Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-прогностическое значение нейрогуморальных медиаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда

На правах рукописи

Балина Валентина Александровна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫХ МЕДИАТОРОВ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 — кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗОВБОТ1

Тюмень, 2007 г.

003065071

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Сергей Васильевич Шалаев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Сергей Михайлович Кляигев Людмила Викторовна Кремнёва

Ведущая организация:

Московский, государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « 3 » октября 2007 г. в « 10 » часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « 3 »сентября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

О. И. Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительный прогресс, как в сфере лекарственной терапии, так и немедикаментозных (инструментальных, хирургических) методов лечения, прогноз больных СН остается крайне неблагоприятным. Около половины больных с диагностированной СН умирают в течение последующих 4-х лет, а ежегодные показатели смертности в случаях тяжелой хронической СН достигают 50-60% (Ю.Н. Беленков, 2007; J.G. Cleland et al., 1999; M.R. Cowie et al., 2000; M. Schaufelberger et al., 2004; F.D.R. Hobbs et al., 2007).

В возрастных группах моложе 75 лет основной причиной развития СН является ИБС. При ИБС, как правило, развитие систолической дисфункции ЛЖ и хронической СН происходит в связи с перенесенным ИМ. Патоморфологиче-ской основой СН является ремоделирование миокарда. Процессы структурно-функциональной «перестройки» сердца происходят с участием ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпато-адреналовой систем. Данные последних лет свидетельствуют, что у больных, перенесших ИМ, формирование систолической дисфункции ЛЖ с последующей трансформацией в клинически выраженную СН тесно связано с рефлекторной активацией ряда нейрогуморальных систем - системы натрийуретических пептидов, провоспалительных цитокинов (Ф.Т. Агеев, 2003; Ю.Н. Беленков, 2004; G.Torre-Amione et al.,1996; G.Bkally et al., 1999; K. Swedberg et al., 2005; K.F. Adams et al., 2006).

В связи с тем, что развитие СН оказывает значительное влияние на исходы ИБС, прогнозирование её развития у больных, перенесших ИМ, является самостоятельной клинической задачей. С этой целью предложены и используются в практике целый ряд клинических, электрокардиографических, эхокар-диографических, лабораторных показателей, обладающих независимой прогностической ценностью (M.L. Bouvy et al., 2003; H.V. Huikuri et al., 2003; K. Swedberg et al., 2005). Значение исследования уровней HM для прогноза СН изучено существенно меньше. При этом большая часть имеющейся информации относится к мозговым натрийуретическим пептидам, в частности N-концевому фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP).

Изначальная гипотеза данного исследования заключалась в том, что сохраняющийся высокий уровень HM - NT-proBNP, фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкина 6 (ИЛ-6) у больных, перенесших ИМ и не имеющих признаков СН ко времени завершения госпитального периода лечения, будет соотноситься с более высокой вероятностью развития в последующем систолической дисфункции ЛЖ и СН.

Цель исследования: у больных, перенесших инфаркт миокарда и имеющих сохраненную систолическую функцию левого желудочка в подост-ром периоде, изучить клинико-прогностическое значение исследования нейрогуморальных медиаторов для последующего развития систолической дисфункции левого желудочка.

Задачи исследования.

1. Среди больных, перенесших ИМ с зубцом и имеющих в подостром (10-14 дни ИМ) периоде удовлетворительную сократительную функцию миокарда левого желудочка (ФВЛЖ >40%), изучить содержание в плазме крови Ы-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида (КПГ-ргоВМР), фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6).

2. Исследовать ассоциативные связи оцениваемых нейрогуморальных медиаторов с основными клиническими характеристиками, состоянием сократительной способности миокарда левого желудочка больных, перенесших ИМ.

3. В условиях проспективного годового наблюдения больных, перенесших ИМ с зубцом <3 и не имеющих в подостром периоде систолической дисфункции левого желудочка, оценить последующую динамику сократительной способности миокарда левого желудочка, частоту развития систолической дисфункции, сердечной недостаточности.

4. Изучить значение Ш'-ргоВ№>, ФНО-а, ИЛ-6, исследуемых в подостром периоде ИМ, для последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

Научная новизна. Впервые в условиях годового клинического наблюдения и динамического контроля сократительной функции ЛЯС у больных, перенесших ИМ и не имевших ко времени завершения госпитального периода наблюдения (10-14 дни заболевания) признаков СН и/или систолической дисфункции ЛЖ, было исследовано предположение, что сохраняющийся высокий уровень НМ — ]М-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли а, интерлейкина 6 будет соотноситься с более высокой вероятностью развития в последующем систолической дисфункции ЛЖ и СН. Показано, что у большинства больных ИМ в раннем подостром периоде сохраняется повышенная активность нейрогуморальных систем. Сохраняющиеся высокие уровни 1<[Т-ргоВМР, ФНО-а соотносятся с увеличением риска последующего развития систолической дисфункции ЛЖ и СН в течение годового периода наблюдения. Установлено, что сохраняющийся уровень КГГ-ргоВЫР > 1000 фмоль/мл, а также уровень ФНО-а > 3,0 пг/мл существенно повышают вероятность развития как СН, так и систолической дисфункции ЛЖ. Продемонстрировано, что прогностическая значимость НМ значительно повышается при одновременном учёте как КТ-р'гоВМ5, так и ФНО-а.

