Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Диагностика и лечение эпидермоидных новообразований ано-перианальной области

На правах рукописи

Рыбаков Евгений Геннадиевич

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЭПИДЕРМОИДНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ АНО-ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ

14 00.14 - онкология

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ии3454140

Москва 2008

003454140

Работа выполнена в Государственном Научном Центре колопроктологии (директор - академик РАМН, профессор Г.И Воробьев)

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, Шелыгин Юрий Анатольевич Доктор медицинских наук, профессор, Нечушкин Михаил Иванович

Официальные оппоненты.

Д м.н., профессор, Вашакмадзе Леван Арчилович, ФГУ МНИОИ им П А. Герцена

Д м.н. Гладилина Ирина Анатольевна, РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН

Член-корреспондент РАМН, д м н., профессор Мардынский Юрий Станиславович, ФГУ МРНЦ РАМН

Ведущая организация. ГОУ ДПО Российская Медицинская Академия Последипломного Образования

Защита состоится «_»_2008 года в «_» на заседании

диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена» по адресу. 125284, г Москва 2-ой Боткинский проезд д 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена»

Автореферат разослан «_»_2008г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, д м н., профессор

С А. Седых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Эпидермоидные опухоли ано-перианальной области — это относительно редкий вид новообразований возникающих в терминальной части пищеварительного тракта и на коже окружающей заднепроходное отверстие [Кныш В И, Тимофеев Ю M 1997, Холдин С А 1977]. В медицинской литературе имеется большое количество публикаций посвященных тем или иным аспектам этих нозологии, однако, большинство из них, в особенности в отношении рака перианальной кожи, носит бессистемный характер единичных наблюдений или нескольких десятков случаев, накопленных за длительные периоды наблюдения Редкость заболевания в значительной степени затрудняет проведение контролируемых проспективных исследований [Cummings В J, 1982]

Лечение больных эпидермоидным раком ано-перинальной области — пример успешного перехода от хирургии с инвалидизирующими последствиями связанными с формированием колостомы, к альтернативным, органосохраняющим методам лечения — лучевой и химиолучевой терапии [Nigro N, 1992].

В начале 70-х годов Jean Papillon, Лион, Франция впервые использовали дистанционную и внутритканевую радиотерапию у больных раком анального канала в качестве самостоятельного метода лечения, что явилось первым успешным опытом нехирургического лечения этой формы рака Другой важной вехой в развитии онкологии стало открытие таких противоопухолевых антибиотиков как митомицин и блеомицин [11], а также введение в практику препаратов платины В 1974 году Norman D Nigro инициировал протокол исследования, в котором предложил схему, включавшую в себя дистанционную лучевую терапию (ЛТ) в СОД-ЗО Гр в течение 3-х недель в сочетании с химиотерапией митомицином С и 5-фторурацилом Успех предложенной схемы химиолучевой терапии (ХЛТ) заключался с одной стороны в органосохраняющем характере лечения, с другой, в его высокой онкологической эффективности. 60-80% безрецидивной выживаемости [Gordon Р.Н., Nivatvongs S, 2007]

Близким к раку анального канала по локализации, онкогенезу, течению и прогнозу является еще более редкий плоскоклеточный рак перианальной кожи (или как его называют в англоязычной литературе — рак анального края anal margin carcinoma) Эпидермоидный рак перианальной кожи по своим биологическим особенностям аналогичен эпидермоидным опухолям кожи других локализации [Cohen A M, Winawer S J , 1995], однако, если для рака кожи туловища или конечностей широкое иссечение опухоли является основным методом лечения, то наличие новообразования в непосредственной близости от анального сфинктера

V.

или вовлечение последнего в опухолевый процесс ограничивает возможности хирурга и, зачастую, требует применения мультидисдиплинарного подхода, включающего лучевую (J1T) или химиолучевую (XJIT) терапию, в связи с чем, совершенно необходима индивидуализация подходов к лечению этой категории больных [Grabenbauer G G., 2005, Newhn H E., 2001]

Таким образом, лечение больных эпидермоидным раком ано-перианалыюй области зависит от совместных усилий радиологов и химиотерапевтов, а также хирургов колопроктологов, а успех лечения целиком зависит от преемственности и взвешенного подхода к назначению того или иного метода лечения.

Проведение данного исследования представляется актуальным с нескольких позиций Прежде всего, это разработка алгоритма диагностики и лечения больных с опухолями анального канала и перианальной кожи. Правильно выбранная последовательность методов воздействия на опухоль — единственный путь, обеспечивающий как максимально щадящее, органосохраняющее лечение, так и его онкологический результат: достижение локального контроля и длительной безрецидивной выживаемости Однако, ряд вопросов, касающихся подходов к мультидисциплинарному последовательному лечению требует своего решения

Так, остается открытым вопрос о выборе метода лечения больных с резидуальным раком анального канала и перианальной кожи. По мнению ряда онкологов [Flam M S , 1993, McGill GB, 1989, Papillon J, 1992], методом выбора при местнораспространенном раке анального канала остается ХЛТ, а выполнение операции по поводу резидуальной опухоли после проведенного облучения не оправдано, так как не ведет к улучшению результатов и связано с большим количеством осложнений. Существует и противоположная точка зрения, согласно которой хирургическое вмешательство (БПЭ), как правило, является конечным этапом лечения данной категории больных, и такой подход является единственным шансом продлить жизнь пациентов [Ghouti L, 2005, Grabenbauer G G , 1997, Tanum G., 1993]. Учитывая тот факт, что примерно у трети больных опухоли анального канала не отвечают на проводимое лечение, а у 10-15% возникают рецидивы заболевания вопрос их дальнейшего лечения чрезвычайно актуален

Существуют разногласия и относительно подходов к лечению больных с метастатическим поражением лимфатических узлов второго порядка — пахово-подвздошных [Paley PJ, 1997] Показано ли профилактическое облучение, в частности паховых лимфатических узлов, при отсутствии подтвержденных метастазов? Какой метод лечения предпочтительнее при имеющихся метастазах- паховая лимфаденэктомия или ХЛТ? Какова, наконец, онкологическая эффективность расширенных лимфодиссекций и есть ли место для этой хирургии у больных раком анального канала и перианальной кожи?

Лечение рака анального канала нельзя назвать комбинированным [Черенков В Г,. 1999], поскольку лишь у части больных может потребоваться хирургическое вмешательство В связи с этим, закономерен вопрос как спрогнозировать ответ опухоли на ЛТ или XJIT. Несмотря на то, что практически во всех исследованиях выявляется прямая зависимость между размерами опухоли (Т) и ее ответом на ЛТ и ХЛТ, влияние других факторов (глубина инвазии, наличие метастазов, степень дифференцировки опухоли и т д ) по-разному оценивается исследователями [Myerson R J , 2001, Savoca Р Е„ Douglas Wong W , 1995; Touboul E , Schlienger M , 1995] и, по-прежнему, остается предметом для дискуссии.

Малоизученным вопросом является лечение больных с отдаленными метастазами рака анального канала Чрезвычайно скудный клинический материал, накопленный в мировой практике не позволяет определенно высказаться в отношении предпочтительных схем химиотерапии этих больных, а их лечение носит скорее эмпирический характер [Flam М S , 1999].

Рандомизированными исследованиями рубежа предыдущего и нынешнего веков было показано преимущество ХЛТ над ЛТ в отношении увеличения объективного ответа опухоли и снижения числа местных рецидивов [Bartelink Н , Roelofsen F , Eschwege F , 1997; Flam M., John M , Pajak T F. et al, 1996, UKCCCR Anal cancer working party, 1996], однако, поиск новых схем ХЛТ остается актуальным, как в направлении снижения их токсичности, так и в переходе к более удобным формам препаратов Перспективным, в этом отношении, является применение пероральных фторпиримидинов, в частности, кселоды. Возможным направлением уменьшения лучевой нагрузки на здоровые ткани может быть применение ЛТ в режиме дробления суточной дозы, однако, этот вопрос совершенно не изучен в отношении рака анального канала

Остается открытым и вопрос о сроках и очередности наблюдения пролеченных больных, а также необходимой программы обследования. Важное значение как в диагностике и стадировании рака анального канала, так и в диспансерном наблюдении больных может иметь эндоректальная ультрасонография [Christensen A F , 2004, Tarantino D., 2002], роль которой при раке анального канала мало изучена

Говоря об актуальности проведенного исследования для отечественной онкологии, следует констатировать, что количество публикаций, посвященных лечению данной категории больных, в медицинской периодике крайне мало, а сообщения о результатах носят по преимуществу ретроспективный характер. В Российской Федерации не только отсутствуют единые подходы к лечению больных с эпидермоидными новообразованиями ано-перианальной области, но и не ведется отдельная статистика заболеваемости по данной нозологии В связи с

этим, исследование, отражающее 30-летний опыт лечения данной категории больных актуально как с научной, так и с практической точки зрения

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных эпидермоидными злокачественными новообразованиями анального канала и перианальной кожи

Задачи исследования

1 Выявить особенности течения опухолевого процесса у больных эпидермоидными новообразованиями анального канала и перианальной кожи

2 Определить критерии распространенности и стадирования с учетом клинической и эндоректальной ультрасонографической семиотики данных заболеваний, оценить специфичность и чувствительность цитологического метода диагностика рака анального канала.

3 Оценить эффективность JIT в режиме классического фракционирования в качестве самостоятельного метода лечения при раке анального канала и перианальной кожи установить частоту развития ранних и поздних осложнений, определить частоту полных регрессий опухоли и рецидивов, а также 5-летнюю выживаемость больных эпидермоидным раком ано-перианальной области.

4. Для уменьшения лучевой нагрузки и снижения числа острых лучевых реакций разработать схему JIT в режиме суточного дробления дозы на фоне 5-фторурацила в синхронизирующих дозах и исследовать полученные результаты в сравнении с JIT в режиме традиционного фракционирования

5. Оценить онкологическую эффективность и определить частоту острых и поздних лучевых реакций в схеме ХЛТ, включающей комбинацию индуцирующего курса химиотерапии (митомицин С + 5-фторурацил) с J1T в режиме классического фракционирования.

6. Для достижения максимального цитотоксического эффекта на опухоль разработать схему ХЛТ на основе комбинации кселоды и радиотерапии в режиме классического фракционирования и сравнить полученные результаты с ХЛТ митомицин С+5-фторурацил +ЛТ

7 Оценить онкологическую эффективность хирургических вмешательств как конечного этапа в программе последовательного лечения эпидермоидного рака ано-перианальной области у больных с резидуальными или рецидивными опухолями после проведенной ЛТ/ХЛТ, а также при наличии метастазов в локорегионарных лимфатических узлах

8. Определить показания к хирургическому и лучевому лечению у больных раком перианальной кожи Научная новизна

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что частота полной регрессии первичной опухоли находится в прямой зависимости от трех факторов: глубины инвазии, размера и гистологической формы опухоли При этом наибольшее прогностическое значение имеет глубина инвазии опухоли, определенная с помощью эндоректальной ультрасонографии, а не ее размеры. Так, если опухоль ограничена внутренним сфинктером, полная регрессия после JIT/XJIT 55-65Гр достигается у подавляющего большинства пациентов - 27(81,8%) из 33, то при прорастании опухоли в соседние структуры (иТ4) лишь у 22(37,3%) из 51, независимо от клинической стадии Т Мультифакторный анализ, проведенный с помощью метода логистической регрессии, показал, что инвазия опухоли является единственным независимым предиктором исхода ЛТ. Полученные данные являются принципиально новыми и дают основание для модификации имеющейся классификации TNM Международного противоракового союза

Разработана новая схема химиолучевого лечения рака анального канала, лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования - РД=2Грх5 дней в неделю на фоне непрерывного приема капецитабина 1250мг/м2/сут Разработанная схема позволила улучшить переносимость терапии и снизить частоту тяжелых побочных эффектов (острые лучевые реакции III степени тяжести RTOG развились у одного больного из 11, а поздних осложнений не было), а также повысить эффективность лечения (доля больных с полной регрессией опухоли увеличилась с 56,8% при JIT до 72,7% при XJIT по разработанной схеме).

Доказано, что методом выбора при лечении больных с резидуальными или рецидивными опухолями анального канала, и метастазами в регионарные лимфатические узлы является брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки Показатели 5-летней выживаемости у этого контингента больных достигают 69%, в то время как применение дополнительной ЛТ ни в одном наблюдении не позволило добиться регрессии опухоли, а продолжительность жизни больных не превышает 2-летний срок

На основании патоморфологических исследований 39 удаленных препаратов прямой кишки и анального канала у больных с резидуальными опухолями было установлено, что в 7(18,0%) из них отсутствовали признаки опухоли, те имелась полная патоморфологическая регрессия. В связи с этим при подозрении на рецидивную или резидуальную опухоль необходимо производить множественные биопсии, что позволяет избежать неоправданных хирургических вмешательств.

