Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Возможности монохимиотерапии, полихимиотерапии и химиолучевого лечения эпидермоидного рака легкого

17 Г 4 Я

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Онкологический научный центр

На правах рукописи

ДУДАРЕВА Людмила Алексеевна

ВОЗМОЖНОСТИ МОНОХИМИОТЕРАПИИ, ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ И ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭПИДЕРМОИДНОГО РАКА ЛЕГКОГО

14.00.14 — Оикология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1992

Работа выполнена в Институте онкологии МЗ Республики Молдова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских «аук, профессор М. Л. Гершанович доктор медицинских наук, профессор Г. В. Голдобенко доктор медицинских наук, профессор А. А. Вишневский

Ведущее учреждение — Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена МЗ Российской Федерации

Защита состоится ^«ь/ 1992 г в/г часов

на заседании специализированного совета по защите докторских диссертаций (Д.001.17.01) Онкологического научного центра РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН

Автореферат разослан «/&» ¿^/'¿-^сУ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Ю. В. Шишкин

- г -

Актуальность проблемы рака легкого для большинства индуст-'ряалфю развитых государств мира бесспорна, так как согласно

большинства статистик, опухоли этоЗ локализации зани-Ъаюг'всё возрастающий уд&льшй вес в структура заболеваемости и смертности от злокачественных новообразования. В CGC? ежегодный рост заболеваемости раком легкого составляет 4-6 % (Вагнер Р.И. и соавт., 1980; Мераблавили з.М. и соавт., 1982; На-патаоз H.H. п соавт., 1989).

Главной особенностью заболеваемости населения СССР злокачественными новообразованиями среди мужчин является , выход в 1907 году на первое место в структура онкологической заболоваемости раком легкого. Увеличение заболеваемости раком легкого происходит во всех союзных республиках (Бяохин Н.П., Шнейдерман H.A., 1979; Напалков Ii.П. и соавт., 1983; Бидяк И.В., 1904; Напалков Н.П., иерабшившга В.М., I98G).

Ведущим методом лечения рака легкого является радикальное хирургическое вмешательство,но в силу ограниченных возможностей ранней диагностики, он может быть применен для лечения только небольшого числа больных. Ливь 10-20 % всех зарегистрированных больных ракой легкого получают радикальнее оперативное лечо-нио (Петерсон Б.Е., 1971, Г977, 1980; Вагнер Р.И., ГЭ73; Павлов A.C. и соавт., 1979; Вагнер Р.И. и соавт., 1979, Г987; Друкил Э.Я., 1980; Березкин Д.П.. и соавт., 1988; зinnéг А., 1982; Wilde I., ■ 1986).

Результаты ке хирургического метода лечения вряд ли можно считать "лотл'^г ^ритацьчгл:!!, так как процент пятилетних изл :че-п/.': i' '••зд'*. : о "зрированных, большое по даншш разных ав-

торе а кс'лоол-этся от 25-30 % и не имеет тенденция к повышению (Герасименко íf.íí., Максимов И.Л. ,1971; Петерсон Б.5. и соавт., 1972; Петерсон Б.Е., 1976; Вагнер Р.И., 1973; Стручков В.И., 1973; Донисов Л.В., 1975; ИеляхоБСКИЙ М.В. и соавт., 1976; Павлов A.C. и соавт., 1979; Пирогов А.И. и соавт., 1983; Ра-дионов В.В. и соавт., 1983; Члссов B.ÍÍ. к соавт., 1983; Шалаев С.А., 1983; Панков А.Х., Чпрзтша Е.Д., 198-;; Колесников U.C. и соавт., 1984; Еерэзккн Д.П. и соавт., 1988; Лактионов К.П. и соавт., 1988; Mountain O.P., 1974, 1979; Taty L. ,1978; Нага N. et al., 1984).

Трудность ранней диагностики paita легкого, неудозлетвори-

тельные результаты хирургического лечения, приводят к широкому использованию консервативных; методов лечен® этого грозного заболевания, хотя и их эффективность пока остается явно недостаточной. Пятилетняя выживаемость после лучевой терапия по данным многих авторов колеблется от 3-15 % (Пореслегин H.A., 1966; Яцкевичус A.C., I9SS; Юшкевичус К.-В.П., 1971; Перослегин П.А., Жаков И.Г., 1976; Еаков И.Г., 1980; Абптасов I.A., 1983; Круг-лова Н.Е., 1984; Страшшгнин А.II. и соавт., 1985; [Дуравокая Г.В., Артёмова H.A., 1936; ßelev/ry O.S., Hauten H.H. 1973; Miyata е., 1984; Houtte р., 1984; Aith G., [986).

Эффективность противоопухолевой лекарственной терапии еще нижа. Средняя продолжительность якзни больных, получилиих этот вид лечения, не превышает 7-8 месяцев. Основная часть больны* погибает в течение I года и лишь 17 % больных с плоскоклеточным раком легкого переживает I год и 5 % - 2 года (Пироводчикова H.H., 1976). По данным материала ВЦИЭЛ за 1980 г. (Ьореакян З.П., Вагнер Р.И., Филатова В.Н., Екимов В.И.) вшшиаомооть больных, леченных только методом химиотерапии, била глодуодой: I год пережили 39 % больных, 3 года - 8 % и 5 лет - 4 >' боуышх с разными морфологическими вариантами рака легкого.

Таким образом, одной из актуальных проблом современной онкологии является лечение рад легкого, что связано с тенденцией к росту данного заболевания, трудностями ого рашшй диагностики и неудовлетворительными результатами его лйчвння.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что возможности лечения рака легкого в первую очередь определяются его гистологическим типом. В этой связи совершенствование существующих и разработка новых методов лечения, оценка юс эффективности в зависимости от гистологической классифшсации рака легкого, принятой ВОЗ в 1980 году, является одной из. актуальных проблем современной онкологии.

В'отличие от мелкоклеточного рака легкого, который высокочувствителен к химиотерагиш.немелкоклеточные раки легкого (плоскоклеточний, аденокарцииома, крупноклэточный рак) счита-. ются слабочувствателышш к современным химиопрепаратам . и менее изучепы.

До настоящего времени нет и убедительных доказательств ■ преимущества сочетания' лучевой терапии и химиотерапии немолко-'клеточного рака левого.

Вкшепервчислвпное свидетельствует о том, что вопросы химиотерапии и химяолучевого лечения немелкоктеточннх форм рака легкого далеки от разрешения и требуют самого глубокого изучения.

Целью настоящего кослел'вания являлись оценка существующих консервативных методов лечения и создание новых программ полихкмиотерапии и химио-лучевого лечения эпвдермовдного рака легкого.

Дня достижения настоящей цели были поставлены следуюцяе основные задачи исследования:

1. Оценить эффективность монохнмиотерапии - основных групп химиопрепаратов. при эпидермоидном раке легкого.

2. Дать оценку различным програтлам полихимиотерашш при . эпидермоидном раке легкого.

3. Подвергнуть детальному анализу и гать оценку дистанционной гамма-терапии непрерывными и расщепленным методами и химио-дучевой терапии. Сравнить результаты лечения лучевой и химио-лучевой терапии.

4. Оценка эффективности новой програют полихиииотерапии Урвс (винкристик, проспидин, блеомицвд, циклсфэсфан).

5. Оценить эффективность новой программа полихимяо-терапии (винкристин, прокарбазин, адркамицин, 5-фторурацил).

6. Изучить эффективность чередования двух программ системной поллхимаотерашш урвс и урар.

7. Оценить эффективность новой программы поляхишотэгадии с включением платидкама - рУрвс.

8. Оценить эффективность новой программа аотхзшотвра-шщ с включением шгатвдиама - рурар.

9. дать оценку новой программе хяшо-дучеаого лечения -поэтапного чередования полшшмиотералии по схеме VPБJ п ДГТ по расщепленной программа и сравнить её результата с лечением по схемам урвс, pvpвc.

10. Дал» оценку новой программа химио-дучевого лечения -поэтапного чередования полихишготэрашпг по схеме ура? и ДГТ по расщепленной программе и сравнить её результаты о лечением по схема урар, рурар.

11. Дать оценку эффекта консервативным методам лачейия

эпидерыоидиого рака легкого в зависимости от прогностических факторов - возраста, стадии, расположения опухоли, степени диф-ференцировкн клеток опухоли.

12. Определить роль поддерживающей полихимиотерапии после лучевого лечения.

13. Изучить выживаемость нелечешгых больных зпидермоцднш раком легкого.

14. Сравнить выживаемость больных эпидермоидним раком легкого, леченных разными методами консервативной терапии с группой нелеченных больных.

Парная новизна.

Впервые, путем обобщения достаточно репрезентативного клинического материала института онкологии Республики Молдова, изучены и представлены новые данные об эффективности консервативных методов лечения больных с морфологически подтвержденный эпидермоидным раком легкого в зависимости от вида лечения'(ыо-нохимиотерапия, полихимиотерапия, лучевая терапия, химио-лучевое леченле) и основных факторов прогноза - возраста, расположения первичного очага, стадии заболевания н степени днфферен-цировки опухолевих клеток. В отличие от других авторов получены данные об отсутствии прогностического значения для аффекта лечения возраста больных, локализации первичного очад1 и и но всегда результаты лечения зависят от стадии заболевания и даже степени диффереицировки опухолевых клеток.

Выявлено, что выживаемость больных находится в прямой зависимости от эффекта лечения.

Установлена достоверная взаимосвязь между объективным и субъективным эффектом, между качеством жизни больных и объективным аффектом, между величиной массы тела и объективным эффектом. Доказано, что эффект лечения, как правило, сопровождается улучшением качества жизни больных.

Впервые созданы ц апробированы новые программы полихимио-терашш эпидермоцдного рака легкого: урво Ивинкристин, прос-пидан, блеомицин, циклофосфан), оказавшейся эффективной у 43% больных; УРА.Р Свшшристин, прокарбазин, адриамицин, 5-фтор-.' урацил)- с эффективностью у больных; поэтапное чередование иолихиуиотерашш по схемам урвс и УРА? позволило получить объективные ремиссии, у 46$ больных с некоторым увеличением

- 5 -

продолжительности жизни сравнительно о болышми, получившими лечение по схемам vpbc и vpaf . Доказано, что схемн урэс и vpaf прц попеременном применении гас, но вызывают перекрестной резистентности опухоли.

3 результате проведениях исследований получены новые данные об активности отдельных хкмиолрэпаратов, относящихся к разним классам химических соединений и их комбинации, что позволит определить их роль в лечении эпидермоидного рака легкого. Впервые оценена эффективноетл проеппдпна, спиробромина, пату лапа, ллаг..д;;аж и цитембена в лечении эпидермоидного рала легкого.

Впервые апробированы программы полихимиотерапки с .включением платидиама: pvpbc (платидиам, винкристин, проспидип, блеомлщш, циклофосфак), оказавшейся эффективной у 63 % бачьннх и pvpap (платидиам, винкристин, прокарбазин," адриамацин, 5~фторурацпд) эффективная у 52 % больных. Указанные программа полихимиотерапии лз газ по эффективности, чем лечение одним пла-гидиамом гаи по схемам vpbc или vpaf.

Настоящая работа является гшрвим в нашей стране и за рубежом исследованием по хкмио-лучэвой терапии эпидермоидного рака легкого по специально разработанной 14-месячной программе. Предлагаются 2 программы химио-лу ч е в о г о лечения, заключающиеся в поэтапном чередовании полихимкотерапии по схемам vpsc или vpap с ДГТ по расщепленной программе, эффективные у 80 % больных. Разработашше программы химио-лучевого лечения эпидермоидного рака легкого поьлолшот достоверно увеличить выживаемость больных сравнительно с полихимаотерапией по данным схемам.

