Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Особенности клинических вариантов тяжелой пневмонии, прогностическая значимость и сопряженность системного воспаления, нарушений гемостаза и дисфункции эндотелия

На правах рукописи

БАЛАЦКАЯ Ирина Васильевна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ТЯЖЕЛОЙ ПНЕВМОНИИ, ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И СОПРЯЖЕННОСТЬ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА И ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ

14.01.25 - пульмонология 14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15!:Ш014

005548092

Барнаул - 2014

005548092

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Официальные оппоненты:

Волков Вениамин Тимофеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической практики сестринского дела факультета высшего медсестринского образования государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Шилова Анна Николаевна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией клинико-биохимических исследований Новосибирского научно-исследовательского института патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина

Ведущая организация:

Государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «Я/f» июня 2014 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (656038, Барнаул, пр. Ленина, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126) и на сайте agmu.iu Автореферат разослан «JJj> апреля 2014 г.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Мартыненко Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор Момот Андрей Павлович

Ученый секретарь диссертационного совета

Цеймах Евгений Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Пневмония относится к наиболее частым острым инфекционным заболеваниям нижних дыхательных путей и является одной из ведущих причин смерти среди респираторных болезней [Чучалин А.Г., 2010; Казанцев В.А., 2010; Иванчик Н.В, 2008.; Карапетян Т.А., 2008; Muller В., 2007.].

Несмотря на определенные успехи в фармакотерапии, достижения мировой науки, летальность от пневмонии не снижается и, по разным источникам, колеблется от 5 до 40% [Чучалин А.Г., 2010; Курбетьева Т.Н. 2006; Bodi M., 2006; Relio J., 2003]. Основной вклад в показатель смертности от пневмонии вносит тяжелая пневмония (ТП) [Чучалин А.Г., 2010; Фесенко О.В., 2011; Woodhead M. et al., 2011; Watkins R.R., 2011].

В современной концепции патогенеза тяжелой пневмонии (ТП) обобщены результаты множества экспериментальных и клинических исследований, в которых было показано формирование системного воспаления и идентичность его механизмов при различных инфекционных агентах. Не оставляет сомнений и то, что ТП протекает по типу формирования системного воспалительного ответа, сепсиса [Чучалин А.Г, 2010; Delinger R.P., 2013].

Системные проявления сепсиса обусловлены медиаторами воспаления и их эндогенными антагонистами, которые активируются в ответ на локальный инфекционный процесс. Имеются данные, что при выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение, цитокины могут проникать в системную циркуляцию и оказывать длинно-дистантные повреждающие эффекты [Гусев Е.Ю., 2001; Сенников C.B., 2005; Черешнев В.А., 2004]. Повреждение цитокинами эндотелия сосудов в итоге приводит к генерализованному повреждению органов и тканей на уровне микроциркуляции, которое клинически проявляется развитием ДВС-синдрома, полиорганной недостаточностью, шоком [Гусев Е.Ю., 2007].

Значительную роль в патогенезе сепсиса и септического шока играет дисбаланс системы гемостаза, возникающий в ответ на системную воспалительную реакцию [Момот А.П., 2010; Кречетова A.B., 2010; Шойхет Я.Н., 2008; Levi M., 2010; Delinger R.P., 2013].

С учетом международной и национальной дефиниции ТП, обозначающую ее как особую форму заболевания, проявляющуюся развитием сепсиса и/или ОДН и требующую лечения в отделениях интенсивной терапии [Чучалин А.Г, 2010; Delinger R.P., 2013], вопрос о взаимосвязи сепсиса и ТП казалось бы решен. Однако, не стихает дискуссия на тему: является ли сепсис факультативным

осложнением ТП, или облигатной составляющей данного заболевания.

Изучению особенностей ТП с пневмогенным сепсисом на 1, 3-5 и 7-10 сутки госпитализации, взаимосвязей и динамики системного воспаления, нарушений гемостаза и дисфункции эндотелия при этом заболевании посвящено настоящее исследование.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день уделяется особое внимание выделению предикторов неблагоприятного течения ТП и определению прогноза летального исхода. Для решения этих задач применяются различные прогностические шкалы, а также предпринимаются попытки найти маркеры неблагоприятного исхода среди лабораторных показателей.