Практическая ценность

Введение в практику разработанной программы последовательного мультидисциплинарного лечения больных эпидермоидным раком ано-перианальной области приводит к улучшению всех онкологических показателей по сравнению с ранее применявшимися методами лечения, общая 5-летняя выживаемость при полной регрессии рака анального канала составляет 81,7±5,9%, при уровне местных рецидивов 15,1%, а в случаях неполной регрессии и последующей экстирпации прямой кишки 5-летняя выживаемость достигает 69,0% при уровне местных рецидивов 23,1% Согласно полученным нами ранее данным, при хирургическом методе лечения рака анального канала, частота рецидивов составляла 41,6%, а 5-летняя выживаемость не превышала 54,3%

Практическое использование предложенной стратегии лечения позволяет избежать экстирпации с формированием колостомы у 53,3% пациентов, что неоспоримо улучшает качество жизни больных С другой стороны, выполнение БПЭ прямой кишки у больных с резидуальными или рецидивными опухолями ано-перианальной области позволяет добиться приемлемой выживаемости больных при низком числе послеоперационных осложнений и должно быть рекомендовано у данной группы больных, несмотря на ранее проведенную радиотерапию в высокой (55-65Гр) дозе

Введение в практику метода эндоректальной ультрасонографии при опухолях анального канала позволяет не только уточнить размеры новообразования и наличие метастазов рака в параректальных лимфатических узлах, но и оценить глубину инвазии опухоли, которая является независимым прогностическим фактором, что позволяет отнести пациентов с признаками глубокой инвазии опухоли к группе риска в отношении неполной регрессии или рецидива рака анального канала Помимо этого, ЭРУЗИ имеет большую ценность как основное инструментальное исследование в диагностике рецидивных и резидуальных опухолей анального канала после ЛТ.

Применение множественной биопсии является методом выбора для верификации резидуальных или рецидивных опухолей С практической точки зрения, выполнение этой диагностической процедуры позволяет провести дифференциальный диагноз между опухолью и лучевыми повреждениями анального канала или перианальной кожи и тем самым избежать неоправданных хирургических вмешательств

Внедрение разработанного режима химиолучевой терапии рака анального канала (ЛТ+кселода) в практику онкологических учреждений позволяет проводить лечение больных в амбулаторных условиях, снижает трудозатраты персонала связанные с необходимостью внутривенных инфузий и является легко воспроизводимым методом лечения.

Дифференцированный подход к выбору метода лечения больных плоскоклеточным раком перианальной кожи, основанный на отношении опухоли к анальному сфинктеру позволяет при соблюдении показаний с успехом применять хирургическое лечение как самостоятельный метод при опухолях Т1-2, а также интраэпителиальном раке (болезнь Боуэна) Применение пластики с помощью V- У кожных лоскутов является эффективным методом закрытия больших дефектов перианальной кожи образующихся после широкого местного иссечения

Внедрение в практику

Разработанные методы и принципы лечения эпидермоидньго рака ано-перианальной области используются в практической деятельности ФГУ ГНЦК Росздрава, отделения радиохирургии РОНЦ им. Н Н Блохина РАМН, в учебном процессе кафедр колопроктологии и радиологии РМАПО

Положения выносимые на защиту

1. Лечение больных эпидермоидным раком анального канала должно носить последовательный характер от консервативных методов (ЛТ или ХЛТ) к хирургическому вмешательству в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, в случаях неполной регрессии опухоли или ее рецидиве

2 Комбинация ЛТ с пероральными фторпиримидинами (Кселода) является оптимальным режимом лечения больных эпидермоидным раком анального канала.

3 При эпидермоидном раке ано-перианальной области осложненном перифокальным воспалением ЛТ может быть проведена в запланированных дозах после отключение прямой кишки из пассажа кишечного содержимого, вскрытия и санации гаратуморальных абсцессов

4 Выживаемость больных раком анального канала напрямую коррелирует с достижением локального контроля, так как основной причиной смерти больных после проведенного лечения являются местные рецидивы заболевания

5 Вторичный локальный контроль при резидуальных и рецидивных опухолях анального канала достижим только при выполнении брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки

6 У больных эпидермоидным раком перианальной кожи при отсутствии признаков инвазии опухоли в функционально значимые элементы анального сфинктера лечение целесообразно начинать с местного иссечения опухоли, с применением методов кожной пластики для закрытия больших дефектов кожи. ЛТ и ХЛТ могут

7. При инвазии опухоли перианальной кожи в заднепроходный сфинктер показано последовательное мультидисциплинарное лечение аналогичное схеме для рака анального канала

8 При синхронных метастазах эпидермоидного рака ано-перианальной области в паховые лимфатические узлы показано проведение дополнительно ХЛТ на паховую область, при резистентных метастазах - выполнение паховой лимфаденэктомии.

9. При метахронных метастазах эпидермоидного рака ано-перианальной области в паховые лимфатические узлы показано выполнение паховой лимфаденэктомии

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации доложены на научных конференциях ФГУ ГНЦК Росздрава (2001, 2004), на конференции «Комбинированное лечение опухолей прямой кишки», ГНЦК Москва (2004), VI Всероссийском съезде онкологов в Ростове-на-Дону (2005), Ассамблее «Здоровье Москвы» (2006), конгрессе хирургической онкологии г. Краснодар (2008). Также материалы диссертации были представлены на международных симпозиумах. VII, X, XI, XII Центральноевропейских конгрессах колопроктологов в Каунасе, Литва (2001), в Белграде, Сербия (2005), в Граце, Австрия (2006), в Москве (2008), на VIII конгрессе Европейского общества колопроктологов в Праге, Чехия (2001), IV конгрессе Средиземноморского общества колопроктологов Оточец, Словения (2002), XX Конгрессе Общества университетских колоректальных хирургов (ISUCRS) Будапешт, Венгрия (2004), а также на Digestive Disease Week, Вашингтон, США (2007)

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, отражающих основные положения диссертации. В том числе, 9 работ в ведущих рецензируемых научных журналах, выпускаемых в Российской Федерации и за рубежом, рекомендуемых ВАК для публикации научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук: «Вопросы онкологии», «Российский онкологический журнал», «Колопроктология», «Хирургия», «Disease of Colon and Rectum»

Тема диссертации утверждена на заседании проблемной комиссии РАМН «Колопроктология», состоявшейся 1 июня 2007 года в г.Уфа.

Апробация работы состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им П А Герцена Росмедтехнологий» 31 01 2008 г

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 254 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 234 источника, а также приложения Цифровой материал изложен в 30 таблицах, текст иллюстрирован 63 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Демографическая характеристика больных эпидермоидным раком аио-перианальной области

С 1975 по 2006 год в ФГУ «ГНЦК Росздрава» проходили обследование и лечение 188 больных раком анального канала (пациенты проспективной группы п=120 и больные, сведения о которых получены из архива, п=68) Самому молодому пациенту было 30, а самой пожилой пациентке 81 год Медиана возраста (Ме±ст) составила 59±11,0 лет. Женщины преобладали в значительной степени (соотношение с мужчинами Г7) и составили 86,7% (п=163)

90-,

20-1-

I I Рак анального канала СП Рак перианальной кожи

Рисунок 1 Демографическая характеристика больных эпидермоидным раком ано-перианальной области.

За одиннадцать лет с 1995 по 2007 год в поликлинику ГНЦК обратились 2 пациента с интраэпителиальным эпидермоидным раком перианальной кожи (болезнью Боуэна с перианальной локализацией). За этот же период, у 25 больных был выявлен инвазивный эпидермоидный рак перианальной кожи Соотношение по полу составило 1:1 Самому

молодому пациенту было 28 лет, а самой пожилой 79 лет, медиана возраста 50±13 лет, 13 пациентов были моложе 50 лет.

Различия в возрасте и половом составе между больными раком анального канала и перианальной кожи носили статистически достоверный характер. Таким образом, изучив возрастно-половой состав больных, можно констатировать, что рак анального канала — это заболевание женщин 50-60-летнего возраста, в то время как рак перианальной кожи -заболевание характерное для пациентов обоих полов моложе 50 лет (Рис. 1). Особенности клинических проявлении и морфологической диагностики эпидермоидного раки ано-перианальной области

В клинической картине рака анального канала отсутствовала патогномоническая симптоматика, хотя, даже на ранних стадиях, это заболевание характеризовалось достаточно яркой клинической картиной, сопровождавшейся болевым синдромом у большинства (71,8%) больных (Рис. 2). Медиана длительности истории заболевания у больных раком анального канала составила 5±3 месяца, при этом у 80(42,6%) больных длительность анамнеза превышала 6 месяцев.

Жалобы

Лихорадка Недержание Нет жзлоб Слабость Тенезмы Свищи Анальный зуд Потеря веса Инородное тело Слизь в стуле Запоры Боль Кровь в стуле

Щ 17 (9,0%)| ¡24 (12,9%)

1зз(1т;,6) 35(13,7%)

Рисунок 2. Частота симптомов заболевания у больных раком анального канала

В большинстве случаев постановка диагноза рака анального канала была несложной, поскольку опухоль достижима при пальцевом исследовании, а при раке перианальной кожи определяется при визуальном осмотре. Тем не менее, неправильный диагноз при первом визите к врачу-проктологу был поставлен 4(2,1%) больным, у которых данные пальцевого исследования были интерпретированы как доброкачественные заболевания. При этом двое больных с ошибочным диагнозом «геморрой» получали консервативную терапию и лишь в связи с усугублением симптоматики обратились в ГНЦК, где был выявлен рак анального

канала. У двух других пациентов диагноз рака анального канала был установлен после «геморроидэктомии» и иссечения «свища»

Больные с интраэпителиальными опухолями перианальной кожи (п=2) предъявляли жалобы на зуд в области заднего прохода, наличие мокнущего участка кожи У обоих пациентов длительность анамнеза составляла более 2 лет. Осмотр перианальной области позволял выявить высыпания пятнисто-узелкового характера, покрытые чешуйками или корочками, в виде четко очерченной бляшки бледно-розового или желтого цвета

В клинической картине рака перианальной кожи основным симптомом было собственно наличие опухолевидного образования на перианальной коже. Несмотря на это, большая доля больных (6/25 24,0%) с местнораспространенными опухолями этой локализации, игнорировали наличие новообразования, средняя длительность анамнеза также превышала 6 месяцев

Характеризуя патоморфологические черты присущие раку анального канала и перианальной кожи, следует отметить, что при локализации опухоли в анальном канале до трети новообразований были представлены неороговевающими формами, в то время как опухоли перианальной кожи в подавляющем большинстве, имели форму плоскоклеточного ороговевающего рака. Также, при раке перианальной кожи в 2 раза чаще, по сравнению с раком анального канала, на момент постановки диагноза, имелись метастазы в паховые лимфатические узлы, 20% и 12,5%, соответственно

Сравнение цитологического и гистологического методов верификации диагноза рака анального канала

Мазки с поверхности опухоли для цитологического исследования были взяты у 88(46,8%) больных Среди этих больных у 85 также была взята биопсия и при гистологическом исследовании биоптатов у всех был вьивлен плоскоклеточный рак различного типа и дифференцировки. Полное совпадение данных цитологического и гистологического исследования было отмечено у 69 больных. У них в мазках-отпечатках с опухолей имелась типичная для плоскоклеточного рака цитограмма Таким образом, чувствительность цитологического исследования составила 78,4% (Таб 1) Учитывая также, что диагноз рака, но без уточнения формы был установлен ещё у 11 больных, то в отношени постановки диагноза злокачественной опухоли без уточнения ее формы она была даже выше и составляла 95,2% . Однако, у 6 больных форму опухоли по данным цитологического исследования определить не представлялось возможным и цитограмма была интерпретирована как недифференцированный рак, а у 6 больных был ошибочно установлен диагноз аденогенного рака. Таким образом, специфичность цитологического исследования в отношении определения формы злокачественных новообразований анального канала (определяется как доля наблюдений с ложноотрицательным результатом) составила 13,6%

Интерпретация цитограмм как аденогенный или недифференцированный рак в отсутствие биопсии привела к тому, что в 3 наблюдениях больные были оперированы с диагнозом рака нижнеампулярного отдела прямой кишки и лишь при исследовании удаленного препарата был установлен диагноз: плоскоклеточный рак анального канала.