Практическая значимость работы. Показано, что среди больных, перенесших ИМ с-формированием патологического С2 и не имеющих ко времени завершения госпитального периода лечения признаков СН и систолической дисфункции ЛЖ (ФВЛЖ > 40%), в течение последующего года в 45,5% случаев имеется отрицательная динамика сократительной функции миокарда ЛЖ, при этом у 12% больных ФВЛЖ составляет 40% и менее.

Продемонстрировано клиническое значение исследования NT-proBNP, ФНО-а у больных, перенесших ИМ. Определены конкретные величины NT-proBNP, ФНО-а, ассоциирующиеся с существенным возрастанием риска развития систолической дисфункции ЛЖ и СН на протяжении последующего годового наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Плазменные уровни NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ с зубцом Q среди больных с удовлетворительной сократительной функцией миокарда ЛЖ существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой ФВЛЖ. На содержание NT-proBNP оказывают влияние пол, перенесенный ранее ИМ, размеры очага некроза. На содержание ИЛ-6 влияет локализация ИМ. Eta один из оценивавшихся НМ не имеет сколь либо значимой связи с ФВЛЖ.

2. При относительно благоприятном прогнозе наблюдаемой категории больных, перенесших ИМ (годовая выживаемость 95,7%), практически у половины больных при повторном обследовании выявляется снижение ФВЛЖ, при этом у 12% больных ФВЛЖ составляет 40% и менее.

3. Сохраняющийся высокий уровень NT-proBNP, ФНО-а в подостром периоде ИМ существенно повышает риск развития систолической дисфункции ЛЖ и СН в течение последующего годового наблюдения.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН, используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, глава «На-трийуретические пептиды и острые коронарные синдромы» в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (М.: Медицина, 2005).

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005 г.), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактике наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесо-храняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (Тюмень, 2006 г.). Апробация работы состоялась 29 марта 2007 г. на заседании проблем-

- б -

ной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 32 отечественных и 172 зарубежных источников. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 4 рисунка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Набор материала проводили в Областном кардиологическом диспансере ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» и в Тюменском отделе Южно-Уральского научного центра РАМН в период 2004 - 2005 гг. При отборе больных в исследование руководствовались следующими критериями: 10-14 день ИМ с формированием патологического зубца О на ЭКГ, ФВЛЖ по данным ЭХОКГ, выполненной на 10-14 день ИМ, более 40%. Критериями исключения являлись: возраст старше 75 лет, перенесенный ранее ИМ давностью менее 4-х месяцев, сопутствующие хронические заболевания легких, печени, почек, крови, онкологические заболевания.

Первичному скринингу было подвергнуто 152 больных ИМ с патологическим зубцом С> на ЭКГ на 10-14 дни заболевания (Рис. 1). Из них в соответствии с вышеуказанными критериями было отобрано 80 пациентов - 60 мужчин и 20 женщин в возрасте от 30 до 75 лет. Группу сравнения составили 22 пациента со стабильной ИБС, без признаков ХСН, с ФВЛЖ более 40%. Больные основной группы и группы сравнения были сопоставимы по полу и возрасту, основным клиническим характеристикам, состоянию сократительной функции ЛЖ. Таким образом, результаты настоящего исследования основывались на данных проспективного наблюдения 102 больных ИБС — 80 больных, перенесших ИМ, и 22 больных стабильной хронической ИБС.

Клиническая характеристика больных, перенесших ИМ (основной группы), представлена в Табл. 1. Как видно из данных таблицы, средний возраст составил 58 лет. Ранее перенесенный ИМ давностью более 4-х месяцев отмечался в 23,8% случаев. Большинство пациентов имели сопутствующую АГ. Сахарный диабет отмечался практически у каждого пятого пациента. Соотношение больных с передней и нижней локализацией ИМ было примерно равным.

Проспективное наблюдение включенных в исследование больных проводили в течение последующих 12 месяцев. По истечении данного срока осуществляли заключительный осмотр с проведением повторной ЭХОКГ и оценкой сократительной способности миокарда ЛЖ.

Рис.1. Протокол исследования.

В процессе проспективного наблюдения больных регистрировали случаи смерти вследствие всех причин, развития повторных обострений ИБС (нестабильной стенокардии, повторного ИМ), повторных госпитализаций с уточнением их причины, проведения реваскуляризации.

Табл. 1.

Характеристика больных, перенесших ИМ, при включении в исследование

Показатели Частота

Мужчины, % 75

Возраст, лет 30-75 (58±11,6)

Повторный ИМ, % 23,8

Артериальная гипертония, % 82,5

Сахарный диабет, % 16,3

ИМ передней локализации, % 55

ИМ нижней локализации, % 45

ФВЛЖ на 10-14 дни ИМ, % 41-69 (51±7,9)

Уровень HM (NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6) определяли на 10-14 дни ИМ на фоне проводимого лечения конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) на спектрофотометре Multiskan (ThermoLabSystems, Германия). Для анализа NT-proBNP использовали наборы реактивов фирмы Biomedica (Австрия). Определение ФНО-а и ИЛ-6 проводили с использование реактивов фирмы BioSourse (Германия). Содержание NT-proBNP в плазме выражали в фмоль/мл, ФНО-а и ИЛ-6 - в пг/мл.

