Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Прогностические факторы в выборе оптимального объема операции у больных раком молочной железы I - IIIа стадий

На правах рукописи

Шивилов Евгений Витальевич

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ВЫБОРЕ ОПТИМАЛЬНОГО ОБЪЕМА ОПЕРАЦИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1-ША СТАДИЙ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003468248

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» /директор - академик РАМН, профессор В.И.Чиссов/

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Пак Дингир Дмитриевич доктор медицинских наук Волченко Надежда Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чхиквадзе Владимир Давидович (ФГУ «Российский научный центр рентгенрадиологии»)

доктор медицинских наук, профессор Кижаев Евгений Васильевич (Российская медицинская академия последипломного образования)

Ведущее учреждение:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится 19 мая 2009 г. в »сов на заседании диссертационного

совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росмедтехнологии

Автореферат разослан « » апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

С.А. СЕДЫХ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) занимает 3-е место после заболеваний легких и кожи. Несмотря на внедрение в клиническую практику новых методов диагностики и лечения, РМЖ сохраняет лидирующее положение среди всех злокачественных опухолей у женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 40-50 лет, однако в последнее время увеличивается число больных в возрасте 30-40 лет. В 2005 г. в Российской Федерации РМЖ впервые установлен у 49 548 больных. Прирост заболеваемости с 1995 по 2005 г. на 100 000 населения составил 18,9% [Чиссов В.И. и соавт., 2007]. По данным В.Г. Иванова (2004), в XXI веке число заболевших РМЖ женщин может превысить 1 000 000.

До настоящего времени операцией выбора при РМЖ остается радикальная мастэктомия (РМЭ). Однако удаление молочной железы - не только калечащее физически вмешательство, но и тяжелая психологическая травма, которая влияет на последующую адаптацию женщин в быту и в социуме. По данным М.Н. Иванова и соавт. (1999), около 70% прооперированных женщин испытывают глубокие страдания из-за дефектов внешности. Потеря женственности и привлекательности после калечащей операции вызывает депрессию, ощущение неполноценности у 90% больных; у 30% прооперированных исчезает половое влечение; у 22% женщин ухудшение личностно-семейных отношений приводит к распаду семьи [Малыгин E.H., 1989; Пак Д.Д., 2003]. С целью решения этих проблем в последние два десятилетия стали широко внедрять органосохраняющие операции (ОСО). Органосохраняющие хирургические вмешательства: радикальные и субтотальные радикальные резекции (РР и СТРР) молочной железы, а также подкожные мастэктомии (ПМЭ) и РМЭ с одновременной реконструкцией молочной железы, дополняемые лучевой терапией, являются альтернативой мастэктомии при правильном определении показаний к операции у больных РМЖ. По данным различных авторов, частота местных рецидивов после ОСО составляет от 8 до 16% [Мавроди В.М., 2003; Мартынюк В .В., 2004; Сарибекян Э. К., 2004], а после ПМЭ - от 2 до 5% [Пак Д.Д. и соавт., 2006; Блохин С.Н. и соавт., 2004; Hidalgo D.A., 1998; Kroll S.S. et al., 1997].

До настоящего времени для прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной тактики лечения рассматривали следующие критерии: наследственность, возраст, локализацию и размер опухолевого узла, темпы роста опухоли, число пораженных регионарных лимфатических узлов (РЛУ), гистологический тип опухоли, степень злокачественности, наличие раковых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах, поражение соска и кожи, рецепторный статус опухоли. Исследования последних лет доказали, что высокий индекс пролиферативной активности — ИПА (KÍ67), гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu являются неблагоприятными прогностическими признаками при РМЖ [Волченко H.H., 1998; Лукашина М.И. и соавт., 2003;

Ориновский М.Б. и соавт., 2004; Зайратьянц ОБ. и соавт., 2004; Bardou V.L. et al., 2003]. В большинстве опубликованных исследований молекулярно-биологические факторы изучаются как прогностические, без учета стадии заболевания и предполагаемого варианта оперативного лечения. Исследований, посвященных применению иммуногистохимических факторов прогноза в сочетании с данными об основных клинико-морфологических факторах при выборе объема оперативного лечения при РМЖ, в доступной литературе нам не встретилось. Вместе с тем комплексное изучение прогностических признаков позволяет индивидуально подойти к выбору оптимального объема оперативного лечения.

Цель исследования Разработать показания для выбора оптимального объема операции при хирургическом и комбинированном лечении РМЖ 1 - Ша стадий с учетом клинических, морфологических и иммуногистохимических факторов прогноза.

Задачи исследования:

1. Определить прогностические факторы, влияющие на результаты лечения и выбор объема операции у больных РМЖ 1-Ша стадии.

2. Изучить отдаленные результаты лечения больных РМЖ в зависимости от объема хирургического вмешательства и основных прогностических факторов.

3. Оценить влияние сочетания неблагоприятных иммуногистохимических факторов на результаты лечения больных с начальными и месгно-распространенными формами РМЖ.

4. Уточнить критерии отбора больных и показания к выполнению оптимального объема органосохраняющих операций (радикальная резекция без одномоментной пластикой или с одномоментной пластикой, субтотальная радикальная резекция с одномоментной пластикой), подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой и функционально-щадящих мастэктомий (Пейти, Мадден) с учетом основных прогностических факторов.

Научная новизна

На основе многофакторного анализа большого клинического материала изучены ближайшие и отдаленные результаты различных вариантов хирургического лечения больных РМЖ - органосохранных операций (радикальная и субтотальная радикальные резекции), подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой, радикальная мастэктомия, в зависимости от основных клинических, морфологических и иммуногистохимических факторов прогноза. Подтверждено значение основных клинико-морфологических факторов: размера и темпов роста опухоли, морфологической структуры и степени злокачественности, наличия метастатического поражения регионарных лимфатических узлов; доказана прогностическая роль важнейших иммуногистохимических факторов (экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), онкопротеина Her2/neu и индекса пролиферативной активности), и их влияние на выбор

объема оперативного вмешательства. Факторами риска местного рецидивирования и отдаленного метастазирования наряду с быстрым ростом и большим размером опухолевого узла, высокой степенью злокачественности, наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов являются отсутствие экспрессии РЭ и РП, высокий индекс пролиферативной активности, гиперэкспрессия онокопротеина Her2/neu в клетках опухоли. Сочетанное влияние нескольких неблагоприятных факторов (отрицательный рецепторный статус, высокий ИПА, гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu и наличие метастазов в РЛУ) значительно ухудшает результаты лечения больных РМЖ I-IIIa стадий. Разработаны критерии для планирования оптимального объема операции с учетом основных иммуногистохимических факторов.

Практическая значимость работы Проведенный анализ результатов лечения больных РМЖ 1-Ша стадий подтвердил влияние на процессы местного рецидивирования и отдаленного метастазирования размера опухолевого узла, морфологического строения и степени злокачественности опухоли, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, а также отрицательного рецепторного статуса опухоли, высокого индекса пролиферативной активности и гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu. Высокие показатели местных рецидивов после выполнения радикальной резекции при отрицательном рецепторном статусе (до 15,8%), высоком индексе пролиферативной активности (16,7%) и гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu (33,3%) ставят под сомнение целесообразность выполнения радикальной резекции молочной железы при наличии данных факторов прогноза и их сочетании. При размере опухоли более 4см при местно-распространенных формах РМЖ после подкожной мастэктомии частота местных рецидивов достигает 25%, следовательно, этим больным показана радикальная мастэктомия. Гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu является важнейшим неблагоприятным прогностическим фактором, требующим проведения системного лечения даже при начальных формах РМЖ и при выполнении радикальной мастэктомии. Сочетание 4 и более неблагоприятных факторов приводит к существенному снижению общей выживаемости больных при всех стадиях РМЖ (при I и На стадиях до 61,5%, а при lib и Ша стадиях до 47,8%), следовательно, таким больным необходима даже при начальных стадиях заболевания более радикальная и агрессивная терапия. Анализ основных прогностических факторов в зависимости от варианта выполненного оперативного вмешательства с использованием аналитической системы с искусственным интеллектом «Consilium» подтвердил высокую значимость при выборе операции иммуногистохимимических маркеров и их сочетания с основными клинико-морфологическими факторами прогноза. Основываясь на полученных данных многофакторного анализа, мы уточнили показания для выполнения органосохранных операций и подкожной мастэктомии с одномоментной пластикой.

Полученные нами результаты позволят оптимально планировать оперативные вмешательства при хирургическом или комбинированном лечении больных РМЖ, что в свою очередь приведет к улучшению как ближайших, так и отдаленных результатов.

Апробация работы

Работа обсуждена на совместной научной конференции отделений общей онкологии, онкоцитологии, патоморфологии, лучевой терапии и химиотерапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена 04.12.2008.

