Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Прогностическое значение показателей системы циклических нуклеотидов у больных эпидермоидным раком легкого при радикальном лечении

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ РАДИОЛОГИИ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

Г Г 5 ОД 1 5 ДЕК 1936

УДК 616.24-006.6:615.849.114/. 06:612. 015-078

НЕВСКАЯ Людмила Леонидовна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОТИДОВ У БОЛЬНЫХ ЭПИДЕРМОИДНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО ПРИ РАДИКАЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ

14.00.14 - ОНКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Минск - 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии Министерства Здравоохранения Республики Беларусь

Научные руководители:

кандидат медицинских наук В. И. ПРОХОРОВА кандидат медицинских наук Б. Д. ШИТИКОВ

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор В. В. ЖАРКОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н. И. К'.-'УТИЛИНА доктор медицинских наук, профессор Т. А. ПАНТЮШЕНКО

Оппонирующая организация: Онкологический Научный Центр

им. Н.Н.Блохина РАМН

Защита диссертации состоится '-''/' 1996 г.

в Ш час. на заседании совета по защите диссертаций Д 03.12.01 при Научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии мз РБ (223052. Минск, пос. Лесной-2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ.

Автореферат разослан с'-' Л ;'-> У 1995 г.

Ученый секретарь у

совета по защите диссертаций» /у кандидат медицинских наук 0/ о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш диссептаиии. Эпидермоидный рак лёгкого, в >тличие от мелкоклеточного, характеризуется немногочисленностью шохимических опухолевых маркёров, которые используются в контроле ¡а эффективностью лечения, мониторном наблюдении после лечения с 1елыо выявления рецидивов и метастазов и прогнозировании продолжи-'ельности жизни больных [Harpole et al.. 1995]. Вследствие этого [рогнозирование продолжительности жизм больных эпидермоидным ра-;ом легкого осуществляют на основании TNM-статуса. прорастания щухоли в соседние структуры и органы, вида пораженного бронха. :арактера роста опухоли (эндобронхиальный. перибронхиальный или :мешанный). Доказано прогностическое значение состояния функцио-:альных резервов легких, наличия сопутствующих заболеваний печени : сердечно-сосудистой системы, симптомов кашля, потливости, болей ; грудной клетке, перифокальной воспалительной реакции, возникно-ения пневмонии или раневой инфекции. Из лабораторных показателей меют значение скорость оседания эритроцитов, уровни сывороточного льбумина к гемоглобина, абсолютные показатели нейтрофилов. моно-;итов, лимфоцитов различных популяций и субпопуляций, соотношение ейтрофилы/лимфоциты, функциональная активность лейкоцитов различ-ых классов в периферической крови, степень дифференцировки опухо-и, некоторые ультраструктурные параметры [Жаков И.Г., 1983: арков В.В. с соавт.. 1990; Kutschera. 1986: Nakahara et al., 987; Mountain. 1994]. Найдена прогностическая значимость уровней аково-эмбрионального антигена [Icard et al.. 1994] и простаглан-ина F,-альфа в плазме крови [Hendrlck et al., 1988], экскреции с очой андрогенов и глюкокортикоидов [Вагнер В. П. с соавт., 1986], номальной плоидности опухолевых клеток, высокой пролиферативной ктивности [Merkel et al., 1990), выявления в опухоли ДНК-полиме-азы-альфа [Tatelshl et al.. 1991]. уровней экспрессии онкобелков 53 [Harpole et al., 1995] и ras p21 [Harada et al.. 1992], пери-окальной лимфоидной инфильтрации опухоли [Lee et al., 1989], спо-эбности опухолевых клеток культивироваться In vitro [Siegfried et 1., 1994].

Однако прогностическая ценность отдельно взятых параметров эвысока [Жарков В.В., 1989]. Около 50% оперированных больных ра-dm легкого умирают в течение 1 года после лечения. В эти сроки /■щрствующие клинико-морфологические факторы прогноза характеризу-гся сравнительно невысокой прогностической точностью. Неблагопри-

- г -

ятный прогноз требует привлечения новых чувствительных и специфичных факторов прогноза. Поиск таких факторов должен вестись, в первую очередь, на молекулярном уровне, поскольку на этом'уровне изменения реализуются раньше всего. Необходимо иметь в виду и патогенетическое значение молекулярных факторов прогноза.

Учитывая, что система циклических нуклеотидов (ЦН) претерпевает изменения при опухолевой трансформации [Берштейн Л.М. с со-авт.. 1993]. и найдена предсказательная ценность ряда параметров этой системы при злокачественных новообразованиях [Ожерельев A.c. с соавт., 1989; Х1п, 1989], нам представляется важным изучить возможность прогнозирования продолжительности жизни больных эпидермо-идным раком легкого на основании уровней ЦН и активности ферментов их метаболизма. Сведения в литературе о прогностическом значении показателей системы ЦН при раке легкого весьма немногочисленны и к тому не не позволяют дифференцированно оценивать больных раком лёгкого в зависимости от гистологического типа опухоли.

Своевременное и надёжное выявление форм заболевания с агрессивным клиническим течением является предпосылкой для создания научных программ по поиску и разработке эффективных схем лечен..я.

Связь работы с сттонылм нацчньии программами и тег,тмч. Настоящее исследование выполнено в рамках программы ГКНТ СМ СССР по проблеме 0. 69.02 на 1981-1985 гг., тема 04.10.Д1 "Модификатор"; международного'протокола исследований 3.13 на 1984-1986 гг. "Экспериментальная и клиническая разработка методов использования различных модификаторов радиочувствительности и режимов фракционирования дозы"; Всесоюзной программы по проблеме 04.16.Н2 на 1985-' 1987 гг. "Разработать и передать в МЗ СССР методы индивидуального прогнозирования и контроля раздельного и комбинированного применения гипергликемии, гипертермии и общей гипоксии при комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей"; Республиканской научно-технической програмш 69.01.р на 1986-1990 гг. "Разработать и внедрить в практику . здравоохранения новые эффективные методы профилактики, диагностики и лечения онкологических заболеваний" (тема 04 "Разработать оптимальные методы комбинированного и комплексного лечения рака легкого, желудка, прямой кишки и внедрить их в онкологических учреждениях республики").

Цель к задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось определение прогностической значимости уровней циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) и активности ферментов их метаболизма в биологических жидкостях, опухолевой и нормальной легочной тяани

больных эпидермоидным раком легкого после комбинированного лечения.