В ряде работ авторами показана связь между параметрами гемостаза, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции при сепсисе. Однако исследование, при котором бы комплексно оценивались варианты сепсиса, временной интервал (начало септического процесса, его развитие, реконвалесценция), изменения системы гемостаза при помощи интегральных систем при ТП, пока не проводилось.

Сопряжение системы гемостаза, системной воспалительной реакции и эндотелиальной дисфункции хорошо изучены при сепсисе различной этиологии, за исключением пневмогенного, что и послужило основанием для нашего исследования.

Выделение вариантов течения ТП и применение прогностических маркеров позволит стратифицировать пациентов по степени риска летального исхода и обеспечить им персонифицированный подход.

Цель работы

Оптимизация диагностики, мониторинга, прогнозирования течения и исхода ТП путем изучения клинических вариантов и взаимосвязи системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия.

Задачи исследования

1. Определить клинические варианты ТП в зависимости от тяжести пневмогенного сепсиса и наличия острой дыхательной недостаточности/ острого респираторного дистресс-синдрома (ОДН/ОРДС).

2. Изучить клинические и лабораторные особенности течения ТП с учетом критериев ТП и сепсиса.

3. Изучить сопряженность параметров системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия в динамике течения ТП.

4. Выявить предикторы летального исхода путем сравнительного исследования взаимосвязи клинических проявлений, параметров системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия с исходом ТП.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции у больных ТП в динамике на 1, 3-5, 7-10 сутки госпитализации.

Разработан новый подход к оценке клинико-лабораторных показателей с позиции прогноза летального исхода ТП. Определены критерии, позволяющие выявить клинические варианты течения ТП.

Предложено использование стратификации больных ТП на клинические варианты течения в соответствии с классификацией сепсиса. Определены клинические и лабораторные предикторы летального исхода ТП.

Доказаны взаимосвязь системного воспаления, реакций гемостаза и эндотелиальной дисфункции в развитии ТП, перспективность использования предложенных клинических и лабораторных маркеров в прогнозировании летального исхода ТП.

Введены понятия «Клинические варианты течения ТП: ТП с сепсисом, ТП с тяжелым сепсисом, ТП с септическим шоком, ТП с ОДН/ОРДС».

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучены клинические и лабораторные особенности течения ТП как нозологической формы с учетом системных органных дисфункций, выделены клинические варианты течения ТП в зависимости от тяжести сепсиса и наличия ОРДС, определены наиболее значимые клинико-лабораторные проявления ТП, имеющие связь с летальным исходом.

Теоретическая значимость исследования определена тем, что предложены методики использования клинико-лабораторных характеристик ТП с прогностической целью. Определена прогностическая значимость маркеров системного воспаления, реакций гемостаза и эндотелиальной дисфункции при ТП, для чего использован комплекс клинических и лабораторных современных, высокотехнологичных методик обследования, в том числе оценки гемостаза -тест генерации тромбина (ТГТ), являющегося интегральным методом оценки

процессов тромбинообразования, уровня маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции.

Изложены закономерности взаимосвязи системного воспаления, реакций гемостаза и эндотелиальной дисфункции при ТП с пневмогенным сепсисом. Раскрыты закономерности гемостазиологических сдвигов, воспалительного ответа и дисфункции эндотелия. Согласно результатам ТГТ, процессы тромбинообразования при ТП снижены в большей степени у больных с летальным исходом. Определено значительное повышение уровней провоспалительных цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции, свидетельствующее о выраженном системном воспалительном ответе у больных ТП. При летальных исходах установлено предшествующее прогрессирование системного воспаления, разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза, тяжелого системного эндотелиоза.

Определены подходы к прогнозированию исхода заболевания на основе выделенных клинических и лабораторных маркеров неблагоприятного исхода ТП в 1, 3-5 и 7-10 сутки госпитализации.

Использование в практической деятельности терапевта, пульмонолога предложенной стратификации больных ТП на клинические варианты повысит настороженность специалиста в отношении верификации вариантов сепсиса и определения сроков, места госпитализации приоритетно раньше в специализированные отделения интенсивной терапии и реанимации.

