Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией

Лобачева, Ольга Анатольевна

Диссертации по медицине → Психиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лобачева, Ольга Анатольевна Томск 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией

ЛОБАЧЕВА Ольга Анатольевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ АДАПТАЦИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

14.01.06-«психиатрия» 14.03.03-«патологическая физиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

-4 АВГ2011

Томск-2011

4851950

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте психического здоровья Сибирского отделения РАМН.

Научные консультанты:

д-р мед. наук, профессор

д-р биол. наук, профессор Официальные оппоненты:

Семке Аркадий Валентинович Ветлугина Тамара Парфеновна

д-р мед. наук, профессор

д-р мед. наук

д-р мед. наук, профессор

Сумароков Андрей Алексеевич

ГОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России

Елисеев Александр Викторович

ГОУ Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России (Томск)

Шерстобоев Евгений Юрьевич

Учреждение Российской Академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН (Томск)

Ведущее учреждение: ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздравсоцразвития России (Москва).

Защита состоится июня 2011 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте психического здоровья СО РАМН по адресу: 634014, Томск, ул. Алеутская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИПЗ СО РАМН.

Автореферат разослан

мая 2011 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 кандидат медицинских наук

-О. Э. Перчаткина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Шизофрения является тяжелым психическим заболеванием неясной этиологии, отличается полиморфизмом клинических и биологических проявлений, в большей части случаев хроническим или с частыми обострениями течением, высоким уровнем инвалидизации; больные шизофренией нуждаются в многолетнем лечении, постоянной психиатрической помощи (Ав-руцкий Г. Я., Недува А. А., 1988; Дресвянников В. Л., 1998, 2007; Артемьев И. А., 2000; Букреева Н. Д., 2000; Чуркин А. А., Анашки-на Л. М„ 2000; Рахмазова Л. Д., 2001; 2004; Смулевич А. Б., 2002; Гильбурд О. А., 2007; Краснов В. Н. и др., 2007; Minkof L. R., 1978; Davies L. М., Drummond N. F., 1994; Katschnig H. et al., 1998; RitsnerM., 2003; Carpenter W. Т., 2007). Изучение приспособляемости больных шизофренией к хроническому патологическому процессу, к условиям жизни в семье и обществе является одной из актуальных проблем психиатрии. Компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией зависят от клинических форм заболевания, преобладания негативной или позитивной симптоматики, оптимального соотношения фармакотерапии, психотерапии, активной психосоциальной реабилитации (Семке В. Я., 2000; Гуро-вич И. Я., 2001, 2007; Кабанов М. М„ 2001; Сумароков А. А., 2002; Цыганков Б. Д., Вильянов В. Б., 2005; Baronet А. М., Gerber G. J., 1998; Pilling S. et al., 2002; Lenroot R. et al., 2003; Picardi A. et al., 2009).

В результате многолетних исследований клинических и психосоциальных аспектов шизофрении (Красик Е. Д., Логвинович Г. В., 1983, 1991; Логвинович и др., 1992, 1999; Семке А. В., 1995, 2003) авторами обосновано понятие адаптациогенеза как динамической характеристики, отражающей изменение приспособительных возможностей пациентов в процессе развития заболевания и применения дифференцированных реабилитационных программ. Установлены взаимообусловленность и сочетание внутренних (патодина-мических) и внешних (социально-средовых) влияний на формирование различных вариантов адаптации. На базе этой методологии изучались особенности адаптации при различных клинических формах заболевания, динамика преморбидной адаптации и типология компенсаторно-приспособительного поведения больных с различными негативными расстройствами в ремиссиях у больных в семьях с наследственной отягощенностью, с сопутствующими соматическими заболеваниями и алкоголизмом (Елисеев А. В., 1989; Бело-крылова М. Ф., 1990; Горбацевич Л. А., 1990; Перевезнюк А. Г., 1993; Корнетова Е. Г., 2001; Кулешова Н. А., 2002; Мальцева Ю. Л., 2003; Юровская Е. М„ 2004).

Известно, что общие приспособительные реакции организма включают в себя все системы и уровни, закономерности развития патологических состояний и во многом определяются реактивностью организма (Давыдовский И. В., 1969; Гаркави J1. X. и др., 1979; Черешнев В. А., 2002). Вместе с тем клинико-биологические, в частности клинико-иммунологические, аспекты адаптации при шизофрении требуют дальнейшего изучения и обобщения.

При проведении наших исследований в рамках концепции адап-тациогенеза при шизофрении мы рассматривали клинико-социальную адаптацию как процесс приспособления пациентов к болезни, понимая под этим реакцию функциональных систем организма на проводимый комплекс терапевтических мероприятий, что сопровождается смягчением психотической симптоматики, упорядочиванием поведения больного, достижением определенного уровня ремиссии и психосоциального функционирования. Этот процесс можно также определить как компенсаторно-приспособительные возможности пациентов.

Важнейшая роль в поддержании гомеостаза в норме и при психической патологии принадлежит нейроэндокринной и иммунной системам (Васильева О. А., Семке В. Я., 1994; Давыдова Т. В. и др., 2003; Крыжановский Г. Н. и др., 2003, 2010; Абрамов В. В. и др., 2004; Александровский Ю. А., Чехонин В. П., 2005; Магаева С. В., Морозов С. Г., 2005; Альперина Е. Л., Геворгян М. М., 2007; Cazzullo С. L. et al., 2003; Miller А. Н., Raison С. L., 2008). Связь системы иммунитета с особенностями клинической симптоматики, терапевтической динамикой шизофренического процесса отражена в многочисленных исследованиях (Ветлугина Т. П., 1993, 2000; Не-видимова Т. И., 1997; Коляскина Г. И. и др., 2003, 2008; Щербакова И. В., 2005; Бутома Б. Г., 2008; Клюшник и др., 2008, 2009; Ветлугина Т. П. и др., 2009; Kaminska Т. et al., 2001; Yang J. et al., 2003; Muller N. et al., 2004, 2007, 2009; Strous R. D. et al., 2006; Maino K. R. et al., 2007 и др.).

К настоящему времени накоплены данные об участии психонейро-иммунных нарушений в патогенезе эндогенных расстройств. Эти нарушения могут быть связаны как с изменением регулирующего влияния ЦНС на систему иммунитета (Девойно Л. В., Идова Г. В. и др., 2005, 2009; Tanaka К. F. et al., 2000; Muller N. et al. 2000,2006; Theodoropoulou S. et al., 2001), так и с дисфункцией иммунокомпетентных клеток, нарушением ими продукции цитокинов, выполняющих ключевую роль в передаче сигнала между нервной и иммунной системами (Найденова Н. Н. и др., 2001; Андросова Л. В. и др., 2004; Мельников А. П., 2008; Чехонин В. П., 2010; Arolt V. et al., 2000; Kronfol Z., Remick D. G., 2000; Muller N. et al., 2000, 2004; Schwartz M., Silver H„ 2000; Urakubo A. et al., 2001; Yang J. et al., 2003; Kim Y. K. et al., 2004; Na K. S., Kim Y. K., 2007; 4

Kawashiae S. et al., 2009). Дальнейшее изучение модуляции иммунных реакций в зависимости от клинических проявлений заболевания внесет вклад в разработку психонейроиммунной модели шизофрении и проблему адаптациогенеза.

Одним из показателей, характеризующих компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией, является их откпикаемость на психотропные препараты. Нейролептики оказывают дезадаптирующее влияние на организм, которое связано с их токсичностью и сопровождается экстрапирамидными расстройствами, сома-товегетативными, токсическими, токсико-аллергическими и другими побочными эффектами и явлениями, формированием резистентности (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1988; Смулевич А. Б., 2002; Иванов М. В. и др., 2004, 2009; Говорин Н. В. и др., 2005, 2007; Узбеков М. Г., 2008; Узбеков М. Г. и др., 2009; Иванова С. А. и др., 2010; King D. J., 1990; Lader М. et al., 1993; Zhang X. Y. et al., 2005; Amsterdam J. D„ 2007; Cor-rell C. U., Schenk E. M„ 2007; Levy D. L. et al., 2010; Aia P. G. et al., 2011). Формирование резистентности к нейролептикам обусловлено различными биологическими факторами, важную роль в этих процессах играют изменения активности нейромедиаторных систем мозга, гормональные и иммунные механизмы. Изучение устойчивости к лекарственной терапии является особенно актуальным как в плане разработки общей концепции адаптации к патологическому процессу, так и в связи с необходимостью выявления комплекса кпинико-биологических критериев прогноза формирования резистентности к психофармакотерапии с целью повышения качества оказания психиатрической помощи.

В последние годы в психиатрической практике все более широкое применение находят атипичные нейролептики. Несмотря на клинические преимущества атипичных антипсихотиков перед классическими (типичными) в лечении широкого спектра психопатологической симптоматики, уменьшении числа повторных рецидивов, в более благоприятном профиле переносимости, в структуре которого экстрапирамидные побочные эффекты незначительны, их длительный прием может привести к различным метаболическим нарушениям (Мосолов С. Н. и др., 2004, 2008; Цыганков Б. Д., Агаса-рян Э. Г., 2006, 2010; Горобец Л. Н., 2008, 2010; Горобец Л. Н„ Узбеков М. Г., 2008; Незнанов Н. Г., 2008; Heiskanen Т., 2003; De Hert М„ 2006; Staller, J., 2006). Влияние этих препаратов на иммунитет изучено недостаточно, и данные литературы весьма противоречивы. Кроме того, эффективность лечения тем или иным антипсихотиком оценивается по динамике клинического состояния через 4—6 недель после начала терапии (Краснов В. Н. и др., 2007; Beaumont G., 2000). Широкое применение атипичных антипсихотиков требует изучения их кпинико-биологических эффектов с выявлением комплекса

критериев для уточнения назначения конкретного препарата в более ранние сроки пребывания пациента в стационаре.

Явление резистентности, побочные эффекты и осложнения в результате длительного приема антипсихотиков, которые изменяют картину основного психопатологического синдрома, требуют коррекции психофармакотерапии и назначения дополнительного лечения, ставят задачу разработки эффективных комплексных программ терапии больных шизофренией, направленных на оптимизацию нарушенного нейроиммунного взаимодействия, повышение чувствительности к психофармакологическим препаратам и способствующих повышению компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов, их психосоциального функционирования.

В целом изучение особенностей психонейроиммуномодуляции в зависимости от клинических проявлений заболевания и проводимой терапии представляется важным в понимании роли системы иммунитета в механизмах адаптации при шизофрении.

Цель исследования: изучить клинико-иммунологические закономерности формирования вариантов адаптации больных шизофренией с разработкой комплексных терапевтических программ, включающих методы иммунокоррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности психонейроиммуномодуляции при шизофрении в зависимости от клинических характеристик заболевания (форма, темп прогредиентности, длительность течения, ведущая психопатологичекая симптоматика).

2. Выявить роль иммунорегуляторных систем организма в механизмах формирования резистентности больных шизофренией к психофармакологическим препаратам.

3. Изучить особенности психонейроиммуномодулирующего действия атипичных нейролептиков.

4. Оценить вклад совокупности клинико-иммунобиологических параметров в формирование вариантов клинико-социапьной адаптации больных шизофренией.

5. Разработать прогностическую модель оценки эффективности терапии больных шизофренией на основе интегральных характеристик клеточного и гуморального иммунитета, системы цитокинов, показателей гормонального обмена и кпинико-динамических особенностей заболевания.

6. Разработать комплексные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на повышение адаптационных возможностей больных шизофренией и эффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Основные закономерности психонейроиммуномодуляции при шизофрении проявляются дисбалансом иммунной и гормональной систем организма и сопряжены с клиническим полиморфизмом, клинико-динамическими характеристиками заболевания и компенсаторно-приспособительными возможностями пациентов.

2. Иммунобиологические факторы вносят существенный вклад в механизмы формирования неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакотерапии.

3. Иммунотропные эффекты атипичных нейролептиков реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате непосредственного действия на иммунокомпетентные клетки.

4. Установленная сопряженность параметров иммунитета с вариантами клинико-социальной адаптации больных шизофренией позволяет заключить, что иммунная реактивность является важным фактором, оказывающим влияние на приспособительные возможности пациентов и уровень их социального функционирования.

5. Иммуноактивные препараты, включенные в терапевтические программы труднокурабельных больных шизофренией, через ин-траиммунные/экстраиммунные механизмы регуляции способствуют оптимизации нейроиммунного взаимодействия, благоприятной динамике психопатологических симптомов, повышают эффективность терапии и адаптационные возможности пациентов.

Научная новизна. Проведено комплексное исследование интегральных характеристик клеточного, гуморального иммунитета, ци-токиновой сети, уровня кортизола с учетом клинико-динамических особенностей шизофрении и проводимой терапии; получены новые данные, которые вносят вклад з изучение психонейроиммунного взаимодействия при шизофрении.

Впервые на основе анализа взаимосвязей параметров гомеоста-тических систем организма с вариантами социально-клинических приспособительных возможностей пациентов получены новые фундаментальные данные по проблеме адаптации человека к хроническому патологическому процессу; установлен вклад системы иммунитета в механизмы формирования клинико-социальной адаптации при шизофрении. Впервые дана сравнительная характеристика влияния ряда атипичных нейролептиков на показатели крови и иммунитет; выявлены особенности и сопряженность их иммуномоду-лирующего и терапевтического эффектов и участия в механизмах психонейроиммуномодуляции.

На основе комплекса иммунобиологических и клинических показателей разработана модель, позволяющая прогнозировать эффективность терапии больных шизофренией и применять обоснованную индивидуальную терапевтическую тактику.

Выявленные клинико-иммунологические закономерности позволили предложить технологию иммунокоррекции при шизофрении, разработать патогенетически обоснованные комплексные терапевтические программы, направленные на оптимизацию нарушенного нейроиммунного взаимодействия и повышение адаптационных возможностей пациентов.

Практическая значимость. Полученные новые данные о клини-ко-патогенетических и клинико-динамических особенностях шизофрении могут быть использованы в практическом здравоохранении для повышения эффективности терапии больных шизофренией.

Выявлен комплекс иммунологических, гормональных параметров в качестве дополнительных параклинических методов обследования, который может быть использован для прогноза эффективности терапии при поступлении больного в стационар, что позволяет с первых дней целенаправленно проводить дифференцированные реабилитационные фармакологические мероприятия (изменять нейролептическую терапию, использовать комплексные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции).

Разработаны комплексные терапевтические программы с включением методов иммунотерапии и экстраиммунотерапии, которые позволяют повысить чувствительность к психотропным препаратам, снизить побочные нейролептические осложнения, повысить эффективность лечения.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования представлены в методических рекомендациях («Характеристика популяций иммунокомпетентных клеток, выявляемых с помощью моноклональных антител, у здоровых людей Западной Сибири». -Томск, 2000; «Применение энтеросорбента СУМС-1 в лечении больных шизофренией». - Томск; Новосибирск, 2001), пособии для врачей «Иммунотерапия и экстраиммунотерапия при шизофрении». - Томск, 2008).

Получены патенты РФ на изобретение «Способ лечения больных шизофренией» (патент (ги) № 2 164 799 С1. Опубл. 10.04.2001. Бюл. № 10), «Способ лечения терапевтически резистентных больных шизофренией» (патент (ги) № 2177 326 С2. Опубл. 27.12.2001. Бюл. № 36), «Способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией атипичным нейролептиком кветиапином (серокве-лем)» (патент (ги) № 2 289 137 С1. Опубл. 10.12.2006. Бюл. № 10), «Способ лечения больных шизофренией» (патент (ги) № 2 415 666 С1. Опубл. 10.04.2011. Бюл. № 10). 8

Основные положения диссертационного исследования используются в научных работах сотрудников, в программе обучения врачей-интернов и ординаторов по специальности «психиатрия» НИИ психического здоровья СО РАМН, включены в учебный процесс на кафедрах психиатрии ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития РФ, ГОУ ВПО Кемеровской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ, ГОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ.

Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются в клиниках НИИПЗ СО РАМН, ОГУЗ Томской клинической психиатрической больнице, ГУЗ Кемеровской областной клинической психиатрической больнице, ГУЗ Читинской краевой психиатрической больнице № 2.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 4-м съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), I и II Всероссийских конференциях с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2003, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Метаболические механизмы иммунореактив-ности» (Красноярск, 2004), научно-практической конференции «Эфферентная медицина на современном этапе: достижения, проблемы, перспективы, решения» (Новосибирск, 2004), межрегиональной конференции «Клиника, адаптация и реабилитация больных шизофренией» (Томск, 2004), the XIII World Congress of Psychiatry (Egypt, Cairo, 2005), Всероссийском научном симпозиуме с международным участием «Цитокины. Стволовая клетка. Иммунитет» (Новосибирск, 2005), семинаре «Технология психиатрического сервиса в Западной Сибири» в рамках XVI Международной специализированной выставки «МЕДСИБ» (Новосибирск, 2005), the 8th Regional Meeting European College of Neuropsychopharmacology (Россия, Москва, 2005), IV Российской конференции «Нейроиммуно-патология» (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 3-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), the XIV Congress of World Psychiatric Association WPA (Czech Republic, Prague, 2008), the 21th, 22nd Congress European College of Neuropsychopharmacology (Spain, Barcelona, 2008; Turkey, Istanbul, 2009), the 9m World Congress of Biological Psychiatry (France, Paris, 2009), 6-й российской конференции «Нейроиммуно-патология» (Москва, 1—2 июня 2010).

целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007—2011 гг.)».

Публикации. Основные материалы и положения диссертации изложены в 59 научных работах, в том числе 4 патентах РФ на изобретения и 23 статьях в реферируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использрванной литературы, приложений. Основной текст изложен на Ът5 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована РГ таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает ¿05 отечественных и зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами в группу обследования были включены 592 больных шизофренией, проживающих в регионе Западной Сибири. Больные проходили лечение на базе отделения эндогенных расстройств клиники НИИПЗ СО РАМН (руководитель отделения - д-р мед. наук, профессор А. В. Семке) и ОГУЗ «Томской клинической психиатрической больницы» (главный врач - д-р мед. наук, профессор А. П. Агарков). Иммунобиологические исследования выполнены на базе лаборатории клинической психонейроиммунологии НИИПЗ СО РАМН (руководитель лаборатории - д-р биоп. наук, профессор Т. П. Ветлугина)

Из исследования исключались лица с выраженными коморбид-ными неврологическими и соматическими заболеваниями, затрудняющими объективную оценку клинического состояния; с заболеваниями, передающимися половым путем (ВИЧ-инфекции, сифилис); пациенты, отказавшиеся от участия в исследовании. При обследовании пациентов были соблюдены принципы информированного согласия (наличие подписанной формы информированного согласия пациента или родственника) Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской ассоциации.

Диагностическая оценка и клиническая квалификация шизофрении проводились в соответствии с Международной статистической классификацией болезней, травм и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10). Клинико-нозологическая структура обследованной группы больных шизофренией представлена в таблице 1. Основную группу составили больные в возрасте 18—50 лет (90,54 %).

Таблица 1 Клинико-нозологическая структура шизофрении

Шифр по МКБ-10 Нозологическая форма абс. %

F20 Р20.0 Параноидная шизофрения (20.00, 20.01,20.02) 365 61,7

20.1 Гебефреническая шизофрения 13 2,1

20.2 Кататоническая шизофрения 28 4,7

20.5 Резидуальная шизофрения 29 4, 9

20.6 Простая шизофрения 75 12,7

F21 Шизотипическое расстройство 55 9,3

F25 Шизоаффективные расстройства 27 4,6

Всего 592 100,0

Основные методы исследования: клинико-психопатологи-ческий (оценка симптомов и синдромов); клинико-иммунологический (клиническая долабораторная диагностика синдромов иммунной недостаточности у обследуемых лиц); параклинический (лабораторно-инструментальный; включал комплексную оценку иммунного статуса, определение кортизола, проведение экспериментальных нагрузочных проб); статистический (статистическая обработка материала различными методами в зависимости от поставленных задач).

Основными инструментами исследования являлись «Карта обследования пациента» и «Карта оценки эффективности терапии», адаптированные к задачам настоящего исследования и включающие анамнестические данные больного, синдромологическую и нозологическую характеристику; анкета клинической долабораторной диагностики признаков иммунной недостаточности. В зависимости от задач исследования проводилась оценка выраженности симптоматики и ее динамики с использованием клинических шкал: «Шкалы регистрации продуктивной, негативной симптоматики и общепсихопатологических симптомов» (PANSS, Kay S. R. et al., 1987); «Шкалы общего клинического впечатления» (CGI, Guy W. А., 1970); «Шкалы патологических, непреднамеренных движений» (AIMS, Guy W. А., 1976).

Адаптационные возможности больных шизофренией оценивались на основании разработанных в НИИПЗ СО РАМН методик (Логвинович Г. В., 1987; Красик Е. Д., Логвинович Г. В., 1991; Логви-нович Г. В. и др., 1992; Логвинович Г. В., Семке А. В., 1995). Выделялись 4 типа адаптации: интегративный (высокие клинические и социальные показатели), интравертный (высокие клинические показатели и снижение социального функционирования), экстра-вертный (низкие клинические показатели при сохранении высокого уровня социального функционирования), деструктивный (низкие клинические и социальные показатели). Социальная адаптация пациентов оценивалась дополнительно с использованием «Шкалы социальной адаптации» (SASS, Bosc М. et al., 1997).

В работе использовали комплекс иммунологических тестов (Петров Р. В., 1992; Новиков Д. К. Новикова В. И., 1996; Ветлугина Т. П. и др., 2000; Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 2001; Сизякина А. П., Андреева И. И., 2005) для характеристики клеточного (фенотипирова-ние иммунокомпетентных клеток по кластерам дифференцировки CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, HLADR, CD20, CD95), гуморального (определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов М, G, А; уровня ЦИК) иммунитета, факторов неспецифической резистентности (изучение основных этапов фагоцитарного процесса, определение активности оксидантных систем нейтрофилов) и цитокинового профиля (IL-1, IL-2, IL-4, IFN-y, TNF-a). Определение митогенинду-цированной (в супернатантах культур цельной крови, индуцированных ЛПС определяли IL-1 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-a); в супернатантах ФГА-индуцированных культур определяли IL-2, IL-4, IFN-y) и спонтанной продукции, сывороточного уровня цитокинов и концентрации кортизола в сыворотке крови проводили методами иммуноферментного анализа (ИФА). Лейкоциты (L), лимфоциты (Lf), формулу крови, концентрацию аминотрансфераз ACT, АЛТ определяли с использованием общепринятых в клинической практике лабораторных методов.