Внедрение в практику

Разработанные критерии для определения оптимального объема операции применяются в отделении общей онкологии МНИОИ им. ПА.Герцена.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текстовая часть документирована 53 таблицами, 5 графиками, 14 диаграммами, 4 рисунками. Библиографический указатель содержит 194 источника (103 отечественные и 91 зарубежная работа).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Выполнен ретроспективный анализ данных 766 больных РМЖ 1-Ша стадий, получивших хирургическое и комбинированное лечение в отделении общей онкологии МНИОИ им П.А. Герцена за период с 1995 по 2004 г. Всем больным проведены стандартные методы обследования для индивидуализации плана лечения.

Группу с начальными формами РМЖ (I, IIa стадии) составили 453 (59,1%) женщины, с местно-распространенными формами (IIb, Illa стадии) -313 (40,9%). Распределение больных по стадиям представлено на диаграмме 1.

Диаграмма 1

И35.1

40i 30 20 10 0

I IIa IIb Illa

Средний возраст больных 52,3 года (от 27 до 80 лет). По наличию менструальной функции распределение было следующим: менопауза наблюдалась у 403 (52,6%) женщин, сохранная менструальная функция - у

Ш24

/

363 (47,4%). В основном опухоль локализовалась в верхне-наружном квадранте молочной железе (474 случая; 61,9%) случаев. В нашем исследовании размер опухоли от 0 до 3 см диагностирован у 588 (76,8%) больных (табл. 1).

Таблица 1

Размер опухоли, см Количество больных

Абс. %

0-1,0 53 6,9

1,1-2,0 245 32,0

2,1-2,5 175 22,8

2,6-3,0 114 14,9

3,1-3,5 62 8,1

3,6-4,0 48 6,3

4,1-4,5 14 1,8

4,6-5,0 15 2,0

Более 5,1 40 5,2

Всего 766 100.0

Данные о морфологическом строении опухоли представлены в табл. 2.

Таблица 2

Гистологическая форма рака Частота выявления

абс. %

Инвазивный протоковый 513 66,9

Инвазивный протоковый с преобладанием внугрипротокового компонента 40 5,2

Инвазивный дольковый 98 12,8

Инвазивный дольковый в комбинации с инвазивным протоковым 78 10,2

Рак Педжета с опухолевым узлом в молочной железе 3 0,4

Аденокистозный 4 0,5

Слизистый 14 1,9

Медуллярный 8 1,0

Инвазивный протоковый с плоскоклеточной метаплазией 4 0,5

Апокриновый 1 0,1

Папиллярный 3 0,4

Всего 766 100,0

Наиболее часто выявлялся инвазивный протоковый рак - 553 (72,1%) случая, инвазивный дольковый рак и комбинированная форма (сочетание инвазивного протокового и инвазивного долькового) - в 98 (12,8%) и 78 (10,2%) наблюдениях, соответственно. В нашем исследовании I степень злокачественности инвазивного протокового рака диагностирована у 3,7%, II -у 67,8% и III - у 28,5% больных.

Метастазы в РЛУ выявлены у 343 (44,8%) пациентов с РМЖ (табл. 3). Из данных табл. 3 видно, что с увеличением размеров опухоли увеличивается частота регионарного лимфогенного метастазирования: с 18,7% при опухолях размером 0-1 см, до 78,6% при опухолях размером от 4,1 см и более. Увеличение метастазирования в 2 раза прослеживается при опухолях

размером более 2,1 см, по сравнению с соответствующими показателями при опухолях до 2 см (р<0,001). На частоту регионарного метастазирования большое влияние оказывает степень злокачественности: возрастает с 15% при I степени до 41,7% при II и 50% при III степени злокачественности.

Таблица 3

Зависимость частоты метастазов в РЛУ от размеров опухолевого узла

Размер опухоли, см Количество больных (абс.) Метастазы в лимфоузлах

Абс. %

0-1,0 53 10 18,7

1,1-2,0 245 73 29,8

2,1-2,5 175 97 55,4

2,6-3,0 114 63 55,3

3,1-3,5 62 32 52,5

3,6-4,0 48 24 50,0

4,1-4,5 14 11 78,6

4,6-5,0 15 6 40,0

Более 5,1 40 27 67,5

Всего 766 343 44,8

Наиболее часто метастазы в РЛУ встречались при инвазивном протоковом раке - 42,8% наблюдений, инвазивном дольковом раке - 52% и комбинации инвазивного долькового и инвазивного протокового рака - 69,2% (р<0,01) табл. 4.

Таблица 4

Зависимость частоты метастазов в РЛУ от гистологической формы опухоли_

Гистологическая форма рака Число случаев Метастазы в РЛУ

Абс. %

Инвазивный протековый 513 220 42,8

Инвазивный протоковый с преобладанием внутрипротокового компонента 40 13 32,5

Инвазивный дольковый 98 51 52,0

Инвазивный дольковый в комбинации с инвгоивным протоковым 78 54 69Д

Другие формы 37 5 13,5

Всего 766 343 44,8

Нами проанализированы результаты иммуногистохимических исследований. Оценивалась экспрессия РЭ и РП, ИПА и гиперэкспрессия онкопротеина Нег2/пеи. Иммуногистохимическое исследование опухоли выполняли после оперативного лечения РМЖ в плановом порядке.

РЭ выявлены у 39,9% женщин, РП - у 34,7%. Низкий уровень пролиферативной активности определялся у 25,1% больных, умеренный - у 38,6%, высокий - у 36,3%. Гиперэкспрессия Нег2/пеи (3+) диагностирова у 20,4% пациентов с РМЖ. Распределение больных по степени выраженности экспрессии онкопротеина Нег2/пеи представлено на диаграмме 2. При разных стадиях РМЖ наблюдается одинаковая экспрессия онкопротеина Нег2/пеи.

Диаграмма 2

отсутствует 1+ 2+ 3+

Диаграмма 3

Har2fr>6u 1+ 2+ 3+

_отсутствует_

SI стадия □ На стадия В IIb стадия ЕЗ lila стадия

Гиперэкспрессия оикопротеииа Her2/neu оказывает влияние на частоту регионарного метастазирования (р<0,01)(диаграмма 4). При отсутствии экспрессии онкопротеина Her2/neu метастазы в РЛУ выявлены у 28% больных, при гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu - у 57,5%.

Диаграмма 4

отсутствует Her2/neu 1+ Her2/neu 2+ Her2/tieu 3+

Her2/neu

0 отсутствует Her2/neu QHer2/neu 1+ SHer2/neu2+ 0Her2/neu3+

Мы провели сравнительный анализ результатов иммуногистохимических исследований операционного материала и иммуноцитохимических исследований тонкоигольного биоптата до операции (табл.5). Корреляцию результатов иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов определяли с помощью линейного регрессионного анализа.

Таблица 5

Экспрессия биомаркеров при имуноцитохимическом (ИЦХ) и

Маркер Количество положительных случаев Коэффициент корреляции Р

ИЦХ ИГХ

РЭ 20(43,5%) 18 (39,4%) 0,97 <0,05

РП 20(43,5%) 16(34,7%) 0,90 <0,05

Нег2/пеи 21 (45,6%) 22 (47,8%) 0,84 <0,05

На первом этапе лечения всем больным выполняли оперативное лечение в различном объеме. Вопрос о дальнейшем лечении решался на консилиуме с учетом гистологической характеристики опухоли, степени распространенности процесса (поражение лимфатических узлов, прорастание метастазами рака капсулы лимфатических узлов с выходом в жировую клетчатку), данных иммуногистохимического заключения (наличия РЭ и РП, ИПА, экспрессии онкопротеина Нег2/пеи).

Хирургическое вмешательство было единственным методом лечения у 145 (18,9%) больных при I и Па стадиях РМЖ. 621 (81,1%) женщине проведено комбинированное лечение, включавшее лучевую терапию, химио-и гормонотерапию. 486 (63,4%) больным выполнены ОСО в различном объеме. 337 (44%) пациентам после ОСО для коррекции удаленного объема молочной железы потребовалось выполнение реконструктивно-пластической операции.

Распределение больных в зависимости от характера выполненных операций представлено в табл. 6.

Таблица 6

Распределение больных в зависимости от объема оперативного вмешательства

Вид операции Количество больных

Абс. %

РМЭ (Пейти, Мадлен) 280 36,5

РР молочной железы (удаление до 30%) 149 19,5

РР молочной железы с одномоментной пластикой (удаление от 30 до 60%) 150 19,6

СТРР молочной железы с одномоментной пластикой (удаление от 75 до 90%) 85 11,1

ПМЭ с одномоментной пластикой 102 13,3

Всего 766 100,0

Послеоперационная лучевая терапия проводилась методом классического фракционирования дозы: РОД 2 Гр ежедневно до СОД 50 Гр. На зоны регионарного метастазирования назначали: на парастернальную -СОД 45 Гр, над- и подключичные зоны - СОД 40 Гр, на подмышечную -СОД 40Гр (при выходе опухоли за пределы капсулы лимфатического узла -50Гр). У 369 (48,2%) больных лечение было дополнено 4-6 курсами полихимиотерапии по схемам АС, CAF. При положительном рецепторном статусе опухоли пациентам назначали гормонотерапию.