Достижение поставленной цели предусматривало решение; следующих задач:

1. Определить содержание ЦН в плазме крови и уровень экскреции с мочой до начала лечения, а также динамику этих показателей в ходе комбинированного лечения с использованием искусственной гипергликемии у больных эпидермоидным раком легкого.

2. Изучить содержание ЦН и активность ферментов их метаболизма - циклаз и фосфодиэстераз - в опухолевой и нормальной легочной ткани больных эпидермоидным раком легкого.

3. Изучить активность фосфодиэстеразы (ФДЭ) цАМФ при искусственной гипергликемии у крыс с саркомой 45 для оценки влияния ги-пергликемической компоненты лечения.

4. Дать' сравнительную оценку уровней ЦН в биологических жидкостях, а также концентраций ЦН, активностей циклаз и фосфодиэстераз в опухолевой и нормальной легочной ткани в зависимости от стадии заболевания и продолжительности жизни больных после лечения.

5. Провести сравнительный анализ прогностической ценности показателей системы ЦН и основных общепризнанных клинико-морфологи-ческих критериев прогноза (стадия заболевания, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, степень дифференцировки опухоли, степень послелучевых изменений опухоли, уровень раково-эмбрионального антигена в плазме.крови).

Научная новизна. Получены новые данные о содержании в плазме крови и экскреции циклических нуклеотидов с мочой у больных эпидермоидным раком легкого до начала лечения, изучена динамика этих показателей, в процессе комбинированного лечения с использованием искусственной гипергликемии.

На основании исследований концентрации циклических нуклеотидов и активности ферментов их метаболизма в тканях и биологических жидкостях больных эпидермоидным раком легкого установлена связь этих параметров со стадией заболевания и продолжительностью жизни •после лечения. Показана возможность использования этих прогностических параметров для прогнозирования отдаленных результатов комбинированного лечения. , .(

Показано, что при прогнозировании продолжительности жизни до 1 года активность фосфодиэстеразы цАМФ имеет более высокую.прогностическую значимость по сравнению с основными существующими факторами прогноза (стадия заболевания, наличие метастазов в реги-

онарных лимфоузлах, степень дифференцировки опухоли, степень пос-лелучевых изменений опухоли, уровень раково-эмбрионального антигена в плазме крови).

Имеются два рационализаторских предложения: "К методике приготовления гомогенатов опухоли" (совместно с Н.И. Ермиловой. удостоверение БРИЗ НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ БССР N 569 от 11.10.83 г.) и "Использование лиофильной сушки для выпаривания этанольнах экстрактов плазмы крови и тканей" (удостоверение БРИЗ НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ БССР N 856 от 6.11.87 г. )

По результатам исследований получено решение о выдаче патента Российской Федерации на изобретение "Способ прогнозирования клинического течения эпидермоидного рака легкого" (в соавторстве с Б.Д.Шитиковым, В.И.Прохоровой, Э. А. Жавридом. C.B.Лаппо, В,В.Жарковым) из Всероссийского научно-исследовательского института государственной патентной экспертизы (ВНШГПЭ) Комитета Российской Федерации по патентам и товарным знакам от 24 июня 1995 г. по заявке N 5051069/14(022362) от 8 мая 1992 Г.

Практическая значимость. Показатели системы циклических нук-леотидов могут быть использованы в качестве прогностических параметров при разработке научно обоснованных методов прогноза отдаленных результатов лечения больных эпидермоидным раком легкого.

При прогнозировании продолжительности жизни до 1 года активность фосфодиэстеразы цАМФ имеет более высокую прогностическую значимость по сравнению с основными существующими факторами прогноза (стадия заболевания, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, степень дифференцировки опухоли, степень послелучевых изменений опухоли, уровень раково-эмбрионального антигена в плазме крови).

Полученные данные позволяют выявлять больных эпидермоидным раком легкого с неблагоприятным течением заболевания и разрабатывать показания к дополнительному лечению больных с плохим прогнозом (химиотерапия, лучевая и иммунотерапия).

При унификации, адаптации к условиям клинической лаборатории и стандартизации методов определения предложенных показателей (создание диагностических наборов, разработка гистохимических и кммуногистохимических методов) становится возможным проведение кооперативных научных исследований по разработке оптимальных схем лечения больных с неблагоприятным прогнозом.

Экономическая значимость. Разработка информативных методов

исследования прогностических показателей системы циклических нук-леотидов в опухолевой ткани, безопасных в плане заражения исследователей и клинического персонала онкогенами, позволит выпустить на рынок конкурентоспособный продукт, приносящий значительную прибыль за счет назначения оптимально адекватного лечения. Поскольку есть сведения о прогностической ценности показателей системы циклических нуклеотидов для опухолей других локализаций, в частности, рака желудка CXln, 1989], то спрос может быть существенно расширен.

Кроме того, полученные в процесс^, разработки метода монокло-нальные антитела явятся основой для создания метода дооперационной радионуклидной ln vivo диагностики, когда к антителу присоединяют короткоживущий изотоп, например, технеций-99ш. Меченые антитела вводят больному с последующей сцинтиграфической визуализацией органа, что явится качественно новым уровнем диагностики по сравнению с поел ¡операционным исследованием опухолевой ткани и, возможно. безальтернативным, если дополнительное лечение больным с плохим прогнозом необходимо проводить до операции.

Внедрение уезулыттов исследования в практику. Методы определения найденных прогностических параметров системы циклических нуклеотидов внедрены и используются в лабораторной работе НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ.

Основные положения диссертации, виносимые на защити.

1. У больных эпидермоидным раком лёгкого I—III стадии наблюдаются изменения в системе циклических нуклеотидов: повышается концентрация цаМФ в плазме крови и экскреция цАМФ и цГМФ с мочой по сравнению со здоровыми людьми. В опухолевой ткани больных концентрация цАМФ и цГМФ, а также активность гуанилатциклазы и фосфо-диэстеразы цАМФ снижены по сравнению с непораженной легочной тканью. У больных с распространенным опухолевым процессом степень выраженности указанных сдвигов усиливается.

2. Под влиянием предоперационной лучевой терапии и искусственной гипергликемии происходит углубление сдвигов в системе циклических нуклеотидов, амплитуда которых зависит от стадии заболевания. от последовательности включения гипергликемической компоненты в программы комбинированного лечения и числа гипергликеми-ческих сеансов. Хирургический этап лечения сопровождается повышением экскреции цГМФ с мочой в течение двух недель с последующим снижением, что отражает динамику репаративных процессов.