Контрольную группу при лабораторных исследованиях составили 200 практически здоровых лиц, проживающих в регионе Западной Сибири, соответствующих по полу и возрасту обследуемым больным, не имеющих хронических заболеваний и не состоящих на диспансерном учете, без признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний на момент обследования.

Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием пакетов «STATISTICA 7.0» и «SPSS 17.0» для Windows. Проверку на нормальность распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Так как не все изучаемые показатели подчинялись нормальному закону распределения, применяли непараметрические методы: описательная статистика изучаемых иммунобиологических параметров представлена медианой и межквартильным интервалом (нижний LQ и верхний UQ квартили); сравнение независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Для проверки статистических гипотез при сравнении независимых выборок применяли непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. Для сравнения исследуемых выборок по качественным показателям использовали методы Пирсона для малых частот, ср-преобразования Фишера и точного критерия Фишера. В зависимости от поставленных задач в работе применяли корреляционный и дискриминантный анализы. Для построения математической модели прогноза эффективности лечения пациентов использовали пошаговую логистическую регрессию.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При обследовании 592 больных шизофренией установлена сопряженность иммунной реактивности с клиническими формами, длительностью заболевания и психофармакотерапией. Основной психонейроиммунный паттерн при всех формах шизофрении по отношению к контролю характеризовался (табл. 2) количественным дефицитом Т-лимфоцитов CD2+, зрелых Т-лимфоцитов CD3\ хел-перов/индукторов CD4+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16+, снижением митогениндуцированной продукции мононуклеарами IFN^y и IL-2; повышением лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, лимфоцитов, экспресси-рующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, концентрации IgM и IgA, уровней ЦИК и митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4, TNF-a, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз; активацией фагоцитарной и кисло-родзависимой бактерицидной активности нейтрофилов.

Снижение продукции IFN-y, повышение продукции IL-4, снижение популяции Т-кпеток в общем пуле циркулирующих лимфоцитов, активация факторов гуморального иммунитета свидетельствуют о нарушении Th1/Th2 иммунного ответа с усилением Th2.

Иммунные нарушения при параноидной шизофрении характеризовались умеренно выраженной супрессией клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+), которая развивалась на фоне активации ряда параметров гуморального иммунитета и неизменного по сравнению с контролем количества В-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD20.

Для больных простой и резидуальной шизофренией была характерна инертность иммунных нарушений - наименее выраженные отклонения от контрольных значений параметров клеточного иммунитета. В группе пациентов с простой шизофренией отмечалась тенденция к повышению показателей гуморального иммунитета (IgM, IgA, ЦИК), самые низкие значения Т-лимфоцитов С02+-фенотипа, фагоцитарной активности нейтрофилов, а также самые высокие значения количества клеток, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95. При резидуальной шизофрении установлены наиболее низкие значения лимфоцитов CD3+-, СР4+-фенотипа и самый высокий уровень лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR и циркулирующих иммунных комплексов.

Таблица 2

Основной психонейроиммунный паттерн шизофрении

Показатели Медиана (LQ-UQ) Рк

Здоровые лица (п=200) Больные шизофренией (п=592)

CD2\ % 73,18(71,00—73,13) 66,00 (59,00—74,00) 0,0001

CD2\ абс. 1,32 (1,10—1,56) 1,24 (0,98—1,56) 0,0860

CD3\ % 66,84 (62,00—71,00) 58,71 (50,00—67,00) 0,0001

CD3*, абс. 1,20 (0,98—1,45) 1,16(0,83—1,43) 0,0189

CD4*, % 36,50 (36,00—36,50) 32,00 (28,00—35,00) 0,0001

CD4\ абс. 0,66 (0,54—0,78) 0,62 (0,49—0,80) 0,1810

CD8\ % 25,32 (25,00—26,00) 23,00 (20,00—26,00) 0,0001

CD8\ абс. 0,46 (0,36—0,56) 0,44 (0,30—0,54) 0,0034

HLADR+, % 18,41 (15,50—21,00) 21,00 (17,00—28,00) 0,0001

HLADR*, абс. 0,33 (0,26—0,41) 0,41 (0,27—0,56) 0,0001

CD16+, % 9,30 (7,00—10,50) 9,00 (6,00—12,00) 0,0001

CD16*, абс. 0,16(0,12—0,21) 0,17(0,10—0,25) 0,9717

CD95\ % 11,65 (11,65—12,00) 17,90 (12,00—20,30) 0,0001

CD95+, абс. 0,21 (0,16—0,26) 0,34(0,21—0,41) 0,0001

Ig M, г/л 1,24(1,00—1,50) 1,42 (1,06—1,84) 0,0001

Ig А, г/л 2,08 (1,47—2,74) 2,47 (1,80—3,16) 0,0001

ЦИК, усл. ед. 87,00(60,00—110,00) 106,60 (85,00—130,00) 0,0001

Фагоцит, инд., % 71,44 (71,44—74,00) 72,17 (60,00—84,00) 0,0003

Фагоцит, число 6,64 (6,00—7,25) 5,58 (4,00—7,80) 0,0001

НСТ сп., % 11,93 (10,00—12,00) 17,21 (12,94—17,21) 0,0001

НСТ стим., % 22,98 (22,00—24,00) 26,68 (21,78—26,68) 0,0005

Кортизол, нмопь/л 460,48 (359,80—538,10) 537,40 (499,89—653,58) 0,0001

ACT, Е/Л 20,60 (20,00—22,80) 40,30 (35,20—40,56) 0,0001

АЛТ, Е/Л 16,30 (12,30—19,00) 30,53 (24,72—30,53) 0,0001

IL-2 инд. 24,00 (13,22—117,50) 11,14 (6,85—17,01) 0,0293

IL-4 инд. 17,54(3,31—35,76) 40,00 (20,18—66,17) 0,0001

IFN-y инд. 2304,38 (1887,90—3248,60) 1484,55 (1128,20—1756,30) 0,0001

TNFa инд. 358,57 (231,96—458,97) 507,76 (280,51—520,27) 0,0455

Примечание, р, - Достоверность уровня различий по U-критерию Манна-Уитни; индуцированные уровни цитокинов в пкг/мл/106 МНК.

Максимальные отклонения от нормы иммунных параметров были установлены у пациентов с гебефренической и кататонической шизофренией: самые высокие значения лейкоцитов, 1дА, фагоцитарной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов, АЛТ и самые низкие показатели общего количества лимфоцитов и зрелых Т-лимфоцитов (СРЗ+).

Изменения нейроиммунных взаимодействий при шизоаффек-тивном расстройстве с преобладанием депрессивной симптома-

тики были схожи с таковыми при простой шизофрении; по сравнению с другими формами шизофрении наблюдались самые высокие значения общего количества лимфоцитов, наиболее близкие к норме показатели зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) и самые низкие В-лимфоциты (CD20+).

Особенности иммунологической реактивности при шизотипиче-ском расстройстве характеризовались ареактивностью как клеточного, так гуморального иммунитета: наиболее близкие к контрольным были значения цитотоксических Т-лимфоцитов CD8\ лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, клеток, экспрессирую-щих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, уровней IgA, ЦИК и фагоцитарной активности нейтрофилов. В этой группе отмечались низкие значения общего количества лимфоцитов, как в группе больных гебефренической и кататонической шизофренией, и низкие В-лимфоциты (CD20+), как в группе пациентов с шизоаффективным расстройством.

Преобладание в клинической картине пациентов негативной симптоматики по сравнению с ведущей продуктивной симптоматикой сопровождалось более выраженной супрессией параметров Т-клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+), более низкими значениями натуральных киллеров CD16+ и фагоцитарной активности нейтрофилов, а также более высокими показателями лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR и клеток, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95. Для больных шизофренией с ведущей продуктивной симптоматикой характерна умеренная супрессия клеточного иммунитета.

Изучение иммунобиологических параметров на разных этапах динамики шизофренического процесса (до 1 года, 1—5 лет, 6—10, 11—15, 16—20 и более 20 лет) позволило установить определенные особенности и закономерности. Во все исследуемые временные периоды течения заболевания установлен количественный дефицит Т-лимфоцитов CD2+, зрелых Т-лимфоцитов CD3+, хелпе-ров/индукторов CD4+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8\ натуральных киллеров CD16+, пула В-лимфоцитов CD20\ митогенинду-цированной продукции и сывороточной концентрации IFN-y; повышение лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR\ лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95\ концентрации IgM и IgA, уровня митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4 и TNF-a, активности внутриклеточных антибактериальных систем фагоцитов, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз. Выявлен колебательный характер параметров гомеостаза на разных этапах заболевания: наиболее выраженные иммунные нарушения отмечались на начальных этапах патологического процесса (до 1 года и 1—5 лет).

Через 6—10 и 11—15 лет значения ряда показателей клеточного иммунитета (лимфоциты, СОЗ+-, С04+-лимфоциты) приближались к уровню нормы на фоне активации факторов гуморального иммунного ответа (ЦИК, 1дМ). Дальнейшее течение заболевания (16—20 и более лет) сопровождалось выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, снижением митогениндуцированной продукции 1РМ-у и фагоцитарной активности нейтрофилов. В качестве демонстрации этих изменений на рисунке 1 приведены данные по динамике Т-лимфоцитов СЭЗ+, С04+-фенотипов, ЦИК, 1дА на разных временных этапах заболевания.

до 1 1-5 лет 6-10 года лет

11-15 16-20 более лет лет 20 лет

до 1 1-5 лет 6-10 года лет

11-15 16-20 более лет лет 20 лет

до 1 1-5 лет 6-10 лет 11-15 16-20 более года лет лет 20 лет

Рис. 1. Иммунобиологические параметры больных шизофренией на разных этапах динамики процесса

Примечание. * - р<0,05, **-р<0,01, *** - р<0,001; ~~ контроль, -О- больные шизофренией

Одной из причин, ухудшающих клинические предпосылки адаптации больных шизофренией, является снижение чувствительности к проводимой биологической терапии (Семке A.B., 1995, 2009). В наших исследованиях установлен вклад иммунобиологических факторов в формирование неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакологической терапии. Больные были разделены 16

на две группы - резистентные (424 человек) и чувствительные к проводимой психотропной терапии (129 пациентов). Труднокура-бельные больные по сравнению с группой чувствительных к терапии пациентов (рис. 2) характеризовались достоверно высокими значениями лимфоцитов (2,14 и 1,87х10э/л, р=0,021), палочкоядер-ных нейтрофилов (2,00 %, 1,00 %, р=0,0001), лимфоцитов с Раэ-рецептороми готовности к апоптозу Сй95 (20,30 %, 17,40 %, р=0,048), 1дв (17,24 и 15,06 г/л, р=0,037), ЦИК (115,00 и 103,07 усл. ед., р=0,020), кислородзависимой бактерицидной активности нейтрофилов (НСТсп. - 20,00 и 14.29 %; НСТст. - 34,0 и 22,36 %; р=0,0001 в обоих случаях), митогениндуцированной продукции мо-нонуклеарами ТЫР-а (662,13 и 336,16 пкг/мл/106 МНК, р=0,002), ас-партатной и аланиновой аминотрансфераз (83,55 и 31,74 Е/Л, р=0,005; 61,92 и 26,05 Е/Л, р=0,017 соответственно), общего билирубина (19,42 и 11,83 мкмоль/л, р=0,045), а также достоверно низкими значениями сегментоядерных нейтрофилов (56,00 и 58,00 %, р=0,004), хелперов/индукторов Сй4+ (30,00 и 32,00 %, р=0,0002), цитотоксических Т-лимфоцитов СР8+ (20,00 и 24,00 %, р=0,0001), лимфоцитов с маркерами поздней активации Н1_АОЯ (19,00 и 22,00 %, р=0,0007) и митогениндуцированной продукции мононук-леарами 1!_-4 (16,52 и 38,03 пкг/мл/106 МНК, р=0,0001).

ФИ

ЦИК ус.ед.

лейкоциты 4

IgA г/л

CD3+, % *

IgG г/л

CD4+, % '

IgM г/л

CD8+. %

CD20+. % I \ CD4/CD8

HLA-DR+. % *С016+, %•

^^"Больные шизофренией, в % по отношению к контролю -контроль. 1D0 %

1дА г/л

CD3+, % *

1дв г/л

CD4+, % '

IgM г/л

CD8+, %

CD20+, % HLA-DR+, %

CD4/CD8

-----, % *

леикоциты 150

ЦИК ус.ед.

Рис. 2. Параметры иммунитета в группах резистентных (А) и чувствительных к психотропной терапии больных шизофренией (В)

Примечание. * - Достоверность по отношению к контролю.

Изучение структуры ассоциативных связей между иммунобиологическими параметрами (рис. 3) в группе терапевтически резистентных больных выявило многочисленные корреляционные хаотичные взаимосвязи как между параметрами разных звеньев иммунитета, так и межсистемные ассоциации, что свидетельствует о большей

напряженности регуляторных систем организма при неблагоприятном варианте клинической адаптации.

А В

Рис. 3. Структура корреляционных взаимосвязей иммунобиологических параметров в группах чувствительных к терапии (А) и терапевтически резистентных пациентов (В)

Дискриминантный анализ клинических, иммунобиологических данных позволил определить комплекс переменных - длительность заболевания (F=2,32297, р=0,013), частота поступлений в стационар (F=15,35096, р=0,0001), ведущая симптоматика (негативная или позитивная, F=17,48628, р=0,00004), тип течения заболевания (F=11,41237, р=0,0008), вид базовой терапии (F=8,76187, р=0,0033), сопутствующая соматическая патология в анамнезе (F=7,00035, р=0,0086); общее количество лимфоцитов (F=2,40819, р=0,0122), CD8+- (F=26,23185, р=0,0001), HLADR+- (F=9,13194, р=0,0027), CD16+- (F=3,90225, p=0,0491) лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+ (F=2,72254, p=0,0999), фагоцитарная (F=51,13075, p=0,00001) и кислородзависимая бактерицидная активность ней-трофилов (НСТ стимулированный, F=13,11076, р=р=0,0003), мито-гениндуцированная продукция IL-4 (F=52,79366, р=0,00001) и TNF-a (F=28,76253, р=0,00001), концентрация IgM (F=2,34323, р=0,0127), ACT и АЛТ (F=3,47208, р=0,0633 и F=4,28325, р=0,0393 соответственно), позволяющий с высокой точностью (87,16 %) и с высокой степенью достоверности (р<0,001) прогнозировать вероятность формирования резистентности к психофармокологическим препаратам у пациента при его поступлении в стационар и своевременно вносить коррективы в терапевтическую тактику.

На следующем этапе исследования изучен психонейроиммуно-модулирующий эффект атипичных антипсихотиков (АА) кветиапина (сероквеля, 27 больных), амисульприда (солиана, 14 лиц), оланза-пина (зипрексы, 21 пациент), рисперидона (рисполепта, 21 человек)

в течение шестинедельной монотерапии (Р20.00, Р20.01, Р20.02, Р20.5). Препараты назначались в среднетерапевтических дозах, преимущественно в дополнение к применяемым пациентами нейролептическим средствам; дозы последних уменьшались до минимума перед назначением АА.

Анализ динамики психопатологической симптоматики по шкале РА^Э (рис. 4) показал наибольшую клиническую эффективность рисполепта (рисперидона) в отношении позитивной и негативной симптоматики, оланзапина - в отношении позитивной, общепсихопатологической симптоматики и суммарной оценки общего балла; кветиапин оказывал наименее выраженное влияние на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам РА^Э по сравнению с рисполептом, оланзапином и амисульпридом. В процессе терапии амисульприд оказывал наибольшее влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику, сравнимую с рисперидоном и оланзапином, и менее выраженное действие на негативную симптоматику и общий балл, сравнимое с кветиапином.

РАЫЭЭ подшкала позитивных расстройств % РАЫЭЭ подшкала негативных расстройств

О -10 -20 -30 -40

РАЫЗБ подшкала общепсихопатологических симптомов

- ■

РА^Э общий балл

-10 --20 -

-30 --40 -

14,|

Щ-. ■

ш< 8й,39

.фу

->- кветиапин

ПН

- амисульприд

■рисполепт

| -оланзапин

Рис. 4. Снижение баллов психопатологической симптоматики по шкале РАЫЗв в процессе лечения атипичными нейролептиками (%)

Примечание. - р<0,05, - р<0,01 - достоверность по отношению к группе пациентов, пролеченных кветиапином.

Патологические непреднамеренные движения при шизофрении в виде хореоатетоидного гиперкинеза лица, конечностей и туловища являются составной частью экстрапирамидных расстройств, возникающих у больных шизофренией на фоне нейролептической терапии. Анализ патологических непреднамеренных движений, регистрируемых в процессе лечения по шкале AIMS, показал, что в динамике монотерапии атипичными антипсихотиками (кветиапином и оланзапином) снижалось количество больных с данными характеристиками клинической симптоматики и увеличивалось число пациентов, у которых патологические непреднамеренные движения по шкале AIMS не регистрировались. В динамике лечения рисперидо-ном и амисульпридом признаки дискинезии усугублялись - отмечено увеличение числа пациентов с суммарным значением симптомов патологических непреднамеренных движений более 3 баллов по шкале AIMS в процессе терапии рисперидоном и увеличение максимальных значений баллов по шкале AIMS в динамике терапии амисульпридом.

Клинико-иммунологический анализ показал, что в динамике лечения сохранялся дефицит практически всех популяций Т-лимфоцитов с характерными особенностями для каждого антипси-хотика.

Кветиапин при наименее выраженном влиянии на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с другими АА, оказывал позитивное влияние на концентрацию кор-тизола в сыворотке крови, снижая его уровень достоверно по отношению к 1-й точке (544,10 нмоль/л, 507,11 нмоль/л, р=0,037; в контроле - 460,48 нмоль/л, рк1=0,001, рк2=0,034), а также на сниженную до начала лечения фагоцитарную активность нейтрофилов (64,00 %, 68,00 %, р=0,143; в контроле - 71,44 %, рк1=0,001, рк2=0,048), не достигая уровня достоверности; при этом достоверно по отношению к контролю, но не к 1-й точке исследования, повышалась концентрация IgM (1,28 г/л, 1,56 г/л, р=0,167; в контроле - 1,24 г/л, рк1=0,157, Рк2=0,001).

В процессе терапии амисульприд оказывал выраженное влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику, сравнимую с рисперидоном и оланзапином, и менее выраженное влияние на негативную симптоматику и общий балл, сравнимое с кветиапином. При этом амисульприд нормализовал субпопуляцию натуральных киллеров CD16* (15,71 %, 7,64 %, р=0,001; в контроле - 9,30 %, рк1=0,001, рк2=0,004) и концентрацию IgG (17,23 г/л, 14,89 г/л, р=0,030; в контроле - 15,91 г/л, рк1=0,289, рк2=0,541), снижал число лимфоцитов HLADR+ (26,29 %, 20,89 %, р=0,013; в контроле -18,41 %, рк=0,001 в обоих случаях) и уровень кортизола практически до контрольных значений достоверно по отношению к 1-й точке 20

(567,00 нмоль/л, 499,03 нмоль/л, р=0,050; в контроле - 460,48 нмоль/л, рк=0,050 в обоих случаях). Параллельно с этим терапия амисульпридом сопровождалась негативным действием на содержание Т-лимфоцитов CD2+ (70,33 %, 55,75 %, р=0,001; в контроле -73,18 %, рк1=0,022, рк2=0,001) и В-лимфоцитов CD20+ (10,86 %, 7,55%, р=0,013; в контроле - 9,00 %, рк=0,001 в обоих случаях), снижая их значения достоверно по отношению к 1-й точке и к уровню контроля и значительно повышая изначально высокую концентрацию АЛТ (19,39 Е/Л, 42,63 Е/Л, р=0,039; в контроле - 16,30 Е/Л, рк1 =0,009, p^O.OOl).

В динамике лечения оланзапином на фоне выраженной клинической эффективности в отношении позитивной, общепсихопатологической симптоматики и суммарной оценки общего балла отмечалась позитивная динамика сниженного до лечения уровня TNF-a (348,93 пкг/мл/106МНК, 422,00 пкг/мл/106МНК, р=0,051; в контроле - 410,49 пкг/мл/106МНК, рк1-0,045, р^О.487) и повышение иммунорегулятор-ного индекса CD4/CD8 по отношению к контролю (1,31; 1,4; р=0,059; в контроле - 1,44, рк1=0,001, р^О.521).

Рисперидон на фоне наибольшей клинической эффективности по шкале PANSS в отношении позитивной и в меньшей степени негативной симптоматики оказывал нормализующее действие на концентрацию IgG (13,76 г/л, 15,12 г/л, р=0,052; в контроле - 15,91 г/л, рк1 =0,005, р ,¿>=0,598), кортизола (591,15 нмоль/л, 491,63 нмоль/л, р=0,049; в контроле - 460,48 нмоль/л, рк1=0,003, р^О.706) и фагоцитарную активность нейтрофилов (64,00 %, 72,00 %, р=0,122; в контроле - 71,44 %, рк1=0,001, р^О.403) на фоне повышения исходно высоких значений лейкоцитов (6,03х109/л, 6,9х109/л, р=0,179; в контроле - 5,6х10э/л, рк1=0,017, рк2=0,001), митогениндуцирован-ной продукции IL-4 (38,03 пкг/мл/106МНК, 52,10 пкг/мл/106МНК, р=0,021; в контроле - 15,86 пкг/мл/106МНК, рк=0,001 в обоих случаях), снижения концентрации сывороточного IL-4 (481,60 пкг/мл/106, 66,85 пкг/мл/106, р=0,005) и тенденции к повышению митогенинду-цированной продукции IFN-y.

В целом АА оказывали позитизное влияние на цитокиновый статус больных: снижение сывороточного IL-4 и митогениндуцирован-ной продукции TNF-a, особенно в процессе терапии кветиапином и рисперидоном, а также нормализовали уровень IgG, снижая высокие концентрации и повышая низкие. Во всех обследованных группах в динамике терапии отмечалось снижение повышенной в 1-й точке концентрации кортизола, которое достигало статистической значимости при лечении кветиапином, амисульпридом и рисперидоном. При этом необходимо с осторожностью назначать амисульприд и рисперидон больным с признаками дискинезии и проводить мони-

торинг уровня лейкоцитов в процессе лечения рисперидоном и уровня аминотрансфераз в течение терапии амисульпридом.

На основе анализа клинических и иммунологических данных установлены наиболее значимые критерии (рис. 5).