В отличие от других авторов получено, что химио-лучевое лечение с включением в программу алмишрущих агентов, аитимв— таболитов в виде монохимиотерашш не увеличивает процент объективных ремиссий и выживаемость больных в сравнении с самостоятельной дат. Доказано,что наибольшего успеха в терапии больных эпвдермоидным раком легкого можно добиться при проведении пролонгированного лечения, включающего поддерживающие курен полихимиотерапии после ДГТ.

Установлена возможность интенсивной химио-дучевой терапии у тяжелого контингента больных с распространенным эпвдермоидным раком легкого в комплексе с интенсивными реабилитационными мероприятиями, направленными на предупреждение и купирование

осложнений, коррекцию нарушений со стороны обмена веществ и борьбу с сопутствующей патологией.

Изучена большая группа бо;_ьных, не получивших специального лечения с морфологически доказанным эпидермовдным раком легкого. Прослежено течение этого заболевания и изучена выживаемость больных в зависимости от возраста, расположения первичного очага, стадии заболевания и дифференцяровки опухолевых клеток. Доказано, что дольше живут болыше в пожилом возрасте (70-79 лет), с периферическим раком легкого, о менее распространенным процессом. Выживаемость в зависимости от диЭДоронцщюв-ки опухолевых клеток в отличие от других авторов но яме от дсс-товерных различий. СПЖ для нелечешшх больных равна 4,0 ± 0,& ыео., более I года выживают единицы - 2,7 ± 1,5 %. ,

Прослежено, что в основном плоскоклеточиыа рак легкогг. ыа-тастазмруе? лимфогешо и нэнооредствонно иивазирует окру яг лущив ткани - 83 %. Реже' гематогв1шо с пораженном коотей,легких, печени, головного мозга и т.д.

■ Установлено, что выживаемость болытх, леченных методом моцо-, полихимиотерапии, лучевой терапии и хпмио-ллуч*. аого лечешм в сравнении о симптоматической группой болытх и зависимости от локализации первичного очага, стадии и ловаш'п, возраста и степени ди^вретшровки опухолеыл клеток, выявило статистически достоверные различия в ноль, зу больных, получивших специальные виды лечения, что укл-зывает на необходимость применения существующих методов специального консервативного лечения болышм даже с далеко зашедшим процессов!.

Практическая значимость результатов исслодопанчя, .

Практическая значимость работы заключается в оценка роли разных противоопухолевых хишопредаратов и их ком1инаци! в лечении эпздермоидпого рака легкого,, что позволит клиницистам более рационально подходить к .применению противоопухолевых химиопрепаратов и созданию новых комбинаций из уже и8веопшх активных цитоотатиков при лечении литией патологии. Для лечения шюококлеточного рака лог-¡^л) рекомендуются раннее не изученные химиопрепаратч -,<.. 'л;1:адш1 (21,1 %), спиробромин (29,4 %), натулан (25 %), ш-чтвдиам (28 %), цитамбена (27,2 %), Повышении ьфрактивн оти г^и-япя больних о нерозектабельнцм плоококлоточным раз^м

Легкого на основе разработанных 5 новых прогпамм лечения - ТРКЗ, УРА?, поэтапное применение программ УРЭС и УРА?, программ с включением платидиама - РУРВО и РУРАР, поззоляепцс улучшить результаты лечения эпидермоидного рака легкого и получить эффект у 43?, 47%, 45%, 6855 и 52£ больных.

Результаты разработанных методов химио-лучевой тералип (поэтапное сочетание пояихимиотерапии по программам УРОЗ или УрАГ я лучевой терапии по расщепленной программе я затем поддерживающих курсов полихимиотерапии) больльпс с запутанным зпи-дермоид»мм ралом легкого, позволяет улучшить результаты консервативного лечения этого контингента больных (эффактивность 8Ш5) и рекомендовать для широкого применения в онкологических клиниках.

Разработаны и апробированы в условиях Республики Мрлдова методические рекомендации По оказании специализированного лечения больных с нерезектабельным опидермоидным раком легкого. Для местнораспространенного зпидормоидно- о рака легкого оправдано: назначение ДГТ после полихимиотерапии с целью возможного ■ограничения процесса; предпочтение следует отдавать расщепленной программе ДГТ с дозой не менее 50 Гр; назначение длительной поддерживающей полихимиотерапии до 1,5 лет или до гтрогрес-' сирования заболевания. Установлено, что такая тактика лечения позволяет уменьшить частоту появления местных рецидивов и метастазов и увеличить продолжительность жизни больных.

Выявлены благоприятные прогностические факторы при установлении диагноза: возраст старше 70 лот, периферический рак льгкого, менее распространенный процесс, высокоди^ференцирбван-ные формы эпидермоидного рана легкого.

Благоприятными прогностическими факторами при консервативном лечения можно считать: субъективный эффект, увеличение мчссы тела, улучшение качества жизни, оптимальная доза ДГТ и полихимиотерапии.

Внедрение в практику.

Разработанные программы комбинированной химиотерапии и хи-мпо-лучевого лечения для больных с запущенным эпидермоидньм раком легкого внедрены в практику Онкологического института Республики Молдова, где централизованно диспансерное наблюдение и лечение больных раком легкого всей Республики.

По результатам работы оформлено 7 рационализаторских пред-ло»аш1й, которые также внедрены в Институте онкологии Республики Молдова (отдалениях химиотерапии, лучевых отделениях, торакальном отделении, диопансерно-полшшшическом отделе).

Основк :е дашше по течению и лечению эпидермоидного рака легкого используются при подготовке врачей, проходящих интернатуру по онкологии, пребывания на рабочих местах' по химиотерапии врачей из онкодиопансеров и районных онкологов.

Диссертационная работа апробирована на совместной конференции сотрудников отделений химиотерапии, гематологии, лучевой терапии, торакальной хирургии, гастрологяи, проктологии, гинекологии, маммологии, новообразований головы и шеи, детской онкологии, общей онкологий и реабилитации, отдела патоморфоло-гии, диспансерно-полшшшичеокого отдела Института онкологии Республики Молдова 17 октября 199I г.

Основные положения диссертации доложош на УП Республшшн-ской конференции онкологов Молдовы (г.Кишинев, 1903), 1У Всесоюзной конференции химиотерапевтов (г.Вшш/юс, 1984), Я1 оьезде онкологов УССР (г.Симферополь, 1985), ТУ Всесоюзном съезда онкологов (г.Ленинград, 1986), на заседаниях Ученого Совета 011Ц СОРУ и института профилактической и клинической медицины (г.Кишинев, 1985, 1987, 1989), па заседании проблемной комиссии по лекарственным методам лечения атокачастаеинцк опухолей (г.Тбилиси, 1380), на коафороиции сотрудников отделения химиотерапия БОНД АШ1 ССОР (г.Москва, 1987), УШ Республиканской научной конференции онкологов Молдовы (г.Кпшшев, 1990), И съезде фтизиатров и пульмонологов Республики Молдова ( г.Кишинев, 199I).

Публикации. Но теме диссертации опубликовано 19 научных работ.

Обшл и структура диссертации. Диссертация изложена на 388'страницах машинописного текста (без citncica литературы и приложения) и состоит из введения, обзора литературы, методический части, II глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована. 78 рисунками и содержит 138 таблиц. В библиографический указатель включены 416 источников отечественной (123) 'И зарубежной (293, литературы.

Диссертационная работа выполнена» хиниотерапевтическом отделении (руководитель - калд.мед.наук Дударева Л.А.) и лучевом отделении (зав. - Новикова П.В.) Института онкологии Республики Молдова (директор - доктор мед.наук Г.А.Цыбырга).

Фрагмент работы, касающийся химио-лучевой терапии, выполнен совместно с зав.отделением лучевой терапии Н.В.Новиковой, поддерживающей противорецидивной терапии с младшим научным сотрудников отделения химиотерапии А .В.Забуиошм, наблюдение за симптоматической группой болыш: и частичный набор архивного материала с ведущим научным сотрудников, доктором мед»наук .И.В.Еидяком.

Математический анализ результатов исследований проводился в лаборатории информационно-системного анализа ВОНЦ АШ СССР совместно с инженером I категории Л.В.НайдоЙ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОД* ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа проведена на основании анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения I 666 больных с гистологически верифицированным эпидермоидным раком легкого, получивших лечение в Институте онкологии Республики Молдова с 19691991 гг. В исследование включались только те больные, за которыми велось постоянное наблюдение и изучались отдаленные результаты. Все пациенты (10055), включенные в исследование, прослежены до конца, что позволило объективно оценить результаты различных методов консервативного лечения больных с эпидермоидным раком легкого. В таблице I представлена общая характеристика исследуемых групп больных.

У всех 10055 больных диагноз был подтвержден гистологически. Материал для исследования брали при бронхоскопии, при взятии биопсии после экспяоративных торакотомий, биопсии периферических лимфоузлов. Помимо гистологического подтверждения диагноза у большинства больных I 429 С85,7£) диагноз был подтвержден и цитологически. С этоЛ цель» исследовались мазки отпечатки с биоптата, смывы из бронхов, пунктаты лимфоузлов, исследование осадка жидкостей из плевральной полости.

Из I 668 больных 463 получали монохямиотералию 17 цптоста- ' тиками, относящихся к разным классам химических соединений с целью оценки их эффективности при эпидермоидном раке легкого.

Обшая характеристика исследуемых груш

Таблица I

Вид лечения

!Чие 1ло

Возоаст больных

ТДокзлкз&пия ! С-тагия

! Гистология

IЛО IОП

I боль!вд 5ных

I лет I

I 1

4049 лет

5059 лет

160-

69 ¡лет

7079 лет

7цент- {пери (раль- <фери |ная вес-

кая

{|Эпкаермоияный пак

!с орс'.без Iнизко !гове-!орого 1диффе 1кием !вения !ренци ! . ! !рован-

! 1 Гшй

МЕГ 458 15 104 195 137 16 ■ 343 125 X 272 166 244 198 26

3,4 2 41,7 29,3 3,4 73,3 26,7 6,4 53,1 35,5 52,1 42,3 15,5

ЕКТ 449 10 89 220 118 ■12 356 93 50 278 121 249 179 ~ 21

2,2 19,8 49 26,3 2,7 79,3 20,7 11,1 61,9 26,9 55,5 39,9 4,7

ДПТ негоевыв- 253 8 45 ПВ 73 9 205 48 44 184 25 138 106 9

кым методом 3,2 27,8 46,6 28,8 3,5 81 19 17,4 72,7 9,9 54,5 41,9 3,6

ДГТ с расаеп- 86 -3 18 45 ГО 2 77 9 28 55 3 44 Ж 4

лешем на два этапа 3,4 20,9 52,3 20,9 •2,3 89,5 10,5 32,5 63,9 3,5 51,2 44,2 4,6

Новые взог- 221 7 35 ЮЗ 60 16 198 23 14 165 42 101 . 98 22

рамкы БГГ 3,2 15,8 46,6 27, Г 7,2 89,6 10,4 6,3 74,7 19 45,7 44,3 9,9

0

1

I

йотее про?- 80 - 12 рам»/ы хйлгло-лучйзэго лечение

Симптома?-.*- IIÎ чесное лечение

Всего: 1668 (1005)

15 55 25

4 8 47 44

3,6 7,2 42,3 39,6

48 3TI 772 47G

2,5 к:* 45,3 28,2

Числитель - абс.число, зкаулшоль - %,

Проголзекке табл. I

г? ! 3 1 "9 ' tq j tt t fo ! 13 î 14 ! 15

4 70 10 - 62 18 33 42 5

5 87,5 12,5 - 77,5 22,5 41,3 52,5 6,2

8 93 18 12 60 39 52 34 25

7,2 83 В 16,2 ID,8 54,1 35,1 45,8 30,5 22,5

67 1342 326 178 I07Ô 4Î4 S6Î 695 112

4 80,5 19,5 10,7 64,5 24,8 51,5 41,7 6,7

У 449 больных была оценена эффективность 15 схем полихи-ыиотерапии. 253 больным проведана ДГТ непрерывным методом или боа раощопления, из которых чистую ДГТ получило Ш (43,9 %) больных, ДГТ + антиметаболиты - 22 (8,7 %), ДГТ + алкилирущие агенты - 14 (5,5 %) и 106 (41,9 %) больным была проведена ДГТ и в последующем полихимиотерапия. 86 больным была проведена ДГТ по методике расщепления на 2 этапа. Из 86 больных у 34 (39,5 %) ДГТ была проведена в чистом виде, у 12 (13,9 %) ДГТ.-»- антиметаболиты, у 5 (5,8 %) ДГТ + алкилирущие агенты и у 35 (40,7 %) после Д1Т по расщепленной программе проводились курсы полихи-ииотерашш.