3. Неблагоприятными прогностическими показателями в отношении продолжительности жизни больных эпидермоидным раком легкого I-III

стадии после комбинированного лечения с применением искусственной гипергликемии являются: высокий уровень экскреции цАМФ с мочой до начала лечения; низкая концентрация цАМФ и ЦГМФ в опухолевой ткани; низкая концентрация цГМФ в нормальной легочной ткани; низкая активность аденилатциклазы (АЦ) и гуанилатциклазы (ГЦ) в опухолевой ткани; высокий • коэффициент ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли; низкий коэффициент (АЦ в лёгком/АЦ в опухоли)/(ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли); высокая активность фосфодиэстеразы (ФДЭ) цАМФ в опухолевой ткани.

Личный вклад соискателя. Все экспериментальные и клинические лабораторные исследования, статистическая обработка результатов, а также оформление диссертации выполнены соискателем лично.

Апробация результатов диссертации. Результаты исследований, включенные в диссертацию, доложены на совещании "Применение гипертермии и гипергликемии в лечении 'злокачественных новообразований" Координационного Совета Всесоюзной межведомственной программы "Модификатор" (Минск. 1983 г.); на VII съезде онкологов УССР (Киев.

1985 г.); на конкурсе научно-исследовательских работ молодых ученых и специалистов, проводимом НИИ медицинской радиологии АМН СССР (Обнинск. 1986 г.); на V Всесоюзном биохимическом съезде (Москва,

1986 г.); на конкурсе научно-исследовательских работ молодых ученых и специалистов, проводимом НИИ онкологии и медрадиологии Минздрава БССР (Минск. 1988 г.); на I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Пущино, 1989 г.). Апробация на научном семинаре кафедры онкологии и медицинской радиологии БелГИУВ МЗ РБ (Минск, 1996 г.).

Опибликованкоспть результатов. Результаты исследований, включенные в диссертацию, опубликованы в одной статье в научном журнале, в пяти статьях в сборниках научных работ, в шести тезисах конференций и съездов.

Структура и объём duccevmauuu. Диссертация написана на русском языке и состоит из введения, общей характеристики работы, восьми глав, в которые входят аналитический обзор, клиническая характеристика больных и обоснование методов биохимического исследования. результаты собственных исследований (главы 3-7) и обсуждение результатов, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Полный объем диссертации - 139 стр.. из них 36 стр. занимает список использованных источников (376 наименований). Диссертация содержит 28 таблиц и 18 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования показателей системы ЦН проведены у 123 больных эпидермоидным раком легкого. Все больные были мужчины в возрасте от 40 до 64 лет, средний возраст равен' 53,7+0,5 лет. Диагноз верифицирован гистологически. Больные с I стадией заболевания (Ti_2N0M0) составили 36%, со II (Т,_2NtМ0) - 16%, с III (T3N0.2M0 или T^üNzMo) - 48%. Больные с IV стадией заболевания (Mj) в протокол исследования не включались.

В зависимости от схемы лечения больные были разделены на три рандомизированные группы. Больным 1-ой группы (46 человек) проводили дистанционную гамма-терапию в режиме крупного фракционирования дозы. Разовая доза на опухоль и зоны регионального метастази-рования - 4 Гр, 5 фракций ежедневно до суммарной дозы 20 Гр. Через 30-45 мин после 1-ой. 3-ей, 5-ой фракции лучевой терапии проводился 3-часовой сеанс искусственной гипергликемии при концентрации глюкозы в крови 22-30 ммоль/л.

У больных 2-ой группы (43 человека) последовательность лучевой терапии и искусственной гипергликемии была обратной с интервалом времени 40-90 мин.

Больным 3-ей группы (37 человек) проводилась предоперационная лучевая терапия в дозе 20 Гр без искусственной гипергликемии, эта группа являлась контрольной. Через 2-3 суток после окончания курса предоперационной терапии всем больным выполнялась радикальная операция в объеме лоб- или пульмонэктомии в зависимости от степени распространения опухолевого процесса.

По возрасту больных, степени распространения опухоли, ее локализации. объему оперативного вмешательства, а также интервалу времени между облучением и операцией сравниваемые группы являлись идентичными. Сроки наблюдения за больными после лечения составили от 1 года до 4 лет.

У каждого больного исследовались уровни ЦН в плазме крови и экскреция ЦН с мочой, а также концентрация ЦН и-активности циклаз и фосфодиэстераз в опухолевой и нормальной легочной ткани.

Базальные уровни экскреции ЦН с мочой и концентрация их в плазме крови исследовались у группы здоровых лиц (21 человек), сопоставимых с больными по полу и возрасту.

Для изучения влияния гипергликемической компоненты проводимого лечения на показатели системы ЦН осуществлено экспериментальное исследование. Работа выполнена на 68 рандомбредных крысах с пере-

вивной опухолью - саркомой 45. На 14-е сутки после перевивки опухоли крысам проводили искусственную гипергликемию продолжительностью 90 мин путем внутривенного введения раствора глюкозы до концентрации ей в крови 25-35 ммоль/л. Искусственная гипергликемия проводилась на животных в состоянии нейролептаналгезии (0,1 мл та-ламонала на 100 г массы тела животного). Крыс декапитировали и брали у них опухолевую ткань в период от 0 до 30 мин после прекращения инфузии раствора глюкозы (1-ая группа), у животных 2-ой и 3-ей групп - соответственно через 24 и 48 час после искусственной гипергликемии, у животных 4-ой группы - через 12 сут. Контрольными являлись крысы в те же сроки после перевивки опухоли, но которым искусственная гипергликемия не проводилась. Крыс декапитировали под хлороформным наркозом. В опухолевой ткани опытных и контрольных крыс определяли активность ФДЭ цАММ.

ЦАМФ и цГМФ определяли радиоиммунологически с помощью соответствующих наборов фирмы "Amersham International pic", Великобритания. Концентрацию креатинина в моче определяли с помощью наборов фирмы "Lachema", ЧССР.

Активности циклаз (адениловой и гуаниловой) определяли по методу, описанному Н.А.Юдаевым с соавт. (1982). Принцип метода заключается в проведении циклазной реакции и радиоиммунологическом определении продуктов реакции - цАМФ и цГМФ.

Активности ФДЭ определяли в гомогенатах тканей по методу Bub-lltz (1978). Принцип метода заключается в проведении фосфодиэсте-разной реакции с меченым ЦН на 1-ой стадии. На 2-ой стадии образовавшийся 5'-нуклеотидмонофосфат гидролизовали 5'-нуклеотидазой змеиного яда до нуклеозида, который избирательно сорбировали ионообменной смолой и определяли радиометрически. Концентрацию белка в гомогенатах, необходимую для расчета активностей циклаз и ФДЭ ЦН, определяли с красителем кумасси G-250 по Bradford (1976).