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета STATISTICA (версия 6.0). При создании базы данных использовали редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводили с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Непрерывные переменные представлены в виде Me (25-75%о) (медиана, 25-75 перцентиль). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовали непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Для оценки динамических изменений внутри групп применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. При сравнении дискретных переменных использовали критерий Пирсона с поправкой на непрерывность по Йетсу (Yates corrected %2), двухсторонний точный критерий Фишера. Также определяли ОШ и ОР с 95% ДИ. Различия считали достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Плазменные уровни NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ без признаков систолической дисфункции ЛЖ и СН. Плазменные уровни изучавшихся НМ на 10-14 дни ИМ были следующими. NT-proBNP — 536,0 фмоль/мл (354,0 - 870,0 фмоль/мл). ФНО-а - 2,95 пг/мл (2,4 - 4,0 пг/мл). ИЛ-6 -8,1 пг/мл (2,0 - 18,6 пг/мл). У 76% обследованных исходное содержание NT-proBNP в плазме превышало 350 фмоль/мл (верхняя граница нормы).

Содержание указанных НМ достоверно превышало показатели больных группы сравнения (Рис. 2). При этом наиболее существенные различия были получены при сравнении NT-proBNP и ИЛ-6. Так, медиана NT-proBNP превышала аналогичный показатель в группе сравнения в 5,4 раза, ИЛ-6 — в 32,2 раза, ФНО-а-в 1,2 раза.

Отмечено влияние тендерного фактора на плазменный уровень NT-proBNP, который был выше среди женщин по отношению к мужчинам, - соответственно 1122 фмоль/мл (696 - 1566 фмоль/мл) и 462 фмоль/мл (324 - 822 фмоль/мл) (р=0,00044). Уровень NT-proBNP был достоверно выше среди больных, имевших в анамнезе перенесенный ИМ, - соответственно 660 фмоль/мл (366 — 864 фмоль/мл) и 504 фмоль/мл (342 — 930 фмоль/мл) у больных с первым ИМ (р=0,006). При сопоставимых величинах ФВЛЖ NT-proBNP был достоверно выше при трансмуральных ИМ по отношению к крупноочаговым: соответственно 666 фмоль/мл (294 - 930 фмоль/мл) и 456 фмоль/мл (324 - 696 фмоль/мл) (р=0,'048). Содержание ИЛ-6 было достоверно выше среди лиц с передней локализацией ИМ по отношению к больным с нижней локализацией: 8,7 пг/мл (2 - 19,6 пг/мл) и 8,2 пг/мл (2,3 -18,6 пг/мл) (р=0,003).

МТ-ргоВЫР, фмоль/мл

ФНСХг, пг/мл

Интерлейкин-6, пг/мл

1000 900 600 700 бйй 500 400 300 200 100

¡361354-170)

Гиуппа сравнения, л=22

5,0 4,5 4,0 . 3.5 -3.0 2,5 . 2,0

р=0.021

2,95(2.4-4.01

Группа сравнения, л=22

20.0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0

в,05 (2,0-15,6)

ИМ, п=В0 Гоуппа сравнения, п*22

Рис.2. Уровень нейрогуморальных медиаторов плазмы крови иа 10-14 дни ИМ с зубцом О-

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем НМ и рядом ультразвуковых параметров, характеризовавших сократительную функцию ЛЖ. Так, отмечалась слабо выраженная связь между содержанием МТ-ргоВЫР в плазме с количеством зон гипо-/акинеза ЛЖ (г =0,3, р=0,04). Содержание ФНО-а прямо коррелировало с КДРЛЖ (г =0,3, р=0,049) и размером ЛП (г=0,34, р=0,02). В то же время ни один из оценивавшихся НМ не имел сколь либо значимой связи с величиной ФВЛЖ.

Отмечено наличие выраженной положительной связи между уровнем максимального повышения МВ-КК в остром периоде ИМ с уровнем №Г-ргоВ№ на 10-14 дни заболевания (г= 0,9, р=0,04).

Результаты проспективного наблюдения больных, перенесших ИМ. Динамика систолической функции миокарда левого желудочка. Проспективное годовое наблюдение завершили или достигли «конечной точки» 69 из 80 включенных в исследование больных (86,3%). 11 больных отказались от наблюдения и повторного осмотра, связь с ними была утрачена. Средний срок наблюдения за пациентами составил 12±4 месяцев (от 8 до 17 месяцев). Из 69 пациентов 3 (4,4%) умерло: 2 - вследствие сердечных причин (повторный ИМ), 1 -вследствие некоронарной причины. 6 больным была проведена реваскуйяриза-ция миокарда (коронарное шунтирование). 15 больных в течение периода наблюдения были госпитализированы повторно по неотложным показаниям: 10 -в .связи с развитием ОКС, 5 - по поводу СН. Среди 10 больных, госпитализированных в связи с ОКС, в 1 случае был диагностирован повторный ИМ, в 9 - нестабильная стенокардия.