Общий балл

110

100

70 —

Позитивная

10 —

Симптоматика Негативная Общепсихопатопогическая

20 —

30 _

- кветиапин; ........ амисульприд; -оланзапин;--рисперидон

Рис. 5. Баллы по подшкалам РАЫЭЗ в группах пациентов до начала лечения атипичными нейролептиками

Данные критерии могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим показаниям для уточнения к назначению атипичных антипсихотиков: для кветиапина - общий балл по шкале РДЫБв менее 70, сумма баллов по подшкале позитивных расстройств менее 12, сумма баллов по подшкале общепсихопатологической симптоматики менее 36, количество С016+-лимфоцитов менее 0,12х109/Л, концентрация 1дА более 2,3 г/л; для амисульприда -сумма баллов по подшкале негативных расстройств более 31, общий балл по шкале РАЫБЭ менее 70, количество НиШ^-лимфоцитов ниже 0,34x109/Л, С016+-лимфоцитов более 0,18х10э/Л; для оланзапина - общий балл по шкале РАЫЭБ более 110, количество НЬАР^-лимфоцитов ниже 0,34х10®/Л, концентрация 1дА ниже 1,52 г/л, фагоцитарная активность нейтрофилов выше 70 %; для рисполепта - сумма баллов по подшкале позитивных расстройств более 24, количество лимфоцитов С095+ менее 0,21x10 /Л, ЦИК менее 80 усл. ед.

Проведена серия опытов по изучению дозозависимых эффектов атипичного нейролептика кветиапина и типичного нейролептика галоперидола на иммунокомпетентные клетки (ИКК) перифериче-22

ской крови больных шизофренией в нагрузочных тестах in vitro, которые позволяют приблизиться к более глубокому пониманию механизмов психонейроиммуномодуляции при эндогенных расстройствах. Установлено дозонезависимое однонаправленное действие кветиапина и галоперидола: иммуностимулирующий эффект - на экспрессию рецепторов CD3 (61,65 и 61,85 %, в контроле - 52,00 %, рк<0,05 в обоих случаях), CD4 (36,10 и 35,65 %, в контроле -30,44 %, рк<0,01 и рк<0,05 соответственно) и CD16 (11,30 и 12,10 %, в контроле - 6,77 %, рк<0,001 в обоих случаях) и иммуносупресси-рующий - на экспрессию HLADR-рецепторов (22,65 и 22,75 %, в контроле - 30,33 %, рк<0,001 в обоих случаях). Однонаправленное действие антипсихотиков на экспрессию рецепторов лимфоцитов свидетельствует о том, что их иммуномодулирующий эффект реализуются как через центральные механизмы, так и в результате непосредственного действия на рецепторы ИКК.

Изучение in vitro эффектов препаратов на модели нейтрофилов показало зависимость их действия от используемых концентраций: установлен угнетающий эффект галоперидола на фагоцитарную активность нейтрофилов больных шизофренией, который нарастал с повышением концентрации и был наиболее выражен при концентрации препарата 500 мкг/мл. В последнем случае число фагоцитирующих клеток снижалось в 1,5 раза по сравнению с соответствующим контролем (55,25 и 75,14 % в контроле, р=0,003).

На следующем этапе исследованы особенности психонейроиммуномодуляции при различных вариантах компенсаторно-приспособительных возможностей 108 пациентов (Логвинович Г. В. и др., 1992; Логвинович Г. В., Семке А. В., 1995). Обследованные по типам клинико-социальной адаптации были распределены на четыре группы: интегративный тип адаптации, сочетающий высокие клинические и социальные показатели - 43 больных (39,8 %); ин-травертный, при котором отмечалось снижение социального функционирования при высоких клинических показателях - 42 пациента (38,9 %); экстравертный, для которого было характерно сохранение высокого уровня социального функционирования, несмотря на низкие клинические показатели - 12 лиц (11,1 %); деструктивный, сочетающий низкие клинические и социальные показатели -11 больных (10,2 %).

Анализ распределения типов адаптации у пациентов с разными формами шизофрении показал, что для 49,0 % пациентов с параноидной шизофренией был характерен интегративный тип адаптации (F=7,96, р=0,0001), у 36,6 % больных простой шизофренией регистрировался деструктивный тип адаптации (F=4,735, р=0,004); пациенты с резидуальной шизофренией преобладали в группе лиц с ин-травертным типом адаптации (75,0 %, F=10,943, р=0,0001). Для об-

следованных с шизоаффективным и шизотипическим расстройствами установлен преимущественно интегративный тип адаптации (100,0 и 88,9 %).

Статистически значимые благоприятные изменения в выраженности суммарной оценки психопатологической симптоматики, позитивной, негативной и общепатологической симптоматики отмечались к 6-й неделе терапии у всех обследованных (рис. 6).

□ Позитивная □ Негативная □ Общепсихопатологическая 0 Общий балл

Рис. 6. Динамика психопатологической симптоматики по шкале РАЫЭЗ в группах пациентов с разными типами клинической адаптации

Примечание. 1-я точка - до начала лечения; 2-я точка - через 6 недель терапии; различия между 1-й и 2-й точками достоверны во всех случаях.

Пациенты с эктравертным и деструктивным типами адаптации характеризовались более высокими баллами по шкале РАМББ как в 1-й, так и во 2-й точках обследования.

На фоне сохранения общего профиля иммунопатологии при шизофрении глубина иммунных нарушений нарастала по мере снижения компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов. При этом выявлены достоверные различия между группами (рис. 7).

L абс. ФИ % „ 150; ЦИК ус.ед.*.

CD95 % '

CD20 %'

HLA-DR % *# -контроль, 100% -2 точка

" 1 точка

L, абс.

CD95 % * CD20 %

CD8 % "

*'' CD4/CD8 'CD16% #

HLA-DR % •#

ФИ %

CD95 %

CD20 %

% |С

CD2 % #

CD3 % CD4 % '

CD8 % *

CD4/CD8 *

% *

• # ФИ % ЦИК ус.ед. •

CD95 % * CD20 %

HLA-DR % * #

% #

CD3 % " CD4 % CD8 %

Рис. 7. Динамика параметров иммунитета больных шизофренией с разными типами адаптации

Примечание. А - интегративный; В - интравертный; С - экстравертный; D - деструктвный; * - достоверность значений в 1-й точке по отношению к контролю; # - достоверность между 1-й и 2-й точками

Установлено, что для интегративного варианта адаптации характерны повышение концентрации IgA и снижение IgG; для интра-вертного - повышение общего количества лимфоцитов, концентрации IgM, снижение концентрации IgG и фагоцитарной активности нейтрофилов; экстравертный вариант отличался повышением общего количества лимфоцитов, снижением Т-хелперов/индукторов (CD4+), повышением концентрации IgM, снижением IgG, IgA и фагоцитарной активности нейтрофилов; деструктивный тип адаптации характеризовался самыми низкими значениями параметров клеточного иммунитета, повышением концентрации IgM, снижением концентрации IgA, фагоцитарной активности нейтрофилов, в этой группе отмечался и самый высокий уровень кортизола. В процессе биологической терапии наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета отмечалась при интегративном и интравертном типах

адаптации, при декструктивном - Т-иммунодефицит еще более усугублялся.

В результате проведенного исследования показано, что разные варианты адаптации имеют свои особенности иммунного ответа на терапию и зависят от уровня их социального функционирования. Полученные данные послужили основанием для изучения особенностей иммунологической реактивности в динамике терапии больных шизофренией с разными уровнями социальной адаптации, определяемыми по «Шкале социальной адаптации» (Bosc М. et al., 1997), которая позволяет оценить степень снижения и особенности субъективной оценки качества жизни. Социальная адаптация больных оценивалась как очень высокая при наборе свыше 55 баллов, нормальная - 35I55 баллов, затрудненная - 23I34 балла, дезадаптация - (социальное разочарование) - до 22 баллов. В группе пациентов с улучшением показателей социальной адаптации в процессе терапии наблюдалась позитивная динамика к уровню контроля ряда параметров клеточного иммунитета (общей популяции Т-лимфоцитов CD2\ цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16*, лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR+, В-лимфоцитов CD20+) и фагоцитарной активности лейкоцитов. Группа больных, у которых уровень социальной адаптации оставался низким (затрудненная социальная адаптация и дезадаптация), характеризовалась инертностью иммунного реагирования на проводимую терапию; отмечена лишь незначительная тенденция куровню контроля лимфоцитов CD16+- и С020+-фенотипа.

Таким образом, выявлена взаимосвязь иммунологической реактивности с особенностями клинических проявлений заболевания и их динамикой в процессе терапии: относительно компенсированными как в клиническом, так и в иммунологическом отношении являются интегративный и интравертный варианты, при которых на фоне благоприятного (компенсированного) варианта клинической адаптации и с улучшением показателей социального функционирования (при интегративном типе адаптации) отмечалась наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета. Пациенты с деструктивным вариантом (с декомпенсированными уровнями клинической и социальной адаптации) и с низким уровнем социальной адаптации (затрудненная социальная адаптация и дезадаптация) характеризовались клинико-иммунологической устойчивостью к терапии с углублением Т-клеточного иммунодефицита. Выявленные особенности и закономерности психонейроиммуномодуляции позволяют заключить, что иммунная реактивность в значительной мере определяет индивидуально-типологические особенности общей реактивности организма, на фоне которых формируются разные варианты клинической и социальной адаптации при шизофрении. 26

Прогноз эффективности терапии больных шизофренией с использованием клинических и иммунобиологических параметров. Динамику психопатологической симптоматики у 388 больных шизофренией регистрировали с использованием «Шкалы общего клинического впечатления» CGI в двух точках - до начала лечения и через 4—6 недель адекватного психическому состоянию лечения. По результатам клинической динамики пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа (54 пациента, 13,9 %) - со значительным улучшением психического состояния; 2-я группа (143 пациента, 36,9 %) - с существенным улучшением; 3-я группа (191 человек, 49,2 %) - с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния; в эту группу вошли пациенты с незначительным улучшением психического состояния, без перемен и с незначительным ухудшением психического состояния. Пациенты со значительным и существенным улучшением составили половину обследованных (50,8 %).

Основу 1-й группы составили пациенты со слабо и умеренно выраженными психическими нарушениями (по 44,4 %; р=0,0001), 2-й группы - с умеренно и значительно выраженными психическими нарушениями (по 37,8 %, р=0,0001). В 3-й группе обследованных с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния оказалось примерно одинаковое количество пациентов с умеренно выраженными психическими нарушениями, значительно выраженными и с тяжелым психическим состоянием (30,9, 25,6 и 30,9 % соответственно, х2=0,46, р=0,4957). В группах со значительным и существенным улучшением психического состояния не выявлено достоверных различий по формам заболевания. В группе пациентов с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния преобладали лица с параноидной формой и непрерывным течением (р=0,0001), а также с простой формой шизофрении (р=0,0001). Группы пациентов с разной эффективностью лечения не различались по возрасту (х2=0,26, р=0,88), длительности (х2=0,13, р=0,94) и возрасту манифестации заболевания (х2=0,20, р=0,90).

Анализ ассоциативных связей между эффективностью лечения и клиническими показателями больных эндогенными психическими расстройствами с использованием рангового критерия Спирмена выявил слабые, но высоко значимые корреляционные взаимосвязи: между эффективностью терапии и полом (rs=-0,102, р=0,00023), означающие, что более высокая эффективность терапии характерна для женщин, а более низкая - для мужчин. Наличие обратной корреляционной связи между уровнем эффективности терапии и резистентностью (rs=-0,156, р=0,006) подтверждает более низкую эффективность лечения пациентов с терапевтической резистентностью. Высоко значимая обратная связь средней силы между эффек-

тивностью терапии и процентом изменения общего балла РАМБЭ (г8=-0,64338, р=0,000001) представляется вполне закономерной -чем больше процент снижения общего балла по шкале РАЫББ, тем выше эффективность терапии.

Для всех трех групп с разной эффективностью лечения характерна сильная обратная корреляционная связь между преобладанием позитивной/негативной симптоматики и формой заболевания (г5=-0,413, г8=-0,464, г5=0,603, р=0,0001), подтверждающая наличие ведущей позитивной симптоматики у больных параноидной шизофренией и негативной симптоматики - у пациентов с простой и рези-дуальной шизофренией. В группе больных шизофренией со значительным улучшением психического состояния отмечена вполне закономерная значимая корреляционная взаимосвязь между преобладанием позитивной симптоматики и выраженностью психопатологической симптоматики по подшкале позитивных расстройств шкалы РАМЭБ (г3=0,295, р=0,014). В группе пациентов с существенным улучшением психического состояния выявлена прямая взаимосвязь между преобладанием позитивной/негативной симптоматики и общим баллом по шкале РАЫЭЗ (г5=0,316, р=0,005), указывающая на то, что пациенты с ведущей позитивной симптоматикой имеют более высокий общий балл по шкале РА^Э; характерно наличие ассоциации между преобладанием позитивной симптоматики и резистентностью к психофармакотерапии (г3=0,278, р=0,010). Группа лиц с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния характеризовалась наличием трех очень слабых ассоциаций между преобладанием позитивной/негативной симптоматики и полом (г5=-0,139, р=0,030), длительностью (г3=0,128, р=0,044), наличием резистентности (ге=0,205, р=0,012). Таким образом, наименьшее число функциональных ассоциативных связей между клиническими характеристиками выявлено в группе пациентов с наиболее благоприятной динамикой психического состояния - со значительным улучшением. В клиническом плане у этих больных отмечалась выраженная редукция основных психопатологических проявлений до становления ремиссии, они более охотно вступали в контакт, активнее включались в трудовые процессы, не нуждались в постоянном наблюдении и в большинстве случаев пользовались домашним отпуском, то есть можно говорить о значительном повышении их клинико-социальной адаптации.

Изучение психонейроиммуномодуляции в группах больных с различной эффективностью лечения. До начала лечения в первых двух группах обследованных по сравнению с 3-й группой были выявлены достоверно более высокие значения Т-хелперов-индукторов С04+ (33,53, 33,79 и 31,98 % соответственно; р=0,0001), цитотоксических Т-лимфоцитов СЭ8+ (24,31, 23,53 и 21,22 %; 28

р=0,0001), митогениндуцированной продукции 1РЫ-у (1345,10, 1538,44 и 1292,58 пкг/мл/106 МНК; р=0,0001) и достоверно низкие значения митогениндуцированной продукции ТИР-а (348,45, 364,18 и 408,69 пкг/мл/103 МНК; р=0,0001).

В динамике терапии в первых двух группах высокая клиническая эффективность сопровождалась нормализацией или тенденцией к нормализации большинства параметров гомеостаза (Т-лимфоцитов СЭЗ+ и их хелперной субпопуляции (СР4+), лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (Сй95+), уровня ЦИК, кор-тизола, аминотрансфераз, митогениндуцированной продукции 1РГ\1-у и ТЫР-а). В группе с отсутствием эффекта на терапию позитивная динамика иммунобиологических показателей не выявлена, за исключением концентрации 1дМ и кортизола.

Математическая модель прогноза эффективности лече~ ния больных шизофренией. Разработана модель с применением метода пошаговой логистической регрессии, в которую из 50 проанализированных до начала лечения клинических и иммунобиологических параметров вошли наиболее значимые критерии: сведения о терапевтической резистентности в предшествующие госпитализации и наличии сопутствующей соматической патологии в анамнезе; количество лимфоцитов НЬАО^-фенотипа, лимфоцитов с Раэ-рецепторами готовности к апоптозу С095+-фенотипа, концентрация 1дА и кортизола. Расчет вероятности рк эффективности лечения проводится по формулам, в которые подставляются соответствующие весовые коэффициенты для клинических признаков, а также весовые коэффициенты и конкретные значения иммунобиологических параметров. При значениях вероятностей рк<0,05 или р«>0,05 можно отнести пациента к одной из трех групп по эффективности лечения, то есть прогнозировать значительное или существенное улучшение психического состояния или отсутствие улучшения (относительно неблагоприятную динамику психического состояния).

С помощью модели верный прогноз эффективности лечения был сделан в 94,0 % случаев (в 739 случаях из 786), средняя чувствительность модели (Бе) составила 71,03 %, средняя специфичность^) - 65,5 %. Проверка прогностической модели с помощью экзаменационной выборки (78 больных шизофренией в возрасте 25—55 лет, диагноз по МКБ-10 Р20.00, Р20.01, Р20.02, Р20.06, Р21) показала, что доля правильного прогноза значительного улучшения психического состояния составила 88,6 %, существенного - 90,0 %, неблагоприятной динамики психического состояния - 87,0 %. Средняя точность модели составила 73,1 % (верный прогноз был сделан в 114 случаях из 156), что свидетельствует о высокой прогностической значимости и высокой степени адекватности созданной модели реальным клиническим данным.

Разработанная математическая модель позволяет на основании небольшого перечня клинических и иммунобиологических показателей повысить точность прогнозирования эффективности стандартной психофармакотерапии для конкретного больного при его поступлении в стационар, выбрать дифференцированную терапевтическую тактику и назначить дополнительные схемы лечения, позволяющие избежать возможные побочные явления терапии. В свою очередь, это будет способствовать повышению адаптационных возможностей и психосоциального функционирования больных шизофренией.

Методы иммунокоррекции в комплексе лечения терапевтически резистентных больных шизофренией. Полученные данные по вкладу нарушения психонейроиммунного взаимодействий в патогенез шизофрении, в формирование неблагоприятных вариантов адаптации, в том числе связанных с побочными эффектами и явлениями психотропных препаратов и формированием резистентности к ним, явились основанием для разработки технологии иммунокоррекции при шизофрении. При использовании разработанных реабилитационных программ оценивали динамику психопатологической симптоматики и параметров иммунитета. Эффективность применения разработанных методов иммунокоррекции в комплексе терапии больных шизофренией представлена в таблице 3.

Таблица 3

Эффективность схем лечения больных шизофренией с включением методов иммунокоррекции (в %)

Схемы лечения Группа

основная сравнения

Тимоген на фоне одномоментной отмены психотропных средств (п-35) внутримышечно (п=12) интраназально(п=24) группа сравнения - одномоментная отмена психотропных средств(п=12) 72,7 66,7 33,3

Тимоген на фоне психофармакотерапии внутримышечно (п=35); группа сравнения - психофармакотерапия (п=28) интраназально (п=104); группа сравнения - плацебо (п=90) 68,6 60,6 32,1 40,0

Энтвросорбент СУМС-1 на фоне психофармакотерапии (п=30) группа сравнения - психофармакотерапия (п=18) 80,0 33,3

Сочетанное включение тимогена и энтеросорбента СУМС-1 в психофармакотерапию (п=14) группа сравнения - психофармакотерапия (п=14) 64,3 21,4

Анаферон на фоне психофармакотерапии (п=20) группа сравнения - плацебо (п=19) 85,0 63,0

Тимоген представляет собой синтетический дипептид тимуса L-глутамил-1.-триптофан, который обладает иммуномодулирующим и психотропным эффектами (Вальдман А. В. и др., 1985; Чи-пенс Г. И. и др., 1987; Невидимова Т. И., 1997; Lenfant М. et al., 1988; Ader R. et al., 1995). Способ лечения терапевтически резистентных больных шизофренией с включением тимогена в комплекс лечения на фоне одномоментной отмены психофармакотерапии запатентован (патент (ru) № 2177326 С2).

Показано, что применение тимогена в комплексе лечения труд-нокурабельных больных шизофренией позволяет повысить чувствительность к психофармакологическим препаратам, оптимизировать нейроиммунное взаимодействие, ускорить купирование обострений заболевания и снять резистентность к психофармакотерапии, повысить адаптационные возможности пациентов. Комплексные программы реабилитации больных шизофренией с резистентностью к психофармакотерапии, включающие иммунокоррекцию, позволили значительно повысить эффективность лечения за счет увеличения числа пациентов с положительным клиническим эффектом в 1,5—2 раза по отношению к группам сравнения. Улучшение психического состояния обследованных проявлялось в дезактуализации, частичной или полной редукции бредово-галллюцинаторной симптоматики, смягчении измененного аффекта, уменьшении напряженности, подозрительности, страхов, фиксации на состоянии здоровья, общей активизации, улучшении настроения, упорядочении поведения и мышления.

Поскольку в патогенезе шизофрении важную роль играет фактор острой и хронической интоксикации, связанный с длительным приемом нейролептиков, патогенетически обоснованным является включение метода энтеросорбции в комплекс лечения больных шизофренией, направленного на выведение из организма токсических факторов. Для лечения больных шизофренией с побочными эффектами и осложнениями нейролептической терапии (соматоневроло-гическими, экстрапирамидными, токсико-аллергическими) разработан способ с включением в комплекс базовой терапии энтеросор-бента СУМС-1 (патент (ru) № 2164799 С1). При назначении СУМС-1 отмечалось улучшение психического состояния и переносимости психофармакотерапии, что проявлялось в исчезновении или значительном уменьшении побочных проявлений нейролептической терапии - значительно уменьшались экстрапирамидные расстройства; соматовегетативные, токсико-аллергические побочные прояв-

ления исчезали у 80 % обследованных (в группе сравнения -у 33,3 %). Исчезновение побочных явлений у всех обследованных пациентов наблюдалось без подключения симптоматического лечения соматических проявлений и увеличения дозы корректоров побочных действий нейролептиков. Кроме того, устранение побочных осложнений с помощью СУМС-1 позволяло дифференцировать экстрапирамидные психотические обострения с обострением психоза, связанные с прогредиентным течением болезни. Это свойство энте-росорбента СУМС-1 является очень важным в психиатрической практике, так как обострение психоза требует усиления психофармакологического воздействия, которое в случае экстрапирамидных психотических обострений может способствовать их усугублению.

В целом включение в комплекс лечения больных шизофренией методов иммунокоррекции (иммунотерапии с применением тимоге-на и экстраиммунотерапии с использованием энтеросорбента СУМС-1) сопровождалось позитивной динамикой показателей иммунитета, концентрации аминотрансфераз ACT и АЛТ, кортизола, повышением эффективности терапии и адаптационных возможностей пациентов. В группах сравнения в динамике терапии (плацебо, традиционная терапия, одномоментная отмена психотропных средств) отмечалась незначительная дезактуализация продуктивной симптоматики либо психическое состояние не изменялось, а также не выявлялись значимые изменения иммунологических параметров в процессе лечения, сохранялись супрессия клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета.