ЦАМФ и цГМФ определяли в моче и плазме крови больных до лечения. после первого и последнего сеансов предоперационного лечения, непосредственно перед операцией, т. е. на 3-й сутки после последнего сеанса, а также на 7-е, 14-е, и 21-е сутки после операции. У больных 3-ей группы исследование уровней ЦН после первого сеанса и на 3-й сутки после последнего сеанса лечения не проводилось. У больных 1-ой и 2-ой групп дополнительно исследовали концентрацию ЦН в плазме крови перед последним сеансом лечения.

В опухолевой и непораженной ткани лёгкого, взятых на опера-

ции, определяли как концентрации ЦН, так и базальные активности ферментов их метаболизма - циклаз (адениловой и гуаниловой) и фос-фодиэстераз (с низким и высоким сродством к субстрату как для ФДЭ цАМФ,- так и для ФДЭ цГМФ).

Полученный результаты обрабатывались методами вариационного и корреляционного статистического анализа. Оценка статистической достоверности различия сравниваемых параметров проводилась по критерию t Стьюдента - Фишера (Student - Fischer), а также в некоторых, особо оговоренных случаях, по критерию Уилкоксона (WUcoxon) для сопряжённых пар и по критерию соответствия X2 Пирсона (Pearson).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Содержание ЦН в моче и плазме крови здоровых людей и больных эпидермоидным раком лёгкого до начала лечения

У больных уже до начала лечения отмечаются выраженные сдвиги в содержании ЦН в моче и плазме крови. Особенно показательны эти сдвиги в отношении цАМФ - у больных достоверно повышается экскреция цАМФ с мочой (425,4+23,2 мкмоль/моль креатинина, в то время как у здоровых 296,3+23.4, р<0,001) и концентрация цАМФ в плазме крови (26.48±2,47 и 19,39+1,15 нмоль/л соответственно, р<0.02). Более того, повышение уроэкскреции цАМФ (вместе с повышением уро-экскреции цГМФ) прямо связано со стадией заболевания.

2. Содержание ЦН в моче и плазме крови больных*в ходе комбинированного лечения с применением искусственной гипергликемии

После сеансов предоперационного лечения у больных возрастала экскреция цАМФ и цГМФ с мочой, при этом наибольшей амплитудой изменений характеризовался первый сеанс лечения. У больных с III стадией заболевания уроэкскреция ЦН достоверно повышалась не только по сравнению с исходным уровнем, но и по сравнению с уровнями у больных с I-II стадией заболевания. Наиболее выраженное увеличение уроэкскреции ЦН во время сеансов предоперационного лечения наблюдалось у больных 1-ой группы, где лучевая терапия предшествовала искусственной гипергликемии. Радикальная операция вызывала достоверное увеличение экскреции цГМФ с мочой с последующи постепенным снижением параллельно стиханию репаративных процессов.

Динамика уровней ЦН в плазме крови в ходе лечения характери-зоврчась относительной стабильностью, отмечалась лишь тенденция снижения концентрации цАМФ и возрастания концентрации цГМФ после

сеансов предоперационного лечения у больных 1-ой и 2-ой групп. В результате у больных этих групп соотношение цАМФ/цГМФ в плазме крови достоверно снижалось после сеансов лечения.

3. Концентрация ЦН и активность ферментов их метаболизма - циклаз и фосфодиэстераз - в опухолевой и нормальной лёгочной ткани у больных эпидермоидным раком лёгкого

В опухолевой ткани по сравнению с нормальной легочной тканью достоверно снижается концентрация цАМФ (157.8+12,8 и 206,0+17.5 пмоль/г, р<0,05), активность гуанилатциклазы (30,1+5,3 и 38,2+4,5 пмоль цГМФ/м? белка/мин, р<0,05 по критерию Wllcoxon'a) и обеих форм фосфодиэстеразы ЦАМФ (для ФДЭ ЦАМФ1 соответственно 438,0+62,8 и 749.5+98.4 пмоль/мг белка/мин. р<0. 01, для ФДЭ ЦАМФП соответственно 3,79+0,45 И 5,79+0,64 пмоль/мг белка/мин, р<0,02).

1-ая и 2-ая гр. больных, в схемы лечения которых включалась искусственная гипергликемия, по сравнению с больными 3-ей гр. характеризовались достоверно более высокими уровнями цГМФ в опухолевой (25,9+2,3 и 18,1+2.5 пмоль/г, р<0,05) и нормальной легочной ткани (28,3+2,5 и 20,9+2,1 пмоль/г. р<0,05). У больных III стадии по сравнению с больными I—II стадии достоверно снижалась активность ФДЭ ЦАМФ1 в нормальной легочной ткани (555.8+102,2 и 989,5+ +171,2 пмоль/мг белка/мин, р<0.05. В целом, у больных III стадии отмечались более низкие уровни ЦН и активности ферментов их метаболизма (циклазы и. ФДЭ цАМФ) как в опухолевой, так и в нормальной легочной ткани.

4. Активность ФДЭ цАМФ в саркоме 45 крыс, подвергнутых искусственной гипергликемии

Изучение активности ФДЭ цАМФ в опухолевой ткани крыс с саркомой 45 показало, что фермент оказывается ингибированным по крайней мере спустя 24 и 48 часов после проведения искусственной гипергликемии. Через 12 суток происходит резкая активация фермента, что может быть связано со стимуляцией опухолевого роста искусственной гипергликемией. Полученные экспериментальные данные интересны в том плане, что не только лучевая терапия, одна или в сочетании с искусственной гипергликемией, ингибирует ФДЭ цАМФ, но и искусственная гипергликемия в качестве самостоятельного воздействия влияет на ФДЭ цАМФ в ранние сроки подобным образом. Искусственная гипергликемия больным со злокачественными новообразованиями в качестве самостоятельного способа лечения не применяется, поскольку существует опасность стимуляции опухолевого роста под влиянием искусственной гипергликемии, что продемонстрировано и в нашем экспе-

рименте.

Наблюдается умеренная положительная корреляция между концентрациями цАМФ и цГМФ в опухоли (г=0,58), а также между концентрациями цАМФ и цГМФ в плазме крови (г=0,31), но не между активностями ферментов и концентрацией ЦН. Результаты корреляционного анализа, полученные в эксперименте, свидетельствуют о том, что уровень ЦН в плазме крови не отражает концентрацию ЦН и'активность ферментов их метаболизма в опухолевой ткани. Следовательно, исследование показателей системы ЦН в опухолевой ткани нельзя заменить исследованием концентрации ЦН в плазме крови.