Результаты исследования и их обсуждение.

Анализ результатов лечения больных I - Illa стадий РМЖ проведен в зависимости от вариантов хирургического лечения с учетом факторов прогноза. Общая 3- и 5-летняя выживаемость, а также частота местных рецидивов и отдаленных метастазов представлена в табл. 7

Таблица 7

Результаты лечения больных I и Illa стадий РМЖ в зависимости от

варианта оперативного вмешательства

Стадия РМЖ / вариант Общая 3-летняя Общая 5-летняя Местные Отдаленные

операции выживаемость, выживаемость, рецидивы, метастазы,

% % % %

Группа после РР

I 98,1±1,3 96,2±1,8 8,5 3,8

На 97,1±2,7 94,1 ±2,3 8,8 5,8

IIb 94,6±3,7 89,1±5,0 8,1 10,8

Ша 88,6±5,3 82,9±6,4 11,4 17,1

Группа после СТРР

I 100 94,7±5,1 - 5,3

IIa 97,1±2,8 94,3±3,9 2,8 5,7

IIb 92,3±7,6 84,6±10,0 7,7 23,1

Illa 87,5±8,2 81,3±9,7 6,5 18,8

Группа после ПМЭ

I 100 100 - -

Иа 100 96,6±2,9 - 6,6

IIb 94,7±5,1 89,5±7,3 5,3 15,7

Illa 90,0±5,4 83,4±6,2 3,3 16,6

Группа после РМЭ

I 100 96,1±3,9 - 3,8

IIa 96,5±2,4 94,4±2,8 2,2 5,6

IIb 92,3 ±3,3 87,1 ±4,1 3,1 12,3

Illa 87,8±3,4 84,4±3,8 2,2 15,6

Как видно из данных табл. 7 при всех вариантах оперативного вмешательства без учета прогностических факторов отмечаются практически одинаковые ближайшие и отдаленные результаты лечения. При этом результаты лечения после выполнения ПМЭ не отличаются от таковых при выполнении РМЭ.

Достоверно чаще местные рецидивы и отдаленные метастазы возникали в группах больных до 40 лет, чем в группах старше 50 лет (р<0,05). Причем эта тенденция прослеживается при всех стадиях РМЖ. Общая 5-летняя выживаемость больных молодого возраста (от 20 до 40 лет) без учета других

факторов составила при I стадии 88,9±7,4%, при IIa стадии 88,9±5,5%, при IIb - 80,0±8,9%, при Illa - 75,0±12,5%, что несколько ниже по сравнению с показателями больных среднего возраста (41-60 лет) - соответственно 97,5±2,1,93,7±2,7, 88,2±5 и 84,8±5,7%; пожилого (61год и старше) возраста-97,1±2,8, 96,8±2,7, 88,2±5,0 и 84,8±6,2%. Разница этих показателей статистически достоверна (р<0,05) график 1. В то же время зависимости результатов лечения от объема выполненной операции мы не выявили.

График 1.

Общая 5-летняя выживаемость больных в зависимости от возраста

120 100 80 604020. 21-30 (лет) -О- 31-40 —Ж—41-50

—А—51-60 —*—61-70 -о—71 и бопее

0 -J-1-1-1

I IIa IIb Illa

Результаты наших наблюдений за больными РМЖ I - Illa стадий показывают, что у женщин с сохранной менструальной функцией и находящихся в менопаузе до 5 лет 5-летняя выживаемость достоверно ниже, чем у женщин, у которых менопауза продолжается свыше 5 лет. При этом существенной разницы показателей выживаемости в зависимости от вариантов хирургического лечения не наблюдалось. Лишь при I стадии РМЖ у больных с сохранной менструальной функцией выживаемость была несколько ниже при ОСО (РР и СТРР) - 93,3±3,7 и 90,9±8,7%, чем при ПМЭ и РМЭ (по 100,0%). При других стадиях (IIa, IIb, Illa) показатели общей и безрецидивной выживаемости отличались незначительно табл. 8 (р<0,1).

Таблица 8.

Результаты лечения больных РМЖ I - Illa сгадаи г зависимости от менструальной

функции и варианта оперативного лечения

Стадия РМЖ Общая 5-летняя выживаемость, %

РР | СТРР | ПМЭ | РМЭ

Больные с сох ранной менструальной функцией

I Па IIb Illa 93,3±3,7 90,7±3,8 84,2±8,3 83,3±10,7 90,9¿8,7 92,3±5Д 84,6±10,1 80,0±12,6 100,0 92,6±5,0 88,9±7,4 84,0±7,3 100,0 95,0±4,8 86,3±7,3 85,0±7,9

Больные с сохранной менструальной функцией

I IIa IIb Illa 96,7±2,3 94,9±2,8 88,9±7,4 82,6±7,9 100,0 100,0 83,3±15Д 100,0 100,0 100,0 80,0±17,8 95,2±4,7 94Д±2,8 90,7±4,4 82,9±4,5

—о—21-30 (лет) -О- 31-40 —Ж—41-50

-А-51-60 61-70 -о—71 и бопее

т-г

IIa IIb

Из полученных данных видно, что у женщин, находящихся в менопаузе, без учета других факторов, нет различий в показателях общей выживаемости при выполнении ОСО и РМЭ.

Длительность анамнеза лишь относительно позволяет судить о продолжительности развития заболевания. Анализ данных 766 больных РМЖ 1-Ша стадий показал, что длительность заболевания при локализованном и местно-распространенном раке не влияла на частоту возникновения рецидивов и отдаленных метастазов. В сроки от 1 мес. после появления первых симптомов заболевания к врачу обратились 63 (13,9±1,2%) больные РМЖ I-IIa стадии и 21 (6,7±1,8%) пациентка со Ilb-IIIa стадиями. Большинство больных (53,4±1,8%) отмечали медленное увеличение опухоли; умеренный рост зарегистрирован в 39,6±2,8% случаев, быстрый - в 7±0,9%. При медленном увеличении размеров первичной опухоли 5-летняя выживаемость составила 95,8±1%, при умеренном темпе роста - 89,1±1,8%, а при быстром росте снизилась до 68,5±6,3%. Это обстоятельство также необходимо учитывать при выборе тактики лечения.

Размер первичной опухоли имеет важное прогностическое значение при выборе объема операции. Анализ результатов лечения больных РМЖ с I стадией показал, что при размере первичной опухоли до 1 см (у 20% больных с I стадией) общая 5-летняя выживаемость составила 100% независимо от объема оперативного лечения. При размере первичной опухоли от 1 до 2 см общая 5-летняя выживаемость снизилась до 95% (выполнены ОСО и РМЭ). Анализ данных больных со На стадией РМЖ показал, что при размере опухоли до 2 см (T1N1M0) общая 5-летняя выживаемость во всех группах (РР, СТРР, РМЭ) оказалась ниже, чем при размере опухоли более 2 см (T2N0M0) - 90,9±6,1, 85,7±13,2, 93,4±6,4% и 95,2±2,7, 95,0±4,8, 95,7±2,9% соответственно. Это мы объясняем поражением РЛУ при размере опухоли до 2 см. При всех стадиях РМЖ с увеличением первичной опухоли отмечается снижение общей и безрецидивной 5-летней выживаемости. При Illa стадии размер первичной опухоли уже не оказывает такого существенного влияния на риск отдаленного метастазирования, как при начальных стадиях РМЖ. На первый план выходят другие факторы, влияющие на результаты лечения, и их сочетание друг с другом. При этом показатели общей выживаемости при разных вариантах оперативного лечения существенно не различаются. В то же время, в случае выполнения ОСО и ПМЭ с ростом первичной опухоли увеличивается процент местных рецидивов. При местно-распространенных формах РМЖ частота местных рецидивов повышается: после РР с 8% (опухоль до 3 см) до 20% (опухоль более 3 см); после СТРР и ПМЭ до 50% и 25% соответственно при размере опухоли более 4 см. После выполнения РМЭ при размере опухоли более 4 см местные рецидивы выявлены в 8% случаев. Это ставит под сомнение целесообразность выполнения ОСО и ПМЭ при большом размере опухолевого узла. ОСО следует выполнять при размере первичной опухоли не более 3 см, а ПМЭ - при опухолевом узле не более 4 см.

Состояние РЛУ важный прогностический фактор. Результаты лечения больных со На стадией РМЖ без поражения РЛУ не зависят от объема выполненной операции. При наличии метастазов в РЛУ общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость оказались ниже после РР - 91,3±5,8 и 86,9±7,0% и СТРР - 85,7±13,2 и 85,7±13,2%, чем после РМЭ - 93,3±6,5 и 93,3±6,5%. При РР количество местных рецидивов оказалось одинаковым в обеих группах (8,8 и 8,6%). При всех других оперативных вмешательствах местные рецидивы были в группе без метастатического поражения РЛУ. Таким образом, наличие метастазов в РЛУ не влияет на частоту возникновения местных рецидивов у больных со IIa стадией. Анализ больных со IIb стадией РМЖ не выявил существенных различий показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от варианта оперативного лечения. Больные с Ша стадией РМЖ были разделены на 3 группы в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов (до 3 ' пораженных лимфатических узлов, от 4 до 6, свыше 6) график 2.