Применение сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам в терапии больных шизофренией. В связи с тем, что при шизофрении нарушена продукция цитокинов иммунокомпетен-тыми клетками, в частности IFN-y, для лечения пациентов определенный интерес представляют препараты интерферона. Применение известных коммерческих препаратов интерферона может привести к различным нежелательным эффектам, в частности к неконтролируемому процессу продукции цитокинов, требует осторожности и постоянного контроля за соматическим и психическим состоянием больного. В этой ситуации перспективным и безопасным может быть использование препаратов нового поколения, содержащих сверхмалые дозы антител к эндогенным регуляторам, обладающих способностью не подавлять активность молекул, к которым они созданы, а модулировать их функцию (Эпштейн О. И., 2000, 2003, 2008; Сергеева С. А. и др., 2002; Шерстобоев Е. Ю. и др., 2003; Качано-ва М. В., Шерстобоев Е. Ю. и др., 2008). Нами в комплексе лечения больных шизофренией впервые применен препарат анаферон, содержащий сверхмалые доза антител к IFN-y человека (патент (ги) №2415666 С1). 32

Было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное параллельное клиническое исследование 40 больных шизофренией в динамике лечения (20 человек принимали анаферон и 20 человек - плацебо в комплексе адекватной психофармакотерапии).

В ходе терапии не выявлено негативного влияния на основные клинико-биологические и клинические характеристики больных шизофренией при включении анаферона в комплекс адекватной психофармакотерапии. В группе анаферона наблюдалась позитивная динамика параметров иммунитета (повышение количества натуральных киллеров CD16+, B-лимфоцитов CD20+-фенотипа, концентрации IgG). В этой группе установлены корреляционные взаимосвязи между уровнем продукции IFN-y (спонтанной и митогениндуцированной) и эффективностью психофармакотерапии. Комплексная психофармакотерапия больных шизофренией с включением исследуемых препаратов приводила к существенному улучшению клинических показателей (позитивных, негативных, общих симптомов) по шкале PANSS. В группе пациентов, получающих анаферон, выявлен более выраженный терапевтический эффект: отмечена более благоприятная динамика показателей по шкале AIMS как маркера экстрапирамидных нарушений, отражающего патологические непреднамеренные движения; значительное и существенное улучшение психического состояния по шкале CGI отмечалось в 1,3 раза чаще, чем в группе больных, принимавших плацебо (у 85,0 и 63,0 % пациентов соответственно; табл. 3).

Таким образом, включение в комплексные программы реабилитации больных шизофренией технологии иммунокоррекции патогенетически обосновано. Иммуноактивные препараты через интраиммунные/экстраиммунные механизмы регуляции оптимизируют нарушенное нейроиммунное взаимодействие, что позволяет улучшить переносимость психофармакотерапии, ускорить редукцию психопатологической симптоматики, снизить побочные проявления нейролептической терапии, в целом существенно повысить эффективность лечения и адаптационные возможности пациентов.

Основные положения исследования по кпинико-иммунологичес-ким закономерностям адаптации больных шизофренией схематично отражены на рисунке 8.

Нервная сис циТОМнЯ |

} подавление активности

подавление активности

Рис. 8. Гипотетическая схема клинико-иммунологических закономерностей адаптации больных шизофренией

выводы

1. Комплексное клинико-иммунологическое исследование 592 больных шизофренией выявило нарушения функционирования системы иммунитета, характеризующиеся дисбалансом иммуно-регуляторных ТМ/ТЬ)2 цитокинов с усилением ТЬ2-иммунного ответа, сопряженность иммунной реактивности с клиническими формами, длительностью заболевания, психофармакотерапией. Регистрируемые изменения параметров иммунитета у больных в зависимости от клинических особенностей патологического процесса отражают модуляцию психонейроиммунного взаимодействия и общие приспособительные реакции организма при эндогенных психозах.

1.1. Основной психонейроиммунный паттерн при всех формах шизофрении характеризуется количественным дефицитом Т-лимфоцитов С02+, зрелых Т-лимфоцитов С03+, хелпе-ров/индукторов С04+, цитотоксических Т-лимфоцитов С08+, натуральных киллеров Сй16+, снижением митогениндуцированной продукции мононуклеарами 1РЫ-у и 11_-2; повышением количества лимфоцитов с маркерами поздней активации Н1_А0Р, лимфоцитов, экспрессирующих Раэ-рецепторы готовности к апоптозу С095, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), концентрации 1дМ и 1дА, уровня митогениндуцированной продукции мононуклеарами И-4, ТЫР-а, концентрации кортизола, аспартат-ной и аланиновой аминотрансфераз. Преобладание в клинической картине негативной симптоматики сопровождается более выраженной супрессией параметров Т-клеточного иммунитета. Для больных простой и резидуальной формами шизофрении, шизотипическим и шизоаффективным расстройствами с преобладанием депрессивной симптоматики характерна инертность иммунных реакций; иммунологические нарушения максимально выражены у пациентов с гебефренической и кататонической шизофренией и умеренно выражены при параноидной шизофрении.

1.2. При сохранении основного психонейроиммунного паттерна шизофрении на разных этапах динамики шизофренического процесса (до 1 года,1—5, 6—10, 11—15, 16—20 и более 20 лет) выявлены особенности и закономерности изменений исследуемых параметров: наиболее выраженные иммунные нарушения отмечаются на начальных этапах патологического процесса (до 1 года и 1—5 лет), через 6—10 и 11—15 лет значения ряда показателей клеточного иммунитета (лимфоциты, СОЗ+-, С04+-

лимфоциты) имеют тенденцию к уровню нормы при активации факторов гуморального иммунного ответа (ЦИК, IgM); дальнейшее течение заболевания (16—20 и более лет) сопровождается выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, снижением мито-гениндуцированной продукции IFN-y и фагоцитарной активности нейтрофилов.

2. Установлена роль иммунобиологических факторов в механизмах формирования неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакотерапии.

2.1. Труднокурабельные больные по сравнению с группой чувствительных к терапии пациентов характеризуются достоверно высокими значениями лимфоцитов CD2+, CD3\ CD95+-фенотипов, IgG, ЦИК, факторов неспецифической резистентности, уровня аминотрансфераз (ACT, АЛТ) и митогениндуциро-ванной продукции мононуклеарами TNF-a, а также достоверно низкими значениями количества лимфоцитов CD4+, CD8\ HLADR+ и митогениндуцированной продукции IL-4. При терапевтической резистентности усиливается напряженность функциональных систем организма, что проявляется многочисленными взаимосвязями как между компонентами системы иммунитета, так и межсистемными ассоциациями.

2.2. С использованием дискриминантного анализа клинических, иммунобиологических данных определен комплекс переменных (длительность заболевания, частота поступлений в стационар, преобладание негативной или позитивной симптоматики, тип течения заболевания, вид базовой терапии, сопутствующая соматическая патология в анамнезе; общее количество лимфоцитов, CD8+, HLADR+, С016+-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+, фагоцитарная активность нейтрофилов, митоге-ниндуцированная продукция IL-4 и TNF-a, концентрация IgM, ACT, АЛТ), позволяющий с высокой точностью (87,16 %) и с высокой степенью достоверности (р<0,001) прогнозировать вероятность формирования резистентности к психофармокологическим препаратам у пациента при его поступлении в стационар.

3. Выявлены особенности психонейроиммуномодулирующего действия атипичных антипсихотиков (АА) кветиапина (серокве-ля), амисульприда (солиана), оланзапина (зипрексы), риспери-дона (рисполепта) в динамике шестинедельной терапии на фоне сохранения T-клеточного иммунодефицита.

3.1. Кветиапин при наименее выраженном влиянии на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с другими АА оказывал позитивное влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов, при этом достоверно по отношению к контролю повышалась концентрация IgM. В процессе терапии амисульприд оказывал выраженное влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику и менее выраженное - на негативную симптоматику и общий балл. При этом амисульприд нормализовал количество натуральных киллеров (CD16+) и НЬАб^-лимфоцитов. Параллельно с этим терапия амисульпридом сопровождалась еще большим снижением Т-лимфоцитов (CD2+) и В-лимфоцитов (CD20+) и значительным повышением АЛТ. При лечения оланзапином на фоне выраженной клинической эффективности в отношении позитивной, общепсихопатологической и суммарной оценки психопатологической симптоматики выявлена нормализация митогениндуциро-ванной продукции TNF-a и значения иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Рисперидон на фоне наибольшей клинической эффективности по шкале PANSS в отношении позитивной и в меньшей степени негативной симптоматики проявлял нормализующее действие на фагоцитарную активность нейтрофилов, на фоне тенденции к уровню контроля митогениндуцированной продукции IFN-y, концентрации сывороточного IL-4. В целом все АА оказывали позитивное влияние на цитокиновый статус больных, концентрацию IgG и кортизола. В процессе терапии риспо-лептом необходим мониторинг уровня лейкоцитов, амисульпридом - аминотрансфераз.

3.2. На основе анализа клинических и иммунологических данных установлены наиболее значимые критерии, которые могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим показаниям для уточнения назначения атипичных антипсихотиков.

3.3. Изучение фармакологической модуляции экспрессии поверхностных рецепторов иммунокомпетентных клеток в нагрузочных тестах in vitro показало, что психонейроиммуномодули-рующий эффект антипсихотиков реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате действия на иммунокомпетентные клетки.

4. Показано, что иммунная реактивность оказывает существенное влияние на приспособительные возможности пациентов и уровень их социального функционирования.

4.1. Выявлены достоверные иммунологические различия между группами пациентов с интегративным, интравертным, экст-равертным и деструктивным вариантами клинико-социальной адаптации. Показано, что относительно компенсированными как в клиническом, так и в иммунологическом отношении являются интегративный и интравертный варианты адаптации, при которых на фоне компенсированного (благоприятного) варианта клинической адаптации отмечается наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета в процессе терапии; деструктивный вариант с декомпенсированными уровнями клинической и социальной адаптации характеризуется кпинико-иммунологической устойчивостью к терапии с углублением Т-клеточного иммунодефицита.

4.2. Установлена взаимосвязь иммунологической реактивности с вариантами социальной адаптации больных шизофренией, определяемых с использованием «Шкалы социальной адаптации». Улучшение показателей социальной адаптации в процессе терапии сопровождалось позитивной динамикой параметров клеточного иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов. Группа больных с низким уровнем социальной адаптации характеризуется инертностью иммунного реагирования на проводимую терапию.

5. На основе анализа особенностей психонейроиммуномоду-ляции в группах пациентов с различной эффективностью лечения, определяемой по шкале CGI, разработаны клинико-иммунобиологические критерии индивидуального прогноза эффективности психофармакотерапии при поступлении пациента в стационар.

5.1. Группы обследованных со значительным и существенным улучшением психопатологической симптоматики в процессе лечения по сравнению с группой с отсутствием эффекта до начала терапии характеризовались достоверно высокими значениями Т-хелперов-индукторов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), митогениндуцированной продукции IFN-y и достоверно низкими значениями митогениндуцированной продукции TNF-a.

5.2. Разработана модель прогноза эффективности лечения больных шизофренией, включающая сведения о наличии сопутствующей соматической патологии в анамнезе и терапевтической резистентности в предшествующие госпитализации, количество лимфоцитов HLADR\ С095+-фенотипов, концентрацию IgA и кортизола. Применение модели позволяет с первых дней

поступления больного в стационар с высокой степенью достоверности прогнозировать эффективность терапии; общая точность модели составила 73,1 %.

6. На основе проведенного кпинико-иммунологического и кли-нико-патодинамического исследования разработаны комплексные патогенетически обоснованные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на оптимизацию психонейроиммунного взаимодействия, повышение адаптационных возможностей больных шизофренией и эффективности лечения. При включении в комплекс терапии больных шизофренией иммуномодулятора тимогена по различным схемам достигнуто преодоление терапевтической резистентности у 61—73 % труднокурабельных больных (в группах сравнения и плацебо без включения тимогена - у 32—40 %); исчезновение или значительное уменьшение побочных проявлений нейролептической терапии отмечено у 80 % пациентов, получавших в комплексе психофармакотерапии энтеросорбент СУМС-1 (в группе сравнения - у 33,3 %). Подключение к стандартной терапии больных шизофренией анаферона в 1,3 раза повышало количество пациентов со значительным и существенным улучшением по шкале общего клинического впечатления CGI по сравнению с группой «плацебо» (85,0 и 63,0 % соответственно).

Список работ, опубликованных по теме диссертации*

1. Никифорова, О. А. Состояние системы иммунитета при шизофрении / Т. П. Ветлугина, О. А. Никифорова, В. Б. Черенько, С. А. Иванова II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 1996. - № 1. - С. 51—59.

2. Никифорова, О. А. Адаптационные возможности больных шизофренией (клинические, биологические и реабилитационные аспекты / Г. В. Логвинович, А. В. Семке, А. И. Жанков, А. Е. Перевезнюк, О. А. Никифорова, И. А. Артемьев II Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - №. 1—2. - 1998. - С. 16—20.

3. Nikiforova, О. A. Immunoactive drug by mental desadaptation / О. A. Nikiforova, A. G. Pereveznyuk, G. V. Logvinovich // J. Pathophysiology. - 1998. - June. - Vol. 5. - P. 158.

4. Никифорова, О. А. СУМС-энтеросорбция как метод экстраиммунотерапии в клинике психических расстройств / С. А. Иванова, С. Ю. Бурылин, И. И. Фролова, Т. П. Ветлугина, Ю. М. Лапшина, О. А. Никифорова, Я. Ю. Киселева // Russian J. of Immunology. - 1999. - Vol. 4. - Suppl. 1. -P. 259.

5. Никифорова, О. А. Иммуномодулирующая терапия в лечении трудно-курабельных больных шизофренией / О. А. Никифорова, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, А. Г. Перевезнюк, Л. А. Горбацевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2000. - № 3. - С. 92—94.

6. Nikiforova, О. A. Therapeutic resistance and immunocorrection I О. A. Nikiforova, T. P. Vetlugina, A. G. Pereveznyuk, A. V. Semke // Abstracts of the 5th ECNP Regional Meeting. - St. Petersburg, Russia, 2000. -Vol. 10.-Suppl. 2.-P. S97.

7. Никифорова, О. А. Влияние тимогена на иммунокомпетентные клетки больных шизофренией в клинике и эксперименте / О. А. Никифорова, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Е. М. Волкова, Л. А. Горбацевич // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Приложение 1. - С. 54—57.

8. Никифорова, О. А. Социально-демографические и клинико-биологические предпосылки формирования адаптации при шизофрении / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, И. А. Артемьев, М. В. Кусков, Л. Д. Рахмазова, О. А. Никифорова, Н. А. Кулешова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2001. - № 3 (21). - С. 18—23.

9. Никифорова, О. А. Патент (ги) № 2164799 С1. Способ лечения больных шизофренией / Т. П. Ветлугина, О. А. Никифорова, А. В. Семке, Л. П. Якутенок, Ю. Л. Мальцева. Опубл. 10. 04. 2001. Бюл. № 10.

' В списке приводимых работ курсивом выделены публикации в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 40

10. Никифорова, О. А. Патент (ги) № 2177326 С2. Способ лечения терапевтически резистентных больных шизофренией J О. А. Никифорова, Т. П. Ветлугина, А. Г. Перевезнюк, А. В. Семке, Г. В. Логвинович Опубл. 27. 12. 2001. Бюл. № 36.

11. Никифорова, О. А. Применение энтеросорбента СУМС-1 в лечении больных шизофренией : метод, рекомендации / О. А. Никифорова, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Ю. Л. Мальцева Л. П. Якутенок, Л. А. Гор-бацевич, Е. М. Волкова, М. Ю. Саглаева, М. П. Феденкова, Л. И. Мар-тыненко, Т. Г. Бурдовицына, С. Ю. Бурылин, И. И. Фролова. - Томск; Новосибирск, 2001. - 9 с.

12. Nikiforova, О. A. New approaches to the therapy of endogenous disorders / O. A. Nikiforova, T. P. Vetlugina, S. A. Ivanova, A. V. Semke // Abstracts of the «XIth Biennial winter workshop on schizophrenia» - Switzerland, 2002. -V. 53 (3). - P. 204—205.

13. Лобачева, О. А. Включение энтеросорбции в терапию и реабилитацию больных шизофренией / О. А. Лобачева, Ю. Л. Мальцева, А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, Т. Г. Бурдовицина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2003. - Na 1 (27). - С. 145—147.

14. Лобачева, О. А. Терапия пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, С. В. Евсеев, С. О. Кабанов, О. А. Лобачева // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 168—172.

15. Лобачева, О. А. Биопсихосоциальные подходы к реабилитации при шизофрении - научные основы / А. В. Семке, Е. М. Юровская, Е. В. Гуткевич, М. Н. Каткова, С. А. Иванова, О. А. Лобачева, С. В. Соболевский, Т. П. Ветлугина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2004. -№4 (34). - С. 14—21.

16. Лобачева, О. А. Лечение пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Е. Г. Корнетова, О. А. Лобачева, С. О. Кабанов, С. В. Евсеев // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2004. -№ 4 (34). - С. 126—134.

17. Лобачева, О. А. Динамика показателей крови и иммунитета у больных шизофренией в процессе лечения сероквелем (кветиапином) / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, А. В. Семке, С. В. Евсеев, Л. П. Пы-тина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2004. - N° 4 (34).-С. 112—114.

18. Лобачева, О. А. Иммунные механизмы в системе адаптациогенеза при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Л. А. Горбацевич // Бюллетень сибирской медицины. - 2005. — Т. 4. -Прил. 1,-С. 98.

19. Лобачева, О. А. Иммунотерапия и экстраиммунотерапия в лечении больных шизофренией / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А В. Семке, Л. А. Горбацевич // Материалы съезда психиатров России. - М., 2005. -С. 490—491.

20. Lobacheva, О. A. Influence of atypical neuroleptic on cells' apoptosis in patients with schicophrenia in the course of the therapy / S. A. Ivanova, A. V. Semke, N. M. Rakitina, O. A. Lobacheva // J. of the European College of Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 15. - Suppl. 2 (abstracts of the 8th ECNP Region Meeting, April 14—16, 2005, Moskow, Russia). -P. 136—137.

21. Lobacheva, O. A. Influence of seroquel on blood indices and immunity of schizophrenics / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke, S. V. Evseyev, L. I. Martinenko // Abstracts of XIII World Congress of Psychiatry. - Egypt, Cairo, 2005. - Abstr. P03.P248. - P. 697—698.

22. Лобачева, О. А. Иммунотропные эффекты атипичных антипсихотиков / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, Е. Г. Корнетова, Л. А. Горбацевич // Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего востока : тезисы докл. конф. с междунар. участием. - 2006. - Прил. - С. 145—146.

23. Лобачева, О. А. 25 лет пути от иммунологии к клинической психо-нейроиммунологии / Т. П. Ветлугина, В. Я. Семке, Т. И. Невидимова, С. А. Иванова, Н. А. Бохан, О. А. Лобачева, В. Б. Никитина, Н. Н. Найденова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - № 3. - С. 33—36.

24. Лобачева, О. А. Клинические и биологические факторы формирования адаптации больных шизофренией / А. В. Семке, Л. Д. Рахмазова, О. А. Лобачева, С. А. Иванова, Е. В. Гуткевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - № 3. - С. 17—21.

25. Лобачева, О. А. Психонейроиммуномодуляция при шизофрении / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, Н. Н. Найденова, Т. И. Невидимова, А. В. Семке // Патогенез. - 2006. - Т. 4, № 1. - С. 42.

26. Лобачева, О. А. Цитокины при шизофрении / О. А. Лобачева, Н. Н. Найденова, Т. П. Ветлугина // Патогенез. - 2006. - Т. 4, № 1. -С. 59—60.

27. Лобачева, О. А. Патент (ги) № 2 289 137 С1. Способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией атипичным нейролептиком кветиапином (сероквелем) / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, С. В. Евсеев Опубл. 10.12. 2006. Бюл. № 10.

28. Лобачева, О. А. Клинико-динамические аспекты психонейроиммуноло-гии (на модели шизофрении) / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, Н. Н. Найденова, В. Я. Семке Патофизиология психических расстройств. - Томск : Изд-во ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН, 2006. -С. 143—154.

29. Лобачева, О. А. Изучение влияния атипичных антипсихотиков на показатели иммунитета больных шизофренией / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Л. А. Горбачевич, Е. Г. Корнетова II Человек и лекарство : материалы XIII Российского национального конгресса. - М., 2006.-С. 196.

30. Лобачева, О. А. Атипичные нейролептики и иммунитет / Т. П. Ветлуги-на, О. А. Лобачева, А. В. Семке II Современные принципы терапии и реабилитации психически больных : материалы Российской конференции. Пленум Правления Российского общества психиатров с участием главных психиатров и наркологов, руководителей психиатрических и наркологических учреждений. - М., 2006. - С. 33—34.

31. Лобачева, О. А. Иммунокоррекция в реализации компенсаторно-приспособительных процессов при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Сибирский консилиум. - 2007. - Л1а 7 (62). -С. 210—211.

32. Лобачева, О. А. Нейроиимунные взаимодействия при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке II Нейроиммунология. -

2007. - Т. V. - № 2. (материалы XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология», «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 23—26 мая 2007). - С. 74.

33. Лобачева, О. А. Методы иммуно- и экстраиммунотерапии в лечении больных шизофренией / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке II Состояние психического здоровья населения Восточной Сибири : материалы межрегион, научно-практ. конф. / под ред. В. Я. Семке, Н. В. Говорина. - Томск; Чита, 2007.-С. 130—133.

34. Лобачева, О. А. Иммунная реактивность и адаптационные реакции больных резидуапьной шизофренией в процессе терапии сероквелем / О. А. Лобачева, А. В. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2008. - № 1 (84). - С. 119—122.

35. Лобачева, О. А. Вклад иммунных механизмов в формирование терапевтической резистентности больных шизофренией / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке II Аллергология и иммунология. -

2008. - Т. 9, № 3. - С. 343.

36. Лобачева, О. А. Иммунотерапия и экстраиммунотерапия при шизофрении : пособие для врачей / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Ю. Л. Мальцева. - Томск, 2008. - 39 с.

37. Лобачева, О. А. Иммунная реактивность и уровень сывороточных ами-нотрансфераз в процессе лечения больных шизофренией оланзапином и рисполептом / О. А. Лобачева, Ю. Л. Мальцева, Т. А. Попова, Л. И. Мартыненко // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии : материалы Второй Всероссийской конференции с международным участием / под ред. РАМН В. Я. Семке. - Томск, 2008. -С. 142—143.

38. Lobacheva, О. A. Immunotropic effects of atypical neuroleptics olanzapine and amisulpride / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke, E. G. Kornetova // J. of the European College of Neuropsychopharmacolo-gy. - 2008. - Suppl. 4. - Vol. 18. - P. S454.