Повторная ЭХОКГ была проведена 66 больным (Рис. 3). При этом в 36 случаях (у 54,5% больных) отмечено повышение либо сохранение прежнего уровня ФВЛЖ в сравнении с исходными показателями: с 51=7,5% до 58±7,0% (р<0,05). У 30 обследованных (45,5%) выявлено снижение ФВЛЖ с 54±7,7% До 48+8,7% (р<0,05), в том числе в 8-и случаях <40%. Следует обратить внимание, что между двумя группами больных не было значимых различий в показателях исходной ФВЛЖ. Среди больных, перенесших в период наблюдения коронарное шунтирование, ФВЛЖ повысилась с 55±8,8% до 57*8,9%.

По данным миогофаеторного анализа наиболее значимыми клиническими показателями, влиявшими на ФВЛЖ в динамике, были наличие повтор-лого ИМ (р=0.03), сопутствующая артериальная гипертония (р=0,023), транс-муралъный характер перенесенного ИМ (р=0,018).

- Стасчлион^м пели- в - л .- Ш - ФОЛ!« □ динамика. п^ 30

ФЙГСЖ исквднй Ф0 ТПЧ ПОВТОРНО

Рис. 3. Динамика ФВЛЖ у больных, перенесших ИМ, В процессе наблюдения.

Прогностическое значение изменений плазменного уровня нейрогумо-ральных медиаторов у больных, перенесших ИМ с зубцом (У с сохранённой систолической функцией ЛЖ а подостром периоде. Как отмечалось выше, данные повторной оценки систолической функции ЛЖ у больных, перенесших ИМ с зубцом 0, проведенной в среднем через 12 месяцев, показали, что при отсутствии исходных различий в 36 случаях (у 54,5% больных) отмечалось повышение либо сохранение прежнего уровня ФВЛЖ, п 30 случаях (у 45,5% больных) ФВЛЖ снизилась. Сравнение исходного уровня ИМ в зависимости от динамики ФВЛЖ установило достоверно более высокое исходное содержание ФНО-а среди больных с отрицательной динамикой систолической функции ЛЖ. Так, у больных ИМ этой группы его уровень составлял 4,1 пг/мл (3,3 - 5,1

пг/мл) против 2,9 пг/мл (2,6 - 3,5 пг/мл) в. группе с противоположной динамикой ФВЛЖ (р=0,04).

Необходимо отметить корреляцию между исходным содержанием N1-ргоВЫР в плазме крови с показателем КДРЛЖ при повторной ЭХОКГ(Рис. 4), при этом коэффициент корреляции составлял 0,39 (р<0,05).

NT-proBNP, фмоль / мл :

Рнс.4. Взаимосвязь исходного уровня NT-proBNP с КДРЛЖ при повторном

обследовании. ;

Примечание: овалом ограничены значения в рамках 95% доверительного интервала.

Оценивая последующую динамику сократительной функции ЛЖ у больных, перенесших ИМ, в зависимости от исходного содержания НМ, мы отметили наличие связи между риском отрицательной динамики систолической функции ЛЖ и уровнем NT-proBNP > 1000 фмоль/мл, а также уровнем ФНО-а выше медианного значения (> 3,0 пг/мл). Частота последующего выявления сниженной (по отношению к исходной) ФВЛЖ в зависимости от уровней NT-pro BNP и ФНО-а на 10-14 дни ИМ отражена на Рис. 5.

Как видно из данных, представленных На рисунке, у 100% больных, перенесших ИМ с зубцом Q, с сохраняющимися уровнями NT-proBNP > 1000 фмоль/мл и ФНО-а >3,0 пг/мл перед завершением госпитального периода лечения, в дальнейшем наблюдалось снижение ФВЛЖ. Напротив, среди больных, имевших перед выпиской из стационара NT-proBNP менее 1000 фмоль/мл и ФНО-а менее 3,0 пг/мл, не было ни одного случая развития отрицательной динамики систолической функций миокарда ЛЖ.

i.

-О

NT-pro t3N P<1 ООО фмоль/мл ^ nr/bui

NT-proQNpalQOO фчоль/мл

Рис.5. Частота отрицательной динамики систолической функции ЛЖ среди больных, перенесших ИМ, в зависимости от исходного уровня

ФНО-а и NT-proBNP.

По данным многофакторного анализа наиболее значимым срсди исследовавшихся I-IM, влиявшим на ФВЛЖ в динамике, был сохраняющийся уровень ФНО-а 3,0 пг/мл и выше. Указанные значения ФНО-а к 10-14 дням ИМ повышали риск последующего усугубления сократительной функции миокарда ЛЖ в 6.1 раза (относительный риск - 6,1 с отклонениями 1,2-31,8 в рамках 95% доверительного интервала, р=0,033).

