Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Прогностическое значение маркеров нейродеструкции-нейрорепарации и показателей эндотелиальной дисфункции в оценке эффективности терапии больных с острой шизофренией

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВА АНАСТАСИЯ ИГОРЕВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ НЕЙЮДЕСТРУКЦИИ-НЕЙРОРЕПАРАЦИИ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ

14.03.03. - патологическая физиология 14.01.06. - психиатрия

12 янв тг

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 2011

005008514

Работа выполнена в ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Говорин Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

кандидат медицинских наук, доцент кафедры

Пруткина Елена Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

Семке Аркадий Валентинович

Ведущая организация: ФГБУ "Московский научно-исследовательский институт психиатрии" Минздравсоцразвития России.

Защита состоится "_J8J' января ^ 2012 года в 9:00 на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России, 672000, г.Чита, ул. Горького, 39 а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан "/£" ¿^/2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н., профессор Гаймоленко И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Шизофрения является тяжелым хроническим заболеванием с высоким уровнем инвалидизации (Inta D Meyer-Lindenberg A., Gass P., 2010). Современные подходы в оказании квалифицированной помощи психиатрическим больным основываются сегодня на достижениях доказательной медицины, в связи с чем возрастает интерес к поиску биологических предикторов болезни и формализованных оценочных средств для оценки качества ремиссии и эффективности проводимой психофармакотерапии.

Давно установлено, что в развитии шизофрении лежат процессы ней-родеструкции, связанные с активацией аутоиммунных механизмов болезни и повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что ведет к появлению в крови мозгоспецифических белков (МСБ) - маркеров повреждения нервной ткани (S-100, альфа-1, альфа-2 гликопротеи-ды, и др.) (Dhar-Mascareno M., Cacramo J.M., 2005; Беленичев И.Ф., 2009). Установлено, что содержание белка S-100 в крови больных связано с качеством ремиссии (Клюшник Т.П. и др., 2001). Продемонстрирована также прямая зависимость концентрации ряда нейроспецифических белков и антител к ним в крови больных шизофренией от тяжести клинического состояния. Так, повышение титров антител к шиальному фибриллярному кислому протеину, альфа-2-глобулинам мозга отмечено у больных с кагагони-ческой шизофренией, тоща как при непрерывной и периодической формах заболевания эти антитела отсутствовали (Чехонин В.П., Рябухин И. А, 2006).

Единственными соединениями, которые обладают способностью противостоять механизмам нейр о деструкции, считают нейротрофичес-кие факторы (Muresanu D., 2008, Philipp В. et al., 2011). Накопленные параклинические и клинические данные указывают, что дисфункция синтеза фактора роста нерва (NGF), мозгового нейротрофического фактора (BDNF), и нейротрофина-3 (NT-3) может способствовать мозговому развитию с ослабленной нейропластичностью, приводящей к возникновению шизофрении (Shoval G.A., 2005; Jean У.Y., Lercher L.D., Dreyfus С.F., 2008; Jeanneteau F. et al., 2010; Wu S.Y. et al., 2011)! Подтверждена взаимосвязь уровней антител к фактору роста нервов с формой заболевания, а также остротой шизофренического процесса: высокий уровень антител к ФРН наблюдался при обострении в рамках злокачественной шизофрении, вместе с тем высокий уровень Ат-ФРН никогда не выявлялся в ремиссии (Клюшник Т.П., 2005).

Кроме того, за последние годы накопилось немало данных, свидетельствующих о нейроиммунологических сдвигах у больных 'шизофренией, в той или иной мере взаимосвязанных с клиникой болезни (Го-

ворин Н.В., 2003, Клюшник Т.П. и др., 2009, Вертлугина Т.П., 2010). В сыворотке крови больных выявлено повышенное содержание воспалительных медиаторов, увеличивающих сосудистую проницаемость (цитокины, оксид азота, сериновые протеазы, свободные радикалы, компоненты комплемента), острофазных белков (Lahti A.C. at al., 2001; Hanson D.R., Gottesman 1.1., 2005; Щербакова И.В. и др., 2006), обнаружена измененная фагоцитарная активность нейтрофилов (Дмитриева Т.Е., Дроздов А.З., Коган Б.М., 2000; Клюшник Т.П. и др., 2009).

В целом, выявляемые иммунологические отклонения для шизофрении не специфичны и не могут использоваться с целью дифференциальной диагностики, поскольку аналогичная активация иммунитета наблюдается и при других заболеваниях ЦНС (Клюшник Т.П. и др., 2009). Тем не менее, наличие клинико-иммунологических взаимосвязей подтверждает вовлеченность этих реакций в патофизиологию шизофрении (Колмакова Т.С., 2006).