5. Прогностическое значение параметров системы ЦН у больных эпидермоидным раком лёгкого

Особый интерес представляет сопоставление изученных параметров системы ЦН с продолжительностью жизни больных. Оказалось, что у больных, умерших в срок до 2-х лет после начала лечения, отмечалось достоверное возрастание исходной экскреции цАМФ с мочой по сравнению с больными, прожившими более 2-х лет (соответственно 560,5+76,1 и 377,4+27,2 мкмоль/моль креатинина. р<0,05). Участи больных (14 человек) радикальное удаление опухоли оказалось неосуществимым, и оперативное вмешательство у них ограничилось торако-томией. Вследствие этого больные были исключены из протокола и продолжительность их жизни не фиксировалась. Очевидно, что прогноз у таких больных крайне пессимистичен. Исходная уроэкскреция ЦАМФ в этой группе больных составила 390,4+47.7, а после 1-го сеанса предоперационного лечения - 870,4+94,3 мкмоль/моль креатинина (р<0,001), уроэкскреция цГМФ - соответственно 68,5+10,5 и 174.2+30.9 мкмоль/моль креатинина. (р<0.01). Уроэкскреция цАМФ после 1-го сеанса предоперационного лечения у неоперабельных больных (870,4+94,3 мкмоль/моль креатинина) достоверно превышала таковую после 1-го сеанса у больных, проживших более 2-х лет (524.7+58.4 мкмоль/моль креатинина. р<0,01).

Наблюдалось отчетливое снижение концентрации цАМФ и цГМФ в опухолевой и нормальной лёгочной ткани больных с'меньшей продолжительностью жизни по сравнению с больными, продолжительность жизни которых после лечения была более высокой. Указанное различие становится достоверным в отношении концентрации цАМФ в опухолевой ткани (204,5+24,8 пмоль/г ткани у больных, проживших свыше 2 лет. по сравнению со 126,6+19,7 пмоль/г ткани у больных, умерших в срок до года. р<0,05. или по сравнению со 129,6+15,6 пмоль/г ткани у больных, умерших в срок до 2 лет, р<0,02) и в отношении концентра-

ции цГМФ как в опухолевой ткани (17,67+2,29 и 24.68+2,52 пмоль/г ткани соответственно у больных, не переживших и переживших срок 1 год, р<0,05), так и в нормальной лёгочной ткани (соответственно 19,55+1,65 и 28,64+2,51 пмоль/г ткани у больных, не переживших и переживших срок 1 год. р<0,01, и соответственно 20,14+1,94 и 32,80+3,28 пмоль/г ткани у больных, не переживших и переживших срок 2 лет после лечения, р<0.01).

Актизности циклаз - ферментов синтеза ЦН - повторяют, в целом. те закономерности, какие были установлены в отношении концентраций цАМФ и цГМФ. Так. активность аденилатциклазы достоверно снижена в опухолевой ткани больных с худшим прогнозом по сравнению с опухолевой тканью больных с более благоприятным прогнозом (14.05+3,38 и 30,90+6,45 пмоль/мг белка/мин соответственно в группах больных, не переживших и переживших срок 1 год, р<0.0-, а также 15,62+2,86 и 38,02+9,43 пмоль/мг белка/мин соответственно в группах больных, не переживших и переживших срок 2 года. р<0,05).

Активность гуанилатциклазы достоверно ниже в опухолевой ткани больных, умерших в сроки до 1 года (18,14+6,20 пмоль/мг белка/мин) и до 2 лет (17,62+4.92 пмоль/мг белка/мин) по сравнению с больными, прожившими более 2 лет (45.36+9,11 пмоль/мг белка/мин, соответственно р<0,05 и р<0.02). Кроме того, активность фермента в опухолях больных с худшим прогнозом достоверно снижена по сравнению с активностью в нормальной легочной ткани этих больных (соответственно 18,14+6,20 и 39.75+8,26 пмоль/мг белка/мин у больных, умерших в срок до года, р<0.05. а также 17,62+4,92 и 38,51+7,80 пмоль/мг белка/мин у больных, умерших в срок до 2 лет, р<0,05).

В связи с тем. что у больных с неблагоприятным прогнозом различие между активностями циклаз в опухолевой и нормальной легочной ткани выражено более сильно, чем у больных с более благоприятным прогнозом, мы сочли возможным ввести коэффициенты АЦ в лёгком/АЦ в опухоли и ГД е лёгком/ГЦ в опухоли и рассчитать их в группах больных с различной продолжительностью жизни. Результаты исследования показывают, что коэффициент АЦ в лёгком/АЦ в опухоли снижается, хотя и не достоверно, у больных с меньшей продолжительностью жизни, а коэффициент ГЦ в лёгком/ГЦ е опухоли, напротив, достоверно повышается у этой категории больных (1,75+0,23 и 2.97+0.56 у больных, не переживших и переживших срок 1 год, р<0,05, а также 1.58+0.25 и 2.78+0,49 у больных, не переживших и переживших срок 2 года, р<0.05). Поскольку сдвиги коэффициентов АЦ в лёгком/АЦ в опухоли и ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли имеют разнонаправленный харак-

тер у больных с различной продолжительностью жизни, мы сочли возможным, с целью повышения информативности, ввести еще один коэффициент - (АЦ в лёгком/АЦ в опухоли)/(ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли).

Результаты показывают, что выраженность изменения коэффициента (АЦ в лёгком/АЦ в опухоли)/(ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли) оказалась большей у больных с различной продолжительностью жизни по сравнению с изменением коэффициентов ЛЦ в лёгком/АЦ в опухоли либо ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли. Так, коэффициент (АЦ в лёгком/АЦ в опухоли) /(ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли) достоверно снижался у больных, умерших в срок до 1 года (0,73+0,18) и у больных, умерших в срок до 2 лет (0,60+0,14) по сравнению с больными, прожившими более 2 лет (2,17+0,52. соответственно р<0,02 и р<0,01).

Активность ФДЭ цАМФ1 была достоверно выше в опухолях больных с неблагоприятным прогнозом (746,5+172,4 и 352,8+73.2 пмоль/мг белка/мин соответственно у больных, не переживших и переживших срок 1 год, р<0.05).