Таблица 1

Результаты исследования цитограмм с поверхности опухоли у больных раком

анального канала

Цитологическое исследование п=88 п %

Отсутствие признаков опухоли 3 3,4

Атипия клеток подозрительная в отношении рака 4 4,6

Цитограмма интерпретирована как аденогенный рак 6 6,8

Цитограмма интерпретирована как недифференцированный рак 6 6,8

Плоскоклеточный рак 69 78,4

Характеристика больных эпндермоидным раком анального канала

С января 1995 по январь 2007 год в ГНЦК в сотрудничестве с РОНЦ им Н Н.Блохина РАМН и кафедрой радиологии РМАПО проведено проспективное исследование, в которое включены 120 больных плоскоклеточным раком анального канала. Возрастная медиана в проспективной группе составила 61±11,0 лет (Ме±а), не отличаясь от медианы возраста больных в целом, самому молодому пациенту было 33 года, а самой пожилой больной - 81 год В еще большей степени среди больных преобладали женщины в соотношении к мужчинам как 11:1

В соответствии с классификацией ТОМ половина новообразований — 65(54,2%) из 120 соответствовали стадии Т2, т е размеры опухоли были более 2 см, но менее 5 см (Таб. 2) В 16(13,3%) наблюдениях имелось истинное прорастание опухолью задней стенки влагалища с вовлечением слизистой, что было подтверждено цитологическим исследованием мазков-отпечатков, на основании чего была поставлена стадия Т4, при этом у трех пациенток прорастание опухолью задней стенки влагалища привело к формированию ректовагинального свища

На основании пальцевого исследования прямой кишки лишь у 3 из 120 пациентов пальпация окружающей прямую кишку клетчатки позволила выявить увеличенные лимфатические узлы, расцененные как метастазы рака анального канала Эндоректальное ультразвуковое исследование, выполненное у 112(93,3%) из 120 больных позволило выявить

параректальные лимфатические узлы пониженной эхогенности и с измененной структурой у 21 больного, что дало основание для установления у них стадии N1

Таблица 2

Распределение больных, получавших ЛТ/ХЛТ в зависимости от распространенности

опухоли

\ N Т \| uNO* uN1* pN2" pN3** Итого

п % п % п % п % п %

Т1 14 11,6 2 1,7 ■ - 16 13,3

Т2 52 43,3 7 5,8 6 5,0 - - 65 54,2

ТЗ 12 10,0 9 7,5 2 1,7 - - 23 19,2

Т4 6 5,0 3 2,5 4 3,3 3 2,5 16 13,3

Всего 84 70,0 21 17,5 12 10,0 3 2,5 120 100

* стадия N0-1 выставлялась по данным ЭРУЗИ

" стадия N2-3 метастазы в паховые лимфоузлы подтвержденные при пункции и цитологическом исследовании

У 25 из 120 пациентов определялись увеличенные паховые лимфатические узлы Однако, при цитологическом исследовании пунктата только у 15 из них были подтверждены метастазы рака анального канала" у 12 — с одной стороны (N2) и у трех с обеих сторон (N3) В остальных наблюдениях цитологическое исследование показало наличие воспалительных изменений в паховых лимфатических узлах.

Наиболее часто опухоли были представлены плоскоклеточным ороговевающим раком 79(65,8%). Неороговевающие формы плоскоклеточного рака, в том числе и его варианты переходноклеточный 2(1,7%) и базалоидный 7(5,8%) составляли около трети — 41(34,2%) от всех опухолей

Среди пациентов проспективной группы не было больных с абсолютными противопоказаниями к ЛТ. У 4 больных имелась анемия средней степени тяжести (НЬ 90-70г/л) и еще у 11 была анемия легкой степени. Прием препаратов железа в течение 3-4 недель позволил поднять уровень гемоглобина и провести курс ЛТ.

У трех больных (2,8%) потребовалось отключение прямой кишки из пассажа кишечного содержимого с помощью двуствольной сигмостомы. Показанием к сигмостомии явились в двух наблюдениях ректовагинальные свищи и в одном выраженное перифокальное воспаление с формированием паратуморальных абсцессов Проведение вышеуказанных метоприятий позволило провести у данных больных ЛТ в запланированных дозах

У 5(4,2%) из 120 пациентов рак анального канала был метахронной опухолью, возникшей в сроки более 5 лет от момента установления и лечения следующих заболеваний, рак молочной железы, нейрофиброма, лимфогранулематоз, лимфобластный лейкоз, базалиома

кожи спины У всех этих больных предыдущее лечение было успешным, отсутствовали признаки рецидива и имелись длительные периоды ремиссии. Поскольку у них не было JIT на область малого таза в анамнезе, они были включены в проспективное исследование Методы лечения больных эпидермоидным раком анального канала Основным методом лечения в данной группе было проведение ЛТ по «радикальной программе» в СОД=55-65Гр.

Дистанционную лучевую терапию проводили на линейных ускорителях электронов (Philips SL - 20, Philips SL - 75-5, Clinac - 2I00C) и гамма-терапевтическом аппарате Рокус - 46 В облучаемый объем включали первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы Верхняя граница поля облучения локализовалась на уровне пояснично-крестцового сочленения, нижняя — на 3-4 см ниже дистального края первичной опухоли, боковые - на уровне тазового кольца, передняя - на 1 см кпереди от промонториума и задняя — на 2 см кзади от переднего контура крестца.

На первом этапе лучевой терапии применяли четырехпольное статическое облучение с двух передних пахово-подвздошных и двух задних ягодичных полей под углом 45° к вертикальной оси

Альтернативной методикой подведения основной дозы ЛТ было статическое облучение с двух передних и двух боковых противолежащих полей

При метастазах в паховые лимфатические узлы использовали монопольную программу лечения с применением фотонных и электронных пучков После подведения СОД 44 Гр на первичную опухоль и регионарные зоны выполняли двухнедельный перерыв в лечении и после оценки эффективности терапии при регрессии опухоли более 50% проводили локальное облучение первичной опухоли с одного промежностного прямого поля до СОД 64-70Гр

При метастазах в паховые лимфатические узлы паховые зоны дополнительно облучались электронным пучком энергией 12-20 МЭВ до СОД 64-66Гр

Наибольшее количество больных проспективной группы (п=66) в качестве лечения получало ЛТ по вышеописанной методике.

Также были разработаны и применены две схемы ХЛТ. В схеме FUMIR: (митомицин С, 5-фторурацил + ЛТ) радиотерапии в режиме классического фракционирования предшествовал индуцирующий пятидневный курс химиотерапии. В 1-ый день внутривенно болюсно вводился митомицин С в дозе 10мг/м2 , со 2 по 5 день вводился 5-фторурацил 600 мг/м2 Этот вид лечения был применен у 20 больных

У 15 больных была применена схема ХЛТ' Xel-RT, включающая в себя кселоду (капецитабин — таблетки покрытые оболочкой, содержащие 150 мг и 500 мг действующего вещества) и радиотерапию в стандартном режиме фракционирования Капецитабин применяли

ежедневно на протяжении всего курса лучевой терапии перорально в дозе 825 мг/м2 дважды в день Утреннюю дозу больные принимали за два часа ± 30 минут до радиотерапии в одно и тоже время ежедневно

С целью уменьшения лучевой нагрузки и усиления канцерицидного действия ЛТ была разработана схема лучевой терапии рака анального канала в режиме мультифракционирования на фоне синхронизации 5-фторурацилом — FUR В отличие от схемы традиционной ЛТ (RT), облучение проводилось статическим трехпольным (п=13) или подвижным методом, сектор 320°, размер поля на оси качания 8x12см (п=6) в режиме мультифракционирования в виде 2 сеансов

До облучения внутривенно болюсно вводился 5-фторурацил из расчета 125мг/м2 Через 1 час после введения химиопрепарата больной получал дозу ионизирующего излучения 1,0Гр, затем следовал интервал 4 часа и повторное облучение в дозе 1,5Гр (дневная доза 2,5Гр). Облучение по данной схеме проводилось пять дней в неделю, длительность курса составляла 4 недели. По этой схеме было пролечено 19 больных.

Группы ЛТ и ХЛТ были сопоставимы по возрасту, полу и гистологичской форме рака анального канала

Распределение больных в подгруппы ЛТ и ХЛТ в зависимости от критерия Т было равномерным (Табл 3 )

Таблица 3

Распределение больных проспективной группы в зависимости от метода лечения и

распространенности рака анального канала (п=120)

п (%) Метод лечения\. T1 T2 ТЗ Т4 N0 uN1 или N2-3

RT (п=66) 7(10,6) 37(56,1) 15(22,7) 7(10,6) 50 (75,8) 16(24,2)

FUMIR (п=20) 3(15,0) 12(60,0) 2(10) 3 (15,0) 15(75,0) 5 (25,0)

FUR (п=19) 4(21,1) 10(52,6) 3(15,8) 2(10,5) 11(57,9) 8(42,1)

Xel-RT (n=15) 2(13,3) 6(40,0) 3(20) 4(26,7) 8(53,3) 7(46,7)

В отношении метастазов рака анального канала в лимфатические узлы имелась тенденция (не достигшая, однако, статистической достоверности) к большему количеству стадии иШ или N2-3 среди больных получавших ЛТ в сочетании с химиотерапией. Это не было случайным отбором, поскольку у таких пациентов предпочитали ХЛТ и назначали ее, если это было возможным, в силу соматического состояния больного и ожидаемого благоприятного

соотношения риск/польза от лечения. Тем не менее, статистический анализ показал отсутствие значимых различий в подгруппах, то есть установлена их сопоставимость

Результаты эндоректального ультразвукового исследования (ЭРУЗИ)

Исследование проводили на аппарате А1ока бЗО(Япония) с помощью линейного датчика 118Т-660 частотою 7,5мГц В качестве подготовки к исследованию утром больным выполняли небольшую (500мл) очистительную клизму, ультразвуковое сканирование осуществляли в коленно-локтевом положении пациента

С помощью ЭРУЗИ уточнялись размеры новообразования, глубина инвазии опухоли в окружающие структуры и состояние параректальных лимфатических узлов

При наличии визуализируемых параректальных лимфатических узлов пониженной эхогенности выставляли стадию иШ, а в случае их отсутствия иЬГО

Эндоректальное ультразвуковое исследование выполняли всем пациентам, однако, у 8(6,6%) пациентов с местнораспространенными новообразованиями анального канала переходящими на прямую кишку и выражено стенозирующими ее просвет выполнить ЭРУЗИ не представлялось возможным. Поскольку все больные с подобного рода опухолями были женского пола, у них для определения распространенности первичной опухоли применяли методику трансвагинальной ультрасонографии линейным датчиком с частотой 7,5мГц

Современная ТИМ классификация рака анального канала не рассматривает для стадий Т1-ТЗ такой критерий как глубину инвазии опухоли В связи с этим, нами, была разработана собственная УЗ классификация рака анального канала В качестве прототипа была использована УЗ-классификация для рака прямой кишки (иТЫМ), однако, учитывая наличие большого количества мышечных и других анатомических структур ано-ректум, нами была предложена соответствующая модификация:

• иТ1 Опухоль ограничена анальным эпителием и субэпителиальным слоем;

• иТ2 Опухоль прорастает во внутренний сфинктер анального канала или в мышечный слой прямой кишки в случаях проксимального роста рака анального канала;

• иТЗ Опухоль прорастает в наружный сфинктер или прорастает всю стенку прямой кишки в случаях проксимального роста рака анального канала,

• иТ4 - Опухоль прорастает в соседние органы (вагину, предстательную железу) и/или прорастает мышцу поднимающую задний проход и/или выходит в параректальную клетчатку в случаях проксимального роста рака анального канала

Несмотря на значительное преобладание рака анального канала в стадии Т1-2, ни в одном случае опухоль не была ограничена эпителиально-субэпителиальным слоем, то есть среди больных проспективной группы не было кандидатов на местное иссечение

новообразования, так как все опухоли были инвазивными (Таб. 4). Лишь 29,1% опухолей были ограничены внутренним анальным сфинктером, остальные либо прорастали в наружный анальный сфинктер - 21,71%, либо инфильтрировали заднюю стенку влагалища, мышцу поднимающую задний проход или выходили за пределы кишечной стенки - 49,2%

Таблица 4

Распределение больных, получавших ЛТ/ХЛТ в зависимости от инвазии опухоли и

наличия измененных параректальных лимфатических узлов по данным ЭРУЗИ

N иТ \ иМ- Итого

п % п % п %

иТ2 31 25,8 4 3,3 35 29,1

иТЗ 21 17,5 5 4,2 26 21,7

иТ4 35 29,2 24 20,0 59 49,2

Всего 87* 74,1 33" 25,9 120 100

* у 3 имелись метастазы в паховые лимфатические узлы

"у 12 имелись также метастазы в паховые лимфатические узлы

При сопоставлении клинической и ультразвуковой стадии первичной опухоли было установлено, что клиническая стадия Т4 во всех случаях соответствовала ультразвуковой стадии иТ4, а клиническая стадия ТЗ всегда сопровождалась глубоким инвазивным ростом опухоли (иТЗ-иТ4)

Наибольший интерес представляло изучение инвазии опухолей среди новообразований, классифицируемых согласно международной классификации ТЫМ как Т1 и Т2. Так, даже опухоли менее 2см в диаметре (Т1) характеризовались инвазивным ростом и, хотя в большинстве случаев были ограничены пределами внутреннего анального сфинктера, в 4 наблюдениях они прорастали в наружный анальный сфинктер или параректальную клетчатку (Таб 5). Еще более выраженной была инвазия в окружающие ткани опухолей в стадии Т2, среди которых две трети образований (так же как и в группе хирургического лечеиия) характеризовались глубоким прорастанием в окружающие структуры (иТЗ-иТ4)

Таким образом, если для клинической стадии Т1 не было ни одного совпадения с ультразвуковой стадией, то клиническая стадия Т2, совпадала с ультразвуковой иТ2 лишь в трети случаев. Это несовпадение клинической (Т) и ультразвуковой стадий (иТ) рака анального канала имеет на наш взгляд большое значение, поскольку клиническая классификация рака анального канала ТЫМ объединяет в стадию Т2 довольно большой спектр новообразований от 2 до 5см в наибольшем размере, что выглядит неоправданным. Оценка глубины инвазии опухоли позволяет сделать эту группу новообразований Т1-Т2 неоднородной и выделить из нее опухоли с незначительной или выраженной инвазией в окружающие ткани.