В целом, накопленные данные о взаимосвязи между процессами ней-родеструкции-нейрорепарации и сосудистыми факторами, которые могут участвовать в механизмах развития шизофрении, многочисленны и противоречивы. Это обусловлено не только полиморфизмом клинических и биологических проявлений болезни, но и влиянием психотропных препаратов на нейроиммуннологические нарушения (Klein В. et al., 2011). Мы попытались исследовать, взаимосвязи нейробиологических показателей у пациентов с первым психотическим эпизодом без предшествующей нейролептической терапии, что особенно важно в оценке качества не только "клинической", но и "биологической" ремиссии.

Цель исследования. Определить прогностическую роль маркеров нейродеструкции-нейрорепарации и показателей эндотелиальной дисфункции в оценке эффективности терапии у больных острой шизофренией.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику показателей нейродеструкции, нейрорепарации и эндотелиальной дисфункции в процессе становления клинической ремиссии у больных острой шизофренией.

2. Исследовать взаимосвязи между параметрами системы нейродеструкции-нейрорепарации, эндотелиальными факторами и клинико-пси-хопатологическими характеристиками заболевания.

3. Определить прогностическую роль показателей нейродеструкции-нейрорепарации, эндотелиальной дисфункции у больных острой шизофренией в оценке эффективности психофармакотерапии и качества ремиссии.

4. Провести сравнительный анализ влияния типичного антипсихотика

галоперидола и атипичного нейролептика рисперидона на процессы нейродеструкции-нейрорепарации и эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка взаимосвязи процессов нейродеструкции, нейрорепарации и эндотелиальной дисфункции у пациентов с первым психотическим эпизодом, интактных в отношении предшествующей нейролептической •терапии.

Показано, что интенсивность процессов нейродеструкции и выработки антител к N112 субъединице ЫКГОА рецепторов (ионотропных рецепторов глутамата, селективно связывающих 1^-метил-Б-аспартат), с одной стороны, и степень выраженности нейрорепарации - с другой, лежат в основе когнитивных расстройств у пациентов острой шизофренией. При этом после клинической стабилизации заболевания, указанные процессы не возвращаются к норме: явления нейродеструкции лишь уменьшаются, а процессы нейрорепарации продолжают нарастать. Описанные изменения сопровождаются признаками эндотелиальной дисфункции, как в остром состоянии, так и на этапе становления клинической ремиссии.

Продемонстрирована способность рисперидона положительно влиять на защитно-компенсаторные процессы, направленные на восстановление нейропластичности мозга после перенесенного острого психотического состояния.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования. Выявленные клинико-биологические взаимосвязи между показателями процессов нейродеструкции, нейрорепарации и эндо-телиальными факторами расширят представления в области патогенетических механизмов развития шизофрении.

Результаты исследования динамики уровня нейромаркеров могут быть использованы для оценки эффективности терапии больных с острой шизофренией.

Полученные данные свидетельствуют о предпочтительном использовании рисперидона для лечения острой параноидной шизофрении по сравнению с галоперидолом, ввиду его положительного влияния на процессы нейродеструкции-нейрорепарации.

Внедрение в практику. Теоретические и клинические положения исследования внедрены в учебный процесс кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия". Полученные данные включены в программу преподавания этиопатогенетических, клинических и терапев-

тических аспектов шизофрении у студентов, а также слушателей курсов повышения квалификации и профессиональной переподготовки.

Основные положения диссертации предложены к применению в практической работе врачей ГУЗ "Краевая психиатрическая больница №2".

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования были представлены на XV Съезде психиатров России (Москва, 9-12 ноября 2010 г.); 1-ой Международной Интернет-конференции "Молекулярные механизмы шизофрении" (Казань, 27-29 марта 2011г.); Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,11-15 апреля 2011г.); 10-ом Мировом конгрессе по биологической психиатрии (Прага, 29 мая - 2 июня 2011 г.); 3-ем Европейском конгрессе, посвященном исследованию шизофрении (Берлин, 29 сентября - 1 октября 2011г.); Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы психиатрии" (Чита, 24-25 октября 2011 г).

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 11 работ: из них 5 статей в научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации; 6 тезисов в сборниках общероссийских, межрегиональных и международных конференций.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изменения в системе нейродеструкции-нейрорепарации у больных острой параноидной шизофренией характеризуются повышением уровня глиального фибриллярного кислого протеина и антител к N112-субъединице глутаматергических ЫМОА-рецепторов, а так же ранней активацией компенсаторно-защитных механизмов за счет увеличения мозгового нейротрофического фактора. Указанные нарушения сопровождаются развитием эндотелиальной дисфункции: повышением уровня эндотелина-1 и метаболитов оксида азота.

2. Нейрокогнитивные расстройства у больных острой параноидной шизофренией зависят от степени активности нейробиологических нарушений: чем выше уровень маркеров нейродеструкции мозга, тем более выражены когнитивные расстройства и тем медленнее происходит их редукция.

3. Наряду с высокой терапевтической активностью в отношении продуктивных, негативных и когнитивных расстройств, рисперидон положительно влияет на защитно-компенсаторные процессы, направленные на восстановление нейропластичности мозга после перенесенного острого психотического состояния.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, указателя литературы и приложения. Работа содержит 16 таблиц, 3 рисунка. Список литературы включает 206 источников, в том числе 81 отечественных и 125 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась на кафедре психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГБОУ ВПО ЧГМА в период с 2009г. по 2010г. Набор клинических групп наблюдения проводился на базах ГУЗ КПБ №1 и №2 г. Читы, биохимические анализы выполнялись в лаборатории НИИ медицинской экологии ГБОУ ВПО ЧГМА.

В исследование включались пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 35 лет с диагнозом "параноидная шизофрения, период наблюдения менее года" (шифр по МКБ-10 F 20.09). Основную группу составили 56 больных шизофренией в возрасте от 18 до 34 (средний возраст 23,3±5,9 лет), обследованных в динамике. Среди них: 22 женщины (средний возраст 21,5±5,2 лет) и 34 мужчины (средний возраст 23,1±4,6 лет). Контрольную группу составили 20 соматически и психически здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту обследуемым больным.

Критериями исключения являлись: суммарная оценка по шкале PANNS менее 80 баллов и менее 4 баллов по шкале CGI; сопутствующие органические заболевания центральной нервной системы, заболевания сердца, гипертоническая болезнь и симптоматические артериальные гипер-тензии, эндокринная патология, злокачественные новообразования, воспалительными заболеваниями любой этиологии, любые клинически значимые соматические заболевания; беременность и период лактации.

Все пациенты в зависимости от вида терапии были разделены на две группы методом случайной выборки:

1. Получающие лечение традиционным нейролептиком галоперидолом в суточной дозе от 15 до 20 мг (в среднем 15,3 ± 0,2 мг) - 35 человек;

2. Получающие лечение атипичным нейролептиком рисперидоном в суточной дозе 6-12 мг (в среднем 7,8 ±0,1 мг) - 21 человек.

В исследовании использовались клинические (клинико-психопа-тологический и клинико-динамический), лабораторный (биохимический) и статистический методы исследования.

Степень выраженности и динамика клинической симптоматики под влиянием терапии (при поступлении, спустя 4 и 8 недель лечения) оценивалась с использованием шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) (Мосолов С.Н., 2001). Для регистрации динамики общего клинического состояния использовали шкалу общего клиническо-

го впечатления (CGI, подшкала "степень улучшения состояния в процессе терапии"), для оценки побочных эффектов терапии - шкалу оценки экстрапирамидных расстройств Симпсона-Ангуса (SAS).

Динамику показателей нейрокогнитивных функций изучали по разработанному способу оценки эффективности лечения больных шизофре-ниеи (Говорин Н.В., Панина А.Н., 2008). Больным проводили оценку вербальной памяти, рабочей памяти, кратковременной памяти, лексической системы и исполнительской функции и рассчитывали коэффициент эффективности лечения (Кал), равный отношению суммы показателей когнитивных функции до лечения к сумме показателей этих функций после терапии При значениях Кэл равных или более 1,0 проводимую терапию определяют как неэффективную, а при значениях менее 1,0 - как эффективную. В зависимости от полученного значения Кэл больные, были разделены на 2 группы

1. С улучшением когнитивных показателей - Кэл<1,0 (39 человек)

2. С ухудшением (или без динамики) когнитивных показателей - Кэл>1 0 (17 человек) ~ '

Параллельно с клинико-психопатологическим обследованием при поступлении в стационар и спустя 8 недель в плазме венозной крови 23 пациентов методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли уровни нейромаркеров и показателей эндотелиальной дисфункции с использованием соответствующих тест систем:

- глиальный фибриллярный кислый протеин - GFAP (Demeditec США)

- неиронспецифическая енолаза - NSE (Fuji Rebio Diagnostic, Inc. Швеция) ' '

- антитела к NR2 субъединице NMDA - A-NR2 (Biotech, Inc США)

- мозговой нейротрофический фактор - BDNF (R&D Systems Великобритания)

- эндотелии-1 - ЕТ-1 (Biomedica-Gruppe, Австрия)

- оксид азота - NO (R&D Systems, Великобритания)

- фактор фон Виллебранда - vWF (Technozym, Австрия).

Для проведения статистического анализа данных и сравнения динамики биологических параметров с клинико-психопатологическими характеристиками психоза данная группа обследованных так же была разделена на подгруппы:

1. Получающие лечение традиционным нейролептиком галоперидолом - 12 человек;

2. Получающие лечение атипичным нейролептиком рисперидоном - 11 человек.

Кроме того, для проведения анализа валидности метода оценки эффективности лечения больных шизофренией в группе пациентов с ис-

следованными биологическими показателями выделили 2 подгруппы в зависимости от полученного значения Кэл:

1. С улучшением когнитивных показателей - Кэл<1,0 (16 человек);

2. С ухудшением (или без динамики) когнитивных показателей - Кэл>1,0 (7 человек).

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета программ "Biostat" и Microsoft Excel 2003. Распределение признаков в каждой группе отличалось от нормального, поэтому для оценки статистической значимости полученных результатов использовали методы непараметрической статистики. Для сравнения двух независимых выборочных совокупностей применялся критерий Манна-Уитни, а для сравнения двух зависимых выборочных совокупностей - критерий Вилкоксона. При проведении корреляционного анализа использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при показателе р<0,05. Описательная статистика приводится в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (25-ый; 75-ый перцентили).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ На первом этапе проводилось исследование динамики показателей процессов нейродеструкции, нейрорепарации и эндоте-лиальной дисфункции в процессе становления ремиссии у больных с острой шизофренией. Результаты биохимического обследования показали, что в момент острого психотического состояния повышаются уровни всех маркеров нейродеструкции-нейрорепарации и возникает дисбаланс в системе эндотелиального функционирования.

В остром состоянии уровень GFAP почти в 26 раз повышал показатели контрольной группы (табл. 1). Поскольку GFAP является главным иммуноцитохимическим маркером повреждения астроцитов, его высокая концентрация в крови у больных шизофренией может указывать на патологический астроглиоз (Montgomery B.L., 1994). Спустя 8 недель уровень GFAP снижался, однако не достигал нормальных значений и продолжал превышать показатель контроля в 19 раз (табл. 1). Вероятно, по мере становления ремиссии происходит лишь стабилизация процессов нейродеструкции, полного же купирования процесса деструкции астроцитов не происходит.

Аналогичные изменения были выявлены при определении уровня антител к NR2 субъединице рецепторов NMDA. В период острого состояния содержание антител в крови превышало значения контрольной группы в 2,5 раза. По мере выхода пациентов из психоза показатель снижался, но продолжал превышать контрольные значения в 1,5 раза (табл. 1). Выяв-

ленные нарушения подтверждают вовлечение гаутаматергической системы мозга в патогенез манифестации шизофрении и отражают активное участие этой системы в аутоиммунных процессах. Известно, что важную роль в механизмах развития шизофрении играет гипофункция NMDA-рецепторов, ведущая к снижению ГАМК-ергического подавления и избыточному выбросу глутамата и дофамина в отделах префронтальной коры (Abdolmaleky Н.М., 2006, Наумов A.B., 2009). Запуск нейроиммунных механизмов и образование аутоантител к NR2 субьединице рецепторов NMDA, вероятно, является одним из механизмов гипофункции NMDA рецепторов при шизофрении.

Описанные изменения у больных острой шизофренией одновременно сопровождались ростом уровня нейротрофического фактора BDNF, который при поступлении больных в стационар в острый психотический период почти в 60 раз был выше, чем в контрольной группе. По мере стабилизации состояния и выхода пациентов из психоза концентрация BDNF продолжала увеличиваться, превышая контрольные значения уже в 78 раз (табл. 1). По всей видимости, высокий уровень нейротрофического фактора у больных с шизофренией не только в периоде острого психотического состояния, но и при становлении клинической ремиссии играет важную нейропротекторную роль, направленную на защиту головного мозга от механизмов нейродеструкции.

При исследовании маркера нейронального повреждения мозга - ней-ронспецифической енолазы (NSE), у больных шизофренией не выявлено статистически значимых отличий от показателей у здоровых и изменений в процессе терапии (табл. 1). В тоже время, установлена прямая корреляционная зависимость между другими нейромаркерами: чем выше уровень BDNF и GFAP у больных, тем выше концентрация NSE (г = 0,520, р < 0,05 и г = 0,549, р < 0,05 соответственно). Содержание NSE также прямо пропорционально уровню антител к NR2 субъединице NMDA рецепторов (г - 0,765, р < 0,005). В свою очередь, чем выше концентрация антител к NR2 субъединице NMDA рецепторов, тем выше уровень BDNF и GFAP (г = 0,415, р < 0,05 и г = 0,462, р < 0,05 соответственно). Такие взаимосвязи, на наш взгляд, наиболее объективно могут отражать патологические процессы в системе нейродеструкции - нейрорепарации при острой шизофрении: чем более выражено повреждение мозга и чем интенсивнее выход в кровь нейроспецифических антигенов, отражающих вовлеченность в патологический процесс как глиального аппарата, так и нейронов, тем интенсивнее процессы нейрорепарации.

В плазме крови больных шизофренией в острый период было обнаружено высокое содержание оксида азота и продуктов его метаболизма (нитратов, нитритов). Уровень NO превышал показатель контрольной группы (в

2,5 раза). По мере становления ремиссии содержание N0 в сыворотке крови увеличилось и в 3,5 раза превышало показатель контроля (табл. 1).

Таблица 1

Уровни нейромаркеров в сыворотке крови здоровых и больных острой шизофренией [Ме (25-й; 75-й)]

Показатель (ед. измерения) Контроль (п=20) Острый период (п=23) 8-я неделя (п=23)

BDNF (пг/мл) 395 (321; 946) 24230 (20570; 7110) р < 0,001 30960 (25640; 38320) р < 0,001, р, < 0,002

GFAP (нг/мл) 0,025 (0,022; 0,040) 0,65 (0,54; 0,83) р < 0,001 0.45 (0,32; 0,63) р < 0,001, р,< 0,002

NSE (мкг/л) 3,22 (3,00; 5,25) 3,37 (2,56; 4,23) р > 0,005 3,33 (2,21; 4,76) р > 0,005, р, > 0,005

A-NR2 (нг/мл) 0,57 (0,53; 0,93) 1,92 (1,41; 2,19) р < 0,001 1,263 (0,938; 1,407) р < 0,005, р, < 0,001

vWF (Е/мл) 1,29 (0,83; 1.90) 1,2 (0,77; 1,52) р > 0,005 1,2 (0,92; 1,42) р > 0,005, р > 0,005

End (фмоль/мл) 0,56 (0,48; 0,80) 1,46 (1,03; 2,02) р < 0,001 1,30(1,11; 1,41) р < 0,001, р, > 0,005

NO total (мкмоль/л) 31,54 (27,21; 43,47) 86,66 (76,68; 101,02) р < 0,001 109,64 (94,72; 138,52) р < 0,001, р, < 0.01

N02 (мкмоль/л) 12,82 (10,96; 18,48) 23,04 (19,22; 25,32) р = 0,001 28,18 (23,92; 35,8) р < 0.001, р,< 0,002

N03 (мкмоль/л) 18.91 (16,15; 24,99) 64,94 (57,46; 75,7) р < 0,001 84,24 (70.98; 107,03) р < 0.001, р,< 0.02

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем (критерий Манна-Уитни); р, - уровень статистической значимости различий по сравнению с показателями до лечения (критерий Вилкоксона)

Концентрация эндотелина-1, основного антагониста N0, в сыворотке крови пациентов также оказалась почти в 1,5 раза выше, чем у здоровых обследованных. Спустя 8 недель динамики уровня эндотелина-1 у больных шизофренией не наблюдалось (табл. 1). Таким образом, можно предположить, что у больных с острой шизофренией имеется дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими оптимальное течение эндотелийзависимых процессов.

Кроме того, были выявлены корреляционные связи между показателями процесса нейродеструкции-нейрорепарации и уровнем N0. Оказалось, что содержание N0 прямо пропорционально уровню мозгового нейротрофического фактора и нейронспецифической енолазы (г =

0,966; р < 0,005 и г = 0,567; р < 0,005 соответственно). Отчасти объяснение этому можно найти, обратившись с гаутаматергической гипотезе шизофрении. Стабилизация психического состояния, происходит с восстановлением нейропластичности, связанной с NMDA рецепторами, что в свою очередь приводит к освобождению NO (Javitt D.C., 2007).

^ Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительной нейродеструкции у больных при манифестации шизофрении, в том числе о вовлечении гаутаматергической системы мозга в патологический процесс. При этом высокий уровень нейротрофического фактора у больных в остром психотическом состоянии указывает на раннее включение компенсаторно-защитных (нейропротекторных) механизмов головного мозга. По мере становления ремиссии не все изучаемые параметры претерпевают положительную динамику: снижаются уровни маркеров нейродеструкции, однако активация процессов нейрорепарации сохраняется. Указанные нарушения сопровождаются дисбалансом в системе эндотелиального функционирования.

В дальнейшем нами были исследованы взаимосвязи биологических показателей с клипико-психопатологическими характеристиками заболевания. Клиническая группа наблюдения была достаточно однородна с психопатологической точки зрения и все больные имели положительную динамику спустя 8 недель от момента госпитализации. Казалось, что пациенты, имеющие более выраженную степень психического расстройства и, соответственно, более высокие баллы по шкалам PANSS и CGI должны иметь более грубые нарушения соотношений биологических показателей, однако соответствия высоких уровней биомаркеров степени тяжести психоза обнаружено не было.

В тоже время, интересные данные были получены при оценке взаимосвязи изменения уровней биологических параметров с динамикой когнитивных показателей. На основании результатов исследования когнитивных функций при поступлении в стационар, спустя 4 и 8 недель лечения проводили расчет коэффициента эффективности лечения. Группа больных оказалось неоднородной по своей структуре: у 30% пациентов данный показатель был больше 1,0, что прогнозировало недостаточную терапевтическую эффективность; у остальных же 70% пациентов Кэл был меньше 1,0, что указывало на достаточный эффект терапии.

Для определения прогностической роли показателей нейро-деструкции-нейрорепарации, эндотелиальной дисфункции у больных острой шизофренией в оценке эффективности психофармакотерапии и качества ремиссии среди 23 пациентов, обследованных на уровни нейробиологических показателей, было выделено две клинические группы наблюдения в зависимости от значения Кэл. 12

В остром состоянии в обеих группах наблюдения уровни биологических параметров, характеризующих состояние системы нейродест-рукции-нейрорепарации и функциональное состояние эндотелия, были статистически значимо выше соответствующих показателей контрольной группы. При этом уровень вРАР у больных без положительной динамики показателей нейрокогнитивного дефицита уже в острый период был достоверно выше, чем у больных, показавших в дальнейшем улучшение когнитивных показателей почти в 1,5 раза (р < 0,05). Содержание его в группе больных с Кэл < 1,0 составило 0,60 (0,52; 0,71) нг/мл, а в группе с Кэл > 1,0 - 0,84 (0,72; 0,90) нг/мл.'

После выхода из острого психотического состояния уровни показателей нейродеструкции, нейрорепарации и эндотелиальной дисфункции в крови больных шизофренией значительно не отличались у пациентов из разных групп.

При этом оказалось, что чем больше снижается уровень вРАР и чем ближе его значение к показателю нормы, тем значительнее улучшение когнитивных функций (г=0,437, р=0,038) (рис. 1). Кроме того, чем больше возрастает уровень ВООТ по сравнению со значением его в острый период, тем менее выражены изменения показателей когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (г=0,437, р=0,038) (рис. 1). Можно предположить, что меньший компенсаторный уровень нейротрофического фактора будет определяться там, где менее выражены процессы нейродеструкции. Соответственно, у таких больных мы увидим более заметное улучшение когнитивных функций.

г = 0,437 г = 0,424

СЕАР ------ Кэл ----► А-]Ж2

р =0,038 4 » р = 0,05

0£3 р = 0.01

N0

Рис. 1. Корреляционные связи между динамикой восстановления когнитивных функций и изученными биологическими параметрами: СРАР' ВБ№, N0 (г - коэффициент корреляции Спирмена;

р - уровень статистической значимости)

г =0,437/ р = 0,038

г = 0^57

Ш)№Г4-„

р = 0.001

Определенные закономерности характерны и для изменения уровня антител к NR2 субъединице NMDA: чем меньше уровень антител, тем лучше восстанавливаются когнитивные функции (г=0,424, р=0,05) (рис. 1). Вероятно, что здесь основную роль может играть степень повреждения мозговой ткани аутоиммунными процессами: чем менее активен процесс аутодеструкции, тем более сохранными являются ней-рокогнитивные функции.

Содержание оксида азота превышало нормальные показатели в обеих группах в момент манифестации шизофрении и продолжало расти по мере становления ремиссии. Обнаружено, что чем меньше выражена динамика когнитивных функций в процессе терапии, тем выше уровень оксида азота (г=0,53, р=0,01) (рис. 1). Вероятно, такую взаимосвязь можно объяснить участием N0 в механизмах формирования памяти (Балабан П.М., Коршунова Т.А., Рощин М.В., 2011), в частности через восстановление пластичности глутаматергических NMDA рецепторов. Избыточный выброс глутамата, наблюдаемый у больных шизофрений, активирует работу нейрональной NO-синтазы (Javitt D.C., 2007). Это, в свою очередь, объясняет и прямую корреляционную зависимость между уровнем N0 и BDNF (г=0,957, р=0,001), так как избыточный выброс глутамата повышает синтез м-РНК для BDNF и тем самым стимулирует экспрессию нейротрофи-ческого фактора (рис. 1) (Janovic et al., 2004).

Таким образом, нейрокогнитивные функции у пациентов с острой параноидной шизофренией напрямую зависят от степени активности нейродеструктивных процессов: чем активнее происходит аутодеструк-ция мозга, тем сильнее страдают нейрокогнитивные функции и тем менее они податливы к восстановлению. Несмотря на усиленную активацию нейрорепаративных процессов, восстановления когнитивных функций у ряда больных не происходит.

На последнем этапе исследования нами был проведен сравнительный анализ влияния типичного антиисихотика галоперидола и атипичного нейролептика рисперидона на процессы нейродест-рукции-нейрорепарации и эндотелиальной дисфункции. Редукция психопатологических расстройств у больных острой параноидной шизофренией при использовании рисперидона и галоперидола происходила не только с разным темпом, но и качественно отличалась.

При лечении рисперидоном у больных острой шизофренией продуктивная симптоматика уменьшалась быстрее, чем при лечении гало-перидолом; также отмечалась существенная редукция негативной симптоматики, что не было регистрировано в группе больных, леченных галоперидолом. Кроме того, при применении рисперидона не наблю-

далось экстрапирамидных симптомов и больные субъективно комфортнее переносили лечение, что способствовало улучшению комплайенса. Важной составляющей эффективности рисперидона являлось его влияние на нейрокогнитивные функции: препарат достоверно улучшал нейро-когнитивные показатели, уже начиная с четвертой недели терапии.

При анализе изменения уровня биологических параметров было выявлено, что показатели в обеих 1руппах значительно не отличались между собой как при первичном обследовании, так и спустя 8 недель терапии.

Важные, на наш взгляд, данные были получены при оценке корреляционных взаимосвязей между показателями в каждой группе больных. Оказалось, что в группе больных, получавших для лечения рисперидон, к исходу 8 недели терапии установились четкие закономерные соотношения: чем более высоким оставалось содержание ОРАР и антител к N112-субъединице NMDA-peцeптopoв, тем выше был уровень ВЭ№. Показатель N0 был тем больше, чем выше были уровни СРАР, ВБОТ и антител к N112 субъединице NMDA (табл. 2).

Таблица 2

Корреляционные взаимосвязи между биологическими показателями после лечения у пациентов, получавших терапию рисперидоном

ВООТ СРАР А-М12 N0

СРАР г =0,755* - - -

г = 0,782* г = 0,991* - -

N0 г=0,911* г = 0,709* г =0,745* -

РА^Э г = 0,682* г = 0,400 г =0,445 г = -0,009

с и м п т 0 м ы позитивные г =0,607* г= 0,584 г =0,529 г = -0,254

негативные г = 0,486* г = 0,477 г = 0,545 г = 0,098

обшие г =0,605* г =0,214 г = 0,259 г = -0,150

Примечание: г - коэффициент ранговой корреляции Спирмена,

* - значение критерия статистической значимости р < 0,05

Было также установлено, что столь четкие закономерные взаимосвязи биологических показателей при применении рисперидона кор-

релировали с психопатологическими расстройствами: более высокому уровню соответствовали более высокие баллы по шкале РАЫББ, причем как суммарной оценки, так и отдельно позитивной, негативной и общей симптоматики. Несмотря на то, что в отношении других показателей значение критерия р выходило за пределы уровня достоверности, коэффициент ранговой корреляции Спирмена сравниваемых параметров был достаточно высоким (табл. 2).

В тоже время, изучая взаимосвязи между биологическими параметрами у пациентов, получавших терапию галоперидолом, мы не обнаружили тех закономерностей, которые установили у больных, принимавших рисперидон. Можно предположить, что в процессе психотропной терапии рисперидон способен стимулировать нейропротекторные механизмы в головном мозге и, соответственно, нейропластичность. Указанные эффекты рисперидона также могут отчасти объяснить малую выраженность экстрапирамидной симптоматики у больных шизофренией и его положительное влияние на когнитивные функции.

Таким образом, нейродеструктивные процессы у больных острой шизофренией взаимосвязаны с процессами нейрорепарации и эндоте-лиальной дисфункцией, а так же с клинико-психопатологическими характеристиками заболевания, что позволяет использовать биологические показатели в оценке качества ремиссии и эффективности проводимой психофармакотерапии.

ВЫВОДЫ

1. В механизмах развития острого психотического расстройства у больных параноидной шизофренией имеют существенное значение процессы нейродеструкции с преобладанием астропгаоза и образования аутоан-тител к Ж2 субьединице ИМОА рецепторов со значительной компенсаторной активацией процессов нейрорепарации. По мере становления клинической ремиссии выраженность нейродеструкции уменьшается, а компенсаторные процессы нейрорепарации продолжают нарастать.

2. В остром психотическом состоянии у больных шизофренией имеет место дисбаланс эндотелиапьных факторов: отмечается увеличение уровня эндотелина-'1 и оксида азота. При становлении клинической ремиссии указанные нарушения сохраняются.

3. У больных с острой шизофренией отмечаются прямые связи между изученными показателями нейродеструкции (бРАР и антителами к N112 субъединице NMDA рецепторов), что объективизирует механизмы повреждения нейронов и астроглиоза. При этом интенсивность компенсаторных процессов нейрорепарации напрямую зави-

сит от степени выраженности нейродеструкции и образования антител к NR2 субъединице NMDA рецепторов, а также интенсивностью синтеза N0.

4. Степень нейрокогнитивных нарушений у пациентов с обострением шизофрении зависит от интенсивности астроглиоза: чем быстрее купируются явления деструкции астроцитов, тем интенсивнее восстанавливался нейрокогнитивный дефицит.