39. Lobacheva, О. A. Atypical neuroleptics treatment of schizophrenic patients / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke, T. G. Burdovitsina II J. of Czech and Slovak psychiatry. Abstracts XIV World Congress of Psychiatry 20—25 September 2008, Prague, Czech Republic. - 2008. - Suppl. 2. -Vol. 104.-P. S617.

40. Лобачвва, О. А. К вопросу об иммунологической реактивности у больных шизофренией (напряженность антитоксического иммунитета к дифтерии) / Т. П. Ветлугина, Т. А. Турьянов, А. В. Семке, А. X. Турьянов, О. А. Лобачева, В. Л. Юлдашев, И. Г. Илларионова // Журн. неврологии и психиатрии. - 2009. - Вып. 2. - С. 63—65.

41. Лобачева, О. А. Биопсихосоциальные основы и адаптационно-компенсаторные механизмы шизофрении в регионе Сибири / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Л. Д. Рахмазова, Е. В. Гуткевич, О. А. Лобачева, Е. Г. Корнетова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 5 (56). - С. 15—20.

42. Лобачева, О. А. Иммунные механизмы в системе адаптациогенеза при шизофрении / О. А. Лобачева И Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2009. - № 5 (56). - С. 35—39.

43. Лобачева, О. А. Способы иммунокоррекции в комплексной терапии психических расстройств / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, В. Б. Никитина, В. Ф. Лебедева II Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах : материалы общероссийской конференции и пленума Правления Российского общества психиатров с участием главных психиатров и наркологов, руководителей психиатрических и наркологических учреждений субъектов Российской Федерации. - М., 2009. - С. 371.

44. Лобачева, О. А. Иммунные механизмы в реализации компенсаторно-приспособительных процессов при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке II Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов : четвертая всероссийская научно-практическая конференция. - Новосибирск, 2009. - С. 128—129.

45. Лобачева, О. А. Параметры системы иммунитета и типы социальной адаптации в процессе лечения больных шизофренией / О. А. Лобачева, Е. Г. Корнетова, В. Н. Фролов II Актуальные вопросы психиатрии и наркологии : материалы XIII науч. отчет, сессии НИИПЗ СО РАМН (Томск, 7 октября 2009 г.) / под ред. РАМН В. Я. Семке. - Томск : Изд-во НИИПЗ СО РАМН, 2009. - Вып. 14. - С. 105—106.

46. Lobacheva, О. A. The immunomodulatory effects of atypical neuroleptics quetiapine and amisulpride in the dynamics of 6-week treatment / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke // J. of the Europian College of Neuropsychopharmacology. - 2009. - Suppl. 3. - P. S560.

47. Lobacheva, O. A. Gamma-interferon and interleukin-4 levels in the process of treatment of schizophrenic patients / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina II Abstracts 9th World Congress of Biological Psychiatry. - Paris, France, 2009. - P. 286.

48. Lobacheva, О. A.Psychoneuroimmunomodulating effect of atypical neuroleptics / T. P. Vetlugina, O. A. Lobacheva, A. V. Semke, V. N. Frolov // Abstracts 9,h World Congress of Biological Psychiatry. - Paris, France, 2009. -P. 376.

49. Lobacheva, O. A. The immunomodulatory effects of atypical neuroleptics quetiapine and amisulpride in the dunamics of 6—week treatment / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke //Abstracts 22nd ECNP Congress, 12—16 September 2009, Istanbul, Turkey. - P. 3. d. 011.

50. Лобачева, О. А. Сверхмалые дозы антител к эндогенным регуляторам в терапии лсихонейроиммунопатологических состояний / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, С. А. Сергеева, О. И. Эпштейн, М. В. Качанова, А. В. Семке Л Патогенез. - 2010. - Т. 8, № 1. -С. 34—35.

51. Лобачева, О. А. Способы иммунокоррещии в комплексной терапии больных шизофренией / О. А. Лобачева // Вестник Уральской академической науки. Темат. выпуск по аллергологии и иммунологии. -2010. - № 2/1 (29). - С. 256—257.

52. Лобачева, О. А. Патент (ги) № 2 415 666 С1. Способ печения больных шизофренией / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, А. В. Семке, С А. Сергеева, О. И. Эпштейн, Ю. А. Мальцева. Опубл. 10. 04. 2011. Бюл. № 10.

53. Лобачева, О. А. Применение анаферона в комплексной терапии больных шизофренией / Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, О. А. Лобачева, И. Р. Пан, Ю. Л. Дугина, Ю. А. Заболотнева, С. А. Сергеева, Е. Г. Корне-това, Ю. Л. Мальцева // Человек и лекарство : материалы XVII Российского национального конгресса. - М., 2010. - С. 63—64.

54. Лобачева, О. А. Показатели крови, гуморального иммунитета и масса тела больных шизофренией в процессе лечения сероквелем / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Человек и лекарство : материалы XVII Российского национального конгресса. - М., 2010. -С. 170—171.

55. Лобачева О. А Технология иммунокоррещии при шизофрении / ОА.Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Ю. Л. Мальцева,

A. Г. Перевезнюк, Л. П. Якутенок // Психиатрия. - 2010. -№3.~ С. 52.

56. Лобачева, О. А. Дисбаланс ThWh2 иммунного ответа при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. А. Менявцева, А. В. Семке // Сборник материалов XV съезда психиатров России. - М., 2010. — С. 385.

57. Lobacheva, О. A. Immune reactivity and variants of clinical-social adaptation in schizophrenia / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke II J. European Psychiatry. - 2010. - Vol. 25. - Suppl. 1. - P. 1206.

58. Лобачева, О. А. Технология иммунокоррекции при психических расстройствах / Т. П. Ветлугина, Т. И. Невидимова, О. А. Лобачева,

B. Б. Никитина. - Томск : Изд-во Том. ун-та, 2010. - 172 с.

59. Лобачева, О. А. Сравнительная оценка иммуномодулирующих эффектов атипичных нейролептиков / О. А. Лобачева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2011.- № 1. - С. 95—99.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза

АСТ - аспартатная аминотрансфераза

ИКК - иммунокомпетентные клетки

ИФА - иммуноферментный анализ Л ПС - липополисахарид

НСТ-тест - реакция восстановления нитросинего тетразолия

ФГА - фитогемагглютинин

ФИ - фагоцитарный индекс

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

AIMS - шкала патологических, непреднамеренных движений

CD - (claster of differentiation) кластеры дифференцировки

лимфоцитов, определяемые с помощью моноклональных антител

CGI - шкала общего клинического впечатления

lg - (immunoglobulin) иммуноглобулин

IFN-y - (interferon gamma) интерферон гамма IL, ИЛ - (interteukin) интерлейкин L - (leucocytes) лейкоциты

PANSS - шкала регистрации продуктивной, негативной и

общепсихопатологической симптоматики Lf - (lymphocytes) лимфоциты

Th _ (f helpers) Т хелперы

TNF-а.ФНОа. (tumor necrosis factor а) фактор некроза опухоли альфа

Подписано к печати 15.03.2011 г. Формат 60x84i/i6. Печать ризография. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Arial». Тираж 100 экз. Заказ № 370.

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров» 634026, г. Томск, ул. Розы Люксембург, 115/1 тел.: (3822) 40-71-24, тел./факс: (3822) 40-79-55 E-mail: mail@if.tomsk.ru

Оглавление диссертации Лобачева, Ольга Анатольевна :: 2011 :: Томск

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. КЛИНИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ, КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АДАПТАЦИОГЕНЕЗА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Проблема адаптациогенеза при шизофрении.

1.2. Иммунологические аспекты патогенеза эндогенных расстройств.

1.3. Реабилитационные аспекты шизофрении.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИЯ ИКЛИНИКО

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ.

3.1. Иммунобиологическая.характеристика разных форм шизофрении.

3.2. Клинико-динамические аспекты иммунной реактивности при шизофрении'.

3.3. Вклад иммунных механизмов в формирование резистентности больных к психофармакотерапии.

Глава 4. УЧАСТИЕ АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ В

МЕХАНИЗМАХ ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ

ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

4-1- Клинико-иммунологические эффекты атипичных антипсихотиков.

4 2 Фармакологическая модуляция экспрессии поверхностных рецепторов лимфоцитов периферической крови больных шизофренией под влиянием нейролептиков и иммуномодуляторов.

Глава 5. ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ

ФОРМИРОВАНИЯ ВАРИАНТОВ.КЛИНИКО-СОЦИАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

5.1. Анализ соотношений индивидуально-типологических особенностей иммунной реактивности с вариантами клинико-социальной адаптации больных шизофренией.

5.2. Взаимосвязь параметров системы иммунитета и вариантов социальной адаптации больных шизофренией.

Глава 6. ПРОГНОЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ШИЗОФРЕНИЕЙ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА ОСОБЕННОСТЕЙ ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ.

6.1. Оценка эффективности терапии больных шизофренией с использованием клинических и иммунобиологических параметров.

6.2. Прогноз эффективности психофармакотерапии больных шизофренией

Глава 7. ПОВЫШЕНИЕ АДАПТАЦИОННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ

БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДОВ ИММУНОКОРРЕКЦИИ.

7.1 Методы иммунокоррекции в комплексе лечения терапевтически резистентных больных шизофренией.

7.2. Экстраиммунотерапия при шизофрении.

7.3. Применение сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам в терапии больных шизофренией.

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Лобачева, Ольга Анатольевна, автореферат

Актуальность исследования. Шизофрения является тяжелым психическим заболеванием неясной этиологии, отличается полиморфизмом клинических и биологических проявлений, в большей части случаев хроническим, или с частыми обострениями, течением, высоким уровнем инвалидизации. Больные шизофренией нуждаются в многолетнем лечении, постоянной психиатрической помощи с применением комплекса психотерапевтических и психосоциальных воздействий, способствующих улучшению их психосоциального функционирования и качества жизни (Авруцкий Г. Я. и др., 1988; Гурович И. Я. и, др., 2000; 2004; Чуркин А. А., Анашкина Л. М., 2000; Рахмазова J1. Д., 2000, 2004; Кабанов М. М., 2001; Смулевич А. Б., 2002; Мосолов С. Н., 2004; Семке В. Я., 2004; Гильбурд О. А., 2007; Дресвянников В. Л., и др., 2007; Краснов В. Н. и др., 2007; Жариков Н.М., Тюльпин Ю.Г., 2009; Данилов Д. С., 2010; Minkof L. R., 1978; Davies L. М., Drummond N. F., 1994; Ritsner M., 2003; Carpenter W. Т., 2007).

Изучение приспособляемости больных шизофренией к хроническому патологическому процессу, к условиям жизни в семье и обществе является одной из актуальных проблем психиатрии. Компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией зависят от клинических форм заболевания, преобладания негативной или позитивной симптоматики, оптимального соотношение фармакотерапии, психотерапии, активной психосоциальной реабилитации (Красильни-ков Г. Т., 2000; Семке В. Я., 2000; Кабанов М. М., 2001; Сумароков А. А., 2002; Гурович И. Я. и др., 2004; 2007; Цыганков Б. Д., Вильянов В. Б., 2005; Baronet А. М., Gerber G. J., 1998; Pilling S. et al., 2002; Lenroot R. et al., 2003; Picardi A. et al., 2009).

В результате многолетних исследований клинических и психосоциальных аспектов шизофрении (Красик Е. Д. , Логвинович Г. В

1983, 1991; Логвинович Г. В. и др., 1992, 1997; Семке А. В., 1995, 2003) авторами обосновано понятие адаптациогенеза, как динамической характеристики, отражающей изменение приспособительных возможностей пациентов в процессе развития заболевания и применения дифференцированных реабилитационных программ. Установлены взаимообусловленность и сочетание внутренних (патодинамических) и внешних (социально-средовых) влияний на формирование различных вариантов адаптации. На базе этой методологии изучались особенности адаптации при различных клинических формах заболевания, динамика преморбидной адаптации И' типология компенсаторно-приспособительного поведения больных^ с различными негативными расстройствами в ремиссиях, у больных в семьях с наследственной отягощенностью, с сопутствующими соматическими заболеваниями и алкоголизмом (Елисеев А. В., 1989; Белокрылова М: Ф., 1990; Пере-везнюк А. Г., 1993; Кулешова Н. А., 2002; Мальцева Ю. П., 2003; Юровская Е. М., 2004; Семке А. В., Мальцева Ю. Л., 2008, 2009).

Известно, что общие приспособительные реакции организма включают в себя- все системы и уровни, и закономерности развития патологических состояний во многом определяются реактивностью организма (Давыдовский И. В., 1969; Гаркави Л. X. и др., 1979; Череш-нев В. А. и др., 2002). Вместе с тем, клинико-биологические, в частности клинико-иммунологические аспекты адаптации при шизофрении требуют дальнейшего изучения и обобщения.

При проведении наших исследований в рамках концепции адаптациогенеза при шизофрении мы рассматривали клинико-социальную адаптацию, как процесс приспособления пациентов к болезни, понимая под этим реакцию функциональны* систем организма на проводимый комплекс терапевтических мероприятий, что сопровождается смягчением психотической симптоматики, упорядочиванием поведения больного, достижением определенного уровня ремиссии и психосоциального функционирования. Этот процесс можно также определить как компенсаторно-приспособительные возможности пациентов.

Важнейшая роль в поддержании гомеостаза в норме и при психической патологии принадлежит нейроэндокринной и иммунной системам (Васильева О. А., Семке В. Я., 1994; Крыжановский Г. Н. и др., 2003, 2010; Абрамов В. В. и др., 2004; Александровский Ю. А., Чехонин В. П., 2005; Альперина Е. П., Геворгян М. М., 2007; Давыдова Т. В. и др., 2009; Девойно Л. В. и др., 2009; Г. Н. Крыжановский и др., 2010; Cazzullo С. L. et al., 2003; Miller А. Н., Raison С. L., 2008). Связь системы иммунитета с шизофренией, особенностями клинической симптоматики, терапевтической динамикой шизофренического процесса отражена в многочисленных исследованиях (Ветлугина Т. П. 1993, 2000; Невидимова Т. И., 1997; Коляскина Г. И.1 и др., 2003, 2008; Семке В. Я. и др., 2003; Ветлугина Т. П. и др., 2004; 2009; Щербакова И. В., 2006; Бутома Б. Г., 2008; КлюшникТ. П. и др., 2008, 2009; Kaminska.T. et al., 2001; Strous R.D. et al., 2006; Maino K.R. et al., 2007; Muller N. et al., 2007a; 2009).

К настоящему времени накоплены данные об участии психоней-роиммуных нарушений в патогенезе шизофренического процесса. Эти нарушения могут быть связаны как с изменением регулирующего влияния ЦНС на систему иммунитета (Крыжановский Г. Н. и др., 2003; Девойно Л. В. и др., 2005; 2009; 2010; Tanaka К. F. et al., 2000; Muller N. et al. 2000, 2006; Theodoropoulou S. et al., 2001), так и с дисфункцией иммунокомпетентных клеток, нарушением ими продукции цитокинов, выполняющих ключевую роль в передаче сигнала между нервной1 и иммунной системами.(Найденова Н. Н. и др., 2001; Андросова Л. В. и др., 2004; Мельников А. П., 2008; Чехонин В.П. и др., 2010; Maes М. et al., 1995; Cazzullo С. L. et al., 1999; Schwartz M., Silver H., 2000; Arolt V. et а!., 2000; Kronfol Z., Remick D. G., 2000; Muller N. et al., 2000, 2004; Urakubo А . et al., 2001; Yang J. et al., 2003; Kim Y. K. et al., 2004; Na K. S., Kim Y. K., 2007; Kawashiae S. et al., 2009). Особенности ней-роиммунного взаимодействия при шизофрении не являются стабильными, они изменчивы на протяжении болезни и определяют приспособительные возможности пациента. Дальнейшее изучение модуляции иммунных реакций в зависимости от клинических проявлений заболевания внесет вклад в разработку психонейроиммунной' модели шизофрении и проблему адаптациогенеза.

Одним из показателей, характеризующих компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией, является их откликаемость на психотропные препараты. Нарастающая социальная дезадаптация больных шизофренией является следствием прогреди-ентного течения психического расстройства; лечение которого требует длительной психофармакотерапии (Музыченко А. П. и др., 2002; Хорват Н. В., 2006). Нейролептики, оказывают дезадаптирующее влияние на организм, которое связано с их токсичностью и сопровождается экстрапирамидными расстройствами, соматовегетативными, токсическими, токсико-аллергическими и другими побочными эффектами и явлениями, формированием терапевтической резистентности (Авруц-кий Г. Я., Недува А. А., 1988; Малин Д.И., 2000; 2003; Смулевич А. Б., 2002; Говорин Н. В. и др., 2005а, 2007; Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г., 2006; Узбеков М1. Г., 2008; Иванов М. В. и др., 2009; Узбеков М. Г. и др., 2009; King D. J., 1990; Lader М. et al., 1993; Zhang X. Y. et al., 2005; Amsterdam J. D., 2007; Correll C. U., Schenk E. M., 2008; Levy D. L. et al., 2010; Aia P. G. et al., 2011). Формирование резистентности к нейролептикам обусловлено различными биологическими факторами, важную роль в этих процессах играют изменения активности нейромедиатор-ных систем мозга, гормональные и иммунные механизмы (Говорин Н. В., 1990; 1992, 2005; Невидимова Т. И., 1997; Недува А. А., 1999; Кутько И. И. и др., 2008; Zhang X. Y. et al., 2005; Capuron L. et al., 2007). Изучение устойчивости к лекарственной терапии является особенно актуальным как в плане разработки общей концепции адаптации к патологическому процессу, так и необходимости выявления комплекса клинико-биологических критериев прогноза формирования резистентности к психофармакотерапии с целью повышения качества оказания психиатрической помощи.

В последние годы в психиатрической практике все более широкое применение находят атипичные нейролептики. Несмотря на клинические преимущества атипичных антипсихотиков перед классическими (типичными) в лечении широкого спектра психопатологической симптоматики, лучшую переносимость, уменьшение числа повторных рецидивов, длительный их прием может привести к различным метаболическим нарушениям (Мосолов С. Н. и др., 2004; 2008; Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г., 2006, 2010; Горобец Л. Н., 2007, 2008, 2010; Горобец Л. Н., Узбеков М. Г., 2008; Капилетти С. Г. и др., 2008; Незна-нов Н. Г., 2008; Барденштейн Л. М. и др., 2010; Heiskanen Т., 2003; De Hert М., 2006, 2008; Staller J., 2006). Влияние этих препаратов на иммунитет изучено недостаточно, и данные литературы весьма противоречивы. Кроме того, эффективность лечения тем или иным антипсихо-тиком оценивается по динамике клинического состояния через 4-6 недель после начала терапии (Краснов В. Н. и др., 2007; Beaumont G., 2000). Широкое применение атипичных антипсихотиков требует изучения их клинико-биологических эффектов с выявлением комплекса критериев для уточнения назначения конкретного препарата в более ранние сроки пребывания пациента в стационаре.

Явление резистентности, побочные эффекты и осложнения в результате длительного приема антипсихотиков, изменяющие картину основного психопатологического синдрома, требующие смены терапии и назначения дополнительного лечения, ставят задачу разработки эффективных комплексных программ лечения больных шизофренией, направленных на оптимизацию нарушенного нейроиммунного взаимодействия, повышение чувствительности к психофармакологическим препаратам, и способствующих повышению компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов, их психосоциального функционирования.

Изучение общих закономерностей формирования клинико-социальной адаптации больных шизофренией должно основываться на комплексном, клинико-динамическом^ подходе, включающем иммунобиологические исследования. В целом изучение особенностей пси-хонейроиммуномодуляции в зависимости от клинических проявлений заболевания и проводимой терапии, представляются важными в понимании роли системы иммунитета в формировании адаптации, больных шизофренией.

Диссертационная работа проводилась в рамках выполнения комплексных научно-исследовательских тем НИИПЗ СО РАМН «Кли-нико-биологические и социально-психологические основы адаптацио-генеза больных шизофренией» (номер государственной регистрации темы ГР 01.2.00 3 05246 УДК 616.895.8:616-071:616.-092:616-056) и «Биопсихосоциальные основы и адаптационно-компенсаторные механизмы шизофрении в регионе Сибири» (номер государственной регистрации темы ГР 0120.0 604313 УДК 616.895.8:616-071:616.-092:616-056).

Задачи исследования:

3. Изучить особенности психонейроиммуномодулирующего действия: атипичных нейролептиков.

4. Оценить вклад совокупности клинико-иммунобиологических параметров в формирование вариантов клинико-социальной адаптации больных шизофренией.

5. Разработать прогностическую модель оценки эффективности терапии больных шизофренией на основе интегральных характеристик клеточного и гуморального иммунитета, системы цитокинов, показателей гормонального обмена и клинико-динамических особенностей заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Основные закономерности психонейроиммуномодуляции при шизофрении проявляются дисбалансом иммунной и гормональной систем организма и сопряжены с клиническим полиморфизмом, кли-нико-динамическими характеристиками заболевания и компенсаторно-приспособительными возможностями пациентов.

4. Установленная сопряженность параметров иммунитета с вариантами кпинико-социальной адаптации* больных шизофренией позволяет заключить, что иммунная реактивность является важным фактором, оказывающем, влияние на приспособительные возможности? пациентов и-уровень их социального функционирования.

5. Иммуноактивные препараты, включенные в терапевтические программы труднокурабельных больных шизофренией, через интра-иммунные/экстраиммунные механизмы регуляции способствуют оптимизации нейроиммунного взаимодействия, благоприятной динамике психопатологических симптомов, повышают эффективность терапии и адаптационные возможности пациентов.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное исследование интегральных характеристик клеточного, гуморального иммунитета, цитокиновой сети, уровня кортизола с учетом клинико-динамических особенностей шизофрении и проводимой терапии; получены новые данные, которые вносят вклад в изучение психонейроиммунного взаимодействия при шизофрении.

Впервые дана сравнительная характеристика влияния ряда атипичных нейролептиков на показатели крови и иммунитет; выявлены особенности, и сопряженность их иммуномодулирующего и терапевтического эффекта и участия в механизмах психонейроиммуномодуля-ции.

Выявленные клинико-иммунологические закономерности позволили предложить технологию иммунокоррекции при шизофрении, разработать патогенетически обоснованные комплексные терапевтические программы, направленные на оптимизацию нарушенного нейро-иммунного взаимодействия и повышение адаптационных возможностей пациентов.