Определение дискриминантных уровней показателей системы ЦН, у которых доказана прогностическая значимость по критерию продолжительности жизни, дало следующие результаты. Прогностически неблагоприятным уровнем экскреции цАМФ с мочой до начала лечения является уровень свыше 500 мкмоль/моль креатинина, концентрации цАМФ в опухолевой ткани - ниже 140 пмоль/г ткани, концентрации цГМФ в опухолевой и нормальной легочной ткани - ниже 21 пмоль/г ткани, активности аденилатциклазн и гуанилатциклазы в опухолевой ткани -ниже соответственно 25 и 15 пмоль/мг белка/мин, коэффициента ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли - свыше 2,5 (относительная величина), коэффициента (ЛЦ в легком/АЦ в опухоли)/(ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли) - ниже 1 (относительная величина) и активности ФДЭ ЦАМФ1 - свыше 800 пмоль/мг белка/мин.

Нами проведена оценка продолжительности жизни 45 больных эпи-дермоидным раком легкого в зависимости от всего комплекса прогностически значимых показателей системы циклических нуклеотидов (их число равнялось 9). Условно выделены 4 группы больных - А, В, С и D. У больных группы А количество прогностически неблагоприятных значений показателей составляло от 0 до 24% всего числа прогностически значимых показателей, у больных группы В - от 25 до 49%. группы С - от 50 до 74%, группы D - от 75 до 100%. Таким образом, группа А являлась прогностически наиболее благоприятной, а группа D - наиболее неблагоприятной. В группах больных рассчитали показатели выживаемости (табл.1).

Таблица 4

Выживаемость больных эпидермоидным раком легкого в прогностический группах

Больные прожили

Выживаемость больных {%) Все больные! группа А| группа В| группа С| группа В

1 1 п=45 1 11=10 | 1 П=18 1 1 П=10 | 11=7

Более 1 года 71 90' 94 40 29

Более 2 лет 54 90 69 29 0

Более 3 лет 32 15 36 0 0

Анализ полученных результатов показывает, что. как. м ожидалось, наиболее высокая выживаемость наблюдалась у больных группы А, самая низкая - у больных группы Б. Срок 1 год пережили 90% больных группы А, 94% больных группы В и только 29% больных группы Б. Двухлетний срок пережили 90% больных группы А, из группы 0 этот срок не пережил ни один больной. Трехлетняя выживаемость больных группы А составила 75%. группы В - 36%, групп С и Б - 0%.

Оценка достоверности . различий выживаемости проводена по критерию Пирсона (X2) после попарного объединения групп (группы А с группой В и группы С с группой 0. табл. 2).

Таблица 2

Уровень достоверности различия выживаемости больных в прогностических группах

Больные | прожили I Выживаемость больных {%) группа А+В (группа С+В 11=28 | п=17 | -■ ...... Критерий Пирсона аг) . Достоверность различия

Более 1 года 93 35 7.12 р<0,01

Более 2 лет 77 8 13.00 р<0,001

Более 3 лет 58 0 4, 08 р<0,05

Если неблагоприятными уровнями у больных характеризовались менее половины прогностически значимых показателей, то более 1 года прожили 9355 больных, более 2 лет - 77% и более 3 лет - 58% больных. Если неблагоприятные показатели составляли половину и более. то выживаемость больных достоверно снижалась и равнялась соответственно 35%, 8% и 0%.

В ходе дополнительных исследований установлено (табл. 3). что уровень активности ФДЭ ЦАМФ1 в опухолевой ткани имеет слабую кор-

Таблица 3

Коэффициенты корреляции при сравнении показателя активности ФДЭ ЦАМФ1 в опухоли и продолжительности жизни до 1 года с клинико-мор-фологическими показателями прогноза

Показатель 1 I Коэффициент корреляции (г) при сравнении с: 1 активностью ФД13 цАМФ1 I продолжительностью 1 в опухоли I жизни до 1 года 1 1

Активность ФДЭ

цАМФ! в опухоли 1,0000 -0,4174*

Стадия -0.1097 -0,1686

Метастазы в

лимфоузлах 0.0898 -0.2808

Степень

дифференцировки -0.1931 0.1121

Степень послелу-

чевых изменений -0.0924 0.2346

* - коэффициент статистически достоверен (р<0,05)

реляцию со стадией заболевания, с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, со степенью дифференцировки опухоли, со степенью послелучевых изменений опухоли. Необходимо отметить, что предложенный нами показатель позволяет выявлять формы эпидермоидного рака с особо агрессивным клиническим течением, когда больные умирают от прогрессирования опухолевого процесса в ранние сроки после лечения (до 1 года), а надежность существуювдх клинико-морфолэгичес-ких показателей прогноза в эти сроки еще не высока.

ВЫВОДЫ

1. До начала лечения у больных эпидермоидным раком легкого I-III стадии повышена концентрация цАМФ в плазме крови и экскреция цАМФ с мочой, а у больных III стадии повышена экскреция цГМФ с мочой по сравнению со здоровыми людьми.

2. У больных, которым проводится предоперационная лучевая те-pani 1 с искусственной гипергликемией, отмечается увеличение экс-

креции циклических нуклеотидов с мочой. Степень увеличения зависит от стадии заболевания (больше у больных III стадии, чем I-II стадии), схемы лечения (более выраженные сдвиги у тех больных, у которых лучевая терапия предшествует искусственной гипергликемии) и порядкового номера сеанса лечения (первый сеанс характеризуется более выраженными сдвигами по сравнению с последним). Спустя 7 и 14 суток после операции у больных возрастает экскреция цГМФ с мочой с последующим ее снижением к 21-м суткам, что отражает динамику репаративных процессов.

'3. В опухолевой ткани больных эпидермоидным раком лёгкого концентрация цАМФ и цГМФ. а также активность гуанилатциклазы и фосфодиэстеразы цАМФ снижена по сравнению с непоражённой легочной тканью; у больных III стадии активность фосфодиэстеразы цАМФ в нормальной легочной ткани достоверно ниже, чем у больных I-II стадии. Опухолевая и нормальная легочная ткань больных, в схемы комбинированного лечения которых включалась искусственная гаперглике-мия, характеризуются более высоким содержанием цГМФ.

4. Искусственная гипергликемия оказывает ингибирующее влияние на фосфодиэотеразу цАМФ в саркоме 45 крыс по крайней мере в течение 48 часов после воздействия; спустя 12 суток происходит резкая активация фермента. Ингибирование фосфодиэстеразы цАМФ происходит параллельно ингибированию опухолевого роста, активация фермента сопровождается стимуляцией опухолевого роста.