Таблица 5

Сопоставление клинической Т1-2 и ультразвуковой иТ стадий рака анального канала в группах лучевой терапии и химиолучевой терапии

\ иТ Т иТ2 иТЗ иТ4 Итого

п % п % п % п %

Т1 11 68,7 1 6,3 4 25,0 16 100

Т2 21 32,3 21 32,3 23 35,4 65 100

Результаты лечения больных эпидермоидным раком анального канала

Характеризуя эффективность JIT и XJIT в целом, можно констатировать, что применение вышеописанных схем лечения позволило достичь полной клинической и ультрасонографической регрессии у 74(61,7%) из 120 пациентов (Рис 3).

Рисунок 3. Результаты ЛТ и ХЛТ больных раком анального канала при полной регрессии первичной опухоли

Проведенный пофакторный анализ показал, что у больных получавших ЛТ в сочетании с химиотерапией (FUMIR и Xel-RT) имелась тенденция к большему числу полных регрессий 70% и 66,7%, по сравнению с ЛТ в режиме традиционного фракционирования (RT) или ЛТ в режиме мультифракционирования и синхронизирующих доз 5-фторурацила (FUR). 60,6% и 52,6%, соответственно

Мы не выявили взаимосвязи между такими факторами как пол, возраст, наличие метастазов рака анального канала в регионарные лимфатические узлы, в том числе и по данным ЭРУЗИ и частотой регрессии первичной опухоли. Это было справедливо и в отношении стадии рака анального канала, сгруппированной в соответствии с рекомендациями Международного

противоракового союза: если из 79 больных со стадией рака анального канала 1-П полная регрессия была достигнута у 51(64,6%), то при ША-В у 23(56,1%) из 41 пациентов (р=0,67)

Напротив, размер (Т) и глубина инвазии опухоли напрямую влияли на результат ЛТ/ХЛТ Так, при Т1-2 полная регрессия опухоли составила 72,3-81,3%!, а при опухолях больше 5 см в диаметре (ТЗ) или с прорастанием в соседние органы (Т4) ЛТ/ХЛТ была успешной у 31,2% и 39,1% (р=0,005) Аналогичным образом и глубина инвазии опухоли (иТ), определенная с помощью ЭРУЗИ, была связана с регрессией опухоли если опухоль была ограничена внутренним анальным сфинктером (иТ2), полная регрессия была достигнута у подавляющего большинства пациентов — 29(82,9%) из 35, то при прорастании опухоли в соседние структуры (иТ4) лишь у 26(44,1%) из 59 Следует отметить, что по данным унивариантного пофакторного анализа глубина инвазии первичной опухоли оказывала наибольшее влияние на исход ЛТ/ХЛТ р=0,0005 Наиболее значимой с точки зрения возможного определения прогноза результатов ЛТ/ХЛТ была комбинация клинических данных (размеров новообразования — Т) с данными ЭРУЗИ (инвазия опухоли — иТ) при опухолях Т1-Т2. Полученные результаты свидетельствовали, что если при Т1-2 с инвазией ограниченной внутренним сфинктером (иТ2) лучевая терапия оказалась успешной в 84,4% наблюдений, то при таких же новообразованиях, но с более глубокой инвазией в окружающие структуры (иТЗ-4) полная регрессия опухоли наступила у 33(67,3%) из 49 пациентов Эта тенденция сохранялась и для опухолей более 5 см в диаметре - ТЗ Так, если из 3 больных с опухолью ТЗ ограниченной внутренним анальным сфинктером или кишечной стенкой иТ2 ЛТ оказалась эффективной у 2, то при аналогичных опухолях с инвазией за пределы кишечной стенки или в тЛеуаШг ат иТ4 только у 7(35,0%) из 20 (р=0,005)

Кератинобразующие опухоли были более радиорезистентными (частота полных регрессий 53,2%) по сравнению с опухолями без признаков ороговения 78,0% (р=0,01)

Проведенный мультифакторный анализ — биноминальная логистическая регрессия— позволил установить, что единственным независимым фактором влияющим на прогноз ЛТ/ХЛТ является ультразвуковая стадия опухоли иТ (р=0,01)

Изучив частоту ранних осложнений ЛТ/ХЛТ, удалось установить, что в целом все схемы лечения переносились удовлетворительно, с приемлемой тяжестью и частотой развития острых лучевых реакций. Однако, несмотря на отсутствие статистически достоверных различий, химиолучевое лечение, включающее митомицин С и 5-фторурацил, более токсично в единичном наблюдении оно было связано с развитием панцитопении и в связи с этим схема может иметь ряд ограничений у больных с отягощенным коморбидным статусом или сниженными резервами костного мозга.

Анализ канцероспецифической выживаемости больных с полной регрессией первичной опухоли после ЛТ/ХЛТ был возможен у 63 больных Две пациентки умерли от сопутствующих заболеваний. В обоих случаях причиной смерти послужило острое нарушение мозгового кровообращения Еще одна больная выбыла из-под наблюдения в ранние сроки после лечения (4 месяца) и ее дальнейшая судьба не известна.

Общая 5-летняя актуариальная выживаемость для больных с полной регрессией опухоли составила 81,7±5,9%. Помимо локорегионарных рецидивов, возникших у 10(13,5%) больных, у 4 пациентов были выявлены отдаленные метастазы (у 3-х в печень, у одной в крестец) Из них трое умерли от прогрессии заболевания, а у одной больной имеется длительная (18 месяцев) ремиссия метастаза в крестец после 8 курсов химиотерапии' 5-фторурацил (450мг/м") и карбоплатин (300мг/м2) и ЛТ на область крестца (ЗбГр)

Анализ выживаемости в зависимости от стадии опухоли Т и 14, а также группировки по стадиям Международного Противоракового союза показал отсутствие значимых различий (Рис 4)

100 806040-

го-о-

12

84,6

-rllU"llHJ-{BniO

82,4%

р=0,6

-о- Стадия HI —1— Стадия IIIA-B

24 36

м ее

48

60

Рисунок 4. 5-летняя выживаемость больных с полной регрессией опухоли в зависимости от стадии

Исследование зависимости выживаемости больных от методики радиотерапии и ее сочетания с химиотерапией не позволил выявить статистически достоверных различий, однако, если при классической схеме ЛТ или радиотерапии в режиме дробления суточной дозы и синхронизирующих дозах 5-фторурацила (FUR) 5-летняя выживаемость приближалась к 80%, то комбинация ЛТ с митомицином С и 5-фторурацилом или капецитабином обеспечивала 5-летнюю выживаемость у 90% больных с радиочувствительными опухолями (Рис. 5).

100 8060 40 200

5

р=0,58

—Хе1-ЯТ 90,0% — Р1Л\Ш 90,9%

-^ри« 80,0%

-ИТ 78,0%

12

24

36

48

Рисунок 5 5-летняя выживаемость больных с полной регрессией опухоли в зависимости от методики ЛТ/ХЛТ

Подытоживая результаты анализа выживаемости данной категории больных, можно сказать, что отсутствие значимых различий между клиническими и терапевтическими факторами свидетельствует в пользу того, что сама по себе радиочувствительность опухоли (т е успешно проведенная ЛТ/ХЛТ) является тем основным фактором, который определяет отдаленный результат. Иными словами, в тех случаях, когда удается добиться полной регрессии рака анального канала под действием ЛТ/ХЛТ, ожидаемая 5-летняя выживаемость по нашим данным достигает 78 - 90,0%, независимо от стадии опухоли.

Среди 74 больных с успешно проведенной радиотерапией локорегионарные рецидивы возниклиу 10(13,5%) больных в сроки от 14до51 месяца (медиана 20 мес)

Локализация рецидивов рака в анальном канале (п=5) не представляла сложностей для диагностики и морфологического подтверждения

Метахронные метастазы в паховые лимфатические узлы с одной стороны были выявлены у 3 больных Подтверждение метастазов рака анального канала в паховые лимфатические узлы осуществлялось с помощью пункции с последующим цитологическим исследованием аспирата Еще в одном наблюдении имелось сочетание рецидива в анальном канале и метастазов в паховые лимфатические узлы

У двух больных при отсутствии признаков рецидива в анальном канале имелись метастазы в параректальные лимфоузлы у одной пациентки солитарный метастаз, у другой -множественные метастазы в параректальные лимфоузлы.

Для лечения рецидивов рака с локализацией в анальном канале у 3 из 5 больных была выполнена экстирпация прямой кишки. Также экстирпация была выполнена больной с солитарным метастазом в параректальной клетчатке У всех больных достигнут вторичный

локальный контроль заболевания, все пациентки живы в сроки от года до 7 лет без признаков возврата заболевания.

Один больной с рецидивом в анальном канале отказался от дальнейшего лечения и погиб от прогрессии заболевания через 20 месяцев. Хирургическое лечение пациентки с множественными метастазами в параректальные и подвздошные лимфоузлы было признано нецелесообразным. Проведение 4 курсов химиотерапии по схеме Мэйо не привело к стабилизации и в дальнейшем больная погибла от прогрессии заболевания

У 2 больных, включая пациентку с комбинированным рецидивом рака в анальном канале и паховых лимфатических узлах, было выполнено местное иссечение опухоли - секторальная резекция анального канала и анальных сфинктеров с превентивной двуствольной сигмостомией Причиной для отказа от БПЭ послужил тяжелый соматический статус пожилых (70 и 81 год) пациенток. Выполненные вмешательства не привели к локальному контролю заболевания, ре-рецидивы рака анального канала возникли в течение года и обе больные погибли от прогрессии заболевания через 19 и 25 месяцев.

Таким образом, брюшно-промежностная экстирпация является методом выбора при рецидивах рака анального канала и только ее применение позволяет достичь как вторичного локального контроля опухоли, так и выживаемости больных

Для лечения метастазов в паховые лимфатические узлы в одном наблюдении была выполнена паховая лимфодиссекция, у двух других пациенток локальная ЛТ на область паховых лимфоузлов Следует отметить, что радиотерапия была эффективной, у обеих больных отмечена регрессия метастазов, однако, у одной больной в процессе дальнейшего динамического наблюдения были выявлены отдаленные метастазы Так же отдаленные метастазы были выявлены и у второй больной через 17 месяцев после паховой лимфодиссекции. Две последние пациентки погибли от прогрессии заболевания через 6 и 8 месяцев после диагностики отдаленных метастазов рака анального канала.

Вопрос о выборе метода лечения метастазов в паховые лимфатические узлы остается открытым Оба метода хирургический и радиотерапевтический имеют одинаковую эффективность, однако, по-видимому, более предпочтительным является выполнение паховой лимфаденэктомии с возможной последующей ХЛТ.

Частота поздних осложнений для больных с полной регрессией первичной опухоли составила 13,5%. Осложнения варьировали от легких, не требующих какого-либо лечения — атрофия кожи промежности с участкам телеангиоэктазии и полная потеря волос, до тяжелого радионекроза промежности с деструкцией анального сфинктера (п=1) или лучевых язв (п=2) в анальном канале (IV степень тяжести по шкале ЯТОв), что у двух больных потребовало отключения прямой кишки с помощью сигмостомы.

Таким образом, разработанная нами программа последовательного мультидисциплинарного лечения позволила у половины больных (62(51,7%) из 120) исключить из программы лечения хирургическое вмешательство, тем самым избежав формирования у них постоянной колостомы.

Результаты лечения больных с неполной регрессий рака анального канала после ЛТ и ХЛТ

У 46(38,3%) пациентов по окончании радиотерапии объективный ответ опухоли был оценен как частичная регрессия В связи с наличием резидуальной опухоли потребовалось применение других методов лечения Основным методом лечения больных с резидуальными опухолями был хирургический метод - брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, которая была выполнена 39(84,8%) больным

(Реэекц

| Резекция влагалища 1=13(33 3%)

Аортоподвздошно-тазовая лимфаденэктомия п=6(15 4%)

Рисунок 6. Лечение резидуальных опухолей анального канала после ЛТ/ХЛТ

У 7 больных с частичной регрессией опухоли хирургическое вмешательство выполнено не было Причиной отказа у 3(6,5%) пациенток стала генерализация опухолевого процесса, выявленная после окончания ЛТ. Двое больных с частичной регрессией опухоли после радиотерапии в СОД бОГр отказались от хирургического лечения, связанного с формированием постоянной колостомы, из них одна больная была направлена для дальнейшей ЛТ Несмотря на то, что доза ЛТ за три этапа с учетом перерыва достигла СОД 75Гр, опухоли у этих пациенток не регрессировали и они погибли от продолженного роста новообразования через 18 и 21 месяц Еще в двух наблюдениях причинами отказа от хирургического лечения у пожилых больных стала тяжелая сопутствующая патология снижение сократительной способности сердца -фракция выброса менее 50% на фоне ИБС.

Из больных данной группы, включая и тех двух пациенток, у которых была проведена радиотерапия в СОД 75Гр (по сути своей паллиативное лечение) ни одна не пережила 2,5 лет, а медиана выживаемости составила 19 месяцев.