Выявлен комплекс иммунологических, гормональных параметров в качестве дополнительных параклинических методов обследования, который может быть использован для прогноза эффективности терапии при поступления больного в стационар, что позволяет с первых дней целенаправленно проводить дифференцированные реабилитационные фармакологические мероприятия (изменять нейролептическую терапию, использовать комплексные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции).

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования представлены в методических рекомендациях («Характеристика популяций' иммунокомпетентных клеток, выявляемых с помощью монокло-нальных антител, у здоровых людей Западной Сибири», Томск, 2000; «Применение энтеросорбента СУМС-1 в лечении больных шизофренией», Томск-Новосибирск, 2001), пособии для врачей «Иммунотерапия и экстраиммунотерапия при шизофрении» (Томск, 2008).

Получены патенты РФ на изобретение «Способ лечения больных шизофренией» (патент (ги) № 2164799 С1. Опубл. 10.04.2001. Бюл. № 10), «Способ лечения терапевтически резистентных больных шизофренией» (патент (ги) № 2177326 С2. Опубл. 27.12.2001. Бюл. № 36), «Способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией, атипичным нейролептиком кветиапином (сероквелем)» (патент (ги) № 2 289 137 С1. Опубл. 10.12.2006. Бюл. № 10), «Способ лечения больных шизофренией» (патент (ги) № 2 415 666 С1. Опубл. 10.04.2011. Бюл. № 10).

Основные положения диссертационного исследования используются в научных работах сотрудников, в программе обучения врачей-интернов и1 ординаторов по специальности «психиатрия» НИИ психического здоровья СО РАМН, включены в учебный процесс на кафедpax психиатрии ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития РФ, ГОУ ВПО Кемеровской Государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ, ГОУ ВПО Читинской Государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ.

Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются в клиниках НИИПЗ СО РАМН, ОГУЗ Томской клинической психиатрической больнице, ГУЗ Кемеровской областной'клинической психиатрической больнице, ГУЗ Читинской краевой психиатрической больнице №2.

Апробация работы. Материалы диссертации были, представлены на 4-м съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), M/UI-Beepoc-сийских конференциях с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и. наркологии» (Томск; 2003, 2008), Всероссийской, научно-практической конференции-с международным участием «Метаболические механизмы иммунореактивности» (Красноярск, 2004), научно-практической конференции «Эфферентная медицина на современном этапе: достижения, проблемы, перспективы решения» (Новосибирск, 2004), межрегиональной конференции «Клиника, адаптация и реабилитация больных шизофренией» (Томск, 2004), XIII Всемирном конгрессе по психиатрии (Egypt, Cairo, 2005), Всероссийском4 научном симпозиуме с международным участием «Ци-токины. Стволовая клетка. Иммунитет» (Новосибирск, 2005), семинаре «Технология психиатрического сервиса в Западной Сибири» в рамках XVI Международной специализированной выставки. «МЕДСИБ» (Новосибирск, 2005 г.), 8-м региональном совещании European College of Neuropsychopharmacology (Россия, Москва, 2005), IV Российской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 3-й Всероссийской научно-практической -конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), XIV конгрессе

Всемирной психиатрической ассоциации WPA (Czech republic, Prague, 2008), 21-м, 22-м конгрессах Европейской коллегии по нейропсихо-фармакологии ECNP (European College of Neuropsychopharmacology) (Spain, Barcelona, 2008; Turkey, Istanbul, 2009), 9-м Всемирном конгрессе по биологической психиатрии, (France, Paris, 2009), 6-й российской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 1-2 июня 2010).

Исследования поддержаны Государственными контрактами на выполнение научно-исследовательских работ № 06/957 (2007), № 06/363 (2008), № К-16-НИР/145 (2009), № К-16-НИР/46-8 (2010) в рамках подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007—2011 гг.)».

Основные материалы и положения диссертации изложены в 59 научных работах, в том числе 4 патентах РФ на изобретения и 23 статьях в реферируемых; изданиях, рекомендованных ВАК РФ* для публикации материалов диссертационных исследований- на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований; заключения, выводов, списка использованной литературы, приложений. Основной текст изложен на 375 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 84 таблицами и 45 рисунками. Библиографический указатель включает 305 отечественных и 190 зарубежных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией"

326 ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-иммунологическое исследование 592 больных шизофренией выявило нарушения функционирования системы иммунитета, характеризующиеся дисбалансом иммунорегулятор-ных Th1/Th2 цитокинов с усилением ТЬ2-иммунного ответа, сопряженность иммунной реактивности с клиническими формами, длительностью заболевания, психофармакотерапией. Регистрируемые изменения параметров иммунитета у больных в зависимости от клинических особенностей патологического процесса отражают модуляцию психонейроиммунного взаимодействия и общие приспособительные реакции организма при эндогенных, психозах.

1.1. Основной психонейроиммунный паттерн при всех формах шизофрении характеризуется количественным1 дефицитом^ Т-лимфоцитов CD2+, зрелых Т-лимфоцитов CD3+, хелперов/индукторов CD4+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16+, снижением митогениндуцированной продукции мононуклеара-ми IFN-y и IL-2; повышением количества лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), концентрации IgM и IgA, уровня митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4, TNF-a, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз. Преобладание в клинической картине негативной симптоматики сопровождается более выраженной супрессией параметров Т-клеточного иммунитета. Для больных простой и резидуальной формами шизофрении, шизоти-пическим и шизоаффективным расстройствами с преобладанием депрессивной'симптоматики характерна инертность иммунных реакций; иммунологические нарушения максимально выражены у пациентов с гебефренической и кататонической шизофренией и умеренно выражены при параноидной шизофрении.

1.2. При сохранении основного психонейроиммунного паттерна шизофрении на разных этапах динамики шизофренического процесса (до 1 года,1 -5, 6-10, 11-15, 16-20 и более 20 лет) выявлены особенности и закономерности изменений исследуемых параметров: наиболее выраженные иммунные нарушения отмечаются на начальных этапах патологического процесса (до 1 года и 1 - 5 лет), через 6 -10 и 11-15 лет значения ряда показателей клеточного иммунитета (лимфоциты, CD3+-, С04+-лимфоциты) имеют тенденцию к уровню нормы при активации факторов гуморального иммунного ответа (ЦИК, IgM); дальнейшее течение заболевания (16-20 и более лет) сопровождается выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, снижением митогениндуцированной продукции IFN-y и фагоцитарной активности нейтрофилов.

2.1. Труднокурабельные больные по сравнению с группой* чувствительных к терапии пациентов характеризуются достоверно высокими значениями лимфоцитов CD2+, CD3+, С095+-фенотипов, IgG, ЦИК, факторов неспецифической резистентности, уровня аминотрансфераз (ACT, АПТ) и митогениндуцированной продукции мононуклеарами TNF-a, а также достоверно низкими значениями количества лимфоцитов CD4+, CD8+, HLADR+ и митогениндуцированной продукции IL-4. При терапевтической резистентности усиливается напряженность функциональных систем организма, что проявляется многочисленными взаимосвязями как между компонентами системы иммунитета, так и межсистемными ассоциациями.

2.2. С использованием дискриминантного анализа клинических, иммунобиологических данных определен комплекс переменных (длительность заболевания, частота поступлений в стационар, преобладание негативной или позитивной симптоматики, тип течения заболевания, вид базовой терапии, сопутствующая соматическая патология в анамнезе; общее количество лимфоцитов, CD8+. HLADR+, CD16+-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+, фагоцитарная активность нейтрофилов, митогениндуцированная продукция IL-4 и TNF-a, концентрация IgMi ACT, АПТ), позволяющий с высокой точностью (87,16 %) и с высокой степенью достоверности (р<0,001) прогнозировать вероятность формирования резистентности к психофармоко-логическим препаратам у пациента при его поступлении в стационар.

3. Выявлены особенности психонейроиммуномодулирующего действия атипичных антипсихотиков (АА) кветиапина (сероквеля), амисульприда (солиана), оланзапина (зипрексы), рисперидона (риспо-лепта) в динамике шестинедельной терапии на фоне сохранения Т-клеточного иммунодефицита.

3.1. Кветиапин при наименее выраженном влиянии на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с другими АА, оказывал позитивное влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов, при этом достоверно по отношению к контролю повышалась концентрация IgM. В процессе терапии амисульприд оказывал выраженное влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику и менее выраженное - на негативную симптоматику и общий балл. При этом амисульприд нормализовал количество натуральных киллеров (CD16+) и HLADR+- лимфоцитов. Параллельно с этим, терапия амисульпридом сопровождалась еще большим снижением Т-лимфоцитов (CD2+) и В-лимфоцитов (CD20+) и значительным повышением АЛТ. При лечения оланзапином на фоне выраженной клинической эффективности в отношении позитивной, общепсихопатологической и суммарной оценки психопатологической симптоматики выявлена нормализация митогениндуцированной продукции TNF-a и значения иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Рисперидон на фоне наибольшей клинической эффективности по шкале PANSS в отношении позитивной и в меньшей степени негативной симптоматики проявлял нормализующее действие на фагоцитарную активность ней-трофилов, на фоне тенденции к уровню контроля митогениндуцированной продукции IFN-y, концентрации сывороточного IL-4. В целом, все АА оказывали позитивное влияние на цитокиновый статус больных, концентрацию IgG и кортизола. В процессе терапии рисполептом необходим мониторинг уровня лейкоцитов, амисульпридом - ами-нотрансфераз.

3.2. На основе анализа клинических и иммунологических данных установлены наиболее значимые критерии, которые могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим- показаниям для уточнения назначения атипичных антипсихотиков.

3.3. Изучение фармакологической модуляции экспрессии- поверхностных рецепторов иммунокомпетентных клеток в нагрузочных тестах in vitro показало, что психонейроиммуномодулирующий эффект антипсихотиков реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате действия на иммунокомпетентные клетки.

4.1. Выявлены достоверные иммунологические различия между группами с интегративным, интравертным, экстравертным и деструктивным вариантами клинико-социальной адаптации. Показано, что относительно компенсированными как в клиническом, так и в иммунологическом отношении являются интегративный и интравертный варианты адаптации, при1 которых на фоне компенсированного (благоприятного) варианта клинической адаптации отмечается наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета в процессе терапии; деструктивный вариант с декомпенсированными уровнями клинической и социальной адаптации характеризуется клинико-иммунологической устойчивостью к терапии с углублением Т-клеточного иммунодефицита.

4.2. Установлена взаимосвязь иммунологической реактивности с вариантами социальной; адаптации- больных шизофренией; определяемых с использованием «Шкалы социальной адаптации». Улучшение показателей социальной адаптации- в процессе; терапии сопровождалось позитивной: динамикой? параметров клеточного иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов; Группа больных с низкимлуров-нем социальной адаптации характеризовалась инертностью иммунного реагирования на проводимую терапию.

5. На основе анализа; особенностей; психонейроиммуномодуля-ции в группах пациентов с различной эффективностью лечения, определяемой по шкале СОРг разработаны клинико-иммунобиологические критерии индивидуального прогноза эффективности психофармакотерапии при поступлении пациента в стационар.

5.1. Группы обследованных со значительным» и существенным улучшением1 психопатологической симптоматики в процессе лечения по сравнению с группой с отсутствием эффекта до начала терапии характеризовались достоверно высокими значениями Т-хелперов-индукторов (С04+), цитотоксических Т-лимфоцитов (С08+), митогенин-дуцированной продукции 1РЫ-у и достоверно низкими значениями ми-тогениндуцированной продукции ТЫР-а.

512: Разработана!модель прогноза эффективности лечения больных шизофренией, включающая сведения о наличии сопутствующей соматической^ патологии в анамнезе и терапевтической резистентности в предшествующие госпитализации, количество лимфоцитов

HLADR+, С095+-фенотипов, концентрацию IgA и кортизола. Применение модели позволяет с первых дней поступления больного в стационар с высокой степенью достоверности прогнозировать эффективность терапии; общая точность модели составила 73,1 %.

6. На основе проведенного клинико-иммунологического и клини-ко-патодинамического исследования разработаны комплексные патогенетически обоснованные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на оптимизацию психоней-роиммунного взаимодействия, повышение адаптационных возможностей больных шизофренией и эффективности лечения. При включении в комплекс терапии больных шизофренией иммуномодулятора тимогена по различным схемам достигнуто преодоление терапевтической резистентности:у, 61 -73 % труднокурабельных больных (в группах,сравнения и плацебо без включения тимогена -32-40 %); исчезновение или значительное уменьшение побочных проявлений нейролептической терапии отмечено у 80 % пациентов, получавших в комплексе психофармакотерапии энтеросорбент СУМС-1 (в группе сравнения - у 33,3 %). Подключение к стандартной терапии больных шизофренией анаферона в 1,3 раза повышало количество пациентов со значительным и существенным улучшением по шкале общего клинического впечатления CGI по сравнению с группой «плацебо» (85,0 % и 63,0 % соответственно).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема адаптации больных шизофренией к хроническому патологическому процессу, к условиям жизни в семье и обществе является одной из актуальных проблем психиатрии.

Компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией зависят от клинических форм заболевания, преобладания негативной или позитивной симптоматики, оптимального соотношения фармакотерапии, психотерапии, активной психосоциальной реабилитации (Семке В. Я., 2000; Гурович И. Я., 2004; 2007; Кабанов М. М., 2001; Сумароков А. А., 2002; Цыганков Б. Д., Вильянов В. Б. 2005; Baronet А. М., Gerber G. J., 1998; Pilling S. et al., 2002; Lenroot R. et al., 2003; Picardi A. et al., 2009). Обосновано понятие адаптациогенеза, как динамической характеристики, отражающей изменение приспособительных возможностей пациентов в процессе развития заболевания и применения дифференцированных реабилитационных программ (Красик Е. Д., Логвинович Г. В., 1991; Логвинович Г. В;, Семке А. В., 1995; Семке А. В. 1995, 2003).

Настоящее исследование посвящено клинико-иммунологическим закономерностям адаптации больных шизофренией, изучению особенностей психонейроиммуномодуляции при шизофрении в зависимости от клинических характеристик заболевания (форма, длительность течения, ведущая психопатологическая симптоматика) и проводимой терапии, определению роли иммунорегуляторных систем организма в механизмах формирования резистентности больных шизофренией к психофармакологическим препаратам, выявлению клинико-иммунологических закономерностей формирования вариантов адаптации больных шизофренией с разработкой комплексных терапевтических программ, включающих методы иммунокоррекции.

В соответствии с поставленными задачами в группу обследования были включены 592 больных шизофренией, проживающих в регионе Западной Сибири. Из исследования исключались лица с выраженными коморбидными неврологическими и соматическими заболеваниями, затрудняющими объективную оценку клинического состояния; с заболеваниями, передающимися половым путем (ВИЧ-инфекции, сифилис); пациенты, отказавшиеся от участия в исследовании.

Диагностическая оценка и клиническая квалификация шизофрении проводилась в соответствии с критериями МКБ-10, предусматривающих наличие и процессуальное развитие характерных нарушений в сфере мышления, воли, эмоций и была верифицирована в ходе настоящей, а в большинстве случаев - неоднократных предшествовавших госпитализаций. Больные параноидной шизофренией* с непрерывным типом течения, с эпизодическим типом с нарастающим, дефектом и с эпизодическим типом со стабильным дефектом составили 61,66 % обследованных (365 человек).

Контрольную группу при лабораторных« исследованиях составили 200 практически здоровых лиц, проживающих в регионе Западной Сибири, соответствующих по полу и возрасту обследуемым больным, не имеющих хронических заболеваний и не состоящих на диспансерном учете, без признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний на момент обследования.

При исследовании общей группы пациентов выявлены значимые иммунологические нарушения. Основной психонейроиммунный паттерн при всех формах шизофрении по отношению к контролю характеризовался количественным дефицитом Т-лимфоцитов Сй2+, зрелых Т-лимфоцитов СОЗ+, хелперов/индукторов С04+, цитотоксических Т-лимфоцитов Сй8+, натуральных киллеров С016+, снижением митоге-ниндуцированной продукции* мононуклеарами 1РЫ-у и 1!-2; повышением лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, концентрации IgM и IgA, уровней ЦИК и митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4, TNF-a, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз; активацией фагоцитарной и кислород-зависимой бактерицидной активности нейтрофилов.

Снижение продукции IFN-y, повышение продукции IL-4, снижение популяции. Т-клеток в общем пуле циркулирующих лимфоцитов, активация факторов гуморального иммунитета свидетельствуют о нарушении Th1/Th2 иммунного ответа с усилением Th2.

Угнетение иммунного ответа при шизофрении может быть обусловлено вовлечением гипоталамуса в патологический процесс, снижением, активности дофаминергической системы мозга, сопровождающаяся блокадой дофаминовых рецепторов в результате применения антипсихотической терапии (Крыжановский.Г.Н., 2003). При многих, патологических состояниях, происходит усиление активности гипота-ламо-гипофизарно-адреналовой оси с повышенным выделением глю-кокортикоидов, которые являются физиологическими индукторами апоптоза (Laakmann G. et al., 2003; Elenkov I. J., 2008; Tausk F., Elenkov I. J., 2008), чем может объясняться и повышение клеток с Fas-рецепторами готовности к апоптозу CD95+, выявленное у обследованных пациентов. Повышение концентрации кортизола также является одним из механизмов иммуносупрессии при шизофрении.

Результаты анализа вариабельности иммунобиологичеких параметров в зависимости от формы шизофрении.дают основания сделать вывод о том, что при разных формах эндогенных расстройств отмечаются как сходные нарушения, определяющие основной психоней-роиммунный паттерн при шизофрении, так и существенные отличия в нейроиммунных взаимодействиях, характерные для отдельных форм заболевания; которые отражают особенности патологического процесса и уровень биологической адаптации больных. Гиперреактивность иммунных реакций, в основном, характерна тяжелого течения процесса - кататонической и гебефренической форм-шизофрении, когда в картине заболевания превалируют предельно острые психотические расстройства. Гипореактивность отмечается при менее острых психопатологических расстройствах с тенденцией к хронизации течения заболевания (параноидная шизофрения). Для больных шизотипи-ческим и шизоаффективным расстройствами с преобладанием депрессивной симптоматики, а также для простой'и резидуальной форм шизофрении с преобладанием негативных симптомов, характерна инертность иммунных реакций. Негативные расстройства1 составляют значительный удельный вес среди клинических предпосылок социальной адаптации* (Логвинович Г. В., Семке А. В., 1995), нарастание негативной симптоматики^ в процессе заболевания формирует новый-уровень адаптации, сниженный по сравнению с исходным (Голова-ха Н. Е., 2004) и характеризующийся иммунной ареактивностью.

При сохранении основного психонейроиммунного паттерна шизофрении на разных этапах динамики шизофренического процесса (до 1 года, 1-5 лет, 6-10, 11-15, 16-20 и более 20 лет) выявлены особенности и закономерности изменений исследуемых параметров: наиболее выраженные иммунные нарушения отмечаются на начальных этапах патологического процесса (1-5 лет), затем при стабилизации процесса клеточный иммунитет имеет тенденцию к уровню нормы на фоне активации факторов гуморального иммунного ответа (6- 15); отдаленные стадии заболевания (более 15 лет) сопровождаются наиболее выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, снижением митогенинду-цированной1 продукции 1РЫ-у и фагоцитарной активности нейтрофилов. Установленный- факт угнетения функциональной активности^ иммуно-компетентных клеток и продукцииими'1РЫ-у на фоне высокого уровня 11.-4, факторов гуморального иммунитета отражает нарастание дисбаланса Th1/Th2 иммунного ответа в сторону Th2 с увеличением давности заболевания.

Повышение активности фагоцитирующих клеток на ранних этапах до 10 лет и ее снижение в период стабилизации процесса и перехода в хроническое течение на фоне практически не изменой их поглощающей способности, повышенной активности внутриклеточных антибактериальных систем фагоцитов (повышение антигенной раздраженности не активированных in vitro гранулоцитов крови, спонтанный вариант НСТ-теста) и высоких концентраций аспартатной и аланиновой аминотрансфераз в сыворотке крови во все временные периоды заболевания может косвенно свидетельствовать об интоксикации организма при длительном применении психотропных средств, нарастании в организме биологически активных факторов (патологически измененных белковых, фракций, аутоантигенов, аутоантител, продуктов ПОЛ, противолекарственных антител) (Карась И. Ю., 1988; Говорин Н. В., и др., 2005; Узбеков М. Г., 2008; Узбеков М. Г. и др., 2009). Снижение функционального резерва кислородозависимого механизма бактерицидное™ фагоцитов (стимулированный вариант НСТ-теста) практически во все временные этапы заболевания ниже 40% свидетельствует о недостаточности механизмов фагоцитоза (Белевитин А. Б., Щербак С. Г., 2006).

У больных, шизофренией с длительным сроком-заболевания, как одного из факторов клинической адаптации, отмечается так,же снижение приспособительных возможностей (Логвинович Г. В., Семке А. В., 1995; Корнилов А. А., 1998; Семке А. В., 2003; Турьянов Т. А., 2005).

Снижение чувствительности к проводимой биологической терапии; формирующаяся в процессе терапии резистентность к психофармакологическим препаратам является важнейшей предпосылкой формирования' неблагоприятных вариантов клинико-социальной адаптации больных шизофренией (Семке А. В., 1995, 2009). Формирование резистентности к нейролептикам обусловлено сложными клинико-биологическими механизмами, важную роль в этих процессах играют изменения активности нейромедиаторных систем мозга, гормональные и иммунные механизмы (Говорин Н. В., 1992; Невидимова Т. И., 1997; Недува А. А., 1999; Ветлугина Т. П. и др., 2001; Семке В.Я. и др., 2003).

Труднокурабельные больные (424 человека) по сравнению с группой чувствительных к терапии пациентов (129 пациентов), характеризовались достоверно высокими значениями лимфоцитов, палоч-коядерных нейтрофилов, лимфоцитов с Рав-рецептороми готовности к апоптозу С095, 1дО, ЦИК, кислородзависимой< бактерицидной активности нейтрофилов, митогениндуцированной продукции мононуклеа-рами провоспалительного цитокина ТМР-а, аспартатной и аланиновой, аминотрансфераз; общего билирубина, а также достоверно низкими значениями сегментоядерных нейтрофилов, хелперов/индукторов Сй4+, цитотоксических Т-лимфоцитов С08+, лимфоцитов с маркерами поздней активации Н1АРР и митогениндуцированной продукции моно-нуклеарами 11.-4.

В целом, при терапевтической резистентности нарастают признаки истощения защитных иммунных механизмов, усиливается напряженность функциональных систем организма, что проявляется появлением многочисленных корреляционных взаимосвязей как между компонентами системы иммунитета, так и межсистемными ассоциациями.