5. Неблагоприятными прогностическими показателями для продолжительности жизни больных эпидермоидным раком легкого I—III стадии после комбинированного лечения с применением искусственной гипергликемии являются:

1) высокий уровень экскреции цАМФ с мочой до начала лечения;

2) низкая концентрация цАМФ в опухоли;

3) низкая концентрация цГМФ в опухоли;

4) низкая концентрация цГМФ в нормальной лёгочной ткани;

5) низкая активность аденилатциклазы в опухоли;

6) низкая активность гуанилатциклазы в опухоли;

7) высокий коэффициент гуашишт^клаза в лёгком/гуанилатцик-лаза в опухоли;

8) низкий коэффициент (АЦ е лёгком/АЦ в опухоли)/(ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли);

9) высокая активность фосфодиэстеразы ЦАМФ в опухоли.

6. Сравнительный анализ прогностической ценности активности фосфодиэстеразы цАМФ и основных существующих факторов прогноза

(стадия заболевания, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, степень дифференцировки опухоли, степень послелучевых изменений опухоли, уровень раково-эмбрионального антигена в плазме крови) при прогнозировании продолжительности жизни до 1 года показал, что данный параметр имеет более высокую прогностическую значимость по сравнению с другими факторами прогноза.

Список печатных работ по теме диссертации

1. И.Г.Жаков, В.И.Прохорова, С.З.Фрадкин. Э. А.Жаврид, Б. Д.Шитиков. Ю.П.Истомин. C.B.Лаппо, Л.Л.Колодко. Исследование циклических нуклеотидов в саркоме 45 и плазме крови крыс при локальной СВЧ-гипертермии // Применение гипертермии и гипергликекии в лечении злокачественных новообразований: Тез. докл. совещания Координационного Совета Всесоюзной межведомственной программы "Модификатор". -Минск. 1983. - С. 80-83.

2. И.Г.Жаков, В.И.Прохорова. С.З.Фрадкин. Э.А.Жаврид. Б.Д.Шитиков. С.В.Лаппо. В.З.Рубанова. В.П.Истомин. Л.Л.Колодко. Изучение циклических нуклеотидов в плазме крови и опухолях при проведении искусственной гипергликемии в клинике и эксперименте // Применение гипертермии и гипергликемии в лечении злокачественных новообразований: Тез. докл. совещания Координационного Совета Всесоюзной межведомственной программы "Модификатор". - Минск. 1983. -С. 84-88.

3. В.И.Прохорова, С.В.Лаппо, Л.Л.Колодко, Т.П.Цырусь. Б.Д.Шитиков, С.З.Фрадкин. Э.А.Жаврид, Л.С.Яськевич. Особенности функционального состояния симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовой систем и циклических нуклеотидов при комбинированном лечении больных раком лёгкого // VII съезд онкологов УССР: Тез. докл. - Киев, 1985. - С.218-220.

4. В.И.Прохорова. Л.Л.Колодко, Ю.П.Истомин, Н. С.Небышинская. Содержание циклических нуклеотидов и активность ферментов их синтеза в саркоме 45 при искусственной гипергликемии // Профилактика, ранняя диагностика и лечение злокачественных новообразований: Тез. докл. - Рига. 1985. - 4.1. - С. 138-139.

5. В.И.Прохорова. С.В.Лаппо. Л. С.Яськевич. И. А. Голубович. В.З.Рубанова, Л.Л.Колодко. Гормональные и метаболические реакции на операцию у больных раком лёгкого при телегамматерапии // Здравоохранение Белоруссии. - 1985. - Н5. - С. 35-38.

6. Л.Л.Колодко, В.И.Прохорова. Е.Ф.Конопля. Циклические нуклео-

тиды (цАМФ и цГМФ) в плазме крови и моче больных плоскоклеточным раком легкого, подвергнутых комбинированному лечению // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ. - Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ БССР, 1985. - Вып.13. -С. 84-86.

7. Л.Л.Колодко, Н. С. Небшинская, Д.Н.Качурина. Активность аде-нилат- и гуанилатциклазы в саркоме 45 крыс, подвергнутых искусственной гипергликемии // V науч. конф. онкологов БССР: Тез. докл. -Минск, 1985. - С. 234-235.

8. В.И.Прохорова, С.В.Лаппо, В.З.Рубанова, Э.А.Жаврид, Л.Л.Колодко, Т.П.Цырусь. Изменение содержания гормонов гипофизарно-над-почечниковой системы, инсулина и циклических нуклеотидов при гипергликемии // V Всесоюзн. биохимический сьезд: Тез. докл. - М.: Наука, 1986. - Т. 2. - С. 114.

9. В.И.Прохорова, Л.Л.Колодко, Н.С.Небышинская, А.А.Машевский. Фосфодиэстераза цАМФ в механизме" радиомодифицирующего действия искусственной гипергликемии при комплексном лечении злокачественных новообразований // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ. - Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ БССР, 1986. - Вып.14. - С.166-168.

10. Л.Л.Колодко, В.И.Прохорова. Состояние системы циклических нуклеотидов (ЦН) в комплексном лечении злокачественных опухолей с применением искусственной гипергликемии // III науч. конф. молодых онкологов Грузии: Тез. докл. - Тбилиси, 1987. - С. 60-62.

11. В.И.Прохорова, С.В.Лаппо. В.З.Рубанова, Ю.П.Истомин, A.A.Машевский, Л.Л.Колодко, Н.И.Ермилова. Показатели гликолиза и системы циклических нуклеотидов в оценке радиомодифицирующего действия искусственной гипергликемии в эксперименте // I Всесоюзн. радиобиологии. съезд: Тез. докл. - М. - Пущино, 1989. - Т. 2. - С. 376.

12. Л.Л.Невская, Б.Д.Шитиков, В.И.Прохорова. В.В.Жарков. Продолжительность жизни больных эпидермоидным раком легкого и концентрация циклических нуклеотидов в опухолевой и нормальной легочной ткани // Актуальные проблемы онкологии и мед. радиологии: Сб. науч. работ. - Минск: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ РБ. 1996. -С.90-102.

Р 33 ЮМ Е

Неуская Людм1ла Леан1дауна Дысертацыя ка атркманне вучонай ступен1 кандидата медыцынск1х навук "Прагнастычная значнасць паказчыкау с1стэмы цыкл1чных нуклеатыдау у хворых эп1дэрмо1дным ракам лёгкага пры радыкальным лячэнн1" Ключавыя словы: эп1дэрмо1дны рак лёгкага, працягласць жыцця, прамянёвая тэрап!я. штучная г1пергл1кем1я, цыкл1чны адэна-з1н-3':5'-монафасфат, цыкл1чны гуаназ!н-3':5'-монафасфат, адэн1-латцыклаза, гуан1латцыклаза, фосфадыэстэраза цыкл1чных нуклеатыдау, саркома 45, прагнастычная значнасць.