Как было отмечено выше, у 39 больных было возможным выполнение хирургического лечения по поводу остаточных опухолей анального канала Характеризуя распространенность опухолевого процесса у больных этой группы, можно констатировать, что более чем у половины из них имелись опухоли со значительной локорегионарной распространенностью — T3-4N1-3M0 (Таб. 6)

В равной степени это было справедливым и в отношении инвазии опухоли: только у 9(23,1%) из 39 больных она была ограничена внутренним (иТ2) или наружным (иТЗ) анальным сфинктером, в то время как у большинства больных - 30(76,9%) из 39 она прорастала в окружающую клетчатку, соседние органы или m levator аш Также, среди опухолей имелось значительное преобладание ороговевающих форм рака анального канала - 32(82,1%) из 39 больных, что, как было отмечено выше также является фактором, сопряженным с радиорезистентностью опухолей.

Таблица 6

Распространенность опухоли у больных оперированных по поводу резидуальной опухоли анального канала

uNO uN1 N2 N3 Всего

Т1 2(5,1%) - - - 2(5,1%)

Т2 13(33,3%) - 3(7,7%) - 16(41,0%)

ТЗ 8(20,5%) 3(7,7%) 1(2,6%) - 12(30,8%)

Т4 3(7,8%) 2(5,1%) 2(5,1%) 2(5,1%) 9(23,1%)

Итого 26(66,7%) 5(12,8%) 6(15,4%) 2(5,1%) 39(100%)

Несмотря на отсутствие полной регрессии первичной опухоли, в двух наблюдениях у больных с метастазами в паховые лимфоузлы, проведение ЛТ привело к регрессии метастазов, что выражалась как в отсутствии пальпируемых узлов, так и в ультрасонографической картине: исчезновение ранее определявшихся лимфатических узлов пониженной эхогенности У остальных 6 пациенток с метастазами в паховые лимфатические узлы их регрессии добиться не удалось, что потребовало выполнения паховой лимфаденэктомии

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки была основным методом хирургического лечения больных с резидуальными опухолями У 19 пациенток для достижения необходимого радикализма экстирпация была дополнена резекцией задней стенки влагалища При этом у шести из них операция носила расширенный характер и дополнялась аорто-подвздошно-тазовой (п=3) и/или паховой лимфаденэктомией (п=4)

Продолжительность операции при стандартной экстирпации прямой кишки колебалась от 130 до 260 минут (медиана 195+57мин) и достоверно (р=0,03 А>ЮУА) увеличивалась при

расширении объема операции, что отражалось и на интраоперационной кровопотере У больных данной группы не было интраоперационных осложнений: ни в одном наблюдении не потребовалась тампонада полости таза, также не было вскрытий просвета прямой кишки при ее мобилизации У одной больной при интраоперационном срочном цитологическом исследовании выявлены клетки плоскоклеточного рака в области резецированного влагалища после выполнения комбинированной расширенной экстирпации прямой кишки Это потребовало расширения границ резекции задней стенки влагалища и левой половой губы У всех больных операция по поводу резидуальной опухоли была расценена как радикальная — ЯО резекция.

В раннем послеоперационном периоде, на 6 день, погибла одна пациентка' причиной смерти стал острый инфаркт в области передней стенки левого желудочка с переходом на межжелудочковую перегородку.

Таким образом, летальность составила 2,6% по отношению к группе из 39 больных с резидуальными опухолями, которым была выполнена БПЭ и 0,8% по отношению ко всей группе проспективного исследования

Частота осложнений в данной группе составила 15,4% (Таб. 7). У 12(30,8%) больных послеоперационный период протекал на фоне фебрильной гипертермии без признаков раневой инфекции. На наш взгляд эти явления были обусловлены отсроченными лучевыми реакциями и, учитывая столь большую частоту их появления, характеризуют обычное течение послеоперационного периода у больных получавших лучевую терапию в высокой дозе Также, мы не рассматривали длительную до 4-9 недель лимфорею после расширенной лимфодиесекции как осложнение, поскольку при таком характере оперативного вмешательства данное явление было ожидаемо.

Атония мочевого пузыря развилась у трех пациенток, две из которых перенесли аорто-подвздошно-тазовую лимфаденэктомию Применение консервативных методов лечения электростимуляция мочевого пузыря, прозерин подкожно, электрофорез с прозерином позволили восстановить мочеиспускание у 2 больных, в одном случае потребовалось формирование эпицистостомы.

Другим осложнением, потребовавшим повторного хирургического вмешательства, стала эвентрация лапаротомной раны, возникшая на 3 послеоперационный день на фоне пареза ЖКТ и рвоты После ушивания эвентрации и разрешения явлений пареза дальнейшее течение послеоперационного периода у этого больного без особенностей У одной больной с хроническим обструктивным бронхитом послеоперационный период осложнился правосторонней пневмонией

Таблица 7

Осложнения после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки (п=39)

Осложнения п %

Эвентрация лапаротомной раны 1 2,6

Атония мочевого пузыря 3 7,8

Пневмония 1 2,6

Инфаркт миокарда 1 2,6

Всего 6 15,4

Одной из особенностей послеоперационного периода в данной группе больных было вялое заживление промежностной раны, в связи с чем подавляющее число больных 35(89,7%) было выписано на амбулаторное лечение со швами Прорезывание швов к 20-30 послеоперационному дню с образованием открытой раны промежности произошло у 10(25,6%) из 39 больных. У 7 пациенток из этой группы к опухоли была подведена радикальная доза ЛТ СОД 55-65Гр После длительного от 4 до 10 месяцев периода заживления все раны зажили вторичным натяжением

Медиана пребывания в стационаре в послеоперационном периоде составила 20 дней и колебалась о 10 до 43 дней.

Для оценки выраженности патоморфоза рака анального канала мы использовали критерии Mandard А М и соавт. предложенные в 1994 году для рака пищевода, в соответствии с которыми выделяют пять степеней патоморфологической регрессии от полной регрессии (I степень), до отсутствия изменений опухоли (V степень)

• I степень - полное отсутствие опухоли, замещение ее соединительной тканью на всей толще кишечной стенки;

• II степень - наличие редких разрозненных очагов резидуальной опухоли среди соединительной ткани;

• III степень - наличие большого числа разрозненных очагов резидуальной опухоли на фоне преобладающей соединительной ткани;

• IV степень - наличие участков резидуальной опухоли преобладающих над соединительной тканью,

• V степень - отсутствие признаков регрессии

Следует отметить, что ни в одном из удаленных препаратов не было опухолей без лучевого патоморфоза (V степень) В 7(20%) из 35 удаленных препаратов не было найдено признаков резидуальной опухоли, т е имелась I степень патоморфологической регрессии. В

остальных препаратах лучевой патоморфоз варьировал от выраженного II-III степень, до незначительного или минимального — IV степень (Таб. 8)

Таблица 8

Частота и выраженность лучевого патоморфоза по Mandard (п=39) в зависимости от Т

Лучевой патоморфоз ВСЕГО Т1 Т2 ТЗ Т4

п % п п п П

1 степень 7 17,9 1 4 1 1

II степень 9 23,1 4 3 2

III степень 14 3596 - 5 4 5

IV степень 9 23,1 1 3 4 1

Анализируя частоту и выраженность лучевого патоморфоза и ее зависимость от распространенности опухоли, нам не удалось выявить значимой корреляции Так, из двух больных с опухолями менее 2 см в диаметре (Т1) в одном случае был полный ответ опухоли, в другом, изменения носили минимальный характер, однако в целом, прослеживается тенденция к менее выраженному лучевому патоморфозу при распространенных опухолях

Поиск лимфатических узлов в удаленном препарате был затруднен в связи с выраженными фиброзными изменениями в параректальной клетчатке после ЛТ в высокой дозе: в 6(15,4%) препаратах выявить лимфатические узлы не удалось

В 18(46,2%) препаратах патоморфологическое исследование показало отсутствие метастазов в параректальных лимфатических узлах, однако, у двух больных имелись метастазы в паховые лимфатические узлы pN2-3 В 11 препаратах в лимфоузлах параректальной клетчатки были выявлены метастазы pNl и в трех наблюдениях также метастазы в отдельно удаленных при лимфаденэктомии паховых и/или подвздошных лимфатических узлах

Анализ отдаленных результатов лечения 39 больных оперированных в объеме БПЭ по поводу резидуальных опухолей анального канала позволил установить, что общая канцероспецифическая 5-летняя выживаемость больных этой группы составляет 69,0% Основной причиной смерти больных были местные рецидивы заболевания — 9(23,1%) пациентов Отдаленные метастазы при отсутствии местных рецидивов были выявлены только у 2(5,1%) из 39 больных

Локорегионарные рецидивы рака анального канала у больных, перенесших БПЭ, развились у 9(23,1%) из 39 больных в сроки от 3 до 48 месяцев Следует отметить, что медиана времени до развития рецидивов составляла всего 16 месяцев, те у половины больных рецидивы возникли до 1,5 лет после экстирпации

Нам не удалось выявить достоверной корреляции между выживаемостью больных после экстирпации по поводу частичной регрессии опухоли и такими критериями как Т, N и их группировки по стадиям, глубины инвазии иТ и гистологической формы опухоли В то же время, среди больных без местных рецидивов заболевания отдаленные метастазы послужили причиной смерти у двух пациенток При сравнении выживаемости больных с местными рецидивами и больных без рецидивов различия достигли достоверных величин 91,4% и 18,7% Иными словами достижение вторичного локального контроля при частичной регрессии опухоли после JIT и XJIT является приоритетной задачей, решение которой открывает перспективы для длительной выживаемости больных и эта задача достижима только при помощи экстирпации прямой кишки

Таким образом, хирургическое лечение остается методом выбора у больных раком анального канала при неэффективности ЛТ/ХЛТ и позволяет добиться приемлемой выживаемости больных с радиорезистентными новообразованиями.

В случаях подозрительных на продолженный рост опухоли предпочтение следует отдавать множественной биопсии, что позволяет избежать неоправданных хирургических вмешательств

Результаты лечения больных эпидермоидным раком перианальной кожи.

Результаты местного иссечения опухолей перианальной кожи

Для лечения больных раком перианальной кожи (п=27) применялся как хирургический

метод — местное иссечение (п=7), так и ЛТ/ХЛТ (п=18), а также в 2 наблюдениях после

местного иссечения была проведена ЛТ или ХЛТ.

Местное иссечение опухоли перианальной кожи как самостоятельный метод лечения

было применено у 7 из 27 больных Данный метод был применен у 2 больных с

интраэпителиальным плоскоклеточным, раком (болезнь Боуэна), в 3 наблюдениях местное

i

иссечение выполнено по поводу небольших (до 2см в диаметре) опухолей, у одного пациента по поводу опухоли Бушке-Левенштейна (окончательное гистологическое исследование подтвердило переход в плоскоклеточный рак) и у 1 пациента местное иссечение опухоли перианальной кожи было выполнено в экстренном порядке в связи с профузным кровотечением из распадающейся опухоли. В последнем случае было выполнено широкое иссечение кожи промежности и края ануса, а также сформирована сигмостома Данное вмешательство было расценено как паллиативное, пациент в силу асоциального образа жизни выбыл из-под наблюдения и его дальнейшая судьба не известна

У двух больных после местного иссечения был проведен курс ЛТ (в одном наблюдении на фоне кселоды) У одного больного после местного иссечения опухоли Бушке-Левенштейна, детальное гистологическое исследование удаленной опухоли показало наличие перехода

кондилом в плоскоклеточный ороговевающий рак перианальной кожи После заживления раны на перианальной коже, учитывая небольшие границы резекции (< 0,5 см) больной был направлен для проведения послеоперационной ЛТ в СОД 46 Гр По окончании ЛТ на месте послеоперационной раны сформировался мягкий рубец В настоящее время больной находится под динамическим наблюдением в поликлинике ГНЦК без признаков рецидива заболевания

Еще у одной пациентки местное иссечение опухоли Т1 было дополнено паховой лифаденэктомией в связи с наличием синхронных метастазов По заживлении послеоперационных ран больной был проведен курс ХЛТ СОД 62 Гр на фоне кселоды.

Из 9 случаев местного иссечения опухоли (в т ч. и у тех 2 больных, где был назначен курс послеоперационной ЛТ) у 6 рана была закрыта с помощью узловых швов В одном случае (болезнь Боуэна) с протяженностью поражения более 8 см для закрытия послеоперационной раны был применен метод V-Y кожной пластики. Наконец, в 2 случаях рана велась открытым способом. В результате, заживление первичным натяжением достигнуто у 5 пациентов, в двух наблюдениях отмечено прорезывание швов с образованием диастаза краев кожи до 2 см, после чего в течение 5-6 недель наступило заживление вторичным натяжением

В двух наблюдениях, там где послеоперационные раны велись открыто, заживление вторичным натяжением достигнуто через 8 недель после операции

Все больные после местного иссечения рака перианальной кожи (за исключением выбывшего из-под наблюдения больного перенесшего паллиативное иссечение опухоли перианальной кожи), также как и двое пациентов с послеоперационной ЛТ живы без признаков рецидива заболевания в сроки от 1 года до 4 лет Таким образом, этот вид лечения оправдан при интраэпителиальных опухолях, инвазивных новообразованиях перианальной кожи Т1 или при небольших (2-3 см) Т2 опухолях Метод V-Y кожной пластики может быть применен для закрытия значительных дефектов перианальной кожи. В тех ситуациях, когда имеются сомнения в радикализме вмешательства или имеются признаки регионарной распространенности опухолевого процесса показано проведение послеоперационной ЛТ. Результаты лучевой а химиолучевой терапии рака перианальной кожи ЛТ и ХЛТ была применена при распространенных опухолях перианальной кожи у 18 из 25 больных, при этом в четырех наблюдениях радиотерапия проводилась в сочетании с химиотерапией кселодой (схеме Xel-RT) В результате проведенного лечения полная регрессия была достигнута у 14(83,3%) больных (Рис 7)

Рисунок 7 Результаты ЛТ и ХЛТ у больных раком перианальной кожи

У 3 больных (Т2М1М0 п=2; Т2К0М0 п=1) по окончании лучевой терапии была выполнена БПЭ прямой кишки в связи с наличием остаточной опухоли Из этих трех больных двое пережили 5-летний срок и живы в настоящее время без признаков рецидива, один больной погиб от местного рецидива заболевания в полости таза с распространением на его стенки.