221 больному проводилось лечение по 5 новым программам полшсимяотерапии:

1) vpbc (вишфистиц - г мг/м2, в/в, 1,8,15 дни лочешы, M 3; нроспидии - 100 Ш'/м", в/м, с 3-15 дни, № 15; блвомиц'ли -15 мг, в/в или в/м, 1,3,5,7,9,11,13,15 дни, Й 8; циклофос,'.^) -200 мг/м2,в/м, 2,4,6,6,10,12,14 дни, )Ь 7) ' - 71 больной;

2) -vpaï . (винкристин - I мг/м2, в/в, 1,8,15 дни лечения,?* 3; прокарбазин (натуяан) - 100 мг/м2, внутрь, с I-I5 дни, И Г.З; адриамицин - 20 мг, в/в, 1,4,7,10,13 дай, Jé 5; 5~фторурацил -500 иг, в/в, 2,4,6,8,10,12,14 дни, Л 7) - 60 больных;

3, поэтапное чередование программ полихимиотерании ■ vi'Bt; ц vpif (2 курса лечения но схеме vpbc или vpaf и затем 2 курса лечения по схема vpaf или vpbc и т.д. о интервалами между ними в I мае) - 40 больных;

4) pvpbc (платидиам - 120 мг/м2 долили на 2 введения и. вводили в I и 8 дни, в/а, капильно,.- прогвдратациц 500 мя 5 % глпкозы в течение I часа, введешш шштидиама в I ООО мл физиологического раствора в течение 3 часов, введение 100 мл-inro раствора машииола в течение 30 мин и иостгидратация 500 мл 5 #-ной глюкозы., в течение I часа^-ышкристин - I мг/ы2, в/в, 2 и 9 дни,№ 2; проспи.дин - 100 мг/м*5, в/м, с 2-7 и 9-14 дни, М2; Слеоыицин - 15 мг, в/м, 2,4,6,9,11,13 дни лечения,

№ 6;циклофосфан- 200-мг/м2, в/м, 3,5,7,10,12,14 дни,: . № 6) -25 больных; .....

5) PVPAï (платидиам - 120 мг/м2 делили на.2 введении и 'вводили в I и 8 дни по методике,указанной в предыдущей'программе; винкриотин - I мг/м2,в/в, 2 и 9 дни, И2\ натулан - 100 ыг/м2,.внутрь, 2-7 й 9-14 дни, 11 12; адриамицин - 20 мг,

в/в, 2,5,10,12 дан, № 4; 5-фгор.урацил - 500 мг, б/в, 3,5,7,10, 12,14 дач, Jé 6) - 25 больных-.

Все вышеуказанные программы системной полихимиотерании проводились на фоне приема предпизолона по 20 мг/м2 на ггротяжэ-нип всего курса лечения. Лечечпе проводилось до прогрессировали« заболевания или до наступления токсических эффектов, требующих отманьг лвчетт. Эффект оценивали при проведении" не менее 2-х курсов полкхж.гаотерапшг. Всем болышм с положительным объективным эффектом плдг стаб;Ш1зацие.Ч процесса проводилось по 5 1сурсов лечения, а загогл при отсутствия ;,ашпос за прогрессировала заболевания ш токсических проявлений, требующих отмени лечения, поддерживающая терапия в облегченном режиме, соответствующем Г/2 выиюуказагашх программ.

80 больным проведено лечение по новым программам химио-лучевой терапии, заключающихся в поэтапном сочетании полнхи-миотерапии по схеме vpbc и ДГТ по расщепленной программе (40 больных) и VPAF и ДГГ (40 большие).

Набор больных дан лечения по новым -отодикам проводился методом рандомлзащш (путем вскрытия конвертов). Все группы равнозначны по входящему в них материалу.

3 качестве контроля наш была набрана группа из III болы па с морфологически установленным эпидермовдкым раком легкого, которые после установления диагноза пе получали специального противоопухолевого лечения и были прослежены до конца. Мы изучили течение полеченного эпидермоидного рака легкого в зависимости от возраста больных, локализации первичного очага, распространенности опухолевого процесса и дпфферонцировки опухолевых кле-тггс. Данная группа бала необходима для сопоставления продаяза-гачыюсги жизни больных, получивши химиотерапию, лучевую терапию к хпшо-лучевое лоченло с группой дольних, которым на лро-вод!1лось противоопухолевое лечение с цель» ответа на -опрос:, удшшяют или нот колсорвативкио метода лечения казнь больных?

Контрольными группами также явились: 25 больных, леченных платидиамом, для сравнения с новыми программами иолихимиотора-пии с включением платидиама - схемы fvpbc и pvpaí? ; зо больных .леченных по схеме смр.20 больных по схеме Ргосор и 25 больных по схеме CAMP,для сравнения с предлагаемыми новшли программами vpbc и vpap .Характеристика, материала входящих больных в

эти группы равнозначна характеристике материала входящих в новые группы лечгшя. Все эти группы отличались между собой лишь по одному признаку - по использованному методу лечения. .

Результаты лечения больных эпидермовдным раком легкого оценивали по объективному эффекту, по вьгмваемости больных, частоте и срокам появления рецидивов и отдаленных метастазов,,согласно методическим рекомендациям по клиническому испытанию противоопухолевых лекарственных средств при солидных опухолях, предлагаемые фармакологическим комитетом и подготовленной сотрудниками ВОЩ АШ1 СССР (Личиницор М.Р., Соколов Й.Н., Кондратьева Н. А., 1986.) • но субъективному эффекту, по измшюним качества жизни больных, массы тела .после лечения, по пораноспмос-ти проводимого лечения. При оценке побочных проявления ислюль^., воваяи классификации степеней токсичности ВОЗ, причем, учитыьа-лись ¡.орш, опрвделяицио фу акции органов и .систем, принятые в СССР.

Непосредственный обгвктишшй »ЭДдист химиотерапии и лучевой терапии оценивали по рентгенограммам и томограммам пронзвидении и двух прошениях до начала льчошш, о раду поели лочоннл и чороа I месяц посла завершения его, согласно рекомендациям БОЗ, принятым в 1977 году в г.Туршш (l\tpmi A.M., Трапезников И.Н., 1978). ; ■

У большинства боль них и особенно там, где ' имелась полная регрессия опухоли,, проводили бронхоскопию ибиопсии опухоли . или цитологическоеисследование. Результаты лочотш по бронхоскопической картина ; цшшвалиеь, согласно рекомендациям Цчкси-ыова И.А. и соавт. .¡(1977). Отсутствие поело лочошш прямых и косвенных эндоскопических признаков рака в сочетании с негативными результатами иорфологичвского исследовании материала, полученного из эо!щ бывшей локализации опухоли, расценивали как полную роэорбцию опухоли. ЭЭДокт лечиния считался выражашцш при исчезновении прямых и косвенных признаков опухоли,; но при пололителишх результатах цитологического исследования материала из зоны бывшей ее локализации. Уменьшение основного массива опухоли, степени деформации устья и стенок бронха, увеличение просвета ранее стенозированного бронха при пвребронхиальных изменениях расценивали как уморенный эффект. ',""•'.-..

Окончательная оценка результатов лечашш производилась в

период окончания программы лечения или после регистрации прог-рессирования заболевания.

Ответ на лечение регистрировался в соответствии с приведенными ниже градациями максимально достигнутому в период исследования объективному терапевтическому эффекту.

Поскольку эпидермоидшй paie легкого считается высояореза-стеитным к современным консервативным методам лечения и особенно к химиотерапии, нами учитывался результат уменьшения опухоли менее 50£, но более 25%, с цельп более точной оценки ответа опухоли на лечение. Данный результат оценивается как отечественными, так и зарубежными авторами применительно к немелкокле-точному раку легкого.

Субъективный эффект лечения оценивали по динамике жалоб больных, предъявляемых до и после лечения. При этом использовали следующую шкалу, рекомендуемую Двойриним В.В., Клименко-вым A.A. С1985): 0-эффект не подлежит оценке, так кек нет симптомов, I - полное исчезновение Субъективных нарушений, 2 - частичное улучшение ^выраженное), 3 - отсутствие или минимальный эффект, 4 - ухудшение.

Качество жизни после лечения оценивали по шкале: I - улучшение, 2 - без изменений, 3 - ухудшение. Качество жизни до лечения определялось согласно йнале ВОЗ.

Измеряли и следили за массой тела до и после лечения и использовали при этом следующую шкалу: I - увеличение массы тела, 2 - без изменений массы тела, 3 - уменьшение массы тола.

В работе использовали следующие методы обследования а контроля за лечением и токсическими проявлениями: рентгенография и томография легких, а в некоторых случаях и компьютерная томография; бронхоскопия с гистологическим и цитологическим исследованиями; УЗИ органов брюшной полости; скенирование гостей, мозга, печени; лапароскопию; общее исследование анализов мочи; крови; биохимическое исследование анализов крови; ЭКГ.

Математический анализ результатов исследований проводился в лаборатории информационно-системного Анализа в ВОЩ АШ СССР, посредством системы статистической обработки адаптированной для ЕС ЭВМ НПО "Силава", Рига, Саласпилс в ВКНД АШ СССР. Для обра^ ботки наших данных была использована ЭВМ типа EC-I045.

Для анализа отдаленных результатов использовали моментный метод (Kaplan, Meier , 1958) расчета табличных показателей выживаемости на определенные "моменты" времени преимуществом которого является возможность использования его при малом числе наблюдений. Результаты, полученные момонтным методом, представлены в виде графиков.

Вычисление сроков безрецидивного течения и выживаемости больных произведены согласно рекомендациям ВОЗ (1979) на основе построения таблиц дожития. Дня сравнительной оценки аффекта лечения вычислялась медиана - средняя величина,соответствующая времени, до которого доживает половина больных, входящих в наблюдение , а также средняя продолжительность низни (СШ) и средняя продолжительность ремиссии (СЛР).

Для тестирования равенства распределений долговечности различных групп пациентов использовали методы Mantel-Co* и Breelow.

В процессе статистической обработки использовались также известные методы статистического анализа; определялось среднее значение признаков, дисперсия, частота встречающихся признаков в группах, достоверность различий определяли по методу "хи-квадрат" (х2) и " t" - критерию Стыодента. Отдаленные результаты приведены по состоянии на 0I.0I.IS9I г. Различия считались достоверными при коэффициенте значимости Р «0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДШИХ ИСОВДОВАШЙ

■Изучая эпидермоидннй рак легкого было отмечено, что эта патология чаще всего встречается в возрасте от 40 до 69 лет (93,1 %). Критический период для возникновения рака легкого от 50 до 59 лет (46,3 %). средний возраст больных 54,5 лет. Чаще всего болеют курящие цуячюш (83 %), больные, имеющие в анамнезе сопутствующую патологию со сторош желудка или 12-перстной кишки (язвенная болезнь - 66 %, часть больных, перенесших операции по поводу язвенной болезни - 36 %), Редко болеют люди молоке 40 лет (2,9 %) и старта 70 лет (4 %).

Средняя продолжительность киэни больных с епидермоидным раког. легкого, не получавших специального лечения, равна 4,0 ± 0,3 мео..Более I года выаи^аот 2,7 ± 1,5 % больных. Большая часть больных погибает до 6 мес. - более 6 мео. выживает лишь 24,3*3,0 %. Достоверно дальше живут болыще в возрастной группе 70-79 лет (COS = 9,2 ± 3,4 мае.) и в возрасте 50-59 лет (СПЖ в

* 5,4 - 0,4 мес.) сравнительно с другими возрастными группами 30-39 лет ССПЖ = 3,2 ± 1,3 мес.), 40-49 лет (СПЖ - 3,9 ± 0,5 мес.) и 60-69 лет (СШ « 4,2 ± 0,4 мес.) (Р-^0,05).

Чаще встречается центральный зпидермоидный рак легкого (00,5?), нежели периферический (19,Достоверно дольше живут больные с периферическим раком легкого (СПК « 6,3 - 0,7 мес.), чем с центральным (СПЖ » 4,7 - 0,4 мес.) - (Р<0,05).

Выживаемость больных в зависимости от стадии заболевания, изучаемая на III больных, не получивших специального лечения, находится в прямой зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Так, у больных со П стадией заболевания СШ = 9,9 ± 2,2 мес., с S стадией - СПЖ = 5,0 ± С,3 мес. и с 1У стадией - СШ - 3,5 ± 0,5 мес. (Р<0,01).

Из I 668 больных эпидермоидиый рак с ороговением был установлен у 861 (51,6/5) больных, а эпидермоидный рак без ороговения - у 695 3(41,7%) больных и низкодифференцированный эпидер-млидный рак - у 112 {6,7%) больных, т.е. высокодифферэнциропан-ный и малодифференцированный эпидермоидный рак легкого встречался одинаково часто. Изучение выживаемости больных в зависимости от дифференцировки опухолевых клеток на III больных, не Полудивших специального лечения, не дало достоверных статистических различий в продолжительности жизни больных. Так, у 52 больных с эпидермоидным раком с ороговением СШ * 5,2 - 0,4 мес., у 34 больных с эпидермоидным раком без ороговения - СПЖ " 5,2 i 0,9 мес., и у 25 больных с ниэкодифференцированным епн-дермоидным раком легкого СПЕ = 4,3 - 0,7 мес. (Р>0,05).

Монохимиотерапия разными противоопухолевыми химиопрепара-тами была проведена 468 больных с эпидермоидным раком легкого. Активность изученных цитостатиков представлена в табл.2. Исходя из полученных данных'к числу препаратов, обладающие некоторой активностью при эпидермоидном раке легкого, относятся: цик-лофосфан С15%), тиофосфамид (10,375), бензотзф + дийодбензотэф СТОЯ), CCNU (5(#), стрептозотоцин (33,3%), метот^ексат Ш%), 5-фторурацил (1.9%), проспидин (21,1%), спиробромин (29,4/5), на-тулан (25^), платидиам (28?>), цитембена (27,2%), блеошцин (15,4^). Полные регрессии опухоли были достигнуты у 3 больных (у I больного, леченного циклофосфаном с продолжительностью ремиссии в течение 4,5 мес., у I больного, леченного тиофосфами-

Таблица 2

Результаты активности отдельных противоопухолевых препарат о в, изученных нами, при эпидермоидном раке легкого

Название | препарата | Число I боль- 1 кых 1 (абс.ч.) Степень эффекта . %

ЗЧР( т-50%) |уЧР(<5С$) ЗЧР + УЧР {>Ы)

Циклофосфан 120 2,5 12,5 15

Эмбихин 15 - - -

Сарколиаин 13 - - -

Тиофосфамид 87 ■1,1 9,2 10,3

Бензотэф-дийодбен-вотэф 20 б 5 10

С0Ж1 10 _ 50 50

Стрептозотоцян 9 11,1 22,2 33,3

Нетотрексат 25 4 12 16

б-фторурацил 21 - 19 19

Проспидин 19 21,1 - 21,1

Спиробромин 17 17,6 11,8 29,4

Натулан 16 12,5 12,5 £5

Платидиам 25 20 8 20

Цитембена II 9 18,2 27,2

Блеомицин 13 7,7 7,7 15,4

Противоопухолевые ан- • 18 - ~ -

тибиотики

Прочие цитостатшш 29 -- - ■ -

Всего:

468

4,9

10

14,9

дом с продолаигельностьв рамассик с течонне 3,5 мое., и у I больного, леченного платидигшоы с продолжительность!) ремиссии I течение 10,5 мес.). У всех 3 больных имелся местнораспростра-неншй процесс - ТзЯгМо, и ^Их^о-

На наш взгляд, из изученных препаратов обращает на себя внимание проспидин, платидиам, спиробромин, стрептозотоцин.на-тулан, блеомицин, ссаи в плане дальнейшего изучения в составе программ системной полихимиотерапии.

Таким образом, исходя из вышеуказанного, эффективность отдельных противоопухолевых химиопрепаратов колеблется от 1,1 -< 21,155 с уменьшением опухоли более 60$. Полные регрессии опухоли

единичны. Естественно, что при такой резистентной опухоли, каким является эпидермоидный рак легкого, необходимо принимать во внимание и уменьшение опухоли менее 50/5, но более 2ty>, во избежание исключения из арсенала противоопухолевых химиопрепа-ратов тех цитостатиков, которые проявляют некоторую активность при эпидермоидном раке легкого и могут быть использованы при созданииговых программ системной полихимиотерапии и тем самым улучшить результаты лечения данной патологии. Уменьшение опухоли более 25$ при монохимиотерапин разными противоопухолевым: препаратами было получено у 10-50% больных. Оценивая общий результат лечения, не в зависимости от примененного препарата, эффективность монохимиотерапин была равна 14,9? (уменьшение опухоли более 50^ - у 4,9^ больных и уменьшение опухоли менее 50$ - у 10% больны). Естественно, что падежам химиотерапевтов связаны с созданием новых более активных цитостатиков.

Из 468 больных 273 больным было проведено лечение методам монохимиотерапии в чистом виде, т.е. без добавления на разных этапах заболевания других видов специального лечения. Сравнивая выживаемость больных, леченных чисто методом монохимиотерапин С273 больных), с выживаемостью больных, не получивши специального лечения (III больных), были получены достоверные статистические различия в пользу больных, лечешщх методом монохимиотерапии. Tait, СПК больных, леченных методом мочохимиотера- • пии, равна 6,7 - 0,4 нес., а СИ нелеченных больных -,4,С - 0,3 мес. (t = 5,4, P-^OjOS). Так что несмотря на низкую эффективность современнт'х противоопухолевых химиопрепаратов выживаемость больных больше у леченных больных нежели у нелеченных.

Для оценки результатов лечения больных с эпидермоидным раком легкого методом полихимиотерапии за 20 лет, наш быьч изучены 449 больных. Активность примененных программ полихимиотерапии отражена в табл. 3.

Как видно из табл. 3, эффективность различных программ полихимиотерапии низкая - не в зависимости от примененной программ лечения уменьшение опухоли более 50^ было достигнуто всего у 4,2$ больных, а уменьшение опухоли менее 50% - у 14,7^ больных. Общая эффективность примененных режимов лечения составила 18,9/5. Наилучшие результаты были получены при лечении больных по программе CAMP C36/S); комбинации 5-фторурацила и

Таблица 3

Результаты эффективности изученных программ полихимиотерапии у больных с эпидермоидным раком легкого

Программа лечения

Число ! боль- Г U

ЗЧР

Степень эффекта, %

УЧР

ЗЧР + УЧР

(абс.ч)Н>50Го) П^СЮ j. (> 2558)

Циклофосфрн+метотрек- 80 сат

Циклофосфан+5-фтор- 92 урацил

Винкристин или винблас- 28

«¡ш+цнкяофосфан+ието-

треисат

Винкристин или винблас- 34

тин+циклофосфан+5-фтор-

урацил

Винкристин или винблас- 17 тин+циклофосфан или тио-фосфамид

Винкристин или винблас- 15 тин+5-фторурацил или ые-тетрексат

Метотрексат+5-фторура- 14 цил

CMS1 30

Стрентоаотоцитывтотрек- 10 сат

Вгооор 20

Винкристиншроспидин+ 12 митолакгол

5-фторурацил+натулан 14

CAMP . 25

Комбинации с проспидином 43 1. блеомицином

Комбинации с антрацикли- 15 нами

Всего: 449 •

2,5 2,2

2,9

10

10 16,7

7.1 12

9,3

6,7

4.2

7,5

9.8 17,8

5.9

29.4

46.5

35,7

6,7 10

15 16,7

28.6 24

16,3

13,3 14,7

10 12

17.8

6,8

29,4

46,7

35,7

6,7 20

25 33,3

3D,7 36

25,6 20

18.9

натулака (35/Д); метотрексата и 5-фторурацила (35,7%); винкри-стина, цроспидина, ыитолактола (33,3%); irooop (25$), стрепто-'аотрцина и метотрексата (20Я; различные комбинации с включением ппоспйдина и блеомицина (25,6;?,); различные комбинации с вклю-

чением антрациклинових антибиотиков (20%). Полные регрессии опухоли были получены у I больного, леченного комбинацией 5-фтор-урацила и циклофосфана с продолжительностью ремиссии 6,5. мес. и у I больного, леченного винкристином, циклофосфаном и мето-трексатом с продолжительностью ремиссии в течение 3 мес. У этих больных был местнораспространенный процесс, соответствующий Ш стадии заболевания - lyjy,^ и ту^Ыд.

Общая эффективность различных программ полихимиотерапии . была следующей: уменьшение опухоли более 50% было достигнуто и колебалось от 2,2 - 16,7%, уменьшение опухоли менее 50% варьировало в зависимости от примененной программы от 5,9 - 46,7% и уменьшение опухоли более 25% - у 6,7 - 46,7% больных.

Из 449 больных 240 получили лечение чисто методом полихимиотерапии, без добавления на определенном этапе лечения других видов специальной терапии. СШ для 240 больных была равна 6,7 ~ 0,3 мес. Сравнивая продолжительность жизни больных, леченных методом полихимиотерапии с продолжительностью жизни III больных, не получивших специального лечения - СПЖ - 4,0 - 0,3 мес., получены достоверные различия в выживаемости больных в пользу метода полихимиотерапии (Р<0,05).

Сравнение.результатов лечения 468 больных, леченных методом монохимиотерапии (>50% - 4,9%, > 25% - 14,9%) и 449 больных, леченных методом полихимиотерапии (>50$ - 4,2%, > 25% -10,9%) различий в' эффекте лечения получено не было (Р>0,05). Сравнение выживаемости больных, леченных чисто методом монохимиотерапии и чисто методом полихимиотерапии (МХТ - 273 больных и ГКГ - 240 болышх) (СШ - 6,7 ± 0,4 мес. и СГ® - 6,7 - 0,3 мес.; I год прожили 12,4 ¿ 2,0% и 9,2 - 1,9%, более 2 лет - 0,7 i 0,5% и 0,4 t 0,4% больных) не выявило достоверных статистических различий в выживаемости больных ÍP>0,05). Были получены равнозначные результаты лечения и выживаемости больных, леченных методом монохимиотерапии и полихимиотерапии.

Сравнение по результатам лечения - эффекту и выживаемости больных, стандартных схем полихимиотерапии смр, CAMP, Ргооор, были обнаружены достоверные различия в эффекте и выживаемости больных, леченных по схеме СИГ и CAMP, сиг и Ргооор в сторону CAMP и Pro сор СР^0,05). Достоверных различий в эффекте и выживаемости больных, леченных по программам CAMP и Ргосор выявлено не было (Р>0,05).

Как пр" лечении 468 большие методом ыонохимиотерапии, так и при лечении 449 болыщх методом полихимиотерапии, не было обнаружено достоверных статистических различий в эффекте лечения в зависимости от возраста больных, расположения первичного очага, стадии заболевания (Р > 0,05). Были обнаружены различия в аффекте лечения в зависимости от дифферевдировки опухолевых клеток в пользу болышх с низкой диффвренцировкой ■опухолевых клеток (PCO,05).

Среди болышх впидермоедным раком легкого, подвергнувшихся консервативным методам лечения, дистанционная гамма-терапия (ДГТ) била проведена 339 больным, из которых у 253 больных лечение осуществлялось в непрерывном ритме или по на расщепленной программе, а расщепленным курсом - у 86 больных. Из 253 болышх, леченных методом ДГТ непрерывным методом: III - получили самостоятельную ДГТ, 22 - ДГТ + антиметаболити, 14 - ДГГ + алкшшрущиа препараты и 106 болышх получили ДГТ + полихимиоте-рашш в последующем. i

Анализ данных о непосредственных результатах лечения пока-, зал, что при самостоятельной ДГГ непрерывным методом, регрессия опухоли более 50 % была получена у 35,1 % больных и в том числе у 4,5 % была достигнута полная регрессия (ПР) опухали, а более 25 % - у 65,7 % болышх; при комбинации ДГТ с антиметаболитами - у 22,7 % (IIP - у 4,5 %) и у 54,5 £'больных соответственно; при комбинации ДГТ с циклофосфаном - у 28,6 % и 85,7 % болышх и пр" ДГТ с послед/кадей полихимаоторапией -уменьшение опухоли более 50 % было достигнуто у 27,3 % (IIP -4,7 %) и уменьшение опухоли болое 25 % - у 57,5 % больных.

При попарном сравнении эффекта лечения и выживаемости большие вышеуказанных групп болышх не было выявлено статистически достоверных различий в эффекте лечения (Р > 0,05), а при сравнении выживаемости, были обнаружены достоверные различия в выживаемости болышх, леченных самостоятельным методом ДГТ (СШЕ = 10,8 ±.0,9 мое.) и ДГГ + полихимиотврапия (СЕЖ = 16,6 + 1,2 мес.) в пользу химио-лучевого лечения (Р <0,0001). Добавление же антиметаболитов или циклофосфана к ДГТ непрерывным методом не улучшило как непосредственные, так и отдаленные результаты' лечения эпидерыовдного рака легкого сравнительно с больными,леченными самостоятельным методом ДГТ ( СНЕ для ДГТ

равна 10,8 ± 0,9 »ее., ДГТ + анпшетаболнты - СПЕ =» 12,7 ± 2,1 нес., ДГТ + циоофосфан -Я« II,I ± 1,3 мес.) СР>0,05).

Во всех изучаемых грутоах, различия в выживаемости больных от степени эффекта лечения статистически достоверны (Р< 0,05).

Статистически достоверных различий в эффекте лечения и в выживаемости больных в зависимости от возрастных групп, расположения первичного очага, дифференцировки опухолевых клеток не было выявлено ни в группе, леченной методом ДГТ, ни в группе ДГТ I- полихимиотерапия £Р> 0,05). Выли обнаружены статистически достоверные различия в эффекте и выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания у больных, получивших ДГТ. У больных, леченных методом ДГТ + полихимиотерапия зависимости эффекта от стадии заболевания обнаружено не было, но в выживаемости больных были обнаружены достоверные различия в зависимости от стадии заболевания в пользу менее распространенного процесса.

Изучение результатов лечения 253 больных независимо от метода лечения, а от возраста, локализации опухоли и гистологии также не выявило статистически достоверных различий в эффекте и выживаемости больных {Р>0,05). Били выявлены достоверные различия в аффекта и выживаемости больных в зависимости от стадии заболевания СР<0,01).

Различия меяду эффектом лечения и величиной дозы ДГТ находятся в прямой зависимости. Выживаемость больных такие находилась в прямой зависимости от дозы ДГТ £Р<0,01). Адекватной можно считать дозу не менее 50 Гр, а необходимой дозой - 6670 Гр Срис. I).

Итак, ДГГ непрерывным методом, проведенная 253 больным, позволила получить уменьшение опухоли более 50$ у 30,4$ больных и в том числе полные регрессии опухоли у 4,ЗХ, а уменьшение опухоли менее 50^ - у 32,? пациентов. Ответ опухоли на лечение был достигнут в 62,случаев.

Из 86 больных, леченных методом ДГТ по расщепленной программе, 34 было проведено лечение методом ДГТ, 17 - ДГТ + ЮСГ {антиметаболиты + алкилирущие) и 35 больным была проведена ДГТ и в последующем назначена полихимиотерапия С ГОСТ).

Анализ данных о непосредственных результатах лечения по-

—— 1-12 /30-33 дг/М=в —• 2- 2-1 /Jß-iS gr/M=7

3- да /50-59 gr/M=9 —4- 27 /60-70 gr/M=S

Рис. I. Выживаемость болькьсс, леченных непрерывным. методом ДГТ в зависимости от дозы

казал, что при ДГТ по расщепленной программе регрессия опухоли более 50£ была получена у 44,3$ больных и в том числе у 23, была достигнута полная регрессия опухоли, а уменьшение опухоли более 2Ш было получено у 82,3$ больных; при комбинации ДГТ и ШГГ регрессия опухоли более 50$ была достигнута у 41,2$ больных и в той числе ПР опухоли были получены у II,8$ больных, а ответ опухоли на лечение был достигнут {более 25%) у 82,4^ больных; при комбинации ДГТ и ГОСТ уменьшение опухоли более 50$ было получено у 45,7$ больных, причем, у 17,1% из них была достигнута ПР опухоли, а ответ опухоли на лечение был достигнут у 68,6$ больных. СШ дляшждой группы соответственно была равна - 14,1 ± 1,8 мес., 13,6 ± 3,3 мес. и 17,5 ± 1,2 мес.

При попарном сравнении эффекта лечения в группах больных, получивших ДГТ, ДГТ + МХТ и ДГТ + ПГГ, достоверных статистических различий в результатах лечения выявлено не было СР > 0,05), а при сравнении выживаемости больных меаду ДГТ и ДГТ + М1Т, ДГГ и ДГТ + ПГГ были выявлены достоверные статистические различия в выживаемости больных в пользу ДГТ с последующей интенсивной полихишотералией (Р<0,05).

Сравнение выживаемости больных, леченных методом ДГГ по расщепленной программе, комбинацией ДГТ и МОТ в зависимости от эффекта лечения, дало статистически достоверные различия в выживаемости больных данных групп в зависимости от степени эффекта лечения СР <0,01). В группе больных, получивших ДГТ по расщепленной программе и в последующем леченных интенсивной полихиыиотерапией достоверной зависимости продолжительности жизни больных от эффекта лечения выявлено не было (Р> 0,05), что было связано с чувствительностью или резистентностью опухолей больных к примененной в последующем полихнмотерапии.

Изучение результатов лечения Сэффекта и выживаемости) в группах больных, получивших ДГТ по расщепленной программе и ДГТ ПХГ в зависимости от возраста, локализации, стадии и гистологии не дало достоверных различий ни в одной из групп больных. Также не было выявлено достоверных различий в результатах лечения в зависимости от вышеуказанных критериев но в зависимости от изучаемых вшке групп, а у всех 86 больных, леченных методом ДГГ по расщепленной программе (Р>0,С5).

Итак, ДГТ по расщепленной программе, проведенная 86 боль-

ным разными программами, позволила получить уменьшение опухоли более 50$ у 44,2$ больных к в том числе полные регрессии опухоли у 18,6% пациентов. Уменьшение опухоли менее 50$ - у 32,3$. Ответ опухоли на лечение был достигнут у 76,7$ больных.

Сравнение эффекта и выживаемости больных, получивших ДРГ по не расщепленной и расщепленной программам, показало достоверные различия в эффекте лечения (65,7$ и 82,3$) и выживаемости больных ССШ - 10,8 £ 0,9 и СГЖ « 14,1 £ 1,9 мес.) в пользу расщепленной программы ДГТ (Р<0,05). Расщепленный курс лечения лучше переносится больными и позволяет провести в большинстве случаев всю запланированную программу лечения, что и сказывается на результатах лечения. Данный момент необходимо учитывать при назначении ДГТ ослабленному контингенту больных с распространенным местным процессом и при наличии распада в нем.

Сравнение результатов лечения 253 и 86 больных, леченных методом непрерывной ДГТ и ДГТ с расщеплением на 2 этапа, с группой нелеченных больных были выявлены достоверные статистические различия в выживаемости в пользу леченных больных (Р < 0,05) (СПК - 10,8 ± 0,9 мес. - I рр., С1Ж « 12,7 £ 2,1 мес. -И гр., СШ « II,X £ 1,3 мес. - И гр., СШ = 16,6 £ 1,2 мес. -1У гр. - леченные непрерывным методом ДГТ к СШ 14,1 £ 1,8 мес. - I гр., С1Ж - 13,6 £ 3,3 мес. - П гр., и СШ£ » 17,5 £ 1,2 мес. - Ш гр. - леченные методом ДГТ с расщеплением на 2 этапа и СШ ш 4,0 £ 0,3 мес. для симптоматической группы больных)А

Полихимиотерапия по новым методикам была проведена 221 больному. Комбинированная химиотерапия по программе УРВЗ, проведенная 71 больному, позволила добиться ответа опухоли у 47,9$ больных и в том числе уменьшение опухоли более 50> - у 32,4$ (полные регрессии опухоли - у 4,2%) больных. СЩ для всей группы больных была равна 8,59 £ 0,77 мес. Выживаемость более I года - у 21,1 £4,8% больных, более 2 лет - у 1,4 £ 1,4$ больных. Медиана времени жизни М) для всей группы больных равна 7,08 £ 1,35 мес.

Программа полихимиогерапии по схеме урар, проведенная 60 больным с эпидермоидным раком легкого, позволила достигнуть ответ опухоли на лечение у 46,7$ больных и в том числе уменьшение' опухоли более 50$ - у 18,3$ (полные регрессии опухоли - у 1,7$)

больных. СШ для всей группы равна 8,0 - 0,77 мае. Более I года прояили 23,3 * 5,Uf<> больных, а более 2 лет - 3,3 £ Z,3fo пациентов. М » 6,0 * 2,05 мес.

Поэтапное чередование программ системной полихимиотерапии VPE0 и vpat?, позволило получить ответ опухоли на лечение у ABfo больных и в том числе более 50% у 25$. СШ была равна 9,75 £ 0,91 мое. Больше I года прожило 30,0 £ 7,больных, более 18 мес. (1,6 лет) - 10,0 ~ 4,7$, а до 2 лет не дожил ни один больной из этой группы. Медиана равна 10,34 £ 2,79 мес. Надо отметить, что в данную группу вошли больше с наиболее резистентными опухолями, так как при первичных двух курсах лечения по той или иной схеме лечения ни у одного больного не было получено ответа опухоли на лечение, а отмечалась в основном стабилизация процесса. Схемы VPЖ и VTAP не вызывают перекрестной резистентности, так как после отсутствия эффекта по схема УРВО достигался эффект при переходе на схему vpaf и наоборот. Применение программы системной полихимиотерагши VPBCJ а качестве "второй" лиши оказалось оффектнвным у 2Ь$ болышх, а схемы VPi? - у 35/?, что свидетельствует о клинических признаках отсутствия перекрестной резистентности между программами ypbc и vpap.

Сравнение непосредственного эффекта и выживаемости больных, леченных по .схемам vfbc, vpa? и врвд + vpa? не выявило достоверных статистических различий ни в эффекте лечения £47,9,?., ' 46,7$, 45%), ни в выживаемости больных (СШ » 8,59 £ 0,77 мес.; 8,0 £ 0,77 мес.} 9,75 £ 0,91 мес. Более I года прожили - 21,I-423,3 £ 5,5$ и 30,0 ~ 7,2% больных). Все 3 программы полихимиотерагши равнозначны по результатам лечения и могут в одинаковой степени бить использованы в лечении опидермоидного рака легкого, а то, что они не вызывают перекрестной резистентности, то при отсутствии эффекта на одной из них можно перейти или использовать в лечении другую. При стабилизации процесса на одной из вышеуказанных схем лечения жолательно попеременно использовать обе схемы - vpkj* и TPAF, так как можно достигнуть луч-¡них результатов.

Анализ результатов лечения по программе РШЮ,проведенной 25 больным с зпидермоидннм раком легкого, позволил зафиксировать оффект у 68% больных и в том одело у 40$ больных было уме-

ньшение опухоли более 50$ СПР опухоли у 16$ больных). СШ « 10,96 ± 1,87 мес. - для всей группы больных. Более I года прожили 36,0 - 9,6% больных, более 2 лет - 8,0 - 5,4$' и более 3 лет 4,0 ± 3,9$ больных. Медиана равна 9,0 ± 2,68 мес.

Примененная программа системной полихимиотерапии по схеме PVPÀP (25 больных), позволила добиться эффекта у 52$ больных, при чем, у 36$ из них уменьшение опухоли более 50$. СШ была равна 10,40 ± 1,40 мес. Более I года прожило 24,0 ~ 8,5% больных, более 2 лет - 8,0 - 5,4$. Медиана равна 7,67 ± 2,15 мес.

Сравнение результатов лечения по программам vpbc и fvfbd С47,9$ и 68$) и выживаемости больных (С1Ж » 8,59 ± 0,77 мес.и СПН » 10,96 ± 1,87 мес. I год прожили 21,1 - 4,8$ и 36,0 ± 9,6%, 2 года - 1,4 ± 1,4$ и 8,0 ± 5,4$ и 3 года « и 4,0 i 3,9$ больных).показало различия в результатах лечения, близкие к достоверным. Программа fvpb3 является предпочтительней в лечении эпидермоидного рака легкого, чем vpj3c.

Сравнительное изучение результатов лечения 25 больных платидиамом и 25 больных по программе ГТРВС показало достоверные различия в эффекте лечения (28$ и 68$) в пользу программ 741ВС СР< 0,05) и некоторые различия в отдаленных результатах лечения. Так, 12 мес. прожило 12,0 ± 6,5$ больных, леченных платидиамом и 36,0 - 9,6$ больных, получивших лечение по схеме pypbc СР<0,05).

При сравнении эффекта лечения по схеме YPAF (46,7$) и pvpaf С52$) и выживаемости больных (СП! = 8,0 ± 0,77 мес. и СЖ = 10,4 ± 1,4 мес. ; I год прожило 23,3 ± 5,5$ и 24,0 ± 8,5$, 2 года - 3,3 ± 2,3$ и 8,0 - 5,4$), отмечаются некоторые различия s пользу программы FVPAF в эффекте лечения, близкие к достоверным и достоверно лучшие показатели у 2-летней выживаемости у больных, леченных по программе îvpaf. Программа поли-химиогерапии pvpaf предпочтительнее по непосредственным и отдаленным результатам лечения, чем программа vpaf.

Сравштельное изучение результатов лечения 25 больных,леченных платидиамом и 25 пациентов по программе pvpap показало некоторые различия в эффекте лечения (28$ и 52$) и в выживаемости больных (СШ = 7,48 ± 6,55 мес. и СПН = 10,40 ± 1,40 мес.; I год прожило - 24,0 ± 8,5$ и 12,0 ± 6,5$ больных, 2 го-

да - 8,0 i 5,4% пациентов, леченных по схеме FVPAP и 0% больных, леченных платидиамом). Имеющиеся различия как в эффекте, так и в выживаемости больных говорят в пользу программы полихимиотерапии PVPAF.

Сравнительное изучение результатов лечения по программе рурвс и FVPAF не показало достоверных статистических различий ни в эффекте лечения (68% и 52%),ии в выживаемости больных (СШ = 10,96 ± 1,87 мес. и СШ - 10,40 ± 1,40 месМР>0,05).

Сравнение результатов лечения эпидермоидного рака легкого по 5 программам полихимиотерапии показало, что имеются достоверные различия в эффекте лечения между предлагаемыми наш для лечения данной патологии в легких программами полихимиотерапии VFBC (47,95?), Ш? (46,7%), VPB3 + VPAP (45%), РУРВС (60%), pypap (52%) и стандартными общепринятыми схемами'лечения при немелкоклеточном раке легкого CAÍ.ÍP (36%) и Prooop (25%) в пользу разработанных нами программ системной полихимиотерапии. Уменьшение опухоли более 50% было достигнуто у 32,4% больных, леченных по схеме vphj, у 18,3% - получивших лечение по схеме ypa?, у 25% больных - vpeo + 7pa?, у 40$ больных, леченных по схеме pv?20, у 36% больных, леченных по схеме РУРА? и у 12% больных;'леченных по схеме CAMP, у 10% больных, получивших лечение по схеме ргосор (Р<0,05),

Поскольку наиболее широко применяемыми химиопрепаратами у нас в стране в лечении эпидермоидного рака легкого являлись метотрексат и циклофосфан, нами была использована и изучена стандартная схема лечения й№, которая позволила получить эффект в 6,7% случаев с уменьшением опухоли менее 50% ('лечение проведено 30 больным). Схема СШ1 малоэффективна при эпидермоид- • ном раке легкого и имеются достоверные статистические различия в эффекте лечения сравнительно со стандартными режимами CAMP, Pracop и напаши программами лечения в пользу последних (Р < 0,05).

Интересно отметить, что изучение продолжительности аиэни больных в зависимости от эффекта лечения по программам vpbc, ТРАУ, 7PBG -V VPAI', F/PEC и PVP4?, обнаружило достоверные "статистические различия в выживаемости больных при лечении по всем программам в зависимости от степени эффекта лечения (Р <

•0,01) (рис. 2). Продолжительность жизни больных зависит от результатов лечения.

Изучая эффективность лечения больных в зависимости от возрастных груш пациентов, локализации первичного очага, стадии заболевания и степени дифференцировки опухолевых клеток по 5 новым программам полихимиотерапии, в отдельности и вместе, достоверных статистических различий выявлено не было (Р>0,05), но были выявлены различия- в выживаемости больных в пользу более дифференцированных форм эпидермоидного рака легкого CP<0,05).

Так, анализ выживаемости 221 больного в зависимости от дифференцировки опухолевых клеток показал, что у 101 больного с эпидермоидным раком с ороговением СГК = 8,59 - 0,58 мес. и более I года прожило 25,74 - 4,3% больных; у 98 больных с эпидермоидным- раком без ороговения СП® = 10,21 £ 0,76 мес. и более I года прожило 26,53 - 4,46% больных и у 22 больных с низко-.дифференцированным эпидермоидным раком легкого С1Ж « 6,59 ¿1,17 мес., а болеэ I года прожило 8,09 - 6,13/ больных.

Во всех изучаемых 5 программах полкхимиотерашш обнаружена прямая, статистически достоперная взаимосвязь между степенью эффекта лечения и качеством жизни больного, между эффектом лечения и изменением массы тела больных и обнаружена корреляция между объективным и субъективным эффектами лечения ИР < 0,001). Таким образом, при наличии объективного эффекта, как правило, улучшается общее состояние больного, увеличивается масса тела и улучшается качество жизни больных.

Все примененные нами программы полпхишттерапин относительно легко переносимы, осложнения соответствуют входящим в них химиопрепаратам и обычно низкой степени выраженности и легкоустранимы. Побочные эффекты легко предупредить при своевременном назначении коррелирующей терапии. Одним из наиболее сложных и опасных осложнений является распад опухоли.

Сравнивая результаты лечения всех 5 изученных наш программ с выживаемостью больных, не получивших специального лечения, были получены достоверные статистические различия в пользу полученных нами программ полихимиотерапии CP-с 0,01).

Изучение выживаемости больных, леченных разными противоопухолевыми химиопрепаратами, т.е. чисто методом MJ.T (273 боль-

них) и 240 больных, леченных разными программами ПХТ, без добавления на разных этапах болезни других видов лечения, не выявило достоверных различий между МХТ и ПХТ в продолжительности жизни больных (Р > 0,05). Сравнивая выживаемость больпнх, леченных этими методами МТ и ПХТ с 221 больными, получившими лечение по новым разработанным нами программам ПХТ, были получены достоверные различия в продолжительности жизни больных в пользу новых методов лечения (Р <0,00001). Так, при MIT -CffiC = 6,75 ± 0,31 мес., при ПХТ - CDS« 6,67 t 0,29 мес. и при ПХТ новыми программами - СЖ = 9,11 ± 0,45 мес.Более

1 года соответственно методам лечения прожило 12,45 ± 2,0 % больных, 9»17 + 1,86 % и 25,34 £ 2,93 % больных, а более

2 лет - 0,73 ± 0,52 %, 0,42 ± 0,42 % и 3,17 ± 1,18 % больных.

Сравнительный анализ эффективности вышеуказанных методов лечения - МХТ (468 больных), ПХТ (449 больных) и новых программ ПХТ (221 больной) показал достоверные статистические различия в эффективности лечения (14,9 %-, 18,9 %; 49,8 %) в пользу новых программ полихидшотерапии (Р <0,05).

Химйо-дучевое лечение по 2-м новым программам проведено 80 больным с епидермоадным раком легкого, из которых 40 больным проведено лечение методом поэтапного чередования полихимиотерапия по схеме vpbc и ДГТ по расщепленной программе с последующими поддерживающими курсами по схема vpbc (I метод) и 40 больным - лечение путем чередования полихимиотерапии по схеме vpaf и ДГТ по расщепленной программе с последувдими курсами поддерлшвавдей терапии по схеме vpbc (П метод).

Анализ результатов лечения 40 больных по I методу показал, что в результате применения поэтапного чередования полихимио-терашш по схеме Vi'А? и ДГТ по расщепленной программе был достигнут эффект у 60 % больных и в том числе уменьшение опухоли более 50 % у 42,5 %, из которых у 5 % больных полная регрессия опухоли. СПИ для всей группы больных равна 17,59 ± 1,66 мес. = Более I года прожили 51,9 ± 7,9 % больных, более 2 лет - 17,3 + 6,4 %, более 3 лет - 5,9 ± 3,8 % больных. М = 12,86 ± 5,03 мес.

Изучение результатов лечения 40 больных,леченных по П методу - поэтапное чередование полихимиотерапии по схеме урау и ДГТ по расщепленной программе, позволило зафиксировать объек-

тивннй аффект у 80 % больных и в том числа уменьшение опухоли более 50 % - у 62,5 % болышх (ПР опухоли в 5 % случаев). СПЕ для воой группы больных 21,22 ± 1,36 мес. Более I года прояило 85,0 ± 5,6 % болышх, более 2 лет - 30,1 ± 7,2 %, более 3 лет - 10,0 ± 4,7 % больных. М = 10,67 ± 2,91 мес.

Исследование продолжительности жизни больных в зависимости от аффекта лечения по I и П методам химио-лучевого лечения обнаружило достоверные статистические различия в выживаемости больных при лечении дашшми программами в зависимости от степени выраженности эффекта (Р<0,01) (рис. 3).

Исследуя эффект лечения в зависимости от возрастных групп болышх, локализации первичного очага, стадии заболевания и степени диффчренцировки опухолевых клеток по изучаемым 2-м методам химио-лучевого лечения достовершис статистических различий в результатах выявлено на было (Р > 0,05). При II методе лечения бшм обнаружены достоверные статистические различия в пользу ниэкодиффервицированного эпидармоидного рака легкого(х^а 15,30; Р <0,05). Однако, при II методе лечения было всего 3 болышх с ниэкодифферонцироваиним эпидермоидким раком легкого. У весче 3 (100 %) было достигнуто уменьшение опухоли менее 50 %. В то врет как у болышх эпидврмоидннм раком с ороговением уменьшение опухоли более 50 % достигнуто в 77,8 %, а умоньшенко. опухоли менее 50 % .в 11,1 %. У больных зпкдермондшм раком без ороговения - уменьшение опухоли более 50 % было получено у 60,4 % и менее 50 % - у ГО,5 % больных.

Изучение эффекта лечения у 80 "больных, в зависимости от воэраа'тих групп болышх показало, что удюньиеш-гё опухоли более 50 % было достигнуто^ 58,33 % большие в возрасте <10-49 лет, у 47,73 % - 50-69 лет, у 65 % - / 60-69 лет и у 25 % в возрасте 70-79 лет (х2 а 3,76); при центральном рака легкого у 52,66 %, а при периферическом - у 50 % больных (х2 я 0,04); при Ш стадии заболевания уменьшение опухоли более 50 % било отмочено у '51,61 % болышх и при 1У

О

стадии - у "55,56 % больных (х** = 0,33); при зййдермоидном раке о орогопйпнем уменьшение опухоли более 50 % у 51,6 % я маноэ 50 % - у 21,2 %, при"зпидврмоидном раке без ороговения соответственно у 59,5 и 26,2 %, при низкодифференцированном апкдвриоидиом раке легкого - у '80"% уменьшение опухоли менее 50 % (х^ - 10Цо). Тгним образов, результаты лечения на

- 35 -

í ■

ваятели от девраста больных, локализации первичного очага, стадии заболевания (Р>0,05), т.е. не бшш обнаружены достоверные различия в эффекте лечения, но зависели от диффбреицк-. ровкн опухолевых клеток в пользу низкодиЭДеретщировашых форм • эпид^рмоидного рака легкого (Р<0,05), Однако, различия в выживаемости 80 больных в зависимости от возрастных групп, лока-ли?ации первичного очага, стадии заболевания и дифференциров-ки гпухслевых клеток не достоверны (Р>0,05).

В обеих группах больных, леченных химио-лучевыми метода' ми, была обнаружена прямая, статистически достоверная взаимосвязь между обьектнвиим эффектом и субъективным, между объективным аффектом и изменением массы тела, между объективным эффектом и качеством жизни больных CP<0,01).

Побочные эффекты или токсические проявления типичны для входящих в схемы полихимиотераши препаратов и для лучевой терапии и проявляются в период получения химиотерапии или ДГТ, не тяжелой степени выраженности, легко и бистро устранялись, что позволяло закончить лечение до конца. Полихимиотерапия по схемам YPBC и vpai? не ухудшала переносимость лучевой терапии и не усиливала постлучевых осложнений. Своевреметтое назначение коррелирующей терапии в ряде случаев позволяла купировать и предупреждать химио-лучевые осложнения применяемых методов лечения.

При сравнении непосредственных и отдаленных результатов лечения 2-х методов химио-лучевого лечения - YPBC + ДГТ и ПУЛ? + ДГТ не были получены достоверные статистические различия ни в эффекте лечения ни в вшиваемости больных (Р>0,05). Оба метода равнозначны по результатам лечения и в одинаковой степени их можно использовать в лечении эпидермондного paita легкого.

Представленные и изученные методы химио-лучевого лечения (vpbc + ДГТ и yp4f + ДГТ) имеют преимущества перед пол«химиотерапией по схемам урш и vpap, так как имеются достоверные статистические различия как в эффекте, так и в выживаемости сравниваемых групп больных в пользу химио-лучевого лечения (Р< 0,08).

Сравнительное изучение результатов лечения 25 больных, леченных по программа полихимиотерапии РГРВС и 40 больных, полу-

Чивших лечение по программе Урвс + ДГТ, не позволило получить .достоверных различий в эффекта лечения (68 % и 80 %), но были констатированы достоверные различия в выживаемости больных в пользу хииио-лучевого лечения (СПХ = 10,96 ± 1,87 мес. и СШ = 17,59 + 1,66 мес.Более I года прожили 36,0 ± 9,6 % больных, леченных по схеме рурвс и 51,9 + 7,9 получивших химиочяучевое ' лечение. Более 2-х лег прожили соответственно 8,0 5,4 % и 17,3 ± 6,4 % больных). Указанные различия в выжизаемости больных статистически достоверны в пользу химио-лучевой терапии (урвс + ДГТ) (Р < 0,05).

При сравнении результатов лечения по программе полихимиотерапии Р'/РМ' _ 25 болыых и 40 больных, леченных по программе хиькю-лучевой терапии - урн? + ДГТ, были получены достоверные различия как в эффекте (52 % и 80 %) ,так и в выживаемости боль-шх (СШ = 10,40 + 1,40 мес. и СИЖ = 21,22 + 1,36 мес.; более I года прожили 24,0 + 8,5 % а 85,0 + 5,6 % больных, а более 2 лет - 8,0 + 5,4 % и 30,0+7,2$ больных). Имеющиеся различия достоверны в пользу химио-лучевой тарашш (Р < 0,05).

Поскольку вопрос о том, имеет ли преимущество химио-дучевое лечение перед химиотерапввтическим, остается до настоящего времени открытым и спорным и поэтому имеет принципиальное значение, нами был проведен многофакторный сравнительный анализ между 221 больными, леченными новыми программами полихяшоте-рапии и 60 больными, получившими химио-лучевое лочоние по новым программам в зависимости от возрастных групп больных, локализации опухоли, стадии заболевания и степени диффереяцировки опухолевых клеток.

Гйногофакторный сравнителышй анализ выживаемости болышх показал, что продолжительность жизни пациентов в среднем и более I года в зависимости от возрастных групп, локализации первичного очага, стадии заболевания и гистологии, достоверно дольше у пациентов, получивших химио-дучевоэ лечение, нежели у пациентов, леченных чисто методом полихимиотерапии (Р <0,05). Исключение состаачяет возрастная группа 70-79 лет, в которой нот достоверных различий выживаемое га болышх, получивши ПХТ к ПХТ + ДГТ (Р > 0,05).

Изучение результатов лечения 221 больного методом полихимиотерапия (эффективность - 49,8 + 3,4 %) .и 80 больных методом

химио-лучевой терапии (эффективность - 80,0 ± 4,5 %) получены достоверные различия в пользу химио-огучовой терапии ^ = 5,21, Р <0,05).

Сравнение в общей кривых выживаемости больных, леченных ГОСТ и ПХТ + ДГТ, показало достоверное различно между июля (Р < 0,0001) (рис. 4).

' Так, согласно рис. 4, более I года прожило 25,34 + 2,93 %, бояео 2 лет - 3,17 ± I,18 % и более 3 лот - 0,45 ± 0,45 % больных, лечешщх методом ПХТ, а СШ = 9,11 ± 0,45 мое.; при лечении химио-лучовим методом - более I года прожило 68,52 ± 5,22 % больных, более 2 дет - 23,79 ± 4,88 % и более 3 лет - 7,93 + 3,10 % болышх, а СПЖ = 19,40 + 1,08 мес. Имеющиеся различия выживаемости больных достоверны (Р < 0,0001).

Таким образом, исхода из вышеизложенного, применение химио-лучевцх методов леченая эпидормоидного рака легкого более эффективно, чем поляхшлиотерапия как по непосредственным, так и но отдаленным результатам лечения.

Проводя многофакторное сравнение выживаемости пациентов, получивших специальное лечешго, и симптоматической группы больных, в зависимости от возраста, локализации первичного очага, стадии заболевания или распространенности процесса, гистологии и дкфферанцнровки опухолевых клеток, били выявлены достоверные статистические различия в ¡выживаемости в пользу болышх, получивших специальное лечение - монохшлиотерапшо, поляхяшо-тершгаю,, дистанционную гаша-тврапию, химио-лучовую терапию, что диктует необходимость применения существующих методов химиотерапии, лучевой царапни или хишо-лучевого лечения у болышх о иерезектабелынш эпидермоидашм раком легкого, так как основное количество нелечешшх болышх погибает в течение 6 мес. (до 6 мес. доживает 24,3 ± 3,0 % больных), а до года доживают лишь единицы -2,7 + 1,5 % болышх.

ВЫВОДЫ

I. Из изученных нами противоопухолевых химиопреларатов активность» при эпидермоидном рака легкого обладают: цикло-фосфан (15 %), тиофосфамид (10,3 %), бенэотэф и дийодбензотэф (10 %), стрептозотоцин (33,3 %), ссни (50 %), мэтотрвксат(Х6 %), 5-фторурацкл (19 %), проспидин (21,1 %), спиробромин (29,4 %),

1 - 221 M =7 -2 -"SC M-18

П2Г ШЕГ + ДГТ

Рис. 4. Выживаемость больных, лвчанных методами ПХГ и EST + ДГТ

нагулян (25 %), платидиам (28 1), цитембена (27,2 %), блеошщин (15,4 %).

'¿. Актиьность изучешшх нами программ полихимиотерапии была оло.^щоЯ: циклофосфан + метотрексат (10 %), циклофосфан + 5-фторурш1Ил (12 %), винкристин (винбластш). + циклофосфан + метотрексат (17,8 %), винкристин (винбластин) + циклофосфан + 5-фторурацил (6,8 %), винкристин (винбластин) -1- 5-фторурацил (мототроксит) (46,7 %), метотрексат + 5-фторурацил (35,7 %), си^Св,7 %), стрентозотодин метотрексат (20 %), Ргосор (25 %), винкр/.стин + просиедин + митолактол (33,3 %), 5-фторурацил + натул<ш (35,7 %), САМР (36 %), комбинации с проснидшюм и блео-мнцнном (25,6 %), комбинации с антрациклинами (20 $).

3. Оценена эффективность дистанционной гамма-терапии (ДГТ) непрерывным методом, комбинация ДГТ непрерывным методом с аптгс-нотаболитама, циклофосфаиом и интенсивной полихишотераштй. Противоопухолевый эффект при их использовании у больных с паре-зектабальшш эпидершидным раком легкого отмечен в 65,7 %\ 54,5 %-, 87,7 57,5 % случаев соответственно. Добавление к ДГТ аитимотаболитов и цшслофосфана но даю достоверных различий в выживаемости больных сравнительно с самостоятельной ДГТ. Достоверно дольше живут больные, получившие ДГТ с последующей по-лихикшот орагшей.

4. Оценена эффективность ДГТ по расщепленной программе и её комбинация о монохиыиотерапией и полихш.пго терапией. Эффективность была соответственно следующей: 82,3 %\ 82,4 %; 68,6 %, Показатели выживаемости больных были достоверно лучше в группе леченных методом ДГТ и последующей полихимиотерапией.

5. Результаты лечения (эффект и выживаемость) больных находятся в зависимости от дозы ДГТ. Адекватной можно считать дозу не менее 50 Гр. Проведенное исследование дает основание рекомендовать для лечения эпидормоидного рака легкого ДГТ по расщепленной программа, так как этот метод менее токсичен, лучше переносится больными и позволяет дать больным полную курсовую дозу 66 - 70 1р., дает лучшие результаты в эффекте, и выживаемости больных.

.6. Разработана новая программа системной полихшиотерапии эпидормоидного рака.легкого, включающая винкристин, проспидин, блеомищш, циклофосфан - ТРВС. Полные к частичные регрессии

при её применении зарегистрированы в 47,9 % случаев.

7. Разработана новая программа системной полихимиотерапии, включающая винкристин, прокарбазян, адриамицин, 5-фторурацил -vpap эффективная в 46,7 % наблюдений.

6. Разработана новая методика чередования программ полихимиотерапии vfbc и vpap при лечении нерезектабельного эпидер-моидаого рака легкого, эффективная у 45 % больных. Программа vpbg и vpaï не вызывают перекрестной резистентности опухоли, что позволяет использовать их в качестве "второй" линии у больных.

9. Создана новая программа полихимиотерапии fvpbc (плати-диам, винкристин, проспидия, блеомицин, циклофосфан), позволяющая добиться объективного эффекта у 68 % больных.

10. Создана п оценена новая программа полихимиотерапии PVPAï (пяатядиам, винкристин, прокарбазин, адриамицин, 5-фторурацил), эффективная в 52 % случаев.

11. Разработана и оценена новая программа химио-лучевого лечения, заключающаяся в поэтапном чередовании полихимиотерапии по схеме грвс и ДГТ по. расщеплешюй программе, аффективная в 80 % случаев. Программа хш,иго-лучевой терапии имеет преимущество перед полихимиотэрапией по схемам vpbc и pvpbc.

12. Создана и оценена новая программа химио-лучевого лечения, заключающаяся в поэтапном чередовании полихимиотерапии по схеме vpap и ДГТ по расщепленной программе, эффективная в 80 % наблюдений. Данная программа химио-лучевой терапии имээт преимущества перед подахишютэрагаюй по схемам vpa? и ptpaf.

13. Получены данные об отсутствии прогностического значения дом эффекта лечения возраста больных, локализации первичного очага и не всегда результаты лечения зависят от стадии заболевания и даже степени дифференцировки опухолевых клеток.

14. Обнаружена прямая достоверная взаимосвязь между объективным и субъективным эффектом, между объективным эффектом и изменением массы тела, между объективным эффектом и качеством жизни больных.

15. Эдидормоидный paie нами диагностирован из всех верифици- _ рованных случаев рака легкого в 58,5 %. Чаще всего-поражает курящих мужчин (83 %) с сопутствующей патологией в виде язвенной

болезни яелудка или 1?-перстной киши (66%) в возрасте 40-70 лет {93,1$) - средний возраст 54,5 лет. Чаще встречается центральный paît легкого, чем периферический; соотношение высокодиф-ференцированных форм и менее д»$ференцированных одинаково. Ме-тастазирует в основном лимфогенно, непосредственно инвазируя окружающие ткани и гораздо реже гематогеи о с поражением плевры (8,6/5), костей {4,0$), печени (2,7%), головного мозга(1,?Я И т.д.

16.• Средняя продолжительность жизни больных с нелеченным эпидермоидшм раком легкого составляет 4,0 £ 0,3 мес. основная часть большие погибает до 6 мес. (более 6 мес. вшивает 24,3 -3,0%), а до I года доживают лишь единицы С2,7 ± 1,5%). Достоверно дольше живут больные в возрастной группе 70-79 лет, с периферическим раком легкого, с менее распространенным процессом. Выживаемость больных в зависимости от дифферинцировки опухолевых клеток не имела достоверных различий.

Т7. Многофакиорный сравнительный анализ выживаемости больных, получивших разные виды специального консервативного лече-. ния (моиохимиотерапия, полихимиотерапия, дистанционная гамма-терапия, химио-лучевая терапия) с симптоматической группой больных в зависимости от возраста, локализации первичного очага, стадии заболевания и ди^ферерщировкн опухолевых клеток, выявил статистически достоверные различия в выживаемости больных в пользу пациентов, получивших специальное лечение, что указывает на необходимость применения существующих методов специального лечения у больных с нерезектабельным эпидермоидшм раком легкого.

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ (Практические рекомендации)

I. При установлении диагноза нерезеитабельного эпидермо-идного рака легкого следует четко, в каждом конкретном случае оценить ситуацию и решить вопрос о целесообразности проведения полихимиотерапии или химио-лучевой терапии. Неоправданное назначение химиотерапии ухудшает,качество жизни больного и ускоряет кончину его, тогда как оправданное назначение цитоста-тиков при всем их несовершенстве может не только облегчить состояние больного, но и продлить его жизнь, поэтому оправдано только рациональное использование химиотерапии при эпидермоид-

ном раке легкого.

2. Необходимо целенаправленное использование противоопухолевых химиопрепаратов, проявляющих активность при эпидермоид-ном раке легкого. К арсеналу таких .препаратов по нашим данным откосятся - циклофосфан (15%), тиофосфамид (10,3%), бенэотэф

и дийодбензотэф (10%), ССШ (50%), стрептозотоции (33,3%), ии-тотрексат (16%), 5-фторурацил (19%), проспидин (21,1%), сннро-брошн (29,4%), н&тулан (25%), платидиам (28%), цитембена (27,2^), блеомицин (15,4%).

3. Рекомендуем для практического применения б новых программ системной полихимиотерапии, позволяющих улучшить результаты лечения опидерыоидного рака легкого в сравнении с ранее примененными режимами или программами полихимиотерапии: ТРВО, УРАР, чередование режимов ТРЭО и УРА?, №ВС, РУРА?,эффективность которых равна - 47,9%, 46,7%, 45^, 66%, 52% соответственно.

4. При локализованных формах эпидермоидного рака легкого наилучших результатов можно добиться при химио-лучевом лечении. Предлагаются 2 программы - поэтапное чередование полихимиотерапии по схеме УРВЗ или с дистанционной гамма-терапией по расщепленной программе - эффективность" 80% для обеих программ.

5. Оправданно длительное назначение поддерживающей ПХТ после ДГТ в течение 1,5 лет или до прогрессирования заболевания.

6. Рекомендуется больным с распространенным зпидермоидным раком легкого проведение ДГТ по расщепленной программе. Адекватной можно считать дозу не менее 50 Гр., а необходимой -66-70 Гр. До лечения желательно применение полихимиотерапии с целью возможной локализации процесса, а после ДГТ необходимо проведение поддерживающей полихилиотерапии длительно- 1,5 года или до прогрессирования заболевания.

7. Полжимиотерапия и химио-лучевая терапия должны проводиться в.комплексе с интенсивными реабилитационными мероприятиями, направленными на предупреждение и купирование осложнений, вызванных проводимым лечением, и возникающих вследствие самого заболевания или имеющейся сопутствующей патологии.

8. Благоприятные прогностические факторы при установлении диагноза: больны« старше 70 лет, периферический рак легкого,

менее распространенный процесс.

9. Благоприятными прогностическими факторами при консервативном лечении больных с эпидермоидним раком легкого являются:

, эффективное лечение, субъективный эффект, увеличение массы те-•• ла, улучшение качества жизни, оптимальная доза ДГТ и полихимио-' терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАН]!ЦХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дударева Л.А. Лечение эпидермоидного рака легкого в поздних стадиях кинкристином, проспидинсм,- блеомицином и цикло-

' фоефаном//Труды УТ1 Республ.конф.онкологов Молдавии. - Кишинёв, 1983. - СЛП-Г12.

2. Дударева Я.А. Лечение плостоклеточного рака легкого в поздних стадиях винкристином, нитуланом, адриамицпном и 5-фтор-урацнлом//Груди УН Республ.копф.онкологов Молдавии. - Кишинев, 1903. - С.112-113.

3. Дударева Л.А. Полихимиотерапня эпидермоидного рака легкого в поздних стадинх//Соврс-мешше возможности клинической химиотерапии злокачественных новообраэований:Материали 1У Все-союз.конф.химиотерапевтов. - Вильнюс, 1984. - С.39-41.

4. Дударева Л.А. Химиотерапия эпидермоидного рака легкого// Диагностика и лечение онкологических заболеваний: Сб.науч.тр. -Кишинев, 1984. - С.129-133. !

5. Видпк И.В., Дударева Л.А.'Исхода »влеченного рака легкого// Вопр. опкол. - 1985. - Т.XXXI. - № 9. - С.45-50.

6. Дударева Л.А., Новикова Н.В. Консервативное лечение'эпидермоидного рака легкого//УП съезд онкологов УССР. Х-1985 г., г.Симферополь. - Киев, 1985. - С.216-218.

7. Дударева Л.А., Ридяк И.В. Прогноз нелеченного рака лег-кого//М. - 1988. - Разд. У1. - №8. - Публ. 1675 (Д-П065-Я6).

8. Дударева Л.А., Новикова II.3. Комплексное лечение эпидермоидного рака легкого//1У Всесоюзный съезд онкологов: Тез. докл. - Л., 1986. - С.258-259.

9. Дударева Л.А. Лечение эпидермоидного рака легкого в поздних стадиях//Отчет по научной работе за 1983-1987 гг., отложенный во ВНИИТИ № 02880 016339. - 26 с.

10. Дударева Л.А., Бидяк И.В. Монохимиотерапия эпидермоидного рака легкого//Вопр.онкол. - 1987. - Т.XXIII, № II. - С.93.

11. Дударева JI.А., Бидяк И.В. Нолихимиотерапия эцвдормоид-ного рака легкого //\,Ш. - 1988. - Разд. У1, № 7. - Публ.1461. (Д 14997-88).

12. Лударева Л.А. Ш фаза клинического изучения комбинации ртевс при плоскоклегочном раке легкого /У11] Республ.науч.конф. онкологов Молдавия: Тез. докл. - Кишинев: Штигоща, 1989. -

С.113-114.

13. Дударева Л.А. Ш фаза клинического изучения комбинации pypaf при эгхядермоидиом раке легкого /УШ Республ. науч. коиф. онкологов Молдавии: Тез. докл. - Кишинев: Штиинца, 1989. -C.II4-II5.

14. Дударева Л.Л., Новикова II.В. Лечение норезектабельного эпидермоидпого рака легкого //Метод.рекомендации. - Кишинев, 1990. - 9 о.

15. Дударева Л.А. Комбинированная химиотерапия винкристином, проспидином, блеомяцином и цшслофосфаном эпидормоидного paica лопсого//Вопр.онкол. - 1990. - Т.ХХШ, Ik 9. - С.1092-1095.

16. Dudereva Ъ.А. Rezultatel« folosirii turapiei polichimice £n etape dupS echemcle VPBO <j± VPAF la lecuirea cancerulul epidermal el plSiainilor //РгоЪХеше actuals in oncologic: Tesnle rapoartelor conferin^ei a VIII-a a oncologilor din Moldova. -Chisjinau, 1090. - P. .25-26.

■ 17. Дударова Л.А. Хишолучевое лечение шгоскоклеточпого рака легкого //Отчет по научной работе за 1988-1990 гг., отложенный во ВЖШй И 0290.0 0I4G70. - 28 с.

18. Дударева Л.А. Комбинированная терапия винкристином, нагуланом, адриажцаном и 5-фторурацилом плоскоклоточного paica легкого/Деп. в ШО "Союзмединформ" 4.04.90 г, № Д-19475.- 9с.

19. Дударова I.A., Бидяк И,В. Активные программы системной полихшяютерапия при эпидермоидном раке легкого //Эпидемиология, диагностика и лечение туберкулеза и неспецифических заболеваний легких: Труды П съезда фтизиатров и пульмонологов ССР Молдова. - Кишинев, I9SI. - С.273-274.