-13-

выводы

1. Плазменные уровни N-концевого фрагмента мозгового натрийурети-ческого пропептида (NT-proBNP), фактора некроза опухоли а (ФНО-а), интер-лейкина-б (ИЛ-6) в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q среди больных с удовлетворительной сократительной функцией левого желудочка существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой сократительной функцией миокарДа левого желудочка.

2. На содержание NT-proBNP оказывают влияние пол, перенесенный ранее инфаркт миокарда, размеры очага некроза. На содержание ИЛ-6 влияет локализация инфаркта миокарда. Корреляция между содержанием в плазме NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отсутствует.

3. У больных, перенесших инфаркт с зубцом Q и имеющих в подостром периоде (10-14 дни заболевания) удовлетворительную сократительную функ-' цию левого желудочка (ФВЛЖ более 40%), практически в половине случаев в течение последующего года отмечается снижение сократительной способности левого желудочка, при этом в 12% случаев ФВЛЖ снижается до 40% и менее. Наиболее значимыми клиническими факторами, влияющими на ФВЛЖ в динамике, являются повторный инфаркт миокарда, трансмуральный характер перенесенного инфаркта, сопутствующая артериальная гипертония.

4. Сохраняющиеся высокие уровни NT-proBNP (1000 фмоль/мл и выше), ФНО-а (3 пг/мл и выше) на 10-14 дни инфаркта миокарда с зубцом Q соотносятся с увеличением риска последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

5. Прогностическая значимость NT-proBNP и ФНО-а в отношении развития систолической дисфункции левого желудочка значительно повышается при одновременном учёте обоих факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, исследование плазменных уровней NT-proBNP и ФНО-а перед завершением госпитального • периода лечения позволяет оценить вероятность развития в течение последую- : щего года систолической дисфункции левого желудочка и хронической, сердечной недостаточности.

2. В группу высокого риска развития систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности следует отнести больных инфарктом миокарда с сохраняющимся на 10-14 дни заболевания уровнем NT-proBNP 1000 фмоль/мл и выше.

3. В группу высокого риска развития систолической дисфункции лево- . го желудочка и хронической сердечной недостаточности следует отнести боль-

ных инфарктом миокарда с сохраняющимся на 10-14 дни заболевания уровнем ФНО-а 3 пг/мл и выше.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимосвязь плазменного уровня NT-proBNP со степенью выраженности хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, C.B. Шалаев, М.Ю. Солобоева, В.А. Балина // Тез. докл. V ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2004». - М., 2004. - С. 23-24.

2. Натрийуретические пептиды и острые коронарные синдромы / С.Ю. Волкова, C.B. Шалаев, И.В. Медведева, В.А. Балина, В.В. Рагозина // Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения / C.B. Шалаев. - М.: Медицина, 2005. - С. 129-143.

3. N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у больных инфарктом миокарда с сохраненной сократительной функцией левого желудочка в подостром периоде / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина,

B.А. Балина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, C.B. Шалаев // Уральский медицинский журнал. - 2005. - № 7. - С. 14-17.

4. Оценка уровня нейрогуморальных медиаторов в остром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q / В.А. Балина, С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина,

C.B. Шалаев // Тез. докл. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2005. - С. 55-56.

5. Балина В. А., Волкова С. Ю., Шалаев С. В. Уровень нейрогуморальных медиаторов на 10-14 день инфаркта миокарда // Тез. докл. IV Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». — Тюмень, 2005.-С. 11-12.

6. Характеристика некоторых нейрогуморальных медиаторов у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ ишемического генеза / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, C.B. Шалаев // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии». — М., 2005.-С. 68.

7. Факторы, влияющие на содержание NT-proBNP у больных, перенесших крупно очаговый инфаркт миокарда / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, В.В. Рагозина, C.B. Шалаев // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии». - М., 2005. — С. 68-69.

8. Балина В.А. Характеристика некоторых нейрогуморальных медиаторов у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда с сохраненной функцией левого желудочка в подостром периоде // Тез. докл. Научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии». - М., 2005. - С. 2.

9. Характеристика некоторых нейрогуморальных медиаторов при систолической дисфункции левого желудочка ишемического генеза / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева. C.B. Шалаев

// Тез. докл. VI ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность - 2005». - М., 2005. - С. 12-13.

10. Сравнительная эффективность спираприла и эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ИБС / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина;'М.А. Пушникова, В.А. Щуплецова, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006.- № 4.- С. 75-81.

11. Клиническая эффективность квадроприла в терапии хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Щуплецова // Уральский медицинский журнал. - 2006. - № 7. -С. 12-17.

12. Балина В.А. Характеристика нейрогуморальных медиаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда // Тез. докл. IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье». - Тюмень, 2006. - С. 16.

13. Характеристика нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда / В.А. Балина, С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Щуплецова, C.B. Шалаев // Тез. докл. II съезда кардиологов Уральского Федерального округа. — Екатеринбург, 2007. - С. 35.

14. Волкова С.Ю., Балина В.А., Шалаев C.B. Прогнозирование развития систолической дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда // Тез. докл. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 355.