В одном наблюдении на фоне ЛТ отмечена прогрессия заболевания и дальнейшее лечение носило характер симптоматического Среди 14 пациентов с полной регрессией опухоли локорегионарный рецидив заболевания (местный рецидив с распространением на нижнеампулярный отдел прямой кишки и метастазы в пахово-подвздошную группу лимфатических узлов) возник у двух больных и в обоих случаях рецидивные опухоли признаны нерезектабельными, пациенты погибли в течение 12 и 16 месяцев от момента установления диагноза рецидива

У одного больного рецидив опухоли возник на месте ранее существовавшего новообразования через 6 месяцев после окончания ЛТ Учитывая ограниченный размер рецидивной опухоли, отсутствие признаков вовлечения в опухоль анальных сфинктеров было выполнено местное иссечение рецидива с пластикой марочным способом по Ревердену, с помощью островков трансплантатов взятых с кожи передней поверхности бедра Было отмечено частичное приживление трансплантированных островков кожи, и, в течение 8 недель, достигнута полная эпителизация послеоперационной раны.

Таким образом, в отношении локального контроля заболевания ЛТ оказалась эффективной у 11(61,1%) из 18 больных Более того, у двух больных с полной регрессией рака перианальной кожи в сроки от 8 до 12 месяцев возникли тяжелые лучевые язвы (поздние

осложнения IV степени тяжести RTOG), то есть, удовлетворительными результаты ЛТ можно признать лишь у 8 больных этой группы. Полученные нами данные опровергают имеющееся мнение о лучшем прогнозе ЛТ/ХЛТ у больных с локализацией опухоли на перианальной коже, а лечение больных распространенным раком перианальной кожи остается проблемой как для хирургов, так и для радиологов. Выводы

1 Для рака анального канала и перианальной кожи отсутствует патогномоничная симптоматика Среди больных раком анального канала в значительной степени преобладают женщины на 5-6 декаде жизни, рак перианальной кожи, напротив, в одинаковой степени поражает мужчин и женщин моложе 50 лет. Для рака перианальной кожи характерно преобладание ороговевающих форм, а также в 2 раза более частое метастазирование в паховые лимфоузлы по сравнению с опухолями локализующимися в анальном канале (20% и 12,5%, соответственно)

2. Биопсия с гистологическим исследованием является необходимым диагностическим мероприятием для верификации эпидермоидного рака ано-перианальной области, так как цитологическое исследование мазков с поверхности опухоли является методом с низкой специфичностью в определении формы новообразования Эндоректальная ультрасонография и ультразвуковое исследование паховых областей является основным инструментальным методом для установления стадии и мониторинга больных после проведенного лечения.

3 Применение ЛТ в режиме классического фракционирования расщепленным курсом в СОД 55-65Гр позволяет достичь полной регрессии рака анального канала в 60,6% наблюдений При этом частота острых лучевых реакций III степени тяжести по шкале RTOG не превышает 10,0%, а частота поздних осложнений IV степени составляет 7,5% 5-летняя выживаемость больных эпидермоидным раком анального канала после ЛТ в режиме классического фракционирования составляет 78,0%, а местные рецидивы после ЛТ в радикальных дозах возникают у 6,9% больных Частота полной регрессии опухоли при локализации на перианальной коже составляет 83,0%, однако, лучевая терапияу этих больных сопряжена с более высоким риском развития тяжелых лучевых осложнений — 11,1%.

4 Разработанная схема ЛТ в режиме мультифракционирования на фоне синхронизирующих доз 5-фторурацила зарекомендовала себя как метод лечения, эффективность которого сопоставима с ЛТ в режиме классического фракционирования как в отношении частоты регрессии опухоли (52,8%) и 5-летней выживаемости (80%),

так и в отношении частоты ранних и поздних лучевых осложнений III-IV степени' 14,4% и 5,3%, соответственно

5 Применение индуцирующей химиотерапии митомицином С и 5-фторурацилом с последующим курсом J1T в режиме классического фракционирования усиливает противоопухолевое воздействия ЛТ и увеличивает число полных регрессий опухоли с 50% до 70% в сравнении с ЛТ без химиотерапии 5-летняя выживаемость больных с полной регрессией после лечения по схеме FUMIR составляет 90,9%. При этом не происходит значимого увеличения частоты острых лучевых реакций III степени тяжести по шкале RTOG, составляющих 14,3%. Однако, при этом виде лечения возможно развитие выраженной гематологической токсичности IV степени (5%), что ограничивает ее применение у больных со сниженными резервами костного мозга.

6. Разработанная схема ХЛТ на основе пролонгированного приема кселоды и облучения в режиме классического фракционирования позволила добиться полной регрессии в 66,7% наблюдений с 5-летней актуариальной выживаемостью составившей 90% Предложенная схема удобна в назначении и хорошо переносится больными, частота острых лучевых реакций 12,5%, при отсутствии гематологической токсичности

7. Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки остается методом выбора при неполной регрессии первичной опухоли или локорегионарном рецидиве рака анального канала после ЛТ или ХЛТ, так как позволяет добиться безрецидивной выживаемости у 69,0% больных. Выполнение операции после высокодозной ЛТ было связано с нарушением репаративных процессов - вялым заживлением промежностной раны у 10(25,6%) из 39 больных После длительного от 4 до 10 месяцев периода заживления все раны зажили вторичным натяжением Для лечения метастазов рака анального канала в паховые лимфоузлы возможно применение как хирургического метода, так и ЛТ, а также их комбинации

8 Местное иссечение рака перианальной кожи является методом выбора при интраэпителиальном раке перианальной кожи (болезнь Боуэна), новообразованиях Т1-2 без признаков вовлечения сфинктеров прямой кишки Пластика с помощью V-Y кожных лоскутов является эффективным методом закрытия больших дефектов перианальной кожи при широком иссечении опухолей. В лечении больных распространенным раком перианальной кожи методом выбора является ЛТ или её сочетание с химиотерапией, однако, прогноз лечения у больных с локализацией опухоли на перианальной коже хуже, чем у больных раком анального канала, что связано как с большим числом местных рецидивов, так и с тяжелыми поздними осложнениями радиотерапии Для лечения

метастазов рака перианальной кожи в паховые лимфоузлы более предпочтительным методом является паховая лимфаденэктомия.

Практические рекомендации

1 Для лечения больных эпидермоидным раком ано-перианальной области целесообразно применение программы последовательного мультидисциплинарного лечения начиная его с ЛТ/ХЛТ с последующей оценкой выраженности регрессии опухоли и принятия решения о переходе к хирургическим методам лечения, если это необходимо.

2. Оптимальным режимом химиолучевой терапии рака анального канала является комбинация радиотерапии в режиме классического фракционировния с ежедневным приемом кселоды. Эту схему следует рекомендовать для широкого применения, поскольку она позволяет проходить высокоэффективное лечение в амбулаторных условиях, с минимальной токсичностью и максимальным объективным ответом опухоли.

3 Комплексную оценку размеров, глубины инвазии (с применением ЭРУЗИ) и гистологической формы опухоли следует проводить у всех больных, поскольку это позволяет выявить группу больных эпидермоидным раком ано-перианальной области с низкой чувствительностью к ЛТ и ХЛТ и планировать у них хирургическое вмешательство как окончательный этап лечения

4 Для дифференциального диагноза между лучевыми повреждениями и резидуальными (рецидивными) опухолями следует применять множественную биопсию, что позволяет избежать неоправданных хирургических вмешательств

5 Брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки следует применять у больных с резидуальными или рецидивными опухолями ано-перианальной области, несмотря на перенесенную ими высокодозную ЛТ, поскольку только хирургическое вмешательство позволяет добиться приемлемой безрецидивной выживаемости больных данной группы

6. Местное иссечение следует применять как метод лечения при небольших (до 2см) новообразованиях перианальной кожи, без вовлечения анальных сфинктеров, как метод диагностики плоскоклеточного рака на фоне опухоли Бушке-Левенштейна, а также при интраэпителиальном раке (болезни Боуэна) При сомнительных границах резекции его следует дополнять послеоперационной ЛТ. При невозможности местного иссечения опухоли перианальной кожи методом выбора является ЛТ или её сочетание с химиотерапией При наличии метастазов рака перианальной кожи в паховые лимфоузлы показано выполнение паховой лимфаденэктомии

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Воробьев Г И , Одарюк Т С , Орлова Л П , Нечушкин М И , Рыбаков Е Г.

Прогноз регрессии опухоли при консервативной терапии эпидермоидного рака анального канала // Вопросы онкологии, 2004 - том 50,- №6 - с 663-667

2. Одарюк Т С , Рыбаков Е Г, Еропкин П В , Нечушкин М И., Орлова Л П Отдаленные результаты лечения плосоклеточного рака анального канала // В сб Всероссийской конференции хирургов «Совершенствование специализированной медицинской помощи в многофункциональном стационаре» посвященной 80-летнему юбилею Петрова В П 2004 - с 283

3. Одарюк Т.С, Нечушкин М И, Рыбаков Е Г Отдаленные и непосредственные результаты консервативной терапии плоскоклеточного рака анального канала // Колопроктология 2004. - № 1(7). - с 6-11,

4 Рыбаков Е.Г Рак анального канала — современное состояние проблемы (обзор литературы) // Колопроктология, 2007 - № 3 (21). - с. 29 - 38

5. Рыбаков ЕГ, Шелыгин Ю.А, Капуллер ЛЛ, Маркова ЕВ, Максимова ЛВ, Мартьянова В И Редкие формы новообразований перианальной кожи (обзор литературы и клинические наблюдения) // Колопроктология, 2007 - № 4 (22) - с 2732.

6 Воробьев Г.И, Шелыгин Ю.А, Одарюк Т С, Нечушкин М И., Рыбаков Е Г.

Место хирургии в лечении больных эпидермоидным раком анального канала// Российский онкологический журнал 2007 - №6 - с 4-8.

7 Рыбаков Е Г, Шелыгин Ю.А , Нечушкин М И Поликомпонентная терапия у больных раком анального канала // Колопроктология 2008. - № 2 (24), с 27-31.

8. Рыбаков Е.Г., Шелыгин Ю А., Нечушкин М И. Хирургическое и мультидисциплинарное лечение больных эпидермоидным раком перианальной кожи// Колопроктология, 2008 -№3(25), с 36-41.

9. Воробьев Г И , Шелыгин Ю А., Нечушкин М И., Рыбаков Е Г. Результаты хирургического лечения больных резидуальными и рецидивными опухолями анального канала // Хирургия ,2008 - №8, с 4-9

10 Rybakov Е G., Tsarkov Р V, Nechyshkm M.I., Orlova L Р T-stage vs. UT-stage as prognostic variables for anal carcinoma// 4th Meeting of mediterranean society of coloproctology and Slovenian section of coloproctology Oto£ec, Slovenia 2002 p 13

11. Rybakov E G , Odanouk T S., Tsarkov P.V., Nechushkin M I., Orlova L P. Impact of clinical and therapeutic factors on local control after conservative treatment for anal carcinoma //11 ISUCRS Biennial Congress, Osaka, Japan, 2002 p 46

12. Rybakov EG, Vorobiev GI, Odanyuk T.S, Nechyshkin MI, Orlova LP Prognostic value of ultrasonic staging in Prediction of Outcome of multiinodality treatment for Epidermoid Anal Carcinoma// Dis Colon Rectum 2004,47.1070

13 Rybakov E G , Vorobiev G.I. , Odanyuk T S , Nechyshkin M I, Orlova L P .Prognostic factors associated with necessity of salvage surgery as definite treatment for Squamouse-cell Anal Carcinoma // Abstract book of 9th CEECCP, Belgrade, Serbia, 2004 p 56

14. Rybakov E G , Nechushkin M I, Eropkin P V , Orlova L P Surgical management of residual or recurrent anal carcinoma // Proktologia, 2006 1 Sup'29

15. Rybakov E G., Odariuk T S., Nechushkin M.I, Orlova L P Surgical management of residual or recurrent anal carcinoma Abstract book M1474, p 242 SSAT 48th Annual Meeting May 19-23, 2007, Washington DC, USA

16 Rybakov E, Shelygin Y , Kapuller L., Markova E , Maksimova L Surgical treatment of uncommon intraepithelial perianal carcinomas // Proktologia, 2008 1(9) p 115

17. Shelygin Y., Nechushkin M , Rybakov E. Surgery as treatment option for residual and recurrent anal carcinoma // Proktologia, 2008 1(9) p 112

Заказ №269/10/08 Подписано в печать 29 10 2008 Тираж 100 экз Усл. п л 2,25

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 www cfr ra ; e-mail'info@cfг ra

Эпидермоидный рак ано-перианальной области — редкий вид злокачественных опухолей возникающих в заднем проходе и коже окружающей anus [1,9,25,232]. Лечение больных данными заболеваниями — пример успешного перехода от хирургии с инвалидизирующими последствиями операции связанной с формированием колостомы, к альтернативным, органосохрнающим методам лечения — лучевой и химиолучевой терапии [39].