График 2.

Зависимость результатов лечения больных РМЖ Ша стадии от количества пораженных лимфатических узлов и объема операции

120 у

40 ■■

20--

0-I-1-1

доЗхл/у отЗдобл/у свыше 6 л/у

' Таким образом, с ростом числа пораженных лимфатических узлов, снижается общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость (р<0,005). При этом после ОСО во всех 3 группах больных результаты лечения хуже (РР -88,3±7,8, 84,6±10 и 60±21,9% и СТРР - 100, 83,4±15,2 и 60±21,9%), чем при выполнении РМЭ - 95,5±4,4, 88,2±5,5 и 75,8±7,4% и ПМЭ - 100, 86,7±8,8 и 77,7±13,8%. В то же время, результаты лечения при выполнении РМЭ и ПМЭ отличаются незначительно.

Одним из важных морфологических факторов прогноза следует считать гистологический тип опухоли. В проведенном нами исследовании наиболее . часто выявлялся инвазивный протоковый рак - 69,9% наблюдений, инвазивный дольковый рак - в 12,8% и комбинированная форма инвазивного протокового и инвазивного долькового рака - в 10,2% случаев.

При I стадии РМЖ наиболее часто рецидивы и отдаленные метастазы определялись у больных инфильтративным протоковым раком. При РР эти пациенты составили соответственно 11,4 и 6,4% оперированных, при СТРР -4,9 и 9,8%, при РМЭ - 2,5 и 7,6%. При ПМЭ местные рецидивы не выявлены,

-*-рр

—в—СТРР —А—ПМЭ —В—РМЭ

отдаленные метастазы диагностированы у 5,2% больных. Общая 5-летняя выживаемость составила при РР 94,4±2,7%, при СТРР 92,7±4,0%, РМЭ 93,7±2,7%, при ПМЭ 94,8±3,6%. При других морфологических форма РМЖ общая 5-летняя выживаемость была равна 100%.

В группе больных с местно-распространенным РМЖ (IIb и Illa стадии) наиболее часто отдаленные метастазы развивались при инфильтративном протоковом раке и комбинированной форме рака. Местные рецидивы выявлены в основном при инфильтративном протоковом раке (при РР -12,5%, при СТРР - 10%, при ПМЭ - 8,3%, при РМЭ - 4,2%). В группе больных с инвазивным протоковым раком после РР 5-летняя общая выживаемость составила 70,0±8,4%, после СТРР 71,4±9,8%, ПМЭ -79,2±8,3%, РМЭ - 86,4±5,2%. При комбинированной форме РМЖ отдаленные метастазы выявлены в группах больных с РМЭ (12.5%), РР (5,0%) и ПМЭ (11,1%). Из полученных данных видно, что при местно-распространенном РМЖ после ОСО операций результаты лечения несколько хуже, чем после РМЭ.

В зависимости от рецепторного статуса все больные разделены на 4 группы:

• больные с экспрессией РЭ и РП (23,3%);

• больные с экспрессией РЭ и отсутствием экспрессии РП (17,7%);

• больные с отсутствием экспрессии РЭ и экспрессией РП (11,7%);

• больные с отсутствием экспрессии РЭ и РП (47,3%).

Анализ данных больных с I и IIa стадиями РМЖ показал, что результаты лечения хуже в группе с отрицательным рецепторным статусом (р<0,005). В зависимости от объема операции общая 5-летняя выживаемость составила при РР 93,4±2,6%, ири СТРР 91,9±4,5%, при ПМЭ 93,1±4,7%, при РМЭ 92±3,8%. При положительном рецепторном статусе, результаты лечения оказались одинаковы в группах больных с СТРР и ПМЭ - 100%. Однако существенных различий между результатами ОСО и РМЭ выявлено не было. Анализ результатов лечения больных РМЖ IIb и Illa стадий показал такую же зависимость. При положительном рецепторном статусе результаты лечения оказались одинаковы вне зависимости от объема операции (100%). Хуже результаты лечения оказались в группе больных с отрицательным рецепторным статусом (р<0,05). В то же время отмечается тенденция к ухудшению показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от объема операции: после РР - 71,0±8,3 и 56,7±9,0%, СТРР -66,7±12,2 и 60,0±12,6%, ПМЭ - 74,0±9,1 и 65,2±9,9%, РМЭ - 78,9±4,8 и 76,1±5,0%. Частота местных рецидивов увеличилась с 5,9% в случае РР и 2,3% в случае РМЭ при положительном рецепторном статусе до 15,8 и 3,5% при отрицательном рецепторном статусе.

Индекс пролиферативной активности важный прогностический фактор, влияющий на процесс местного рецидивирования и отдаленного метастазирования. Анализ данных больных с начальными формами РМЖ (I и IIa стадии) показал, что при высоком ИПА результаты лечения хуже, чем при низком или умеренном. После выполнения РР при высоком ИПА 5-летняя

общая выживаемость составила 93,2±3,1%, при умеренном - 94,9±2,5%, при низком - 100%; после выполнения СТРР - соответственно 88,2±7,8, 95,7±4,2 и 100%; РМЭ - 92,2±4,3, 95,7±4,2 и 96,8±3,1%; ПМЭ - 93,2±3,1, 100 и 100%. Отмечается небольшое увеличение частоты местных рецидивов при РР (с 7,3 до 8,1%) и РМЭ (до 5,3%). Такая же зависимость выявлена и при анализе результатов лечения больных с местно-распространенным РМЖ (IIb и Illa стадии). Общая 5-летняя выживаемость при низком ИПА после РР составила 87,5±8,3%, после СТРР - 85,7±13,2%, после ПМЭ - 90,9±8,7%, после РМЭ -90,4±4,1%. При высоком ИПА общая 5-летняя выживаемость была соответственно 79,2±8,3, 73,3±11,4, 82,4±9,2, 83,3±5,3%(р<0,005). Наряду с этим установлено, что при низком ИПА местные рецидивы отсутствуют, при высоком ИПА после РР достигает 16,7%, после СТРР - 13,3%, после ПМЭ -11,1%, после РМЭ-2,1%.

Гиперэкспрессия Нег2/пеи (3+) при всех стадиях РМЖ составляла практически одинаковый процент наблюдений (23-27), только в группе больных со IIa стадией была ниже - 11%. Количество больных с умеренной степенью выраженности (1+, 2+) было практически одинаковым во всех группах и колебалось от 8 до 16%. В нашей работе мы изучили влияние экспрессии онкобелка Her2/neu на выживание больных в зависимости от объема оперативного вмешательства. Анализ больных с начальными формами (I и IIa стадии) РМЖ показал, что экспрессия Her2/neu оказывает влияние как на процесс местного рецидивирования, так и на отдаленное метастазирование даже взятый как отдельный прогностический фактор, не связанный с другими. После РР частота местных рецидивов увеличилась с 2,7% при отсутствии экспрессии Her2/neu до 29,2% при гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu. (р<0,0005). При выраженной экспрессии онкопротеина Her2/neu резко возрастает частота возникновения отдаленных метастазов: при РР - до 16,7, при РМЭ - до 15%. Общая 5-летняя выживаемость составила 83,3±7,6% при РР и 85,0±8% при РМЭ. В то же время безрецидивная выживаемость оказалась ниже при РР - 58,3±10 и 75,0±9,7%. В группах больных с СТРР и ПМЭ выживаемость была одинаковой и составила - 87,5±11,7%.

Анализ данных больных с местно-распространенным РМЖ (IIb и Illa стадии) показал аналогичную взаимосвязь между выживаемостью и экспрессией Her2/neu. При выраженной экспрессии Her2/neu происходит увеличение процента местных рецидивов и отдаленных метастазов более чем в 3 раза (при РР с 3,4 до 33,3%). В случае отсутствия экспрессии Her2/neu при IIb и Illa стадиях общая 5-летняя выживаемость после РР 93,1±4,7%, после СТРР - 100,0%, ПМЭ - 92,6±5,0%, РМЭ - 95,9±2,93%; при выраженной экспрессии Нег2/пеи общая 5-летняя выживаемость оказалась значительно ниже: после РР - 64,3±12,8%, после СТРР - 62,5±12,1%%, ПМЭ - 72,6±10,6%, РМЭ - 73,0±7,3%. Показатель безрецидивной 5-летней выживаемости во всех стадиях РМЖ в случае выраженной экспрессии онкопротеина Her2/neu при ПМЭ и РМЭ составял от 61 до 75%, при СТРР он был несколько ниже - от 50 до 75%, при РР - от 33 до 58%.