-17-

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

ДАД диастолическое АД

ДИ доверительный интервал

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИЛ-6 интерлейкин-6

КДРЛЖ конечный диастолический размер ЛЖ

КСРЛЖ ' конечный систолический размер ЛЖ

кк креатинкиназа

лп левое предсердие

ЛЖ левый желудочек

мв-кк фракция МВ КК

нм нейрогуморальные медиаторы -

оке острый коронарный синдром

ОР относительный риск

ОШ отношение шансов

САД систолическое АД

сд сахарный диабет

СН сердечная недостаточность

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ФНО-а фактор некроза опухоли а

ЭКГ электрокардиография

ЭХОКГ эхокардиография

NT-proBNP - №концевой фрагмент мозгового натрийуретического про-

пептида

Балина Валентина Александровна

КЛИНИКО - ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫХ МЕДИАТОРОВ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии издательского центра ТюмГМА Лицензия ИД № 05351 от 10.07.2001г. Подписано в печать « 27 » августа 2007 г. " Печать ризограф. Печ. л. - 1,0. Тираж 100 экз. Заказ'№ 326

К концу XX столетия сердечно - сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти населения большинства развитых стран Европы, составляя до 40% всех случаев смерти в этом регионе. За последние 30 лет доля ССЗ в структуре смертности населения России практически не изменилась, составляя в разные периоды свыше 50% от всех случаев смерти [22]. Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА - ХСН, проведенного на репрезентативной популяционной выборке Европейской части России, распространенность больных с симптомами хронической сердечной недостаточности, соответствующими тяжелым стадиям заболевания, составляет 2,3%, а легким в 4 раза больше - 9,4% [1].

Прогноз больных с ХСН по - прежнему остается одним из самых плохих. ХСН существенным образом влияет на выживаемость больных ИБС. Наличие сердечной недостаточности ассоциируется с 4 - кратным возрастанием риска летальности по сравнению с сопоставимой по возрасту популяционной группой. Шестилетний риск внезапной смерти для этой категории больных составляет 9% для мужчин и 4% для женщин. Общим для всех эпидемиологических исследований является вывод о том, что распространенность ХСН неуклонно возрастает. Это связано с общим постарением населения в целом и больных с сердечной недостаточностью, в частности, а так же с улучшением ранней диагностики и совершенствованием терапевтических и хирургических методов лечения ишемической болезни сердца, пороков сердца и дилатационной кардиомиопатии [4].

Ишемическая болезнь сердца является причиной ХСН в 90% случаев, причем большинство больных ранее перенесли инфаркт миокарда [24]. Среди осложнений ИМ как во время стационарного лечения больных, так и в отдаленные сроки от начала заболевания, ХСН по частоте возникновения занимает второе место после аритмий.

Формирование дисфункции левого желудочка с трансформацией из бессимптомной в выраженную ХСН после ИМ происходит вследствие рефлекторной активации нейрогуморальных вазоконстрикторных систем, вазоконстрикции с повышение общего периферического сосудистого сопротивления, недостаточной эффективности вазодилатирующей нейрогуморальной системы, ремоделирования сердца и сосудов. Процесс ремоделирования сердца при ХСН может проявляться по-разному. У части больных он носит адаптивный характер и приводит к уменьшению размеров полости ЛЖ, сохранению геометрически более выгодной цилиндрической формы ЛЖ, поддержанию сократительной способности его и стабилизации мнокардиалыюго стресса. У другой части больных ремоделирование приводит к прогрессирующей дилатации полости ЛЖ с переходом к гемодинамически более невыгодной сферической форме ЛЖ, росту миокардиального стресса и постепенному снижению сократительной функции желудочка. Большинство исследований доказало, что величина фракции выброса и другие индексы сократимости показали себя независимыми предикторами смертности и выживаемости больных с ХСН [11].

В связи с тем, что ХСН оказывает значительное влияние на исход заболевания, её прогнозирование у больных, перенесших ИМ, становится самостоятельной клинической задачей. Результаты проведенных исследований показывают, что можно прогнозировать развитие ХСН на основе различных клинико - инструментальных данных [20,27].