5. Применение атипичного нейролептика рисперидона у больных острой шизофренией, наряду с высокой терапевтической активностью в отношении продуктивных, негативных и когнитивных расстройств, сопровождается уменьшением явлений нейродеструкции головного мозга и активацией нейрорепарации. При этом активная компенсаторная нейрорепарация связана с выраженностью психопатологических расстройств. Указанных закономерностей при применении га-лоперидола не установлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать динамику уровня шиального фибриллярного кислого протеина как показатель эффективности проводимой психофармакотерапии.

2. Рекомендовать применение атипичного нейролептика рисперидона в качестве препарата выбора при лечении больных с острой шизофренией.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи, опубликованные в научных рецензируемых журналах, определенных ВАК:

1. Васильева А.И. Нейромаркеры и показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов в клинике первого психотического эпизода [Электронный ресурс] / А.И. Васильева, Н.В. Говорин // Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - №.1. - Режим доступа: http: // www.medacadem.chita.ru/zmv

2. Говорин Н.В. Влияние галоперидола и рисперидона на нейромаркеры и показатели эндотелиальной дисфункции у больных с острой шизофренией / Н.В. Говорин, А.И. Васильева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111, №. 3. - С. 54-57

3. Говорин Н.В. К вопросу объективизации оценки эффективности лечения больных в клинике первого психотического эпизода / Н.В. Говорин, А.И. Васильева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2011. - №2 (65). - С. 82-85

4. Говорин Н.В. Нейромаркеры и показатели эндотелиальной дисфункции при острой шизофрении / Н.В. Говорин, А.И. Васильева // Социальная и клиническая психиатрия. - 2011. - Т.21, № 1. - С. 29-33

5. Клинико-динамические особенности психопатологических и когнитивных расстройств у больных острой шизофренией при применении риссета и галоперидола / Н.В. Говорин, А.И. Васильева [и др.] //Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 71-74 Работы, опубликованные в прочих изданиях:

6. Васильева А.И. Сравнительная оценка влияния галоперидола и риспе-ридона на нейромаркеры и показатели эндотелиальной дисфункции у больных с первым психотическим эпизодом / А.И, Васильева И Российская научно-практическая конференция "Актуальные вопросы психиатрии". - 2011. - Чита. - С. 23-25

7. Динамика уровня нейромаркеров в сыворотке крови больных шизофренией / А.И. Васильева, Н.В. Говорин//Всероссийский съезд психиатров : тезисы доклада. - 2010. - С. 375-376

8. Васильева А.И. Показатели эндотелиальной дисфункции и нейромаркеры в сыворотке крови пациентов с первым психотическим эпизодом / А.И. Васильева, Н.В. Говорин // Материалы международной Интернет-конференции "Молекулярные механизмы шизофрении". - 27-29 марта 2011. - Казань. - С. 10-11

9. Васильева А.И. Оценка влияния галоперидола и рисперидона на нейромаркеры и показатели эндотелиальной дисфункции у больных с острой параноидной шизофренией / А.И. Васильева, Н.В. Говорин // Материалы XVIII российского национального конгресса "Человек и лекарство". - 11-15 апреля 2011г. - Москва. - С. 375-376

10. Vasilyeva A. Comparative assessment of haloperidol and risperidone effect on neuromarkers and endothelium dysfunction indices in patients with the first psychotic episode / A. Vasilyeva, N. Govorin // 3-rd European conference on schizophrenia research - Facts and Visions. -29 September - 1 October 2011. - Berlin, Germany - P. 16

11. Vasilyeva A. Neuromarkers and endothelial dysfunction indices in serum of patients with the first, psychotic episode / A. Vasilyeva, N. Govorin // 10-th World Congress of Biological Psychiatry. - 29 May - 2 June 2011. -Prague, Czech Republic. - P. 108

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

Кэл - коэффициент эффективности лечения

МСБ - мозгоспецифические белки

м-РНК - матричная рибонуклеиновая кислота

A-NR2 - антитела к NR2 субъединице NMDA рецептора

BDNF - мозговой нейротрофический фактор

ЕТ-1 - эндотелии-1

GFAP - глиальный фибриллярный кислый протеин

NGF - фактора роста нервов

NMDA - N-Memn-D-аспартат

NO - оксид азота

NSE - нейронспецифическая енолаза

NT-3 - нейротрофина-3

PAN S S - шкала оценки позитивных и негативных синдромов

(positive and negative syndrome scale)

CGI - шкала общего клинического впечатления (clinical global

impression scale)

SAS - шкала оценки экстрапирамидных расстройств Симпсо-

на-Ангуса (simpson-angus scale)

vWF - фактор фон Виллебранда

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 13.12.2011. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRoman Формат 60 х 84 '/,6. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 195/2011.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.