Значение полученных результатов исследования для практики подтверждается необходимостью и возможностью персонифицированного подхода к ведению больных ТП. Оценена возможность диагностики, мониторинга, прогнозирования течения и исхода ТП путем изучения клинических вариантов и взаимосвязи системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия.

Методология и методы исследования

Проведено контролируемое, сравнительное, проспективное с элементами ретроспективного исследование на сопоставимых группах пациентов.

В работе использованы данные о 169 больных ТП. Для оценки изменений исследуемых показателей применялись результаты обследования 26 лиц без каких-либо признаков заболеваний.

В программу обследования больных были включены специальные методы исследования системного воспаления (СРВ, ЮТ-а, 1Ь-1,1Ь-6), системы гемостаза: скрининговые коагуляционные тесты и определение активности факторов свертывания крови; методы оценки показателей сосудисто-тромбоцитарного

гемостаза, маркеров тромбинемии и фибринолиза, активности антикоагулянтов, фибринолитических реакций; интегральная оценка системы гемостаза по ТГТ; маркеров эндотелиоза (эндотелии-1, фактор Виллебранда).

Полученные данные были статистически обработаны с использованием программ Microsoft Offis Exel 2007. В исследовании применялись современные методы статистической обработки (коэффициент Стьюдента, Z-критерий, критерий Манна-Уитни, критерий Фишера, метод отношения шансов).

Положения, выносимые на защиту

1. Целесообразно выделять следующие клинические варианты ТП в зависимости от тяжести пневмогенного сепсиса и наличия ОДН/ОРДС: ТП с тяжелым сепсисом, ТП с септическим шоком, ТП с сепсисом, ТП с ОДН/ОРДС.

2. Установлено, что при ТП развивается:

• выраженное системное воспаление, проявляющееся нарастанием уровня провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления (СРБ , IL-1, IL-6, TNF-a, a2-глобулины);

• разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза в виде снижения тромбинового потенциала (по данным ТГТ), угнетения активности физиологических антикоагулянтов (снижение антитромбина ГП), повышения маркеров фибриногенеза и фибринолиза (D-димер, РФМК) и замедление фибринолиза (удлинение времени ХПа-зависимого фибринолиза);

• эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарастанием уровня эндотелина-1 и фактора Виллебранда.

3. Определены предикторы летального исхода ТП среди наиболее значимых клинических, лабораторных, биохимических показателей, маркеров системного воспаления, нарушений в системе гемостаза, дисфункции эндотелия на 1, 3-5,7-10 сутки исследования

Степень достоверности и апробация результатов Теория построена на известных проверяемых данных и фактах, согласуется с опубликованными экспериментальными данными по теме диссертации.

Результаты получены на сертифицированном оборудовании. Идея базируется на анализе практики пи обобщении передового опыта в области диагностики и лечения ТП.

Использованы современные методики сбора и обработки исходной информации, представительные выборочные совокупности с обоснованием подбора объектов наблюдения.

Представленные в работе выводы и положения вытекают из результатов проведенного исследования, включающего большое число клинических наблюдений, изучения особенностей клинической картины и сопряженных воспалительных, гемостазиологических реакций и дисфункции эндотелия при ТП, сопоставления их с контрольной группой и определения связи этих показателей с исходом заболевания.

Данные, полученные в исследовании, обработаны с помощью современных статистических методов, которые применяются в биологической и клинической научной практике.

Материалы диссертации доложены на Европейском респираторном конгрессе (Вена, 2012; Барселона, 2013), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011 г.), на конференциях, посвященных Дню науки (государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул 2011,2012,2013,2014 гг.).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику больных и методов обследования, результаты обследования больных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 130 источников (33 - отечественных и 97 - зарубежных), включает 103 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены данные о 169 больных ТП, находившихся на лечении в Алтайском краевом пульмонологическом центре на базе КГБУЗ «Городская больница № 5 г. Барнаул» (клиническая база кафедры факультетской хирургии с курсом хирургии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов им. проф. И.И. Неймарка Алтайского государственного медицинского университета) в период с 2009 по 2012 год.

Критериями включения явились подписанное информированное согласие в проспективной части, возраст больных от 18 до 85 лет, установленный диагноз ТП, требующей проведения интенсивной терапии и респираторной поддержки в условиях блока интенсивной пульмонологии и респираторной поддержки.