В последние годы все большее внимание обращается на то, что развитие ХСН сопровождается выраженным дисбалансом многих нейрогуморальных систем, таких как симпатоадреналовая, ренин-ангиотензиновая и системы натрийуретических пептидов [13,15, 29]. К повышению концентрации НУП, в первую очередь, приводит повышение давления в предсердиях и желудочках сердца. Возникающая нейрогуморальная активация не только является следствием нарушения насосной функции сердца и зависит от его тяжести, но и сама способствует прогрессированию ремоделирования миокарда и сосудов, во многом формируя морфологический субстрат ХСН и оказывая непосредственное влияние на течение заболевания [13]. С 1981г. выделено 4 типа натрийуретических пептидов: предсердный (atrial natriuretic peptides, ANP, НУП А-типа), мозговой (brain natriuretic peptides, BNP, НУП В-типа), а также C-и D-типы (названые с учетом алфавитной последовательности). Источниками ANP в физиологических условиях являются, в основном, предсердия, BNP -желудочки сердца, CNP- ткань мозга и эндотелия сосудов. ANP и BNP образуются из неактивных пептидов-предшественников (pro-ANP pro-BNP), которые в результате действия нейтральной эндопептидазы расщепляются на С-концевые фрагменты (собственно ANP и BNP) и биологически неактивные N- концевые фрагменты (NT-proBNP) [3, 13]. При развитии ХСН уровень как ANP, так и BNP в миокарде существенно повышается при нарастании внутрипредсердного давления, являющегося результатом увеличения объема циркулирующей крови и/или снижения гемодинамической производительности левого желудочка, что находит отражение в повышении плазменной концентрации этих пептидов [3]. В настоящее время определение циркулирующих НУП, в особенности BNP, является важным диагностическим и прогностическим маркером при ХСН. Это связано с тем, что BNP секретируются в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард, и являются более точными маркерами, чем ANP [3, 13]. В последнее время более предпочтительным считается определение содержания не самого пептида, a NT- proBNP [10], так как терминальный отрезок pro-BNP более устойчив к действию эндопептидаз. Среди других возможных причин повышения В-НУП, кроме ХСН, важное место занимает ишемия миокарда. В рамках исследований SAVE, CONSENSUS II, GUSTO IV при проспективном наблюдении была отмечена повышенная смертность больных, у которых в остром периоде инфаркта миокарда был повышен уровень В-НУП в крови. В этих же исследованиях, а так же исследовании TIMI II показано еще более высокое предсказательное значение повышенного уровня в крови NT- proBNP для определения отдаленного риска смерти после инфаркта миокарда в остром периоде. Таким образом, В-НУП является неспецифическим фактором, отражающим тяжесть поражения сердца и формирование ХСН. Хроническая ишемия также рассматривается в качестве одного из триггеров секреции В-НУП, однако пока различий в уровне В-НУП в зависимости от жизнеспособности миокарда не найдено [12].

Повышение уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови рассматривают обычно как фактор, утяжеляющий течение заболевания. Цитокины I поколения — ИЛ-6, ФНО-а, продуцируемые преимущественно клетками ретикулоэндотелиальной системы. Большинство цитокинов являются иммуноактивными соединениями, секретирующимися иммунокомпетентными клетками локально в зоне воспаления [23]. Однако невозможно объяснить их влияние на миокард только с этих позиций. Следует отметить, что повышение уровня цитокинов I поколения ФНО-а, ИЛ-6 выявляется у больных с тяжелыми формахми сердечной недостаточности (III—IV функциональный класс по NYHA) независимо от этиологии заболевания [124]. Указывают, что ФНО-а способен подавлять сократимость кардиомиоцитов, снижать артериальное давление и способствовать развитию отека легких. Наконец, нельзя не учитывать способность ФНО-а усиливать экспрессию Fas-антигена на клетках-мишенях, подготавливая их тем самым к запрограммированной клеточной гибели — апоптозу. Ряд исследований выявили значительное увеличение концентрации ИЛ-6 в плазме крови больных ИБС, коррелирующее с тяжестью гемодинамических нарушений, однако не обнаружили существенного повышения уровня ФНО-а. Необходимо отметить данные о том, что концентрация ФНО-а в плазме крови больных ИБС коррелирует с таковой В-НУП (р < 0,005), что позволило сделать предположение о том, что В-НУП является одним из индукторов образования ФНО-а [12]. Однако другие исследования показали достоверное снижение содержания В-НУП без изменения концентрации ФНО-а в процессе развития ХСН у больных, перенесших ИМ [125].

Таким образом, в связи с высокой заболеваемостью ИБС, осложненной ИМ с исходом в ХСН становится очевидной актуальность прогнозирования сердечной недостаточности у таких пациентов. На сегодняшний день в определенной мере можно прогнозировать развитие ХСН у больных, перенесших ИМ, на основе анализа клиники и гемодинамики острого периода. Однако взаимосвязь между уровнем нейрогуморальных медиаторов в остром периоде инфаркта миокарда и развитием ХСН окончательно не установлена. Также возникает ряд вопросов по плазменному уровню нейрогуморальных медиаторов в остром периоде ИМ.

Цель исследования: у больных, перенесших инфаркт миокарда и имеющих сохраненную систолическую функцию левого желудочка в подостром периоде, изучить клинико-прогностическое значение исследования нейрогуморальных медиаторов для последующего развития систолической дисфункции левого желудочка.

Задачи исследования:

1. Среди больных, перенесших ИМ с зубцом Q и имеющих в подостром (10-14 день ИМ) периоде удовлетворительную сократительную функцию миокарда левого желудочка (ФВЛЖ >40%), изучить содержание в плазме крови N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли, интерлейкина-6.

2. Исследовать ассоциативные связи оцениваемых нейрогуморальных медиаторов с основными клиническими характеристиками, состоянием сократительной способности миокарда левого желудочка больных, перенесших ИМ.

3. В условиях проспективного годового наблюдения больных, перенесших ИМ с зубцом Q и не имеющих в подостром периоде систолической дисфункции левого желудочка, оценить последующую динамику сократительной способности миокарда левого желудочка, частоту развития систолической дисфункции, сердечной недостаточности.

4. Изучить значение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-6, исследуемых в подостром периоде ИМ, для последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

Научная новизна.