Первые попытки применить ионизирующее излучение в качестве метода лечения рака анального канала и других злокачественных новообразований были предприняты практически одновременно с открытием радиоактивности: в начале XX века [111,118]. Однако, «нерадикальный» характер лечения и большое число осложнений, обусловленных несовершенством имевшихся тогда методов, не позволяли широко внедрить радиотерапию в практику. С развитием радиобиологии была установлена относительно более высокая, по сравнению с железистым раком, радиочувствительность эпидермоидного рака различных локализаций (кожа, шейка матки и т.д.), а создание мегавольтных лучевых установок в 60-х годах XX века открыло новые перспективы в лечении рака анального канала [47,185,197].

В начале 70-х годов Jean Papillon с соавт. [184] впервые использовали дистанционную и внутритканевую радиотерапию у больных раком анального канала и перианальной кожи в качестве самостоятельного метода лечения, что явилось первым успешным опытом нехирургического лечения этой формы злокачественных новообразований. Следует отметить, что и в отечественной онкологии первое сообщение (Хрущев М.М., Симакина Е.П., Райфель Б.А. [47]) об успешной радиотерапии больных раком анального канала относится к середине 70-х годов.

Другой важной вехой в развитии онкологии стало открытие таких противоопухолевых антибиотиков как митомицин и блеомицин [11], а также введение в практику препаратов платины. Исследования in-vitro продемонстрировали высокую противоопухолевую активность этих препаратов в отношении плоскоклеточного рака. В 1974 году Norman D. Nigro [171-173] инициировал протокол исследования, в котором предложил схему, включавшую в себя дистанционную лучевую терапию (JIT) в СОД-ЗО Гр в течение 3-х недель в сочетании с химиотерапией митомицином С и 5-фторурацилом. Успех предложенной схемы химиолучевой терапии (XJIT) заключался с одной стороны в органосохраняющем характере лечения, с другой, в его высокой онкологической эффективности: 60-80% безрецидивной выживаемости.

Именно эти преимущества J1T и XJIT привели к тому, что в конце 80-х годов XX века облучение в дозе 55-65Гр или его комбинация с химиотерапией митомицином С и 5-фторурацилом стали стандартным методом лечения первой линии при раке анального канала. На сегодняшний день, хирургическое лечение рака анального канала носит вспомогательный характер и используется в основном в случаях неполной регрессии опухоли или её рецидивов после J1T [57,173,197,216].

Другим онкологическим заболеванием близким к раку анального канала по локализации, онкогенезу, течению и прогнозу является ещё более редкий плоскоклеточный рак перианальной кожи (или как его называют в англоязычной литературе - рак анального края anal margin carcinoma). Являясь собственно опухолью кожи, это новообразование в силу своей локализации (также как и опухоли кожи век, уха, носа, гениталий) имеет ограниченные возможности для хирургического удаления, в особенности при вовлечении в процесс анальных сфинктеров или собственно края ануса. В связи с чем, у этой категории больных необходима индивидуализация подходов к лечению: выбор между местным иссечение и применением JIT и ХЛТ [23,25,85,121,168].

Таким образом, успех лечения больных эпидермоидным раком ано-перианальной области зависит от совместных усилий радиологов и химиотерапевтов, а также хирургов колопроктологов, преемственности между этими специалистами и взвешенного подхода к применению того или иного метода лечения.

В связи с этим, проведение данного исследования представляется актуальным с нескольких позиций. Прежде всего, это разработка алгоритма диагностики и лечения больных с опухолями анального канала и перианальной кожи. Правильно выбранная последовательность методов воздействия на опухоль — единственный путь, обеспечивающий как максимально щадящее, органосохраняющее лечение, так и его онкологический результат: достижение локального контроля и длительной безрецидивной выживаемости. Однако, ряд вопросов, касающихся подходов к мультидисциплинарному последовательному лечению требует своего решения.

Неоправданно малое внимание в литературе уделено вопросу лечения больных с резидуальным раком анального канала и перианальной кожи. По мнению ряда онкологов [101,157,183], методом выбора при местнораспространенном раке анального канала остается JIT и XJIT, а выполнение операции по поводу резидуальной опухоли после проведенного облучения не оправдано, так как не ведет к улучшению результатов и связано с большим количеством осложнений [174,181]. Существует и противоположная точка зрения, согласно которой хирургическое вмешательство (БПЭ), как правило, является конечным этапом лечения данной категории больных, и такой подход является единственным шансом продлить жизнь пациентов [114,120,213,226]. Учитывая тот факт, что примерно у трети больных опухоли анального канала не отвечают на проводимое лечение, а у 10-15% возникают рецидивы заболевания вопрос их дальнейшего лечения чрезвычайно актуален.

Следует отметить, что подробные разногласия имеются и относительно подходов к лечению больных с метастатическим поражением лимфатических узлов второго порядка — пахово-подвздошных [180,184,185,230]. Показано ли профилактическое облучение, в частности паховых лимфатических узлов, при отсутствии подтвержденных метастазов? Какой метод лечения предпочтительнее при имеющихся метастазах: паховая лимфаденэктомия или XJIT? Какова, наконец, онкологическая эффективность расширенных лимфодиссекций и есть ли место для этой хирургии у больных раком анального канала и перианальной кожи?

Лечение рака анального канала нельзя назвать комбинированным [5052], поскольку лишь у части больных может потребоваться хирургическое вмешательство. В связи с этим, закономерен вопрос как спрогнозировать ответ опухоли на ЛТ или ХЛТ [4]. Несмотря на то, что практически во всех исследованиях выявляется прямая зависимость между размерами опухоли (Т) и её ответом на ЛТ и ХЛТ, влияние других факторов (глубина инвазии, наличие метастазов, степень дифференцировки опухоли и т.д.) по-разному оценивается исследователями [121,166,198,200,201,213,220] и, по-прежнему, остаётся предметом для дискуссии.

Малоизученным вопросом является лечение больных с отдаленными метастазами рака анального канала. Чрезвычайно скудный клинический материал накопленный в мировой практике не позволяет определенно высказаться в отношении предпочтительных схем химиотерапии этих больных, а их лечение носит скорее эмпирический характер [76].

Рандомизированными исследованиями рубежа предыдущего и нынешнего веков было показано преимущество ХЛТ над ЛТ в отношении увеличения объективного ответа опухоли и снижения числа местных рецидивов [59,103,224], однако, поиск новых схем ХЛТ остается актуальным, как в направлении снижения их токсичности, так и в переходе к более удобным формам препаратов. Перспективным, в этом отношении, является применение пероральных фторпиримидинов, в частности, кселоды. Возможным направлением уменьшения лучевой нагрузки на здоровые ткани может быть применение J1T в режиме дробления суточной дозы, однако, этот вопрос совершенно не изучен в отношении рака анального канала.

Остается открытым и вопрос о сроках и очередности наблюдения пролеченных больных, а также необходимой программы обследования. Большое значение как в диагностике и стадировании рака анального канала, так и в диспансерном наблюдении больных может иметь эндоректальная ультрасонография [68,69,115,217], роль которой при раке анального канала малоизученна.

Говоря об актуальности проведенного исследования для отечественной онкологии, следует констатировать, что количество публикаций, посвященных лечению данной категории больных, в медицинской периодике крайне мало, а сообщения о результатах носят по преимуществу ретроспективный характер. В Российской Федерации не только отсутствуют единые подходы к лечению больных с эпидермоидными новообразованиями ано-перианальной области, но и не ведется отдельная статистика по этой нозологии [53]. В связи с этим, исследование, отражающее 30-летний опыт лечения данной категории больных актуально как с научной, так и с практической точки зрения.

ЦЕЛЬЮ данного исследования является улучшение результатов лечения больных эпидермоидными злокачественными новообразованиями анального канала и перианальной кожи.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие ЗАДАЧИ:

1. Выявить особенности течения опухолевого процесса у больных эпидермоидными новообразованиями анального канала и перианальной кожи.

2. Определить критерии распространенности и стадирования с учетом клинической и эндоректальной ультрасонографической семиотики данных заболеваний, оценить специфичность и чувствительность цитологического метода диагностика рака анального канала.

3. Оценить эффективность JIT в режиме классического фракционирования в качестве самостоятельного метода лечения при раке анального канала и перианальной кожи: установить частоту развития ранних и поздних осложнений, определить частоту полных регрессий опухоли и рецидивов, а также 5-летнюю выживаемость больных эпидермоидным раком ано-перианальной области.

4. Для уменьшения лучевой нагрузки и снижения числа острых лучевых реакций разработать схему J1T в режиме суточного дробления дозы на фоне 5-фторурацила в синхронизирующих дозах и исследовать полученные результаты в сравнении с J1T в режиме традиционного фракционирования.

5. Оценить онкологическую эффективность и определить частоту острых и поздних лучевых реакций в схеме XJ1T, включающей комбинацию индуцирующего курса химиотерапии (митомицин С + 5-фторурацил) с J1T в режиме классического фракционирования.

6. Для достижения максимального цитотоксического эффекта на опухоль разработать схему XJIT на основе комбинации кселоды и радиотерапии в режиме классического фракционирования и сравнить полученные результаты с XJ1T митомицин С+5-фторурацил +JIT.

7. Оценить онкологическую эффективность хирургических вмешательств как конечного этапа в программе последовательного лечения эпидермоидного рака ано-перианальной области у больных с резидуальными или рецидивными опухолями после проведенной J1T/XJ1T, а также при наличии метастазов в локорегионарных лимфатических узлах.

8. Определить показания к хирургическому и лучевому лечению у больных раком перианальной кожи.

В исследование включены 188 больных раком анального канала и 25 — раком перианальной кожи находившихся на лечении в ГНЦК Росздрава в период с 1975 по 2007гг. JIT или XJIT проводились на базе отделения радиохирургии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и кафедры радиологии РМАПО.

Научная новизна

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что частота полной регрессии первичной опухоли находится в прямой зависимости от трех факторов: глубины инвазии, размера и гистологической формы опухоли. При этом наибольшее прогностическое значение имеет глубина инвазии опухоли, определенная с помощью эндоректальной ультрасонографии, а не её размеры. Так, если опухоль ограничена внутренним сфинктером, полная регрессия после JIT/XJIT 55-65Гр достигается у подавляющего, большинства пациентов -27(81,8%) из 33, то при прорастании опухоли в соседние структуры (иТ4) лишь у 22(37,3%) из 51, независимо от клинической стадии Т. Мультифакторный анализ, проведенный с помощью метода логистической регрессии, показал, что инвазия опухоли является единственным независимым предиктором исхода JIT. Полученные данные являются принципиально новыми и дают основание для модификации имеющейся классификации TNM Международного противоракового союза.

Разработана новая схема химиолучевого лечения рака анального канала: лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования — РД=2Грх5 дней в неделю на фоне непрерывного приема капецитабина 1250мг/м~/сут. Разработанная схема позволила улучшить переносимость терапии и снизить частоту тяжелых побочных эффектов (острые лучевые реакции III степени тяжести RTOG развились у одного больного из 11, а поздних осложнений не было), а также повысить эффективность лечения (доля больных с полной регрессией опухоли увеличилась с 56,8% при JIT до 12,1% при XJIT по разработанной схеме).

Доказано, что методом выбора при лечении больных с резидуальными или рецидивными опухолями анального канала, и метастазами в регионарные лимфатические узлы является брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Показатели 5-летней выживаемости у этого контингента больных достигают 69%, в то время как применение дополнительной ЛТ ни в одном наблюдении не позволило добиться регрессии опухоли, а продолжительность жизни больных не превышает 2-летний срок.

На основании патоморфологических исследований 39 удаленных препаратов прямой кишки и анального канала у больных с резидуальными опухолями было установлено, что в 7(18,0%) из них отсутствовали признаки опухоли, т.е. имелась полная патоморфологическая регрессия. В связи с этим при подозрении на рецидивную или резидуальную опухоль необходимо производить множественные биопсии, что позволяет избежать неоправданных хирургических вмешательств.

Практическая ценность

Введение в практику разработанной программы последовательного мультидисциплинарного лечения больных эпидермоидным раком ано-перианальной области приводит к улучшению всех онкологических показателей по сравнению с ранее применявшимися методами лечения: общая 5-летняя выживаемость при полной регрессии рака анального канала составляет 81,7±5,9%, при уровне местных рецидивов 15,1%, а в случаях неполной регрессии и последующей экстирпации прямой кишки 5-летняя выживаемость достигает 69,0% при уровне местных рецидивов 23,1%. Согласно полученным нами ранее данным, при хирургическом методе лечения рака анального канала, частота рецидивов составляла 41,6%, а 5-летняя выживаемость не превышала 54,3%.