Критерии исключения: беременность, наличие у больного онкологического заболевания любой локализации, наличие у больного туберкулеза любой локализации, наличие у больного ВИЧ-инфекции, вирусная пневмония, смерть в течение 1 суток госпитализации.

Согласно исходам больные были разделены на две группы: I группу составили 139 больных, имевших благоприятный исход ТП, во II группу вошли 30 больных с летальным исходом. Для изучения сопряженности системного воспаления, реакций гемостаза и эндотелиальной дисфункции, выявления их прогностической значимости среди больных I группы случайным способом выделены 58 пациентов, которые составили основную подгруппу. Среди II группы выделены 10 больных, составивших подгруппу сравнения. В контрольную группу вошли 26 практически здоровых людей без признаков каких-либо заболеваний.

Для обследования больных ТП применялись современные стандартные клинико-лабораторные, рентгенологические, функциональные и эндоскопические методы исследования.

Среди специальных лабораторных методов исследования показателей системного воспаления применялись: определение уровня СРБ, провоспалительных цитокинов крови (интерлейкин-1 (1Ъ-1), интерлейкин-6 (1Ь-6), туморнекротический фактор альфа (ЮТ-а)), белковых фракций (альбумин, а-глобулинов, р-глобулинов, у-глобулинов). Для исследования системы гемостаза использовался ТГТ, в котором оценивались: время запаздывания, время достижения пика тромбина, пик тромбина, время инактивации тромбина, эндогенный тромбиновый потенциал. определялись физиологические антикоагулянты (антитромбин III), показатели фибриногенеза (Б-димер), фибринолиза (плазминоген, РФМК, ХИа - зависимый фибринолиз, 1-РА, РАН). Показателями эндотелиальной дисфункции послужили эндотелин-1 и фактор Виллебранда.

Исследования проводились трижды: в 1 сутки госпитализации (1 точка), на 35 сутки госпитализации (2 точка), на 7-10 сутки госпитализации (3 точка).

В программе лечения ТП использовался нефракционированный гепарин в дозе 10-20 тыс. ЕД в сутки под кожу живота в течение первых 7-10 суток в соответствии с международными рекомендациями по лечению сепсиса [ОеН^ег

R.P., 2004]. Исключение составили 3 пациента, у которых в первые 5 суток отмечалось легочное кровохарканье.

Клинические и лабораторные особенности течения ТП Анализ дебюта и клинической картины ТП показал, что у большинства больных (82,8%) имелось острое начало заболевания. В первые сутки госпитализации наиболее часто больные предъявляли жалобы на кашель (71,0%), одышку (67,5%), лихорадку (73,4%), слабость (66,3%). При физическом обследовании больных ТП с высокой частотой выявлялось преимущественно притупление перкуторного звука (81,6%), локальное ослабление дыхания (69,8%), влажные хрипы (76,3%). Мужчины болели ТП почти в 2 раза чаще, чем женщины (62,7% VS 37,3%). Средний возраст больных ТП составил 47,8+2,6 года.

Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались алкоголизм -27,8%, гипертоническая болезнь - 29,0%, ХОБЛ - 9,5%. Осложнения: плеврит -37,9%, абсцедирование - 25,4%.

Более половины всех больных имели внебольничную пневмонию (51,5%), причем у абсолютного большинства она имела аспирационный характер (42,0%). Второй по частоте встречаемости явился сочетанный патогенетический вариант ТП (46,2%), которая начиналась как внебольничная, но спустя 24-48 часов от госпитализации, как правило, в терапевтическое отделение, характеризовалась появлением нового инфильтрата в легких или увеличением его площади. Большинство больных ТП имели двустороннее поражение легких (77,5%). Двухстороннее трехдолевое поражение легких было выявлено у 51,9% больных, четырехдолевое - у 25,5% больных, тотальная пневмония выявлена у 19,1% больных ТП. При одностороннем воспалении легких наиболее часто диагностировалась правосторонняя пневмония (94,7%).