У кл1н!чнай частцы працы абследаваны 126 хворых эп1дзрмо1дным ракам лёппга 1 21 здаровы чалавек. Экспериментальная праца выка-нана на 68 пацуках з саркомай 45. Мзтай даследавання з'яв1лась выяуленне прагнастычнай значнасц1 узроуняУ цыкл1чных нуклеатыдау (ЦН - цАМФ 1 цГМФ) 1 актыунасЩ ферментау 1х метабал1зму у б1яла-Пчных вадкасцях. пухл1ннай 1 нармальнай лёгачнай тканцы хворых эп1дэрмо1дным ракам лёгкага пасля камб!наванага лячэння.

У вын1ку даследаванняу атрыманы новыя даныя аб павышэнн!. ура-экскрэцы1 1 утрымання ЦН у плазме крыв1 хворых да пачатку лячэння, вывучана дынам1ка гэтых паказчыкау у працэсе камб1наванага лячэння з выкарысТаннем штучнай г1пергл1кем11. Пры даследаванн1 канцэнтра-цы1 ЦН 1 актыунасц! ферментау у пухл1ннай 1 непашкоджанай тканцы лёгкага знойдзена сувязь гэтых параметрау са стадыяй захворвання 1 працягласцю жыцця. Благ1м1 прагнастычным1 паказчыкам1 для працяг-ласЩ жыцця хворых эп1дэрмо1дным ракам лёгкага пасля камб1наванага лячэння з'яуляюцца: высок1 узровень экскрэцы1 з мачой да пачатку лячэння; н1зкая канцэнтрацыя цАМФ у пухл1не; н1зкая канцэнтрацыя цГМФ у пухл1не; н1зкая канцэнтрацыя цГМФ у нармальнай лбгачнай тканцы; н1зкая актыунасць адэн1латцыклазы (А.Ц) у пухл1не; низкая актыунасць гуан1латцыклазы (ГЦ) у пухл1не; высок1 каэф1цыэнт гуа-нЫаггщыклр.за у лёгком/гуанЫатыклаза у пухл1не; н1зк1 каэф1цыэнт (АЦ у лёгком/АЦ у пухлЫе)/(ГЦ у легкам/ГЦ у пухлЫе); высокая ак-тызтасць фосфадыэстеразы цАМФ у пухл1не.

РЕЗЮМЕ

Невская Людмила Леонидовна Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук "Прогностическое значение показателей системы циклических нуклеотидов у больных эпидермоидным раком легкого при радикальном лечении"

Ключевые слова: эпидермоидный рак легкого, продолжительность жизни, лучевая терапия, искусственная гипергликемия, циклический аденозин-3': 5'-монофосфат, циклический гуанозин-3': 5'-монофосфат, аденилатциклаза. гуанилатциклаза. фосфодиэстераза циклических нуклеотидов. саркома 45, прогностическое значение.

В клинической части работы обследованы 126 больных эпидермоидным раком легкого и 21 здоровый человек. Экспериментальная работа выполнена на 68 крысах с саркомой 45. Целью исследования явилось определение прогностической значимости уровней циклических нуклеотидов (цШ> и цГМФ) и активности ферментов их метаболизма в биологических жидкостях, опухолевой и нормальной легочной ткани больных эпидермоидным раком легкого после комбинированного лечения.

В результате исследований получены новые данные о повышении уроэкскреции и содержания ЦН в плазме крови больных до начала лечения, изучена динамика этих показателей в процессе комбинированного лечения с использованием искусственной гипергликемии. При исследовании концентрации ЦН и активности ферментов в опухолевой и непораженной ткани лёгкого найдена связь этих параметров со стадией заболевания и продолжительностью жизни. Неблагоприятными прогностическими показателями для продолжительности жизни больных эпидермоидным раком легкого после комбинированного лечения являются: высокий уровень экскреции цАМФ с мочой до начала лечения; низкая концентрация цАМФ в опухоли; низкая концентрация цГМФ в опухоли; низкая концентрация цГМФ в нормальной легочной ткани; низкая активность аденилатциклазы (АЦ) в опухоли; низкая активность гуа-нилатциклазы (ГЦ) в опухоли; высокий коэффициент гуанилатциклаза е легком/гуанилатциклаза е опухоли; низкий коэффициент (АЦ в лёгком/АЦ в опухоли)/(ГЦ в лёгком/ГЦ в опухоли); высокая активность фосфодиэстеразы цАМФ в опухоли.

SUMMARY

Nevskaya Lyudmlla Leonldovna Thesis for the degree of candidate of medical sciences "Prognostic Significance of Cyclic Nucleotide System Parameters In Radically Treated Epidermoid Lung Cancer Patients" Key words: epidermoid lung cancer, life duration, radiotherapy, artificial hyperglycaemia, cyclic adenosine 3':5'-monophosphate, cyclic guanoslne 3':5'-monophosphate, adenylate cyclase, guanylate cyclase, cyclic nucleotide phosphodiesterase, sarcoma 45, prognostic significance.

126 epidermoid lung cancer patients and 21 healthy persons were monitored In the clinical part of the study. The experimental study was carried out on 68 rats bearing sarcoma 45. The purpose of the research was determining of prognostic significance of cyclic nucleotides (CN - cAMP and cGMP) levels and metabolic enzyme activities in biological fluids, tumor and normal .lung tissue of epidermoid lung cancer patients after combined modality treatment.

As a result of the study new data on the Increase of pretre-atment urine excretion and CN plasma levels in epidermoid lung cancer patients were obtained. The dynamics of these parameters in the course of combined modality therapy using artificial hypergly-caemla was studied. Relationship between CN concentration and enzyme activity in tumor and normal lung tissue, on the one hand, and between stage of the disease and survival, on the other, were established. Poor prognostic parameters for life duration of epidermoid lung cancer patients after combined modality treatment are as follows: high level of cAMP uroexcretlon before treatment; low cAMP concentration In the tumor; low cGMP concentration in the tumor; low cGMP concentration In normal lung tissue; low adenylate cyclase (AC) activity In the tumor; low guanylate cyclase (GC) activity in the tumor; high coefficient lung guanylate cyclase/tumor guanylate cyclase; low coefficient (lung AC/tumor AC)/(lung GC/tu-mor GC); high phosphodiesterase cAMP activity in the tumor.