С использованием дискриминантного анализа клинических, иммунобиологических данных определен комплекс переменных (длительность заболевания, частота поступлений* в стационар, преобладание негативной или позитивной симптоматики, тип течения заболевания, вид базовой терапии, сопутствующая соматическая патология в анамнезе; общее количество лимфоцитов, Сй8+. Н1АОР+, С016+лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+, фагоцитарная активность нейтрофилов, митогениндуцированная продукция IL-4 и TNF-a, концентрация IgM, ACT, АПТ), позволяющий с высокой точностью (87,16 %) и с высокой степенью достоверности (р<0,001) прогнозировать вероятность формирования резистентности к психофармакологическим препаратам у пациента при его поступлении в стационар и своевременно вносить коррективы в терапевтическую тактику. Высокая точность разделения резистентных и чувствительных к терапии пациентов на основе комплекса клинических и иммунологических параметров показывает, что в основе формирования резистентности лежит определенный-тип иммунного реагирования в сложном комплексе психонейроиммунных взаимодействий.

В целом, комплексное клинико-иммунологическое исследование больных шизофренией выявило нарушения функционирования системы иммунитета, характеризующиеся дисбалансом» иммунорегулятор-ных Th1/Th2 цитокинов с усилением ТЬ2-иммунного ответа, сопряженность иммунной реактивности с клиническими формами, длительностью заболевания, психофармакотерапией. Установлено, что иммунобиологические факторы вносят существенный вклад в механизмы формирования неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакотерапии. Регистрируемые изменения параметров иммунитета, у больных в зависимости от клинических особенностей^ патологического процесса отражают модуляцию психонейроиммунного взаимодействия и общие приспособительные реакции организма при эндогенных психозах.

Для лечения шизофрении все более широкое применение находят атипичные антипсихотические препараты, которые имеют низкий риск возникновения побочных неврологических эффектов, лучше, по сравнению с типичными нейролептиками, переносятся больными, способны редуцировать как позитивную, так и негативную симптоматику, при длительном их приеме снижается риск обострения заболевания, повышаются адаптационные возможности пациентов (Мосолов С. Н. и др., 2002; 2008; Kerwin R., 1993; Kinon В. J., Lieberman J. А., 1996; Schwarz М. J. et al., 2001; Leucht S. et al., 2003). Вместе с тем, атипичные антипсихотики (АА) могут вызывать различные метаболические осложнения (Мосолов С.Н. и др., 2004; 2008; Незнанов Н. Г., 2008; Барденштейн Л. М. и др., 2010; Горобец Л. Н. и др., 2010; Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г., 2010; De Hert М., 2006, 2008; Staller J., 2006) и широкое применение атипичных нейролептиков требует изучения их клинико-биологических эффектов с выявлением комплекса критериев для уточнения назначения конкретного препарата в более ранние сроки пребывания пациента в стационаре.

Атипичные антипсихотики имеют фармакологические отличия от традиционных, которые выражаются в их пониженном сродстве к дофаминовым 02-рецепторам и повышенном - к другим нейрорецепто-рам, включая серотониновые и норадреналиновые (он и а2) рецепторы. Низкий аффинитет этих препаратов к 02-рецепторам, достаточный для проявления антипсихотического действия, но недостаточен для развития экстрапирамидных побочных эффектов (Мосолов С. Н., 2000).

В наших исследованиях изучен психонейроиммуномодулирую-щий эффект атипичных антипсихотиков кветиапина (сероквеля, 27 больных), амисульприда (солиана, 14 лиц), оланзапина (зипрексы, 21 пациент), рисперидона (рисполепта, 21 человек) в течение шестинедельной монотерапии.

Анализ динамики психопатологической симптоматики по шкале PANSS показал наибольшую клиническую эффективность рисполепта (рисперидона) в отношении позитивной и негативной симптоматики, оланзапина - в отношении позитивной, общепсихопатологической симптоматики и суммарной оценки общего балла; кветиапин оказывал наименее выраженное влияние на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с рисполептом, оланзапи-ном и амисульпридом. В процессе терапии амисульприд оказывал наибольшее влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику, сравнимую с рисперидоном и оланзапином и менее выраженное действие на негативную симптоматику и общий балл, сравнимое с кветиапином.

Патологические непреднамеренные движения при шизофрении в виде хореоатетоидного гиперкинеза лица, конечностей и туловища являются составной частью экстрапирамидных расстройств, возникающих у больных шизофренией на фоне нейролептической терапии. Анализ патологических непреднамеренных движений, регистрируемых в процессе лечения по'шкале AIMS показал, что в динамике монотерапии атипичными антипсихотиками кветиапином и оланзапином снижалось количество больных с данными характеристиками клинической симптоматики и увеличивалось число пациентов, у которых патологические непреднамеренные движения по шкале AIMS не регистрировались. В динамике лечения рисперидоном и амисульпридом признаки дискинезии усугублялись - отмечено увеличение числа пациентов с суммарным значением симптомов патологических непреднамеренных движений более 3 баллов по шкале AIMS в процессе терапии рисперидоном и увеличение максимальных значений баллов по шкале AIMS в динамике терапии амисульпридом.

Клинико-иммунологический анализ показал, что в динамике лечения сохранялся общий иммунопатологический паттерн шизофрении и дефицит практически'всех популяций Т-лимфоцитов с характерными особенностями для каждого антипсихотика.

В процессе терапии амисульприд оказывал выраженное влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику, сравнимую с рисперидоном и оланзапином, и менее выраженное влияние на негативную симптоматику и общий балл, сравнимое с кветиапином. При этом амисульприд нормализовал субпопуляцию натуральных киллеров СР16+ и концентрацию 1дО, снижал число лимфоцитов Н1АОК+ и1 уровень кортизола практически до контрольных значений достоверно по отношению к 1-й точке. Вместе с этим, терапия амисульпридом сопровождалась негативным действием на- Т-лимфоциты С02+ и В-лимфоциты С020\ снижая их значения достоверно по отношению к 1-й точке и к уровню контроля, и значительно повышал изначально высокую концентрацию АПТ.

В динамике.лечения оланзапином на фоне выраженной клинической эффективности в отношении позитивной, общепсихопатологической симптоматики и суммарной оценки общего балла отмечалась позитивная динамика сниженного до лечения уровня ТЫР-а и повышение иммунорегуляторного индекса СЭ4/С08 по отношению к контролю.

Рисперидон на фоне наибольшей клинической эффективности по шкале РАМЭЭ в отношении позитивной и в меньшей степени негативной симптоматики оказывал нормализующее действие на концентрацию 1дС, кортизола и фагоцитарную активность нейтрофилов на фоне повышения исходно высоких значений лейкоцитов, митогениндуциро-ванной продукции 11.-4, снижения концентрации сывороточного И-4 и тенденции: к повышению митогениндуцированной продукции 1РЫ-у.

Атипичные антипсихотики оказывали позитивное влияние на ци-токиновый статус больных: снижение сывороточного 11-4 и митогенин-дуцированной продукции ТЫР-а, особенно в процессе терапии кветиа-пином и рисперидоном, а также нормализовали уровень 1дО, снижая высокие концентрации и повышая низкие. Во всех обследованных группах в динамике терапии отмечалось снижение повышенной в 1 точке концентрации кортизола, которое достигало статистической значимости при лечении кветиапином, амисульпридом и рисперидоном. При этом необходимо с осторожностью назначать амисульприд и рис-перидон больным с признаками дискинезии и проводить мониторинг уровня лейкоцитов в процессе лечения рисперидоном^ и уровня ами-нотрансфераз в течение терапии амисульпридом. В целом, сопоставление клинических и иммунологических эффектов атипичных антипси-хотиков выявило более выраженный' психонейроиммуномодулирую-щий эффект оланзапина и рисполепта.

Важное значение в настоящее время приобретает уточнение и индивидуализация показаний к применению существующих антипси-хотиков, разработка критериев5прогноза их применения (Гурович И. Я., 2007; Попов М. Ю., 2003). На основе анализа клинических и иммунологических данных установлены наиболее значимые критерии, которые могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим показаниям для уточнения к назначению атипичных антипсихоти-ков: для кветиапина - общий балл по шкале РАИБЭ менее, 70, сумма баллов по подшкале позитивных расстройств менее 12, сумма баллов по подшкале общепсихопатологической симптоматики менее 36, количество С016+-лимфоцитов менее 0,12х109/Л, концентрация 1дА более 2,3 г/л; для- амисульприда - сумма баллов по подшкале негативных расстройств более 31, общий балл по шкале РАЫЗЭ менее 70, количество Н1АОР+-лимфоцитов ниже 0,34x109/Л, С016+-лимфоцитов более 0,18x109/Л; для оланзапина - общий балл по шкале РАМЭБ более

110, количество HLADR+- лимфоцитов ниже 0,34х109/Л, концентрация IgA ниже 1,52 г/л, фагоцитарная активность нейтрофилов выше 70%; для рисполепта - сумма баллов по подшкале позитивных расстройств более 24, количество лимфоцитов CD95+менее 0,21х109/Л, ЦИК менее 80 ус ед.

Проведена серия опытов по изучению дозозависимых эффектов атипичного нейролептика кветиапина и типичного нейролептика гало-перидола на иммунокомпетентные клетки (ИКК) периферической крови больных шизофренией в нагрузочных тестах in vitro, которые позволяют приблизиться к более глубокому пониманию механизмов пси-хонейроиммуномодуляции» при- эндогенных, расстройствах. Установлено однонаправленное действие кветиапина и галоперидола: иммуностимулирующий эффект - на экспрессию рецепторов CD3 и CD16 и иммуносупрессирующий - на экспрессию HLADR-рецепторов. Изучение in vitro эффектов препаратов на модели нейтрофилов показало зависимость их действия от используемых концентраций: установлен угнетающий эффект галоперидола на фагоцитарную активность нейтрофилов больных шизофренией, который нарастал с повышением концентрации и был наиболее выражен при концентрации препарата 500 мкг/мл. В последнем случае число фагоцитирующих клеток снижалось в 1,5 раза по сравнению с соответствующим контролем.

Таким образом, в результате проведенного исследования показано влияние атипичных антипсихотиков на систему иммунитета и установлены особенности их психонейроиммуномодулирующего действия. Сравнительный анализ иммуномодулирующих эффектов нейролептиков in vivo и in vitro выявил их неоднозначность, одна из причин которой, вероятно, обусловлена тем, что в условиях in vivo иммунокомпетентные клетки находятся в состоянии определенной'«сенсибилизации» к психотропным препаратам, что отражается в разной отве-чаемости клеток на вещества в условиях эксперимента in vitro. Тем не менее, проведенный эксперимент установил влияние психотропных препаратов на рецепторный репертуар лимфоцитов больных шизофренией. Эти данные свидетельствует о том, что иммуномодулирую-щий эффект атипичных антипсихотиков in vivo реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате непосредственного действия на иммунокомпетентные клетки.

На следующем» этапе исследованы особенности психонейроим-муномодуляции при разных вариантах компенсаторно-приспособительных возможностей 108 пациентов. Адаптационные возможности больных шизофренией оценивались на основании» разработанных в НИИПЗ СО РАМН методик (Логвинович Г.В., 1987, 1997; Красик Е.Д., Логвинович Г.В., 1991; Логвинович Г.В. и др., 1992; Логвинович Г.В., Семке A.B., 1995). Обследованные по типам, клинико-социальной адаптации были распределены на четыре группы: инте-гративный тип адаптации, сочетающий высокие клинические и социальные показатели - 43 больных (39,8 %), интравертный, при котором отмечалось снижение социального функционирования при высоких клинических показателях - 42 пациента (38,9%), экстравертный, для которого было характерно сохранение высокого уровня социального функционирования, несмотря на низкие клинические показатели - 12 лиц (11,1%) и деструктивный, сочетающий низкие клинические и социальные показатели - 11 больных (10,2%).

Анализ распределения типов адаптации у пациентов с разными формами шизофрении показал, что для 49,0% пациентов с параноидной шизофренией был характерен интегративный тип адаптации, у 36,6% больных простой шизофренией регистрировался деструктивный тип адаптации; пациенты с резидуальной шизофренией преобладали в группе лиц с интравертным типом адаптации. Для обследованных с шизоаффективным и шизотипическим расстройством установлен преимущественно интегративный тип адаптации (100% и>88,9%).

Статистически значимые благоприятные изменения в выраженности суммарной оценки психопатологической симптоматики, позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики отмечались к 6-й неделе терапии у всех обследованных. Пациенты с эк-травертным и деструктивным типами адаптации характеризовались более высокими баллами по шкале РАЫЭЗ как в первой, так и во второй точках обследования.

На фоне сохранения общего профиля иммунопатологии при шизофрении, глубина иммунных нарушений нарастала по мере снижения компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов. При этом выявлены»достоверные различия между группами: для интегра-тивного варианта адаптации характерно повышение концентрации 1дА и снижение 1дО; для интравертного - повышение общего количества лимфоцитов, концентрации 1дМ- снижение концентрации иг фагоцитарной активности-нейтрофилов; экстравертный вариант отличался повышением общего количества лимфоцитов, снижением Т-хелперов/индукторов (Сй4+), повышением концентрации 1дМ, снижением 1дб; 1дА и фагоцитарной активности нейтрофилов; деструктивный тип адаптации характеризовался самыми низкими значениями параметров клеточного иммунитета, повышением концентрации 1дМ, снижением концентрации 1дА, фагоцитарной активности нейтрофилов, в этой группе отмечался и самый высокий уровень кортизола. В процессе биологической терапии наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета отмечалась при интегративном и интравертном типах адаптации, при декструктивном - Т-иммунодефицит еще более усугублялся. В результате проведенного исследования показано, что разные варианты клинико-социальной адаптации имеют свои особенности иммунного ответа на терапию.

Следующий этап работы был посвящен изучению особенностей иммунологической реактивности в динамике терапии больных, шизофренией с разными уровнями социальной адаптации, определяемыми по «Шкале социальной адаптации» (Bosc М. et al., 1997), которая позволяет оценить степень снижения и особенности субъективной оценки качества жизни. Социальная адаптация больных оценивалась как очень высокая при наборе свыше 55 баллов, нормальная - 35-55 баллов, затрудненная 23-34, дезадаптация - (социальное разочарование) - до 22 баллов. В группе пациентов с улучшением показателей социальной адаптации в процессе терапии наблюдалась позитивная динамика к уровню контроля ряда параметров клеточного иммунитета (общей популяции Т-лимфоцитов CD2+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16+, лимфоцитов с* маркерами поздней активации HLADR+, В-лимфоцитов CD20+) и* фагоцитарной активности лейкоцитов. Группа больных, у которых^ уровень социальной адаптации оставался; низким (затрудненная социальная адаптация и дезадаптация) характеризовалась инертностью иммунного реагирования на проводимую терапию, отмечена лишь незначительная тенденция к уровню контроля лимфоцитов CD16+- и CD20+-фенотипа.

Таким образом, получены новые данные по вкладу иммунных механизмов в систему адаптациогенеза при шизофрении; выявлена взаимосвязь иммунологической реактивности с особенностями клинических проявлений заболевания и их динамикой в процессе терапии: относительно компенсированными как в клиническом, так и в иммунологическом отношении являются интегративный и интравертный варианты, при которых на фоне благоприятного (компенсированного) варианта клинической адаптации и с улучшением показателей социального функционирования (при интегративном типе адаптации) отмечалась наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета в процессе терапии. Пациенты с деструктивным вариантом (с деком-пенсированными уровнями клинической и социальной адаптации) и с низким уровнем социальной адаптации (затрудненная социальная адаптация и дезадаптация) характеризовались клинико-иммунологической устойчивостью к терапии с углублением Т-клеточного иммунодефицита. Выявленные особенности и закономерности психонейроиммуномодуляции при разных вариантах компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов позволяют заключить, что иммунная реактивность в значительной мере определяет формирование вариантов клинической и социальной адаптации при шизофрении.

Разработка методов оценки прогноза эффективности терапии, уточнение и индивидуализация показаний к применению существующих антипсихотиков, разработка критериев прогноза эффективности их применения при данной патологии является приоритетным направлением в психиатрии (Гурович И. Я., Лобов Е. Б., 2003; Попов Mi Ю., 2003). Учитывая полученные данные по вкладу иммунных механизмов в патогенез шизофрении, в формирование резистентности к психотропным препаратам, представленные выше, нами предприняты исследования, направленные на разработку критериев прогноза эффективности терапии при поступлении больного в стационар.

Динамику психопатологической симптоматики у 388 больных шизофренией регистрировали с использованием «Шкалы общего клинического впечатления» CGI в двух точках - до начала лечения и через 4-6 недель адекватного психическому состоянию лечения. По результатам клинической динамики пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа (54 пациента, 13,9%) - со значительным улучшением психического состояния; 2-я группа (143 пациента, 36,9 %) - с существенным улучшением; 3-я группа (191 человек, 49,2 %) - с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния; в эту группу вошли пациенты с незначительным улучшением психического состояния, без перемен и с незначительным ухудшением психического состояния. Пациенты со значительным и существенным улучшением составили половину обследованных (50,8 %).

Основу 1-й группы составили пациенты со слабо и умеренно выраженными психическими нарушениями (по 44,4%; р=0,0001), 2-й группы - с умеренно и значительно выраженными психическими нарушениями (по 37,8 %, р=0,0001). В 3-й группе обследованных с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния оказалось примерно одинаковое количество пациентов с умеренно выраженными психическими'нарушениями, значительно выраженными и с тяжелым психическим состоянием (30,9 %, 25,6 % и 30,9 % соответственно). В группах со значительным: имущественным улучшением психического состояния не выявлено достоверных различий по формам заболевания. В группе пациентов с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния преобладали- лица с параноидной формой и непрерывным течением (р=0,0001), а так же с простой, формой шизофрении (р=0,0001).

Анализ ассоциативных связей между эффективностью лечения и клиническими показателями;больных эндогенными психическими расстройствами с использованием рангового критерия Спирмена выявил слабые, но высоко значимые корреляционные взаимосвязи: между эффективностью терапии и полом (г5=-0,102, р=0,00023), означающая, что более высокая эффективность терапии характерна для женщин, а более низкая - для мужчин; наличие обратной корреляционной связи между уровнем эффективности терапии и резистентностью (г5=-0,156, р=0,006) подтверждает более низкую эффективность лечения трудно-курабельных пациентов; высоко значимая обратная связь средней силы между эффективностью терапии и процентом изменения общего балла РАИБЭ (г3=-0,64338, р=0,000001) представляется вполне закономерной. - чем больше процент снижения общего балла по шкале РАЫЭб, тем выше эффективность терапии.

В целом, анализ корреляций между клиническими характеристиками в. группах, больных шизофренией с разной эффективностью лечения выявил наименьшее число функциональных ассоциативных связей в группе пациентов с наиболее благоприятной динамикой психического состояния - со значительным улучшением. В клиническом плане у этих больных отмечалась выраженная редукция основных психопатологических проявлений до, становления ремиссии, они более охотно вступали в контакт, активнее включались в трудовые процессы, не нуждались в постоянном наблюдении и в большинстве случаев пользовались домашним отпуском, то есть можно говорить о значительном повышении их клинико-социальной адаптации.

Изучение психонейроиммуномодуляции в группах больных с различной эффективностью лечения до начала терапии выявило в первых двух группах обследованных по сравнению с 3-й группой достоверно более высокие значения Т-хелперов-индукторов С04+, цито-токсических Т-лимфоцитов СР8+, митогениндуцированной продукции 1РЫ-у и достоверно низкие значения митогениндуцированной продукции ТЫР-а.

В динамике терапии в первых двух группах высокая клиническая эффективность сопровождалась нормализацией или тенденцией' к нормализации большинства параметров гомеостаза (Т-лимфоцитов СРЗ+ и их хелперной' субпопуляции (С04+), лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (С095+), уровня ЦИК, кортизола, ами-нотрансфераз, митогениндуцированной продукции 1РЫ-у и ТЫР-а). В группе с отсутствием эффекта на терапию, позитивная динамика' иммунобиологических показателей не выявлена, за исключением концентрации 1дМ и кортизола.

Разработана математическая модель прогноза эффективности лечения больных шизофренией с применением метода пошаговой логистической* регрессии, в которую из 50 проанализированных до начала лечения клинических и иммунобиологических параметров вошли наиболее значимые критерии: сведения о терапевтической резистентности в предшествующие госпитализации и наличии сопутствующей соматической,патологии в анамнезе; количество лимфоцитов Н1А01Ч+-фенотипа, лимфоцитов с РаБ-рецепторами готовности к апоптозу С095+-фенотипа, концентрация 1д А и кортизола. Общая точность модели составила'73,1 %, что свидетельствует о высокой прогтностической значимости (средняя чувствительность метода (Эе) составила 89,47%, средняя специфичность (Эр) - 89,81% по данным экзаменационной выборки) и высокой степени адекватности созданной модели реальным клиническим данным.

Предложенная математическая модель позволяет на основании небольшого перечня клинических и иммунобиологических показателей повысить точность прогнозирования эффективности^ стандартной психофармакотерапии для конкретного больного шизофренией при его поступлении в стационар, выбрать дифференцированную терапевтическую тактику и назначить дополнительные схемы лечения, позволяющие избежать возможные побочные явления*терапии. Это, в свою очередь, будет способствовать снижению сроков пребывания пациента в стационаре, повышению его адаптационных возможностей и психосоциального функционирования, в целом, повышению качества оказания медицинской помощи.

Полученные данные по вкладу нарушения психонейроиммунного взаимодействий в патогенез шизофрении, в формирование неблагоприятных вариантов адаптации, в том числе, связанных с побочными эффектами и явлениями психотропных препаратов и формированием резистентности к ним явились основанием для разработки технологии иммунокоррекции при шизофрении. При использовании разработанных реабилитационных программ оценивали динамику психопатологической симптоматики и параметров иммунитета.