На специализированный этап медицинской помощи - Алтайский краевой пульмонологический центр (АКПЦ) в среднем больные поступали на 9,1+0,6 сутки от начала заболевания и на 4,4+0,4 сутки от начала лечения на предыдущем этапе. Вероятно, этим обусловлена этиологически значимая микрофлора, выделенная из мокроты и бронхиальных смывов в 1 супки госпитализации в АКПЦ, которая в большей степени соответствует госпитальной флоре: Pseudomonas aeruginosa - у 29,3% и Klebsiella spp. - у 19,0% больных, грибы рода Candida в ассоциации с другими микроорганизмами - у 17,2%, Staphylococcus aureus - у 8,6%, в том числе MRSA - у 3,4% больных ТП. В 31,4% случаев возбудитель не обнаружен. Бактериемия определена у 7,4% больных ТП.

и

Наиболее часто в культуре крови выделялся Staphylococcus aureus - у 63,6% больных, в том числе MRSA - в 34,4% случаев бактериемии.

Среди критериев ТП чаще всего выявлялись: многодолевой характер поражения - 93,5%, острая дыхательная недостаточность (Sa02<90%) - 75,7%, нарушения сознания - 46,2%, артериальная гипотензия - 26,6%. Наиболее редкими маркерами ТП в реальной клинической практике были: внелегочной очаг инфекции - у 2,4% больных, анурия не выявлена ни у одного больного ТП.

ТП у всех больных протекала с сепсисом. У большинства больных ТП имелись клинические синдромы в виде наличия 3 или 4 критериев ССВР (46,7% и 32,5% соответственно). Наиболее частыми среди них явились тахипноэ (ЧД>20 в мин.) - 97,0%, тахикардия (ЧС090 в мин.) - 85,8%, лейкоцитоз (>12х109/л) -66,3%, гипертермия (>38°С)-37,3%.

Полиорганная недостаточность (ПОН) по шкале SOFA [Vincent J.L. et al., 1994] выявлена у 92,9% больных. В структуре ПОН у больных ТП с высокой частотой диагностировались дыхательная (100%), сердечно-сосудистая (67,5%), почечная (51,5%) и неврологическая дисфункции (47,3%). По шести системам ПОН диагностирована у 8,9% больных, по пяти - у 17,2% больных ТП. Наиболее часто имелось сочетание дисфункций по двум, трем и четырем системам органов (23,0%, 22,5%, 21,3% соответственно).

Оценка тяжести состояния и прогноза по шкале APACHE II [Knaus, W.A. 1985] показала, что 23,0% больных имели от 15 до 19 баллов, от 20 до 24 - 12,4%, а более 25 баллов - 10,1% больных ТП. Летальность при ТП составила 17,8% и напрямую связана с тяжестью состояния по шкале APACHE II в 1 сутки госпитализации.

Таким образом, с учетом тяжести пневмогенного сепсиса и наличия ОДН/ОРДС определены следующие клинические варианты ТП (рисунок 1).

Рисунок 1 - Клинические варианты течения ТП

Изменения показателей системного воспаления, нарушений в системе гемостаза и дисфункции эндотелия при ТП

Процесс тромбинообразования у больных ТП подавлен по сравнению с его характеристиками в плазме крови практически здоровых людей. Анализируя тревд всех показателей ТГТ на протяжении 7-10 суток исследования, следует подчеркнуть, что временные показатели (время запаздывания, время достижения пика тромбина) у больных ТП оставались практически на одном уровне и не отличались от контрольных значений. Время инактивации тромбина было уменьшено по сравнению с группой контроля во всех трех точках исследования (на 3,71, на 5,90 и на 5,46 мин. соответственно). Концентрационный показатель ТГТ - пик тромбина имел тенденцию снижения, без статистически достоверного отличия от показателей контрольной группы. Вместе с тем интегральный показатель образования и инактивации тромбина - эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) был снижен в 1 точке исследования на 522,27 нмольхмин., во 2 точке - на 594,44 нмольхмин. и лишь к концу срока исследования не отличался от контроля.

У всех больных ТП на всем протяжении исследования определена гиперфибриногенемия в 1 сутки госпитализации - 6,75+0,30 мг/л, на 3-5 сутки -5,13+0,27 мг/л, на 7-10 сутки - 5,22+0,28 мг/л, что превышает контрольные значения на 210%, 153% и 138% соответственно.

Показатель фибриногенеза — D-димер, был значительно повышен у всех больных ТП, по сравнению со здоровыми лицами на всем протяжении исследования: в 1 сутки госпитализации - на 2999,96 нг/мл (на 26534%), на 3-5 сутки - на 3030,83 нг/мл (на 2681%), на 7-10 сутки - на 2443,46 нг/мл (на 2162%) соответственно.

Показатель РФМК был повышен в 1 сутки госпитализации на 13,64 мг/100 мл (на 210%), на 3-5 сутки - на 9,92 мг/100мл (на 153%), а на 7-10 сутки - на 8,97 мг/ЮОмл (на 138%), по сравнению с контрольными показателями.

Время XII-а зависимого фибринолиза было увеличено у больных ТП по сравнению с группой контроля в 1 точке на 41,76 мин. (на 236%), во 2 точке - на 30,18 мин. (на 171%), а в 3 точке - на 30,59 мин. (на 173%).

Определено угнетение антикоагулянтной системы в виде снижения концентрации антитромбина III в 1 и 3-5 сутки госпитализации в среднем до 84,2+2,62 % и 91,88+2,91%, соответственно, и нормализацией на 7-10 сутки.

Маркерами системного воспаления при ТП явились: стойкий лейкоцитоз в течение первых 7-10 суток (12,5+0,86; 11,75+0,70; 11,17+0,48), и значительное

повышение уровня СРВ в 1 сутки госпитализации - 133,2+8,72 мг/л, на 3-5 сутки -104,17+8,41 мг/л, на 7-10 супси - 103,02+13,39мг/л, соответственно.

Определено значительное повышение ИЛ-6 по сравнению с контрольной группой в 1 точке - на 15,62 пг/мл (на 520%), во 2 точке - на 19,61 пг/мл (на 654%), в 3 точке - на 36,97 пг/мл (на 1232%). В динамике определен статистически значимый рост данного показателя. Концентрация ИЛ-1 и ТОТ-а была значительно повышена по сравнению с группой контроля в 1 точке - на 19,49 и 23,15 пг/мл (на 764%, и 769%), во 2 точке - на 15,82 и 17,72 пг/мл (на 620%, и 589%), в 3 точке - на 27,62 и 18,35 пг/мл (на 1083%, и 610%), соответственно.

Гипопротеинемия (55,18+1,54 г/л) за счет гипоальбуминемии (42,07±1,18 г/л), наиболее выраженная в 1 сутки госпитализации, определена у всех больных ТП и сохранялась в динамике. Определена повышенная и не меняющаяся в динамике концентрация а1- и а2-глобулинов, являющихся непосредственно белками острой фазы воспаления (до 6,23+0,42%; 16,39+0,58 %, соответственно), по сравнению с контрольной группой. Концентрация Р- и у-глобулиновой фракций не отличались от контрольной группы и не изменялось в динамике.

У больных ТП выявлено увеличение и возрастание уровня эндотелина-1 в динамике в течение 7-10 суток (1,08+0,17 фмоль/л, 1,19+0,24 фмоль/л, 1,62+0,37 фмоль/л, соответственно, что превышает контрольные показатели на 93%, 113% и 189%, соответственно), являющегося основным маркером эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе сепсиса, что свидетельствует о генерализации воспаления и вовлечении в патологический процесс эндотелиальных структур. Уровень фактора Виллебранда оставался высоким на протяжении всего исследования и достигал в среднем 193,88+9,07% в 1 сутки госпитализации, не снижаясь в динамике.

Таким образом, определено повышение уровня показателей пула провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления, что свидетельствует о выраженной системной воспалительной реакции при ТП.

Получены доказательства угнетения тромбинообразования, системы естественных антикоагулянтов и показателей системы фибринолиза у больных ТП с пневмогенным сепсисом исходно и в течение 7-10 суток.

Подтверждено наличие тяжелого системного эндотелиоза у больных ТП сохраняющегося на протяжении 7-10 суток

Полученные данные могут свидетельствовать о несостоятельности микротромбообразования, как ограничительного механизма воспаления при ТП, о системном характере воспалительной реакции и развитии пневмогенного сепсиса.

Выявление маркеров неблагоприятного исхода у больных TII

Сравнительный анализ основных клинических и лабораторных характеристик выживших и умерших больных ТП, позволил определить ряд параметров, статистически значимо чаще встречающихся у больных с неблагоприятным исходом и методом расчета отношения шансов установить предикторы летального исхода.