Из полученных данных можно сделать вывод, что даже при начальной форме РМЖ гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu является важным прогностическим фактором, влияющим как на процесс местного рецидивирования, так и на отдаленное метастазирование. Это необходимо учитывать при планировании последующей послеоперационной терапии.

Изучаемые факторы прогноза встречаются в различном сочетании друг с другом, что оказывает влияние на течение и прогноз заболевания. Мы выделили 4 прогностических фактора и оценили их сочетанное влияние на результат лечения больных начальным и местно-распространенным РМЖ. При сочетании 2 и более неблагоприятных факторов происходит увеличение частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов. В результате наблюдается снижение общей 5-летней выживаемости: с 90±9,5% при сочетании 2 факторов (высокий ИПА, гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu) до 61,5±13,5% при сочетании 4 факторов (высокий ИПА, гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu, отрицательный рецепторный статус, метастазы в РЛУ). При анализе данных больных со ИЬ и Ilia стадиями наблюдается та же тенденция при сочетании 4 неблагоприятных факторов: общая 5-летняя выживаемость снижается до 47,8±10,4%. Из всего этого можно сделать вывод, что при сочетании 4 и более неблагоприятных факторов следует ожидать большего снижения как общей, так и безрецидивной выживаемости больных, чем при сочетании 2 или 3 факторов (/КО,005). При сочетании более 4 неблагоприятных прогностических факторов независимо от стадии заболевания необходимо проведение более радикальной и агрессивной терапии.

Обобщив полученные данные больных с I - Ша стадиями РМЖ, можно сделать вывод, что иммуногистохимические маркеры наряду с основными клинико-морфологическими факторами играют большую роль не только при выборе химиогормонотерапии, но и при выборе объема оперативного вмешательства. Рассмотренные иммуноморфологические маркеры необходимо изучить до начала лечения, чтобы более полно оценить течение заболевания и выбрать оптимальную лечебную тактику.

Анализ основных клинических, морфологических и иммуногнстохнмнчсских критериев в зависимости от варианта выполненного оперативного вмешательства с использованием аналитической системы с искусственным интеллектом «Consilium».

При анализе все больные были разделены на две группы: группа I -больные без местных рецидивов и отдаленных метастазов (630 больных), группа II - больные с местными рецидивами и отдаленными метастазами (104 больных). Используя аналитическую систему с искусственным интеллектом «Consilium», разработанную сотрудниками МИРЭА, мы определили информативность иммугистохимических маркеров и их сочетания с основными клинико-морфологическими факторами. Полученные данные представлены в табл. 9.

Таблица 9

Распределение больных по характеру узнавания признаков_

Результат узнавания Группа I Группа II Итого

Абс. % абс % Абс. %

Отсутствие данных 285 45,3 44 42,3 329 44,9

Наличие данных, 345 54,7 60 57,7 405 55,1

в том числе:

правильное узнавание 268 42,3 57 54,8 325 44,1

неопределенность 4 0,7 0 0 4 0,5

голосования

несовпадения 73 11,6 3 3,0 76 10,4

Всего 630 100 104 100 734 100

Из 405 больных, имеющих прогностические конъюнкции, правильное узнавание по всем классам выявлено у 80,1%, неопределенность голосования - у 1,0%, несовпадение - у 18,9%. Анализ данных группы I показал правильное узнавание в 77,6% случаев, неопределенность голосования - в 1,2%, несовпадения - в 21,3%. Однако такой процент несовпадений может объясняться тем, что у этих больных (73) был выработан правильный план лечения и правильный объем выполненной операции. По прогнозу данные больные должны были находиться в группе II, так как они имеют конъюнкции, характерные для этой группе. Анализ группы II выявил правильное узнавание в 95% наблюдений, несовпадения - в 5% случаев. Анализируя прогностические конъюнкции, мы установили, что при сочетании высокой степени злокачественности с выраженной или умеренной ПА опухоли после выполнения РР как с пластикой, так и без таковой, приходится ожидать большей частоты (до 75%) местных рецидивов и отдаленных метастазов. Одновременно с этим при таком же сочетании данных факторов и отсутствии очагов рака вокруг опухоли при выполнении ПМЭ, результат обнадеживает: у 100% больных в течение 5 лет не отмечено рецидивов и отдаленных метастазов. Такой же результат (100%) прослеживается после выполнения РМЭ при сочетании высокой степени злокачественности, наличия очагов рака вокруг первичной опухоли и отсутствия дополнительного лечения.

При сочетании отрицательного рецепторного статуса опухоли, высокого ИПА, даже при небольших размерах первичной опухоли (до 2,5см) после выполнения ОСО в 45,5% наблюдений можно ожидать местные рецидивы и/или отдаленные метастазы. Выполнение РР, как с одномоментной пластикой, так и без таковой, при гиперэкспресиии онкопротеина Нег2/пеи вне зависимости от других неблагоприятных факторов приводит к развитию местных рецидивов и отдаленных метастазов в 68% наблюдений.

СТРР может быть выполнена при сочетании размера опухоли до 3,5 см, низкого ИПА и отсутствия экспрессии онкопротеина Нег2/пеи. В таких случаях хороший результат наблюдается у 100% больных.

При размере первичной опухоли более 4 см, отрицательном рецепторном статусе и гиперэкспрессии онкопротеина Нег2/пеи после

выполнения ПМЭ хороший результат следует ожидать в 57,2% случаев. У 42,8% больных, с таким сочетанием прогностических факторов выявляются местные рецидивы и/или отдаленные метастазы. Такой же результат получен после выполнения ПМЭ при сочетании отрицательного рецепторного статуса и наличия более 4 метастазов в РЛУ.

В случаях сочетания высокого ИПА и положительного рецепторного статуса, высокого ИПА и размера первичной опухоли до 4 см, высокого ИПА и отсутствия или слабой (1+) экспрессии онкопротеина Her/neu после выполнения как ПМЭ, так и РМЭ в 98,5% случаев отмечается хороший результат: не выявлены ни местные рецидивы, ни отдаленные метастазы.

Таким образом, анализ прогностических критериев с помощью метода перебора конъюнкций показал важную роль и высокую информативность иммуногистохимических маркеров, а также их сочетания с основными клинико-морфологическими факторами. Самым важным из иммуногистохимических маркеров можно считать онкопротеин Her2/neu. Гиперэкспрессия онкопротеина Нег2/пеи даже без учета других факторов может служить плохим прогностическим признаком, особенно при выполнении ОСО (РР и СТРР). Следовательно, при выявлении у больного гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu рекомендуется выполнение ПМЭ или РМЭ. Также нелагоприятными прогностическими признаками следует считать отрицательный рецепторный статус опухоли, высокий ИПА и их сочетание, а также сочетание этих факторов с высокой степенью злокачественности, размером первичной опухоли от 3 см и более, метастатическим поражением более 4 РЛУ. Такие сочетания неблагоприятных прогностических факторов при выполнении ОСО не позволяют надеяться на хороший результат лечения. Этой группе больных, так же как и пациентам с гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu, рекомендуется выполнение ПМЭ или РМЭ. Анализ полученных данных показывает, что результаты лечения после выполнения ПМЭ практически не отличаются от результатов после РМЭ. Только при сочетании нескольких неблагоприятных факторов следует предпочесть РМЭ, так как при выполнении ПМЭ хороший результат лечения следует ожидать не более чем у 57% больных.

Сопоставление результатов иммуноцитохимического и иммуногистохимического исследований.

Рассматривая данные имуногистохимического исследования, проведенного на послеоперационном материале, и его влияние на результаты лечения больных РМЖ, мы поставили перед собой вопрос: можно ли получить сведения о важнейших иммуноморфологических факторах прогноза до операции?

С этой целью мы провели сравнительный анализ иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов определения биомаркеров (экспрессии РЭ и РП и онкопротеина Her2/neu) с использованием цитоспиновых, монослойных цитологических препаратов и парафиновых срезов, приготовленных из опухолевой ткани одних и тех же

больных РМЖ, не получавших предоперационного лечения. Наиболее часто для исследования биомаркеров используется иммуногистохимический метод, который предусматривает получение большого объема опухолевой ткани при исследовании операционного материала. Мы изучили результаты иммуноцитохимического метода, полученные путем тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии до операции. Многолетний опыт применения цитологического метода в диагностике опухолей оправдал надежды на свое применение: будучи эффективным и высокочувствительным, он обладает рядом достоинств, в том числе доступностью, малой травматичностью, возможностью многократного использования. Указанные достоинства делают его полезным не только в рутинной диагностике, но также позволяют применять этот метод для выявления важнейших иммуноморфологических маркеров (в том числе рецепторов стероидных гормонов, белков пролиферации и онкогенов) еще на дооперационном этапе и с учетом этих данных разрабатывать тактику лечения.