Для преодоления терапевтической резистентности разработаны реабилитационные программы с включением в комплекс лечения больных шизофренией иммуномодулирующего препарата тимогена по различным схемам. Показано, что применение тимогена в комплексе лечения труднокурабельных больных шизофренией позволяет повысить чувствительность к психофармакологическим препаратам, оптимизировать нейроиммунное взаимодействие, ускорить купирование обострений заболевания и снять резистентность к психофармакотерапии, повысить адаптационные возможности пациентов. Комплексные программы реабилитации больных шизофренией с резистентностью к психофармакотерапии, включающие иммунокоррекцию, позволили значительно повысить эффективность лечения за счет увеличения числа пациентов с положительным клиническим эффектом в 1,5 -2 раза по отношению к группам сравнения. Улучшение психического состояния обследованных проявлялось в дезактуализации, частичной или полной редукции бредово-галллюцинаторной симптоматики, смягчении измененного аффекта , уменьшении напряженности, подозрительности, страхов, фиксации на состоянии здоровья, общей активизации, улучшения настроения, упорядочении поведения и мышления. Оптимизация нейроиммунного взаимодействия при применении тимо-гена связана, по-видимому, как с модуляцией нейроаутоиммунных процессов и иммунологических механизмов терапевтической' резистентности, так и с собственно психотропной активностью препаратов тимуса (психостимулирующего, антидепрессивного, ноотропного круга) (Вальдман А. В. и др.,1985; Чипенс Г. И. и др. 1987; Невидимова Т. И. 1995; 1еп1агй М. ^ а1., 1988).

Предложенные способы преодоления терапевтической резистентности позволяют избежать побочных явлений и осложнений, связанных с применением ранее известных шоковых методов лечения шизофрении. Это создает более благоприятные первичные (клинические) предпосылки адаптации, что предупреждает или смягчает развитие ее вторичных нарушений.

Поскольку в патогенезе шизофрении важную роль играет фактор острой и хронической интоксикации, связанный с длительным приемом, нейролептиков, патогенетически обоснованным является включение метода энтеросорбции в комплекс лечения^ больных шизофренией, направленного на выведение из организма токсических факторов.

Для лечения больных шизофренией с побочными эффектами и осложнениями нейролептической терапии (соматоневрологическими, экстрапирамидными, токсико-аллергическими) разработан способ с включением в комплекс базовой терапии энтеросорбента СУМС-1. При назначении СУМС-1 отмечалось улучшение психического состояния и переносимости психофармакотерапии, что проявлялось в исчезновении или значительном уменьшении побочных проявлений нейролептической терапии - значительно уменьшались экстрапирамидные расстройства, соматовегетативные, токсико-аллергические побочные проявления, исчезали у 80% обследованных (в группе сравнения - у 33,3 %). Исчезновение побочных явлений^у всех обследованных пациентов наблюдалось без подключения симптоматического лечения соматических проявлений и увеличения дозы корректоров побочных действий нейролептиков. Кроме того, устранение побочных осложнений' с помощью СУМС-1 позволяло дифференцировать экстрапират мидные психотические обострения с обострением, психоза, связанным с прогредиентным- течением болезни. Это свойство энтеросорбента СУМС-1 является очень важным-в психиатрической практике, т.к. обострение психоза требует усиления психофармакологического воздействия, которое в случае экстрапирамидных психотических обострений может способствовать их усугублению.

В целом включение в комплекс лечения больных шизофренией методов иммунокоррекции (иммунотерапии с применением тимогена и экстраиммунотерапии с использованием энтеросорбента СУМС-1) сопровождалось позитивной динамикой показателей иммунитета, концентрации аминотрансфераз ACT и АПТ, кортизола, повышением эффективности терапии и адаптационных возможностей пациентов. В группах, сравнения в динамике терапии (плацебо, традиционная терапия, одномоментная- отмена психотропных средств) отмечалась незначительная дезактуализация продуктивной симптоматики либо психическое состояние не изменялось, а также не выявлялись значимые изменения иммунологических параметров в процессе лечения, сохранялась супрессия клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета.

В связи с тем, что при шизофрении нарушена продукция цитоки-нов иммунокомпетентыми клетками, в частности 1РЫ-у, для лечения пациентов определенный интерес представляют препараты интерферона. Применение известных коммерческих препаратов интерферона может привести к различным нежелательным'эффектам, в частности, неконтролируемому процессу продукции цитокинов, требует осторожности1 и постоянного контроля за'соматическим и психическим состоянием больного. В этой ситуации перспективным и безопасным может быть использование препаратов нового поколения, содержащих, сверхмалые дозы антител к эндогенным регуляторам, обладающих способностью не подавлять активность молекул, к которым они созданы, а модулировать их функцию (Эпштейн О. И:, 2002, 2005, 2008; Сергеева С. А. и др., 2004; Шерстобоев Е. Ю. и др., 2003; Качано-ва М. В., Шерстобоев Е. Ю. и др., 2008).

Нами в комплексе лечения больных шизофренией впервые применен препарат анаферон, содержащий сверхмалые доза антител к 1Р1М-у человека (патент (ги) № 2415666 С1). Проведено двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное параллельное клиническое исследование 40 больных шизофренией в динамике лечения (20 человек принимали анаферон и 20 человек - плацебо в комплексе адекватной психофармакотерапии).

В ходе терапии не выявлено негативного влияния на основные клинико-биологические и клинические характеристики больных шизофренией при* включении анаферона в комплекс адекватной психофармакотерапии. В группе анаферона наблюдалась позитивная динамика-параметров, иммунитета (повышение количества натуральных киллеров CD16+, B-лимфоцитов CD20+- фенотипа, концентрации IgG). В этой группе установлены корреляционные взаимосвязи между уровнем продукции IFN-y (спонтанной и митогениндуцированной) и эффективностью психофармакотерапии. Комплексная психофармакотерапия больных шизофренией с включением исследуемых препаратов приводила к существенному улучшению клинических показателей (позитивных, негативных, общих симптомов) по шкале PANSS. В группе пациентов, получающих анаферон, выявлен более выраженный терапевтический эффект: отмечена' более благоприятная динамика показателей по шкале AIMS как. маркера экстрапирамидных нарушений, отражающего патологические непреднамеренные' движения, значительное и существенное улучшение психического состояния по шкале CGI отмечалось в 1,3 раза чаще, чем в группе больных, принимавших плацебо (у 85,0 % и 63,0 % пациентов'соответственно).

Таким- образом, включение в комплексные программы реабилитации больных шизофренией технологии иммунокоррекции патогенетически обосновано. Иммуноактивные препараты через интраиммун-ные/экстраиммунные механизмы регуляции способствуют оптимизации нейроиммунного взаимодействия, что позволяет улучшить переносимость психофармакотерапии, ускорить редукцию психопатологической симптоматики, снизить побочные проявления нейролептической терапии, в целом существенно повысить эффективность лечения и адаптационные возможности пациентов.

Основные положения исследования по клинико-иммунологическим закономерностям адаптации больных шизофренией-схематично отражены на гипотетической схеме (рис. 45).

ПОВЫШЕНИЕ АДАПТАЦИОННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ БОЛЬНЫХ

Рис. 45. Гипотетическая схема кпинико-иммунологических закономерностей адаптации больных шизофренией

При обострении шизофрении происходит дисбаланс всех ней-ротрансмиттерных систем, а также активация дофаминовых рецепторов. Это является характерной клинической картиной шизофрении (Аскел1пеП М., 1998). Типичные нейролептики (галоперидол) по конкурентному принципу блокируют только рецепторы дофамина, преимущественно 02-рецепторы. Атипичные нейролептики, проявляют высокое сродство к серотониновым 5-НТ2-рецепторам; дофаминовым 01-и 02- рецепторам, также действует на ГАМК-ергическую и норадре-нергическую системы в головном мозге. В результате чего активируется серотониновая система, что опосредовано приводит к подавлению активности дофаминовой системы и редукции или смягчению психопатологической симптоматики. При этом антипсихотики через центральные механизмы нейроиммунной регуляции и непосредственное влияние на иммунокомпентентные клетки оказывают различные иммуномодулирующие эффекты. В свою очередь, иммуноктивные препараты, включенные в стандартную психофармакотерапию, через интраиммунные/экстраиммунные механизмы оптимизируют нарушенное нейроиммунное взаимодействие, способствуют повышению эффективности лечения и в целом повышению адаптационных возможностей больных шизофренией.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лобачева, Ольга Анатольевна

1. Абрамов, В. В. Интеграция иммунной и нервной систем / В. В. Абрамов. Новосибирск : Наука, 1996. - 97 с.

2. Авруцкий, Г. Я. Лечение психически больных / Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува. М. : Медицина, 1988. - 528 с.

3. Апликметс, Л. X. Влияние галоперидола на иммунную систему больных шизофренией / Л. X. Апликметс, О. X. Тоомла, Л. Ю. То-маспоэг // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. М., 1988.-С. 103—106.

4. Акмаев, И. Г. // В книге (под редакцией Г.Н. Крыжановского) Диз-регуляционная патология. М: Медицина. 2002. С.79-96.

5. Акмаев, И. Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга / И. Г. Акмаев //Журнал неврологии и психиатрии. 1998. - № 3. - С.54—56.

6. Акмаев, И. Г. Нейроиммуноэндокринология: истоки и перспективы развития / И. Г. Акмаев // Успехи-физиологических- наук. 2003. -Т. 34, №4.-С. 4—15.

7. Акмаев, И. Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноноэндокри-нологии / И. Г. Акмаев, В. В. Гриневич // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2001. Т. 131, № 1. - С. 22—32.

8. Активация врожденного иммунитета при шизофрении / И. В. Щербакова, Т. М. Серяченко, Н. А. Магаева и др. // Журн. неврологии и психиатрии -2006. Т. 106. - № 10. -С.61—65.

9. Активность моноаминоксидазы и показатели эндогенной интоксикации у больных с первым эпизодом шизофрении / М. Г. Узбеков, Э. Ю. Мисионжник, А. Б. Шмукпер и др. //Журн. неврологии и психиатрии. 2009. - Т. 109, № 5. - С. 48—52.

10. Александровский, Ю. А. Клиническая иммунология пограничных психических расстройств / Ю. А. Александровский, В. П. Чехонин. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 250 с.

11. Альтман, А. Л. Проблема выздоровления и компенсации при шизофрении/А. Л. Альтман М., 1971 - 127 с.

12. Антиагрессивная активность пропротена / С. А. Сергеева, Ю. Л. Дугина, Т. А. Воронина, О. И. Эпштейн // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. - С. 832—833.

13. Аффективные нарушения в ремиссии при шизофрении (клиника, патогенез, терапия) / В. Л. Дресвянников, Д. А. Старичков, А. А. Овчинников и др. // Психиатрия и психофармакотерапия : научно-практический журнал. 2007. - Т. 9, № 5. - С. 8—11.

14. Ашмарин, И:. П. Пути< пролонгации? действия^ нейропептидов / И: П. Ашмарин И Вестник РАМН. 1992. - Вып. 8: - С. 7—10.

15. Базовые механизмы; терапии психических расстройств сверхмалыми дозами к мозгоспецифическому белку Э-100 (препарат про-протен-100) / М. Б. Штарк, Н. А. Береговой, М. В. Старостина и др. // Материалы XIII съезда психиатров России. М., 2000. -С. 374.

16. Балашов, П. П. Профилактика регоспитализации больных шизофренией с затяжным течением на этапе индустриальной реабилитации: Автореф. дис. . канд. мед .наук / П. П. Балашов. -Томск, 1981. 17 с. |

17. Барденштейн, Л. М. Метаболические осложнения антипсихотиче-ско терапии: клинико-динамические и терапевтические аспекты / Л. М: Барденштейн, А. М. Мкртумян, Г. А. Алешкина // Российский, психиатрический журнал. 2010. - № 3. - С. 37—43.

18. Бархатова; В. П. Нейротрансмиттетры в механизмах связи между нервной и иммунной системами при рассеяном склерозе / В: П. Бархатова, И. А. Завалишин, Б. Т. Хайдаров // Журн. неврологии и психиатрии. 1998. - Вып. 11. - С. 52—55.

19. Бедняков, А. Н., Особенности иммунного статуса больных раком предстательной железы / А. Н. Бедняков, А. Т. Токтомушев, 3. П. Камарли // ВестникКРСУ. 2003. - № 7. - С. 24—27.

20. Белокрылова, М. Ф. Шизофрения с началом в юношеском возрасте (клинико-эпидемиологические и реабилитационные аспекты):

21. Автореф. дис. . канд. мед. наук / М. Ф. Белокрылова.- Томск, 1990.-23 с.

22. Биологическая терапия в психиатрии и наркологии / Е. Д. Красик, В. И. Запускалов, К. И. Кошкарева и др.- Томск: Изд-во «Красное Знамя», 1986. -382 с.

23. Биохимические механизмы нарушения нейроиммунного взаимодействия при рассеянном склерозе / В. П. Бархатова, И. А. Зава-лишин, Б. Т. Хайдаров и др. // Журн. неврологии и психиатрии2000.-№ 11.-С. 40—44.

24. Бонарцев, П. Д. Электронно-микроскопическое исследование-типичных лимфоцитов и атипичных клеток периферической крови больных шизофренией / П. Д. Бонарцев // Журн. неврологии и психиатрии. 2008: - Т. 108, № 9. - С. 62—68.

25. Боровиков, В. П. 81айзйса: искусство анализа данных, на компьютере / В. П. Боровиков. С-Пб. : Питер, 2001. - 656 с.

26. Бутома, Б. Г. Расстройства психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими заболеваниями: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / Б: Г. Бутома: С'-Пб, 2008: - 44 с:

27. Бутома, Б. Г., Интерфероновый профиль больных,шизофренией, резистентных к психофармакотерапии, и их родственников / Б. Г. Бутома, О. А. Васильева, М. Ю. Ариненко // Тез. докл. Юбилейной X конференции «Нейроиммунология» Санкт-Петербург,2001.-С. 49.

28. Вальдман, А. В. Нейрохимический и поведенческий анализ эффекта пептидов в регуляции адаптивных процессов / А. В. Вальдман, М. М. Козловская, В. А. Арефолов // Нейропептиды : их-роль в физиологии и патологии. Томск, 1985. - С. 36—37.

29. Варламов, С. А., Лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря / С. А. Варламов, А. Ф. Лазарев, А. И. Неймарк и др. // Урология. 2002. - № 6. - С. 30—34.

30. Вартанян, М. Е. Генетические исследования психических заболеваний. В кн.: Руководство по психиатрии в двух томах. М. : Медицина, 1983.-Т. 1.-С. 115—133.

31. Васильева, Е. Ф. Изменение функции лимфоцитов натуральных киллеров при шизофрении / Е. Ф. Васильева, С. Г. Кушнер, Л. И. Абрамова и др. // Журн. неврологии и психиатрии. 2002. -№ 8. - С. 30—36.

32. Васильева, О. А. Интеграция нервной и иммунной систем, при основных, нервно-психических заболеваниях / О. А. Васильева, В. Я. Семке // Бюл. Сиб. отд-ния РАМН. 1994. - Вып. 4'. - С. 26—30.

33. Верещагина, А. С. Иммунодепрессаны в терапии шизофрении: Автореф. дис. канд. мед. наук / А. С. Верещагина. Воронеж, 1980.-25 с.

34. Ветлугина, Т. П. Вторичная иммунная недостаточность при психических расстройствах / Т. П. Ветлугина // Сибирский Вестник психиатрии и наркологии. 2004. - № 2. - С. 12—15.

35. Ветлугина, Т. П. Иммунная система при шизофрении / Т. П. Ветлугина. Томск.: МГП «РАСКО», 2000. - 112 с.

36. Ветлугина, Т. П. Клиническая психонейроиммунология: итоги* и перспективы / Т. П. Ветлугина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008. - № 1 (84). - С. 12—17.

37. Ветлугина, Т. П. Состояние системы иммунитета и роль иммунных механизмов в< полиморфизме клинических проявлений» шизофрении: Автореф. дисс. . докт. биол. наук/ Т. П. Ветлугинаг-Томск, 1993.-42 с.

38. Ветлугина, Т. П. Клиническая иммунология в психиатрии^наркологии / Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Т. И. Невидимова. Томск: «РАСКО», 2001.-92 с.

39. Ветлугина, Т. П. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе / Т. П. Ветлугина, В. Я. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2001. - № 3. - С. 34—36.

40. Взаимодействие иммунной и центральной нервной систем: изыскание носителей афферентных сигналов / Г. И. Чипенс, Е. А. Корнева, С. Н. Склярова. Рига, 1987. - 55 с.

41. Влияние агониста серотониновых рецепторов 1 А типа 8 - ОН-ДПАТ на иммунный ответ / Г. В. Идова, М. А. Чейдо, Е. Н. Жукова, Е. Л. Альперина и др. // Бюл. эксперим. биол. мед. - 2001. -Т. 132, №10.-С.432—434.

42. Влияние аминазина на рецепторы лимфоцитов к эритроцитам барана, мыши и человека / В. И. Должиков и др. // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний : сб. науч. тр. / ред. Г. И. Коляскина. М., 1988. - С. 124—128.

43. Влияние атипичных нейролептиков на иммунную систему больных'шизофренией / Г. И. Коляскина, Т. П. Секирина, Л. В. Андросова и^ др. // Вестн. Российской Академии мед. наук. 2007. -№ 3.-С. 14—19.

44. Возможности современных технологий в психоиммунокоррекции невротических расстройств / В. А. Труфакин, Л. И. Афтанас, Н. Б. Морозова и др. // Нейроиммунология. 2003. - № 2. -\ С. 148.

45. J 48. Воловик, В. М. Психофармакология и психотерапия / В. М. Воло1.вик, В. Д. Вид // Фармакотерапевтические основы реабилитациипсихически больных.- М.: Медицина, 1989.- С. 98—117.

46. Воробьев, В. Ю. Шизофренический дефект (на модели шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств):i Автореф. дис. д.м.н. / В. Ю. Воробьев М., 1988 - 44 с.

47. Вуколов, Э. А. Основы статистического анализа.Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использовани-• ем пакетов STATISTICA и EXCEL: учебное пособие,- 2-е изд.,s испр. и доп. / Э. А: Вуколов М:: ФОРУМ. - Москва. - 2008. i 464 с.t

48. Гильбурд, О. А. Социобиология недифференцированной шизофрении / О. А. Гильбурд, П. П. Балашов // Клиника, адаптация и1.реабилитация больных шизофренией: Материалы межрег. конф'.- Томск, 20041 С. 37—40.

49. Говорин, Н. В. Клинические закономерности и иммунобиологиче-; ские механизмы формирования терапевтически' резистентных со-\ стояний при непрерывнотекущей параноидной шизофрении: Ав-\ тореф. дисс. . докт. мед. наук / Н. В. Говорин. М., 1992. - 38 с.

50. S 55. Говорин, Н. В. Сравнительная оценка влияния оланзапинаг \л галоперидола на когнитивный дефицит у больных с первым психоf тическим эпизодом шизофрении- / Н. В. Говорин, А. Н. Панина //

51. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2007. - № 1.1. J С. 81—84.

52. Говорин, Н. В. Применение пептида вилочковой железы тималина в комплексной терапии больных шизофренией с терапевтической | резистентностью / Н. В. Говорин, О. П. Ступина // Журн. невропатологии психиатрии. 1990. - Т. 90. - № 3. - С. 100—103.

53. Голикова, Е. В. Возможности реабилитации детей с бронхиальнойастмой в условиях специализированного детского учреждения: \ Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. В. Голикова. Томск, 2007. i 22 с.

54. Голимбет, В. Е. Генетика шизофрении / В. Е. Голимбет // Журн.неврол. и психиат. 2003. - №3. - С.58—67.

55. Голимбет, В. Е. Молекулярно-генетические исследования- эндо1.генных психозов / В. Е. Голимбет // Сибирский вестник психиатриии наркологии. 2008. - № 1. - С. 37—41.

56. Горобец, Л. Н. Особенности влияния терапии атипичными анти-t психотиками на функциональное состояние гипоталамогипофизарно-тиреоидной оси / Л. Н. Горобец // Российский психи-5 атрический журнал. 2006. - № 6 . - С. 68—74.

57. Горобец, Л. Н. Репродуктивные дисфункции у женщин при терапии атипичными антипсихотиками / Л. Н. Горобец, Л. Г. Ермолаева, А. В. Литвинов // Журн. неврологии и психиатрии. 2006. -Т. 106, №8.-С. 35—41.i

58. Российский медико-биологический вестн. им. акад. И. П. Павло-% ва. 2008. - № 3 . - С. 71—78.

59. Горобец, Л. Н. Динамика клинико-эндокринных, гормональных,биохимических, антропометрических и физикальных показателей j у больных шизофренией и расстройствами шизофреническогоспектра в процессе терапии сертиндолом / Л. Н. Горобец,

60. М. И. Матросова, А. Б. Шмуклер // Социальная и клиническая психиатрия. 2010. - Т. 20. - № 3. - С. 59—67.г

61. Гуткевич, Е. В. Манифестация шизофрении в молодом и зреломj возрасте (генетико-эпидемиологическое исследование): Автореф.канд. мед. наук / Е. В. Гуткевич. Томск, 1988. С. 5—20.

62. Гурович, И. Я. Сберегающе-превентивная'психосоциальная реа-¡ билитация / И. Я. Гурович II Социальная и клиническая психиат-* рия. -2007. — Т. 17, № 1.-С. 1—10.

63. Гурович, И. Я. Динамика- показателей деятельности психиатрической службы в России (1994-1999 гг.) / И. Я. Гурович, В. Б. Гол! ланд, Н. М. Зайченко.- М., 2000 508 с.

64. Гурович, И. Я. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика впсихиатрии / И. Я. Гурович, Е. Б. Лобов М.: МЕДПРАКТИКА-М,2003.- 246 с.

65. Гурович, И. Я. Рисперидон (рисполепт) в повседневной практикелечения шизофрении: фармакоэпидемиологическое и фармако-экономическое исследование / И. Я. Гурович, Е. Б. Лобов // Социальная и клиническая психиатрия. 2004. - № 3. -¡ С. 44—53.

66. Гурович, И. Я. Психосоциальная терапия и психосоциальная реабилитация в психиатрии / И.Я. Гурович, А.Б. Шмукпер, Я. А. Сто/ рожакова. М: Медпрактика-М, 2004. - 491 с.

67. Гурович, И. Я. Социальное функционирование и качество жизнипсихически больных / И. Я. Гурович, А. Б. Шмуклер, Н. Г. Шашкова

68. Социальная и клиническая психиатрия. 1998.- № 2.1. С. 35—40.

69. Давыдовский, И. В. Общая патология человека / И. В. Давыдовский. 2-е изд., доп. - М.: Медицина, 1969. - 612 с.

70. Данилов, Д. С. Дифференцированное применение современных1.антипсихотических средств при лечении шизофрении / Д. С. Даsí

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией

Оглавление диссертации Лобачева, Ольга Анатольевна :: 2011 :: Томск

Введение диссертации по теме "Психиатрия", Лобачева, Ольга Анатольевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лобачева, Ольга Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций