическим показателям (РЭ, РП, Нег2/пеи статус, ответ на 1 линию химиотерапии) не обнаружено. Было выявлено, что показатели ОВ оперированных больных с поражением печени выше, по сравнению с не оперированными. Медиана ОВ в группах равна 30 и 14 месяцам соответственно (Р=0,051), Отмечена также тенденция к увеличению ВБП оперированных пациенток: медиана ВБП женщин в 1 группе составила 16 месяцев, во второй - 9 (Р=0,315).

Влияние количества отдаленных метастазов и операции на выживаемость. Из 128 (65%) больных с метастазами одной локализации операция выполнена в 65 случаях (1 группа) и в 63 - хирургическое лечение не выполнялось (2 группа). Медиана ОВ в 1 группе равна 85 месяцам, во второй - 38 месяцам (Р=0,026) (рис. 3). Медианы ВБП в группах достигли 61

и 11 месяцев соответственно (Р=0,009) (рис. 4). Следовательно, при метастазах в один орган статистически достоверно лучшие показатели ОВ и ВБП зарегистрированы у оперированных больных, по сравнению с не оперированными.

Рисунок 3. ОВ оперированных и не оперированных больных ПДРМЖ с метастазами одной локализации.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) 1 область о Complete + Censored

12 24 Зв 48 eo 72 84

108 120 132

операция без операции

Рисунок 4. ВБП оперированных и не оперированных больных ПДРМЖ с метастазами одной локализации.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1.0 0,9 0.8 0.7 0,6 0.6 0.4 0,3 0.2 0.1

0 12 24 38 48 60 72 84 96 108 120 132 Time

операция без операции

Из 69 (35%) пациенток с метастазами в двух и более органах хирургическое лечение проводилось в 26 случаях (1 группа), и в 43 -операция не выполнялась (2 группа). Медианы ОВ в 1 и 2 группах равны 26 и 25 месяцам (Р=0,333), ВБП - 16 и 10 месяцам (Р=0,324) соответственно. Тем не менее, у оперированных женщин наблюдается существенное преимущество в 2-хлетней ВБП, по сравнению с не оперированными (45,2±3,6% против 22,2±3,6%, Р=0,054). Таким образом, мы полагаем, что хирургическое вмешательство может быть рекомендовано больным ПДРМЖ с поражением одного органа, так как удаление первичного очага достоверно увеличивает их продолжительность жизни.

Нами также проведен анализ влияния операции на отдаленные результаты лечения в зависимости от суммарного количества отдаленных метастазов (без учета их локализации: 1-3 метастаза - п=54; более 3-х -п=143). Показано, что в группе с 1-3 очагами показатели ОВ и ВБП достоверно выше у оперированных пациенток, по сравнению с не оперированными, при наличии более 3-х очагов статистические различия получены только для ВБП (табл. 9).

Таблица 9. ОВ и ВБП оперированных и не оперированных больных в зависимости от количества отдаленных метастазов.

1-3 метастаза, п=54 (27,4%) Медиана (мес.) Более 3-х метастазов, п=143 (72,6%) Медиана (мес.)

ОВ ВБП ОВ ВБП

Опер. п=38 Без опер. п=16 Опер. п=38 Без опер. п=16 Опер. п=53 Без опер. п=90 Опер. п=53 Без опер. п=90

85 45 61 11 36 31 27 10

Р=0,049 Р=0,049 Р=0,242 Р=0,051

Влияние осложненной формы РМЖ и операции на выживаемость

Нами проанализировано влияние осложненного РМЖ (кровотечение,

изъязвление, распад опухоли) на выживаемость пациенток в зависимости от

выполнения операции. Из 91 оперированной больной осложненная форма

была выявлена в 27 случаях (1 группа), у 64 человек был неосложненный рак

(2 группа). Медиана ОВ в 1 и 2 группах составила 43 и 67 месяцев (Р=0,294).

19

Достоверные различия в группах выявлены для показателей однолетней (66,5±4,01% и 84,4±3,9%) и двухлетней ОВ (56,6±4,03% и 76,5±4,01% соответственно, Р=0,052). Медиана ВБП в 1 и 2 группах достигла 13 и 40 месяцев (Р=0,248), при однолетней ВБП в них - 54,5±5,1% и 78,5±4,6%, двухлетней - 46,5±5,2% и 60,4±4,7%, трехлетней - 36±5,3% и 53±4,8% соответственно (Р=0,051). Следовательно, у оперированных больных с не осложненной формой РМЖ отмечается тенденция к увеличению ОВ и ВБП, по сравнению с осложненной.

В контрольной группе (без операции, п=106) медиана ОВ пациенток с осложненной формой РМЖ (п=17) равна 10 месяцам, с не осложненной (п=89) - 30 месяцам (Р=0,004). Медиана ВБП у них составила 8 и 13 месяцев соответственно (Р=0,006). Таким образом, в контрольной группе лучшие показатели выживаемости также зарегистрированы в группе женщин с неосложненным РМЖ.

Влияние рецепторного статуса опухоли и операции на выживаемость. При анализе отдаленных результатов лечения оперированных больных в зависимости от РЭ и РП было выявлено, что при положительном рецепторном статусе опухоли отмечается тенденция к увеличению ОВ и ВБП, по сравнению с отрицательными рецепторами (табл. 10,11).

Таблица 10. ОВ и ВБП оперированных больных в зависимости от рецепторов эстрогена.

ОВ ВБП

Выживаемость РЭ (+) РЭ(-) РЭ (+) РЭ(-) о

п=41 п=40 Г п=41 п=40 г

1-летняя, % 90,5±3,4 74,0±3,6 =0,049 78,0*3,02 70,0±3,7

2-летняя, % 84,5±3,5 66,0±3,7 62,0±3,1 56,0±3,8 =0,052

3-летняя, % 53,2±3,6 56,5±3,8 52,0±3,3 45,7±3,9

5-летняя, % 53,23,6 48,8±4,01 >0,05 42,0±3,5 45,7±3,9 =0,334

Медиана, мес. 67 50 40 26

Таблица ! 1. ОВ и ВБП оперированных больных в зависимости от рецепторов

прогестерона.

Выживаемость ОВ ВБП

РП(+) п=30 РП(-) п=42 Р РП(+) п=30 РП(-) п=42 Р

1 -летняя, % 85,6±2,1 71,4±2,8 =0,051 74,0±3,5 64,5±4,01 =0,024

2-летняя, % 76,5±2,3 67,8±2,9 63,5±3,6 55,8±4,02

3-летняя, % 60,1±2,4 53,8±3,01 =0,211 63,5±3,6 44,3±4,03

5-летняя, % 57,1±2,6 49,5±3,04 55,0±3,7 44,3±4,03

Медиана, мес. Не достиг. 39 Не достиг. 28

ГР(+)НЕ112(-) РМЖ выявлен у 60 человек, ГР(+)НЕЯ2(+) - у 5, ГР(-) НЕЯ2(+) - в 16 случаях и в 24 - ГР(-)НЕ112(-) опухоли. Удаление первичного очага выполнено 31/60 больной с ГР(+)НЕЯ2(-) РМЖ, 2/5 - с ГР(+)НЕЯ2(+) РМЖ, 14/24 - с ГР(-)НЕ112(-) и 6/16 пациенткам с ГР(-)НЕ112(+). Малочисленные группы оперированных больных с ГР(+)НЕК2(+) и ГР(-) НЕЯ2(+) опухолями в дальнейший анализ выживаемости не включены. Достоверное преимущество в ОВ и ВБП зарегистрировано в группе с ГР(+)НЕЯ2(-) опухолями (табл. 12).

Таблица 12. ОВ и ВБП оперированных больных с ГР(+)НЕИ2(-) и ГР(-)НЕК2(-) опухолями.

Выживаемость ОВ ВБП

ГР(+) НЕЯ2(-) п=31 ГР(-) НЕЯ2(-) п=14 ГР(+) НЕЯ2(-) п=31 ГР(-) НЕЯ2(-) п=14

1-летняя,% 95,5±2,9 76,0±2,1 73,6±3,1 61,5±3,3

2-летняя,% 86,0±3,1 67,8±2,3 58,0±4,5 52,0±4,7

3-летняя, % 59,5±3,4 58,0±2,5 58,0±4,5 52,0±4.7

Медиана, мес. Не достиг. Не достиг. Не достиг. Не достиг.

Р 0,039 0,049

Влияние объема операции на первичном очаге на выживаемость

При анализе выживаемости больных в зависимости от объема операции статистически достоверных различий не получено. Медиана ОВ пациенток с резекцией молочной железы + лимфодиссекцией (п=29) равна 76 месяцам, с мастэктомией + лимфодиссекцией (п=62) - 42 месяцам (Р=0,118). Медиана

ВБП у них достигла 43 и 26 месяцев соответственно (Р=0,353). Таким образом, по нашим данным объем операции на первичном очаге не влияет на показатели выживаемости.

Определение показаний к удалению первичного очага. На основании клинико-морфологических и анамнестических данных нами был проведен многофакторный анализ, в котором были определены наиболее значимые критерии, влияющие на прогноз и продолжительность жизни. Оптимальным можно считать удаление первичной опухоли у больных ПДРМЖ с исходным статусом по ЕСОО 0-1:

- с неосложненным РМЖ,

- размерами первичного очага 2-5 см,

- РЭ(+) и/или РП(+),

- с метастатическим поражением только одного органа,

- с 1-3 отдаленными метастазами суммарно,

- получивших на первом этапе системное противоопухолевое лечение,

- достигших объективного ответа (ПР + ЧР) на фоне I линии ХТ.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что удаление первичной опухоли в плане комбинированного и комплексного лечения больных ПДРМЖ имеет практическую значимость, приводя к увеличению продолжительности жизни у определенных категорий пациенток. Однако, учитывая то, что наши результаты основаны на ретроспективных данных, целесообразно проведение рандомизированного проспективного исследования.

Выводы

1. Удаление первичной опухоли коррелирует с увеличением показателей ОВ и ВБП у больных ПДРМЖ с ЕСОО 0-1: медиана ОВ оперированных и не оперированных больных равна 51 и 39 месяцам (Р=0,054), ВБП - 27 и 11 месяцам (Р=0,024) соответственно.

2. У больных с метастатическим поражением одного органа отмечено статистически достоверное преимущество в ОВ и ВБП при удалении

первичного очага. Медиана ОВ оперированных и не оперированных пациенток равна 85 и 38 (Р=0,026), ВБП - 61 и 11 месяцам (Р=0,009) соответственно. При поражении двух и более органов статистических различий в ОВ (Р=0,ЭЗЗ) и ВБП (Р=0,324) в зависимости от операции не выявлено.

3. Общее количество метастазов влияет на принятие решения об удалении первичной опухоли у больных ПДРМЖ (р<0,01). У пациенток с 1-3 отдаленными метастазами, которым выполнена операция, ОВ и ВБП больше, чем у не оперированных женщин (Р=0,049).

4. Удаление первичной опухоли целесообразно выполнять после системного лечения: медиана ОВ больных ПДРМЖ, прооперированных на первом этапе лечения равна 34 месяцам, после системной терапии - 82 месяцам (Р=0,019). Медиана ВБП достигла 26 и 76 месяцев соответственно (Р=0,028).

5. Отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни у оперированных больных, достигших объективного ответа (ПР + ЧР) на фоне ХТI линии, по сравнению с не оперированными.

6. Хирургическое лечение больных ПДРМЖ с метастазами в кости коррелирует с увеличением ВБП (Р=0,047), с метастазами в печени - с увеличением ОВ (Р=0,051), в сравнении с не оперированными пациентками. В случаях поражения легких статистически достоверных различий в выживаемости в сравниваемых группах не выявлено.

Список работ, опубликованных по теме диссертации в журналах,

рекомендованных ВАК РФ: 1. Чернова, Е.В. Теоретические предпосылки и результаты удаления первичной опухоли у больных с впервые выявленным раком молочной железы IV стадии / Е.В. Чернова, Е.В. Артамонова, В.А. Хайленко, Д.В. Комов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - № 2. - С. 911.

2. Чернова, E.B. Целесообразность удаления первичной опухоли у больных с впервые выявленным диссеминированным раком молочной железы / Е.В. Чернова, В.А. Хайленко, Е.В. Артамонова, К.П. Лактионов, О.П. Трофимова, JI.B. Манзюк, Д.В. Комов // Российский онкологический журнал. - 2013. - № 2. - С. 27-30.

Другие публикации по теме диссертации:

3. Чернова, Е.В. Результаты удаления первичной опухоли у больных первично-диссеминированным раком молочной железы с ECOG 0,1 / Е.В. Чернова, Е.В. Артамонова, В.А. Хайленко, Д.В. Комов // Материалы Глобального онкологического форума EAFO. - Москва, 04 - 06 мая 2012. -С. 67.

4. Чернова, Е.В. Целесообразность удаления первичной опухоли у больных с впервые выявленным диссеминированным раком молочной железы / В.А. Хайленко, Е.В. Чернова, Е.В. Артамонова, Л.В. Манзюк, К.П. Лактионов, Д.В. Комов // Материалы XVI Российского Онкологического Конгресса. Журнал «Злокачественные опухоли». - Москва, 13-15 ноября 2012. - Т. 2, №2.-С. 133-134.

5. Чернова, Е.В. Результаты удаления первичной опухоли у больных первично-диссеминированным раком молочной железы с метастазами в кости, с ECOG 0-1 / Е.В. Чернова, В.А. Хайленко, Е.В. Артамонова, Д.В. Комов, С.М. Портной, К.П. Лактионов, A.B. Кузнецов, В.Н. Богатырев // Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Астана, 05-07 сентября 2012. - С. 296-297.

Подписано в печать 10.07.14. Формат 60x84/16. Бумага офисная «БуеюСору». Тираж 100 экз. Заказ № 377. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478,т. Москва, Каширское шоссе, 24

2014155557