Впервые в условиях годового клинического наблюдения и динамического контроля сократительной функции ЛЖ у больных, перенесших ИМ и не имевших ко времени завершения госпитального периода наблюдения (10-14 дни заболевания) признаков СИ и/или систолической дисфункции ЛЖ, было исследовано предположение, что сохраняющийся высокий уровень НМ — N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-а и интерлейкина- 6 будет соотноситься с более высокой вероятностью развития в последующем систолической дисфункции ЛЖ и СН. Показано, что у большинства больных ИМ в раннем подостром периоде сохраняется повышенная активность нейрогуморальных систем. Сохраняющиеся высокие уровни N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-а соотносятся с увеличением риска последующего развития систолической дисфункции ЛЖ и СН в течение годового периода наблюдения. Установлено, что сохраняющийся уровень NT-proBNP > 1000 фмоль/мл, а также уровень ФНО-а > 3,0 пг/мл существенно повышают вероятность развития как СН, так и систолической дисфункции ЛЖ. Продемонстрировано, что прогностическая значимость НМ значительно повышается одновременном учёте как NT-proBNP, так и ФНО-а.

Практическая значимость.

Показано, что среди больных, перенесших ИМ с формированием патологического зубца Q и не имеющих ко времени завершения госпитального периода лечения признаков СН и систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ > 40%), в течение последующего года в 45,5% случаев имеется отрицательная динамика сократительной функции миокарда ЛЖ, при этом у 12% больных ФВЛЖ составляет 40% и менее.

Продемонстрировано клиническое значение исследования NT-proBNP, ФНО-а у больных, перенесших ИМ. Определены конкретные величины NT-proBNP, ФНО-а, ассоциирующиеся с существенным возрастанием риска развития систолической дисфункции ЛЖ и СН на протяжении последующего годового наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Плазменные уровни NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ с зубцом Q среди больных с удовлетворительной сократительной функцией миокарда ЛЖ существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой ФВЛЖ. На содержание NT-proBNP оказывают влияние пол, перенесенный ранее ИМ, размеры очага некроза. На содержание ИЛ-6 влияет локализация ИМ. Ни один из оценивавшихся НМ не имеет сколь либо значимой связи с ФВ ЛЖ.

2. При относительно благоприятном прогнозе наблюдаемой категории больных, перенесших ИМ (годовая выживаемость 95,7%), практически у половины больных при повторном обследовании выявляется снижение ФВЛЖ, при этом у 12% больных ФВЛЖ составляет 40% и менее.

3. Сохраняющийся высокий уровень NT-proBNP, ФНО-а в подостром периоде ИМ существенно повышает риск развития систолической дисфункции ЛЖ и СН в течение последующего годового наблюдения.

Внедрение.

Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН, используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.

Публикации.

По результатам проведенных исследований опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, глава «Натрийуретические пептиды и острые коронарные синдромы» в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (М.: Медицина, 2005).

Апробация работы.

Основные результаты работы были доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005 г.), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактике наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (Тюмень, 2006 г.). Апробация работы состоялась 29 марта 2007 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориальнопромышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 31 отечественный и 111 зарубежных источников. Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 3 рисунка.

выводы

1. Плазменные уровни N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q среди больных с удовлетворительной сократительной функцией левого желудочка существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой сократительной функцией миокарда левого желудочка.

2. На содержание NT-proBNP оказывают влияние пол, перенесенный ранее инфаркт миокарда, размеры очага некроза. На содержание ИЛ-6 влияет локализация инфаркта миокарда. Корреляция между содержанием в плазме NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 и фракцией выброса левого желудочка отсутствует.

3. У больных, перенесших инфаркт с зубцом Q и имеющих в подостром периоде (10-14 дни заболевания) удовлетворительную сократительную функцию левого желудочка (ФВ ЛЖ более 40%), практически в половине случаев в течение последующего года отмечается снижение сократительной способности левого желудочка, при этом в 12% случаев ФВ ЛЖ снижается до 40% и менее. Наиболее значимыми клиническими факторами, влияющими на ФВ ЛЖ в динамике, являются повторный инфаркт миокарда, трансмуральный характер перенесенного инфаркта, сопутствующая артериальная гипертония.

4. Сохраняющиеся высокие уровни NT-proBNP (1000 фмоль/мл и выше), ФНО-а (3 пг/мл и выше) на 10-14 дни инфаркта миокарда с зубцом Q соотносятся с увеличением риска последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

5. Прогностическая значимость NT-proBNP и ФНО-а в отношении развития систолической дисфункции левого желудочка значительно повышается при одновременном учёте обоих факторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, исследование плазменных уровней NT-proBNP и ФНО-а перед завершением госпитального периода лечения позволяет оценить вероятность развития в течение последующего года систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.

2. В группу высокого риска развития систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности следует отнести больных инфарктом миокарда с сохраняющимся на 10-14 дни заболевания уровнем NT-proBNP 1000 фмоль/мл и выше.

3. В группу высокого риска развития систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности следует отнести больных инфарктом миокарда с сохраняющимся на 10-14 дни заболевания уровнем ФНО-а 3 пг/мл и выше.