Положительная экспрессия онкопротеина Нег2/пеи на цитоспиновых мазках выявлена в 45,6% исследований, на гистопрепаратах - в 47,8%. Чувствительность, специфичность и точность иммуноцитохимического анализа онкопротеина Нег2/пеи составили 97,2,94,2 и 92,2% соответственно. Считается, что лучшая корреляция иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов существует при выявлении мембранных антигенов, к которым и относится онкопротеин Нег2/пеи. Эти данные подтверждаются и нашей работой: при анализе экспрессии онкопротеина Нег2/пеи результат совпадений выявлен в 93,5% исследований, коэффициент корреляции указанных методов /=0,84 (р<0,05).

При сравнительном анализе иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов совпадение результатов исследований экспрессии РЭ и РП отмечалось в 86,9%. Чувствительность, специфичность и точность иммуноморфологических исследований на монослойных цитоспиновых мазках РЭ составили 90,4, 88,4 и 88,1% соответственно, РП -93,2, 85,8, 88,1%.

Данные нашего исследования показывают достоверную корреляцию иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов определения в клетках опухоли молочной железы РЭ (/=0,97; р<0,05), РП (/=0,90; /»<0,05), онкопротеина Нег2/пеи (/=0,84; р<0,05), что позволяет использовать иммуноцитохимический метод для определения данных маркеров на дооперационном этапе и, применяя их, планировать объем оперативного вмешательства.

На основании полученных данных мы уточнили и дополнили показания для выполнения ОСО и ПМЭ (табл. 10). В случаях, когда сочетаются 4 и более неблагоприятных прогностических фактора, необходимо выполнение более радикальной операции и последующее проведение более агрессивной терапии даже при начальных формах РМЖ.

Таблица 10

Показания к выполнению ОСО и ПМЭ

Показания для выполнения РР (с пластикой или без) Показания для выполнения СТРР с одномоментной пластикой Показания для выполнения ПМЭ с одномоментной пластикой

• Возраст пациента от 45 лет и старше. • Размер узла до 2,5 см. • Менопауза. • Медленный темп роста опухоли. • Отсутствие метастазов в РЛУ. • Низкая степень злокачественности. • Экспрессия РЭ и РП. • Низкий ИПА. • отсутствует экспрессия онкопротеина Нег2/пеи. • Возраст пациента от 40 лет и старше. • Размер узла до 3 см. • Менопауза. • Медленный темп роста опухоли. • Отсутствие метастазов в РЛУ. • Низкая или умеренная степень злокачественности. • Экспрессия РП или РП в клетках опухоли, или при любом другом рецепторном статусе, если отсутствуют другие неблагоприятные факторы. • Низкий или умеренный ИПА или высокий ИПА при отсутствии других неблагоприятных факторов. • Отсутствие или слабая экспрессия онкопротеина Нег2/пеи. • Возраст пациентки 20 лет и старше. • Размер узла до 4 см (при большом размере узла необходимо учитывать размер молочной железы). • Медленный или умеренный темпы роста. • Отсутствие метастазов в РЛУ или до 4 пораженных РЛУ. • Низкая или умеренная степень злокачественности; высокая степень злокачественности и отсутствии других неблагоприятных факторов. • Экспрессия РП или РП в клетках опухоли, или при любом другом рецепторном статусе, если отсутствуют другие неблагоприятные факторы. • Низкий или умеренный ИПА, или при отсутствии других неблагоприятных факторов, высокий ИПА. • Отсутствие или слабая экспрессия Нег2/пец, или при отсутствии других неблагоприятных факторов, гиперэкспрессия онкопротеина Нег2/пеи.

ВЫВОДЫ

1. Выбор объема оперативного вмешательства и результаты лечения РМЖ зависят от важнейших клинических, морфологических и иммуногистохимических факторов: от возраста больной, темпа роста и размера первичной опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов, гистологического типа и степени дифференцировки опухоли, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, онкопротеина Нег2/пеи, индекса пролиферативной активности.

2. При начальном РМЖ (I и Па стадии) отдаленные результаты органосохранных операций и подкожной мастэктомии с одномоментной пластикой молочной железы не отличаются от показателей радикальной мастэктомии: общая и безрецидивная 5-легняя выживаемость после радикальной резекции составляет соответственно 93,7±1,7 и 88,9±2,3%,

субтотальной радикальной резекции - 94,4±3,1 и 92,6±3,6%, подкожной мастэктомии - 98,1±1,9 и 9б,2±2,6%, радикальной мастэктомии - 94,8±2,1 и 93,0±2,3%. Частота местных рецидивов достоверно выше после радикальной резекции - 8,8±2,8%, чем после радикальной мастэктомии -2,2±1,5%, /><0,005.

3. 5-летняя выживаемость больных с местно-распространенным РМЖ (IIb и Illa стадии) не зависит от объема операции: после радикальной резекции составляет - 83,3±4,4%, субтотальной радикальной резекции - 82,7±7,0%, подкожной мастэктомии - 87,7±4,7%, радикальной мастэктомии -85,8±2,8%. Частота местных рецидивов соответственно 9,7±3,5, 6,9±4,7, 3,4±2,8 и 2,6±1,3%, то есть после радикальной резекции местные рецидивы достоверно выше, чем после подкожной и радикальной мастэктомии, /КО,005.

4. Выполнение подкожной мастэктомии с одномоментной реконструкцией у больных локализованным и местно-распространенным РМЖ возможно при размере опухоли до 4см: 5-летняя выживаемость составляет 87,8±5,1%, местные рецидивы не выявлены. При размере опухоли более 4 см 5-летняя выживаемость - 75,0±15,3%, частота местных рецидивов достоверно выше - 25±10,2%,р<0,005.

5. 5-летняя выживаемость больных локализованным и местно-распространенным РМЖ после субтотальной радикальной резекции составляет 87,5±4,1%, местные рецидивы - в 6,7±2,3% случаев; при сочетании размера опухоли до 3,5 см, низкого или умеренного индекса пролиферативной активности, отсутствия экспрессии онкопротеина Her2/neu и положительного рецепторного статуса рецидивы и отдаленные метастазы не выявляются.

6. Гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu существенно ухудшает прогноз больных РМЖ. После радикальной резекции при начальном РМЖ местные рецидивы и отдаленные метастазы диагностированы у 29,2±9,3 и 16,7±7,6% больных, при местно-распространенном РМЖ - у 33,3±9,6 и 35,7±12,8%, соответственно.

7. При сочетании нескольких неблагоприятных факторов: высокая пролиферативная активность, гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu, отрицательный рецепторный статус опухоли, метастазы в регионарных лимфатических узлах при начальном (I и IIa стадии) и местно-распространенном РМЖ (IIb и Ша стадии) наблюдается снижение общей 5-летней выживаемости до 61,5±13,5 и 47,8±10,4%, соответственно. Подобное сочетание неблагоприятных прогностических факторов требует проведения более радикальной и агрессивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Органосохранные операции (радикальная и субтотальная радикальная резекции) и подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой молочной железы могут быть выполнены как при начальных, так и при местно-распространенных формах РМЖ.

2. Органосохранные операции и подкожные мастэктомии с одномоментной пластикой необходимо выполнять с учетом следующих клинико-морфологических и биологических факторов: медленный или умеренный темп роста опухоли, отсутствие отдаленных и регионарных метастазов или метастатическое поражение до 4 РЛУ, положительные РЭ и РП, низкая или умеренная пролиферативная активность, отсутствие гипреэкспрессии онкопротеина Нег2/пеи.

3. При отрицательном рецепторном статусе опухоли, высоком индексе пролиферативной активности, а также их сочетании с высокой степенью злокачественности, размером первичной опухоли более 3 см и метастатическим поражением более 4 регионарных лимфатических узлов целесообразно выполнить подкожную или радикальную мастэктомию.

4. У больных с гиперэкспрессией онкопротеина Нег2/пеи рекомендуется выполнение подкожной или радикальной мастэктомии. Лечение необходимо дополнять соответствующей химиотерапией даже при I стадии РМЖ.

5. При сочетании более 4 неблагоприятных факторов следует предпочесть радикальную мастэктомию, так как при выполнении подкожной мастэктомии хороший результат лечения следует ожидать не более чем у 57% больных. Данной категории больных требуется проведение более агрессивной терапии в послеоперационном периоде.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шивилов Е.В., Пак Д.Д. Влияние некоторых иммуногистохимических факторов прогноза (пролиферативная активность и гиперэкспрессия Нег2\пеи) на выбор объема операции у больных раком молочной железы НА стадии // Материалы 1У международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» 20-22 июня 2007, С-П. - с.99-100.

2. Пак Д.Д., Шивилов Е.В. Роль некоторых иммуногистохимических факторов прогноза (пролиферативная активность и гиперэкспрессия пег2/пеи) при выборе объема оперативного лечения у больных раком молочной железы ПВ стадии // Материалы Российской научно-практической конференции «Высокие технологии в диагностике и лечении рака молочной железы» 15-16 ноября 2007 г. - М.- с.51-53.

3. Пак Д.Д., Шивилов Е.В. Влияние некоторых иммуногистохимических факторов прогноза (пролиферативная активность и гиперэкспрессия Нег2\пеш) на выбор объема оперативного лечения у больных раком молочной железы НВ стадии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием 3-4 июля 2007 г. Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях - Барнаул, с. - 248-249.

4. Шивилов Е.В., Пак Д.Д. Выбор объема операции у больных раком молочной железы ША стадии в зависимости от показателей пролиферативной активности и гиперэкспрессии НЕЯ2/пеи II Онкохирургия. - №1. - 2008. - с. 88.

5. Пак Д.Д., Шивилов Е.В. Возможность использования пролиферативной активности (ПА) и гиперэкспрессии НЕЯ2/пеи при выборе объема операции у больных раком молочной железы НА стадии // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. 14-16 мая 2008 г. - Ташкент -с.252.

6. Пак Д.Д., Рассказова Е.А., Шивилов Е.В. Органосохраняющие и реконструктивно-пластические операции у больных раком молочной железы И Росс.онкол.журнал. - №6.-2008.-с.8-12.

7. Шивилов Е.В., Пак Д.Д. Хирургическое лечение рака молочной железы (этапы развития) // Журнал Врач-Аспирант,- №6(27).-2008.-с.449-460.

Подписано в печать:

16.04.2009

Заказ Ха 1873 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность темы

В общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Российской Федерации рак молочной железы (РМЖ) занимает 3-е место после опухолей легких и кожи. Среди женского населения заболеваемость РМЖ находится на первом месте. Пик заболеваемости РМЖ приходится на возраст 40 — 50 лет, однако в последнее

I > время увеличивается число больных до 40 лет. Несмотря на внедрение в клиническую практику новых методов диагностики и лечения, РМЖ сохраняет своё лидирующее положение среди всех злокачественных 4 опухолей у женщин. Ежегодно в Европе регистрируется более 180 тыс. новых случаев заболевания, в, США - более 130 тыс. случаев [Иванов В.Г., I

2004]. Абсолютное число больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМЖ в Российской Федерации' в 2005 году составило* 49548 случаев. Средний показатель заболеваемости по России составляет 40,89 на 100 000 женского населения. Среднегодовой темп прироста заболеваемости РМЖ — 1,75%, прирост заболеваемости с 1995 по 2005 составил 18,9% [Чиссов В.И. и соавт., 2007].При таких темпах в XXI веке число заболевших РМЖ женщин может превысить 1 000 000 [Иванов В.Г., 2004]. Несмотря на постоянное усовершенствование методов лечения, среднегодовой прирост лиц, проживших 5 и более лет после лечения, составляет всего 3%, тогда как заболеваемость увеличивается на 4,5% в год [Collins S. et al., 1998]. В связи с выше перечисленным, актуальность проблем лечения рака молочной железы чрезвычайно велика.

Хирургический метод до настоящего времени является ведущим в лечении РМЖ, при этом радикальная мастэктомия (РМЭ) в различных модификациях остается основной операцией у большинства заболевших женщин. На сегодняшний день в онкологических учреждениях используются следующие варианты хирургического лечения:

1. органосохраняющие операции:

• секторальная резекция с подмышечной лимфаденэктомией;

• радикальная резекция (РР) без или с одномоментной маммопластикой;

• субтотальная радикальная резекция (СТРР) без или с одномоментной маммопластикой;

2. радикальная мастэктомия в различных модификациях без или с одномоментной маммопластикой;

3. подкожная мастэктомия (ПМЭ) с одномоментной реконструкцией молочной железы.

Отсутствие молочной железы - не только калечащая физически, но и тяжелая психическая травма, оказывающая влияние на адаптацию женщин в быту и в обществе. По данным М.Н. Иванова и др. (1999) около 70% женщин, получивших лечение и излеченных от РМЖ, испытывают глубокие страдания из-за визуально определяющихся дефектов. По данным Л.Н.Бала (1997) у 10,1% больных после мастэктомии отмечались нарушения отношений с мужем, причем у 2,9% они привели к распаду семьи. Потеря женственности и привлекательности после калечащей операции способствует развитию депрессии, ощущения неполноценности у 90% больных, у 30% пациентов исчезает половое влечение, у 22% — ухудшение личностно-семейных отношений приводит к распаду семьи [Малыгин Е.Н., 1989; Пак Д.Д., 2003]. С целью решения этих проблем в последние два десятилетия стали широко внедрять органосохраняющие операции (ОСО). Однако при этих операциях, исходя из эстетической целесообразности, необходимо сохранение не менее 2/3 объема железы. Это условие значительно ограничивает применение данных операций из-за возможных нарушений принципов онкологического радикализма [Демидов В.П. и др., 1999]. Такие операции выполняют лишь у 10-15% заболевших женщин.

В последние годы органосохраняющие хирургические вмешательства (радикальные и субтотальные резекции молочной железы), а также подкожные и радикальные мастэктомии с одновременной реконструкцией молочной железы, дополняемые лучевой терапией, являются альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных РМЖ. По данным различных авторов, частота местных рецидивов после органосохраняющего лечения составляет от 8 до 16% [Мавроди В.М., 2003; Мартынюк В.В., 2004; Сарибекян Э. К., 2004], а после подкожных мастэктомий - от 2 до 5% [Пак Д.Д и соавт., 2003; Блохин С.Н. и соавт., 2004; Hidalgo DA, 1998; Kroll SS, et al., 1997]. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, отдаленные результаты органосохраняющего хирургического, комбинированного и комплексного лечения 1086 больных РМЖ не отличаются от показателей выживаемости больных после радикальной мастэктомии или ее комбинации с лучевой и химиогормонотерапией: 5- и 10-летняя выживаемость при раке I и IIA стадий составляет 97,6±1,1 и 79,1±4,4%, местные рецидивы - 2,4±1,4 и 3,5±1,4%. Пятилетняя выживаемость при ПБ стадии - 86,3±2,9 и 73,4±3,7% [Пак Д.Д.,1998]. Вместе с тем требуется дальнейшая разработка критериев отбора больных с учетом прогностических факторов для выполнения адекватного объема операции, лучевой и химиогормонотерапии для получения стойких безрецидивных результатов и длительной выживаемости больных [Пак Д.Д. и соавт., 2003].

Выявление прогностических факторов, от которых зависит течение заболевания, - важнейшая задача онкологии, особенно при экономных оперативных вмешательствах, субтотальной радикальной резекции и подкожной мастэктомии с одновременной маммопластикой, а также многокомпонентного комплексного лечения. Выделение морфологических факторов, определяющих клиническое течение рака молочной железы, позволяет установить факторы риска рецидива болезни. [Волченко Н.Н., 1998].

До настоящего времени для прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной тактики лечения используют следующие критерии: возраст, локализация и размер опухолевого узла, темпы роста опухоли, наследственность, количество пораженных регионарных лимфоузлов, гистологический тип опухоли, наличие раковых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах, поражение соска и кожи, степень злокачественности, рецепторный статус опухоли (экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона). За последние годы существенно расширились представления об особенностях развития рака молочной железы. Исследования последних лет доказали, что высокий индекс пролиферативной активности (Ki67), гиперэкспрессия Her2/neu являются неблагоприятными прогностическими признаками при РМЖ [Волченко Н.Н., 1998; Лукашина М.И. и соавт., 2003; Ориновский М.Б. и соавт., 2004; Зайратьяни О.В. и соавт., 2004; Bardou V.L. et al., 2003]. Гиперэкспрессия Her2/new ассоциируется с более агрессивным течением РМЖ, повышенным пролиферативным потенциалом опухолевых клеток. В большинстве опубликованных исследований молёкулярно-биологические факторы изучаются как прогностические без разделения больных по стадиям заболевания и объема выполненной операции; сведения по применению иммуноцитогистохимических факторов прогноза в сочетании с основными клинико-морфологическими факторами как критерии выбора объема оперативного лечения при РМЖ немногочислены. Вместе с тем, комплексное изучение прогностических факторов позволит индивидуально подойти к планированию оптимального объема оперативного лечения.

Таким образом, разработка показаний к выбору объема оперативного лечения при РМЖ, в зависимости от морфологических, иммуноцитогистохимических факторов прогноза, является актуальной научно-практической проблемой, требующей изучения.

Цель исследования

Разработать показания для выбора оптимального объема операции при хирургическом и комбинированном лечении рака молочной железы I - Ilia стадий с учетом клинических, морфологических и иммуногистохимических факторов прогноза.

Задачи исследования:

1. Определить прогностические факторы, влияющие на результаты лечения и выбор объема операции у больных РМЖ I-IIIa стадии.

2. Изучить отдаленные результаты лечения больных РМЖ в зависимости от объема хирургического вмешательства и основных прогностических факторов.

3. Оценить влияние сочетания неблагоприятных иммуногистохимических факторов на результаты лечения больных с начальными и местно-распространенными формами РМЖ.

4. Уточнить критерии отбора больных и показания к выполнению оптимального объема органосохраняющих операций (радикальная резекция без одномоментной пластикой или с одномоментной пластикой, субтотальная радикальная резекция с одномоментной пластикой), подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой и функционально-щадящих мастэктомий (Пейти, Мадден) с учетом основных прогностических факторов.

Научная новизна

На основе многофакторного анализа большого клинического материала изучены ближайшие и отдаленные результаты различных вариантов хирургического лечения больных РМЖ — органосохранных операций (радикальная и субтотальная радикальные резекции), подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой, радикальная мастэктомия, в зависимости от основных клинических, морфологических и иммуногистохимических факторов прогноза. Подтверждено значение основных клинико-морфологических факторов: размера и темпов роста опухоли, морфологической структуры и степени злокачественности, наличия метастатического поражения регионарных лимфатических узлов; доказана прогностическая роль важнейших иммуногистохимических факторов (экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), онкопротеина Her2/neu и индекса пролиферативной активности), и их влияние на выбор объема оперативного вмешательства. Факторами риска местного рецидивирования и отдаленного метастазирования наряду с быстрым ростом и . большим размером опухолевого узла, высокой степенью злокачественности, наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов являются отсутствие экспрессии РЭ и РП, высокий индекс пролиферативной активности, гиперэкспрессия . онокопротеина Her2/neu в клетках опухоли. Сочетанное влияние нескольких неблагоприятных факторов (отрицательный рецепторный статус, высокий ИПА, гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu и наличие метастазов в РЛУ) значительно ухудшает результаты лечения больных РМЖ I-IIIa стадий. Разработаны критерии для планирования оптимального объема операции с учетом основных иммуногистохимических факторов.

Практическая значимость работы Проведенный анализ результатов лечения больных РМЖ 1-Ша стадий подтвердил влияние на процессы местного рецидивирования и отдаленного метастазирования размера опухолевого узла, морфологического строения и степени злокачественности опухоли, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, а также отрицательного рецепторного статуса опухоли, высокого индекса пролиферативной активности и гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu. Высокие показатели местных рецидивов после выполнения радикальной резекции при отрицательном рецепторном статусе (до 15,8%), высоком индексе пролиферативной активности (16,7%) и гиперэкспрессии онкопротеина Her2/neu (33,3%) ставят под сомнение целесообразность выполнения радикальной резекции молочной железы при наличии данных факторов прогноза и их сочетании. При размере опухоли более 4см при местно-распространенных формах РМЖ после подкожной мастэктомии частота местных рецидивов достигает 25%, следовательно, этим больным показана радикальная мастэктомия. Гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu является важнейшим неблагоприятным прогностическим фактором, требующим проведения системного лечения даже при начальных формах РМЖ и при выполнении радикальной мастэктомии. Сочетание 4 и более неблагоприятных факторов приводит к существенному снижению общей выживаемости больных при всех стадиях РМЖ (при I и Па стадиях до 61,5%, а при lib и Ilia стадиях до 47,8%), следовательно, таким- больным необходима даже при начальных стадиях заболевания более радикальная и агрессивная терапия. Анализ основных прогностических факторов в зависимости от варианта выполненного оперативного вмешательства с использованием аналитической системы, с: искусственным интеллектом «Consilium» подтвердил высокую значимость.при выборе операции иммуногистохимимических маркеров и их сочетания с основными клинико-морфологическими факторами* прогноза. Основываясь на полученных данных ' многофакторного анализа, мы уточнили показания для выполнения органосохранных операций и подкожной мастэктомии с одномоментной пластикой.

Полученные нами результаты позволят оптимально планировать оперативные вмешательства при хирургическом или комбинированном лечении больных РМЖ, что в свою очередь приведет к улучшению как ближайших, так и отдаленных результатов.

Внедрение в практику. Разработанные показания для определения оптимального объема операции применяются в отделении общей онкологии МНИОИ им. П.А.Герцена.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 1 научных работ.

Апробация работы проведена на совместной научной конференции отделений общей онкологии, онкоцитологии, патоморфологии, лучевой терапии и химиотерапии МНИОИ им.П.А.Герцена 04.12.2008 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических

выводы

1. Выбор объема оперативного вмешательства и результаты лечения РМЖ зависят от важнейших клинических, морфологических и иммуноморфологических факторов: от возраста больной, темпа роста и размера первичной опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов, гистологического типа и степени дифференцировки опухоли, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, онкопротеина Her2/neu, индекса пролиферативной активности.

2. При начальном РМЖ (I и Па стадии) отдаленные результаты органосохранных операций и подкожной мастэктомии с одномоментной пластикой молочной железы не отличаются от показателей радикальной мастэктомии: общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость после радикальной резекции составляет соответственно 93,7±1,7 и 88,9±2,3%, субтотальной радикальной резекции — 94,4±3,1 и 92,6±3,6%, подкожной мастэктомии - 98,1±1,9 и 96,2±2,6%, радикальной мастэктомии - 94,8±2,1 и 93,0±2,3%. Частота местных рецидивов достоверно выше после радикальной резекции — 8,8±2,8%, чем после радикальной мастэктомии -2,2±1,5%,/?<0,005.

3. 5-летняя выживаемость больных с местно-распространенным РМЖ (lib и Ша стадии) не зависит от объема операции: после радикальной резекции составляет — 83,3±4,4%, субтотальной радикальной резекции - 82,7±7,0%, подкожной мастэктомии - 87,7±4,7%, радикальной мастэктомии -85,8±2,8%. Частота местных рецидивов соответственно 9,7±3,5, 6,9±4,7, 3,4±2,8 и 2,6±1,3%, то есть после радикальной резекции местные рецидивы достоверно выше, чем после подкожной и радикальной мастэктомии, /?<0,005.

4. Выполнение подкожной мастэктомии с одномоментной реконструкцией у больных локализованным и местно-распространенным РМЖ возможно при размере опухоли до 4см: общая 5-летняя выживаемость составляет 87,8±5,1%, местные рецидивы не выявлены. При размере опухоли более 4 см 5-летняя выживаемость — 75,0±15,3%, частота местных рецидивов достоверно выше -25,0±10,2%, ;?<(),005.

5. 5-летняя выживаемость больных локализованным и местно-распространенным РМЖ после субтотальной радикальной резекции составляет 87,5±4,1%, местные рецидивы развиваются в 6,7±2,3% случаев; при сочетании размера опухоли до 3,5 см, низкого или умеренного индекса пролиферативной активности, отсутствия экспрессии онкопротеина Her2/neu и положительного рецепторного статуса рецидивы и отдаленные метастазы не выявляются.

6. Гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu существенно ухудшает прогноз больных РМЖ. После радикальной резекции при начальном РМЖ местные рецидивы и отдаленные метастазы диагностированы у 29,2±9,3 и 16,7±7,6% больных, при местно-распространенном РМЖ — у 33,3±9,6 и 35,7±12,8%, соответственно.

7. При сочетании нескольких неблагоприятных факторов: высокая пролиферативная активность, гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu, отрицательный рецепторный статус опухоли, метастазы в регионарных лимфатических узлах при начальном и местно-распространенном РМЖ наблюдается снижение общей 5-летней выживаемости до 61,5±13,5 и 47,8±10,4%, соответственно. Подобное сочетание неблагоприятных прогностических факторов требует проведения более радикальной и агрессивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Органосохранные операции (радикальная и субтотальная радикальная резекции) и подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой молочной железы могут быть выполнены как при начальных, так и при местно-распространенных формах РМЖ.

2. Органосохранные операции без или с одномоментной пластикой целесообразно выполнять с учетом следующих клинико-морфологических и биологических факторов: медленный или умеренный темп роста опухоли, размер опухоли до 3 см, отсутствие отдаленных метастазов, метастатическое поражение не более 4 РЛУ, положительные-РЭ и РП, низкая или умеренная пролиферативная активность, отсутствие гипреэкспрессии онкопротеина Her2/neu.

3. При отрицательном рецепторном статусе опухоли, высоком индексе пролиферативной активности, а также их сочетании с высокой степенью злокачественности, размером первичной опухоли более 3 см и метастатическим поражением более 4 регионарных лимфатических узлов целесообразно выполнить подкожную или радикальную мастэктомию.

4. У больных с гиперэкспрессией онкопротеина Her2/neu рекомендуется выполнение подкожной или радикальной мастэктомии. Лечение необходимо дополнять соответствующей химиотерапией даже при I стадии РМЖ.

5. При сочетании более 4 неблагоприятных факторов (размер опухоли более 4 см, метастатическое поражение более 4 РЛУ, отрицательный рецепторный статус и гиперэкспрессия онкопротеина Her2/neu) следует предпочесть радикальную мастэктомию, так как при выполнении подкожной мастэктомии хороший результат лечения следует ожидать не более чем у 57% больных. Данной категории больных требуется проведение более агрессивной терапии в послеоперационном периоде.