Практическое использование предложенной стратегии лечения позволяет избежать экстирпации с формированием колостомы у 53,3% пациентов, что неоспоримо улучшает качество жизни больных. С другой стороны, выполнение БПЭ прямой кишки у больных с резидуальными или рецидивными опухолями ано-перианальной области позволяет добиться приемлемой выживаемости больных при низком числе послеоперационных осложнений и должно быть рекомендовано у данной группы больных, несмотря на ранее проведенную радиотерапию в высокой (55-65Гр) дозе.

Введение в практику метода эндоректальной ультрасонографии при опухолях анального канала позволяет не только уточнить размеры новообразования и наличие метастазов рака в параректальных лимфатических узлах, но и оценить глубину инвазии опухоли, которая является независимым прогностическим фактором, что позволяет отнести пациентов с признаками глубокой инвазии опухоли к группе риска в отношении неполной регрессии или рецидива рака анального канала. Помимо этого, ЭРУЗИ имеет большую ценность как основное инструментальное исследование в диагностике рецидивных и резидуальных опухолей анального канала после ЛТ.

Применение множественной биопсии является методом выбора для верификации резидуальных или рецидивных опухолей. С практической точки зрения, выполнение этой диагностической процедуры позволяет провести дифференциальный диагноз между опухолью и лучевыми повреждениями анального канала или перианальной кожи и тем самым избежать неоправданных хирургических вмешательств.

Внедрение разработанного режима химиолучевой терапии рака анального канала (ЛТ+кселода) в практику онкологических учреждений позволяет проводить лечение больных в амбулаторных условиях, снижает трудозатраты персонала связанные с необходимостью внутривенных инфузий и является легко воспроизводимым методом лечения.

Дифференцированный подход к выбору метода лечения больных плоскоклеточным раком перианальной кожи, основанный на отношении опухоли к анальному сфинктеру позволяет при соблюдении показаний с успехом применять хирургическое лечение как самостоятельный метод при опухолях Т1-2, а также интраэпителиальном раке (болезнь Боуэна). Применение пластики с помощью V- Y кожных лоскутов является эффективным методом закрытия больших дефектов перианальной кожи образующихся после широкого местного иссечения.

Внедрение в практику

Разработанные подходы к лечению больных эпидермоидным раком ано-перианальной области пользуются в практической деятельности ФГУ ГНЦК Росздрава, отделения радиохирургии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, в учебном процессе кафедр колопроктологии и радиологии РМАПО.

Положения выносимые на защиту

1. Лечение больных эпидермоидным раком анального канала должно носить последовательный характер от консервативных методов (ЛТ или ХЛТ) к хирургическому вмешательству в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, в случаях неполной регрессии опухоли или ее рецидиве.

2. Комбинация ЛТ с пероральными фторпиримидинами (Кселода) является оптимальным режимом лечения больных эпидермоидным раком анального канала.

3. При эпидермоидном раке ано-перианальной области осложненном перифокальным воспалением ЛТ может быть проведена в запланированных дозах после отключение прямой кишки из пассажа кишечного содержимого, вскрытия и санации паратуморальных абсцессов.

4. Выживаемость больных раком анального канала напрямую коррелирует с достижением локального контроля, так как основной причиной смерти больных после проведенного лечения являются местные рецидивы заболевания

5. Вторичный локальный контроль при резидуальных и рецидивных опухолях анального канала достижим только при выполнении брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки.

6. У больных эпидермоидным раком перианальной кожи при отсутствии признаков инвазии опухоли в функционально значимые элементы анального сфинктера лечение целесообразно начинать с местного иссечения опухоли, с применением методов кожной пластики для закрытия больших дефектов кожи. JIT и XJIT могут быть применены в послеоперационном периоде при регионарной распространенности опухоли.

7. При инвазии опухоли перианальной кожи в заднепроходный сфинктер показано последовательное мультидисциплинарное лечение аналогичное схеме для рака анального канала

8. При синхронных метастазах эпидермоидного рака ано-перианальной области в паховые лимфатические узлы показано проведение дополнительно XJ1T на паховую область, при резистентных метастазах — выполнение паховой лимфаденэктомии.

9. При метахронных метастазах эпидермоидного рака ано-перианальной области в паховые лимфатические узлы показано выполнение паховой лимфаденэктомии.

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации доложены на научных конференциях ФГУ ГНЦК Росздрава (2001, 2004), на конференции «Комбинированное лечение опухолей прямой кишки», ГНЦК Москва (2004), VI Всероссийском съезде онкологов в Ростове-на-Дону (2005), Ассамблее «Здоровье Москвы» (2006), конгрессе хирургической онкологии г. Краснодар (2008). Также материалы диссертации были представлены на международных симпозиумах: VII, X, XI, XII Центральноевропейских конгрессах колопроктологов в Каунасе, Литва (2001), в Белграде, Сербия (2005), в Граце, Австрия (2006), в Москве (2008); на VIII конгрессе Европейского общества колопроктологов в Праге, Чехия (2001), IV конгрессе Средиземноморского общества колопроктологов Оточец, Словения (2002), XX Конгрессе Общества университетских колректальных хирургов (ISUCRS) Будапешт, Венгрия (2004), а также на Digestive Disease Week, Вашингтон, США (2007).

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, отражающих основные положения диссертации. В том числе, 8 работ в ведущих рецензируемых научных журналах, выпускаемых в Российской Федерации и за рубежом, рекомендуемых ВАК для публикации научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук: «Вопросы онкологии», «Российский онкологический журнал», «Колопроктология», «Хирургия», Disease of Colon and Rectum.

Тема диссертации утверждена на заседании проблемной комиссии РАМН «Колопроктология», состоявшейся 1 июня 2007 года в г.Уфа.

Апробация работы состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена Росмедтехнологий» 31.01.2008 г.

Автор считает своим долгом подчеркнуть тот научный вклад в данное исследование, который был привнесен, к сожалению, ушедшим от нас профессором: Тамарой Семеновной Одарюк. Являясь инициатором проспективного исследования, на каждом его этапе она оказывала постоянную помощь и поддержку, которую невозможно переоценить.

Выражаю благодарность директору ФГУ ГНЦК, академику РАМН, профессору Г.И. Воробьеву за поддержку в стремлении осуществить данное исследование, а также моим научным консультантам профессору Ю.А.Шелыгину и профессору М.И. Нечушкину.

Данное исследование было бы невозможным без участия и поддержки коллектива сотрудников онкопроктологического отделения и диагностических служб ГНЦК, на базе которого проводилась работа, а также сотрудников отделения радиохирургии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и кафедры радиологии РМАПО.

19

ВЫВОДЫ

1. Для рака анального канала и перианальной кожи отсутствует патогномоничная симптоматика. Среди больных раком анального канала в значительной степени преобладают женщины на 5-6 декаде жизни, рак перианальной кожи, напротив, в одинаковой степени поражает мужчин и женщин моложе 50 лет. Для рака перианальной кожи характерно преобладание ороговевающих форм, а также в 2 раза более частое метастазирование в паховые лимфоузлы по сравнению с опухолями локализующимися в анальном канале (20% и 12,5%, соответственно).

2. Биопсия с гистологическим исследованием является необходимым диагностическим мероприятием для верификации эпидермоидного рака ано-перианальной области, так как цитологическое исследование мазков с поверхности опухоли является методом с низкой специфичностью в определении формы новообразования. Эндоректальная ультрасонография и ультразвуковое исследование паховых областей является основным инструментальным методом для установления стадии и,мониторинга больных после проведенного лечения.

3. Применение J1T в режиме классического фракционирования расщепленным курсом в СОД 55-65Гр позволяет достичь полной регрессии рака анального канала в 60,6% наблюдений. При этом частота острых лучевых реакций III степени тяжести по шкале RTOG не превышает 10,0%, а частота поздних осложнений IV степени составляет 7,5%. 5-летняя выживаемость больных эпидермоидным раком анального канала после JIT в режиме классического фракционирования составляет 78,0%, а местные рецидивы после JIT в радикальных дозах возникают у 6,9% больных. Частота полной регрессии опухоли при локализации на перианальной коже составляет 83,0%, однако, лучевая терапияу этих больных сопряжена с более высоким риском развития тяжелых лучевых осложнений —11,1%.

4. Разработанная схема JIT в режиме мультифракционирования на фоне синхронизирующих доз 5-фторурацила зарекомендовала себя как метод лечения, эффективность которого сопоставима с JIT в режиме классического фракционирования как в отношении частоты регрессии опухоли (52,8%) и 5-летней выживаемости (80%), так и в отношении частоты ранних и поздних лучевых осложнений III-IV степени: 14,4% и 5,3%, соответственно.

5. Применение индуцирующей химиотерапии митомицином С и 5-фторурацилом с последующим курсом J1T в режиме классического фракционирования усиливает противоопухолевое воздействия J1T и увеличивает число полных регрессий опухоли с 50% до 70% в сравнении с ЛТ без химиотерапии. 5-летняя выживаемость больных с полной регрессией после лечения по схеме FUMIR составляет 90,9%. При этом не происходит значимого увеличения частоты острых лучевых реакций III степени тяжести по шкале RTOG, составляющих 14,3%). Однако, при этом виде лечения возможно развитие выраженной гематологической токсичности IV степени (5%), что ограничивает её применение у больных со сниженными резервами костного мозга.

6. Разработанная схема ХЛТ на основе пролонгированного приема кселоды и облучения в режиме классического фракционирования позволила добиться полной регрессии в 66,7% наблюдений с 5-летней актуариальной выживаемостью составившей 90%. Предложенная схема удобна в назначении и хорошо переносится больными: частота острых лучевых реакций 12,5%, при отсутствии гематологической токсичности .

7. Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки остается методом выбора при неполной регрессии первичной опухоли или локорегионарном рецидиве рака анального канала после ЛТ или ХЛТ, так как позволяет добиться безрецидивной выживаемости у 69,0% больных. Выполнение операции после высокодозной ЛТ было связано с нарушением репаративных процессов - вялым заживлением промежностной раны у 10(25,6%) из 39 больных. После длительного от 4 до 10 месяцев периода заживления все раны зажили вторичным натяжением. Для лечения метастазов рака анального канала в паховые лимфоузлы возможно применение как хирургического метода, так и JIT, а также их комбинации.

8. Местное иссечение рака перианальной кожи является методом выбора при интраэпителиальном раке перианальной кожи (болезнь Боуэна), новообразованиях Т1-2 без признаков вовлечения сфинктеров прямой кишки. Пластика с помощью V-Y кожных лоскутов является эффективным методом закрытия больших дефектов перианальной кожи при широком иссечении опухолей. В лечении больных распространенным раком перианальной кожи методом выбора является JIT или её сочетание с химиотерапией, однако, прогноз лечения у больных с локализацией опухоли на перианальной коже хуже, чем у больных раком анального канала, что связано как с большим числом местных рецидивов, так и с тяжелыми поздними осложнениями радиотерапии. Для лечения метастазов рака перианальной кожи в паховые лимфоузлы более предпочтительным методом является паховая лимфаденэктомия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения больных эпидермоидным раком ано-перианальной области целесообразно применение программы последовательного мультидисциплинарного лечения: начиная его с J1T/XJTT с последующей оценкой выраженности регрессии опухоли и принятия решения о переходе к хирургическим методам лечения, если это необходимо.

2. Оптимальным режимом химиолучевой терапии рака анального канала является комбинация радиотерапии в режиме классического фракционировния с ежедневным приемом кселоды. Эту схему следует рекомендовать для широкого применения, поскольку она позволяет проходить высокоэффективное лечение в амбулаторных условиях, с минимальной токсичностью и максимальным объективным ответом опухоли.

3. Комплексную оценку размеров, глубины инвазии (с применением ЭРУЗИ) и гистологической формы опухоли следует проводить у всех больных, поскольку это позволяет выявить группу больных эпидермоидным раком ано-перианальной области с низкой чувствительностью к J1T и ХЛТ и планировать у них хирургическое вмешательство как окончательный этап лечения.

4. Для дифференциального диагноза между лучевыми повреждениями и резидуальными (рецидивными) опухолями следует применять множественную биопсию, что позволяет избежать неоправданных хирургических вмешательств.

5. Брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки следует применять у больных с резидуальными или рецидивными опухолями ано-перианальной области, несмотря на перенесенную ими высокодозную ЛТ, поскольку только хирургическое вмешательство позволяет добиться приемлемой безрецидивной выживаемости больных данной группы.

6. Местное иссечение следует применять как метод лечения при небольших (до 2см) новообразованиях перианальной кожи, без вовлечения анальных сфинктеров, как метод диагностики плоскоклеточного рака на фоне опухоли Бушке-Левенштейна, а также при интраэпителиальном раке (болезни Боуэна). При сомнительных границах резекции его следует дополнять послеоперационной ЛТ. При невозможности местного иссечения опухоли перианальной кожи методом выбора является ЛТ или её сочетание с химиотерапией. При наличии метастазов рака перианальной кожи в паховые лимфоузлы показано выполнение паховой лимфаденэктомии.