У умерших больных статистически значимо чаще (на 25,9% и 9,3%, соответственно), чем у выживших больных, определены аспирационная и госпитальная пневмония. Причем внебольничная пневмония у умерших больных была представлена лишь как аспирационная.

У больных с летальным исходом чаще на 58,9% диагностировалось многодолевое поражение легких (субтотальная и тотальная пневмония), в отличие от трехдолевой, которая на 59,2% чаще выявлялась у выживших больных. При одностороннем поражении легких наиболее часто у умерших больных диагностировалась правосторонняя тотальная пневмония.

Анализ сопутствующей патологии показал, что в группе больных с неблагоприятным исходом статистически значимо чаще имелись алкоголизм, ХОБЛ и ИБС (на 43,2%, 25,0% и 21,1%, соответственно). Энцефалопатия алкогольного и интоксикационного генеза чаще на 26,2% отмечалась у больных с летальным исходом.

При исследовании микробиологического статуса больных ТП было обнаружено, что у больных с летальным исходом в мокроте и трахеобронхиальном секрете чаще на 27,3% определялись грибы рода Candida в ассоциации с другими микроорганизмами и Staphylococcus aureus, в том числе MRS А (на 27,0% и 11,9% соответственно). Комбинация возбудителей в мокроте чаще выявлялась в группе умерших больных по сравнению с выжившими (69,6% VS 14,0%).

При оценке критериев диагностики ТП выявлено, что статистически значимо чаще в группе больных с летальным исходом определялись тахипноэ с ЧД>30 в мин. (на 29,3%), нарушения сознания (на 25,0%), креатинин крови > 176,7 мкмоль/л (на 26,8%), лейкоциты крови < 4 хЮ9/л (на 59,2%).

Анализ критериев синдрома системной воспалительной реакции у больных ТП показал, что в группе больных с летальным исходом статистически значимо чаще диагностировались гипотермия < 36°С (на 10,0%), лейкопения < 4 х 109 'л (на 59,2%), наличие молодых форм нейтрофилов >10% (на 23,8%).

Среди клинических вариантов течения ТП, сочетание ее с ОДН/ОРДС статистически значимо чаще - на 15,3% встречалось у больных с летальным

исходом, а вариант ТП с тяжелым сепсисом - среди больных с благоприятным исходом заболевания.

По данным ТГТ у больных с летальным исходом определено прогрессирующее снижение показателя пика тромбина на 3-5 и 7-10 сутки госпитализации, в то время как у выживших больных данный показатель не отличался от контрольных значений (рисунок 2).

* - р < 0,01 при сравнении с контрольными показателями Рисунок 2 - Динамика показателя пик тромбина (нмоль/л) в ТГТ у больных ТП

В динамике ЭТП определены противоположные тренды между умершими и выздоровевшими больными. Так, у больных с летальным исходом имелось прогрессивное снижение ЭТП на всем протяжении исследования, в то время как у выживших больных показатель ЭТП возрос и на 7-10 сутки госпитализации не отличался от контрольных значений (рисунок 3).

¡600 -------------------------------

* - р < 0,01 при сравнении с контрольными показателями Рисунок 3 - Динамика ЭТП (нмольхмин.) в ТГТ у больных ТП

Таким образом, у больных ТП с летальным исходом отмечено снижение концентрации тромбина и его прогрессирующее падение на 3-5 и 7-10 сутки госпитализации, по показателям пик тромбина и ЭТП по данным ТГТ.

У умерших больных определено снижение количества тромбоцитов в среднем до 135,89+13,83х109/л и 136,87+23,90x1 09/л в 1 и 2 точках исследования, соответственно, по сравнению с контрольными показателями, в отличие от выживших больных, где среднее число тромбоцитов было выше контрольных показателей, а также показателей в подгруппе умерших больных и составило 302,67+12,04хЮ9/л, 314,14+1 1,45хЮ9/л и 319,71+10,90х109/л соответственно точкам исследования.

У больных с летальным исходом определено снижение антитромбина III, как естественного антикоагулянта, в 1 точке исследования на 29,08%, во 2 точке — на 25,36% и в 3 точке - на 35,86%, по сравнению с группой контроля. У выживших больных данный показатель увеличивался в динамике и уже к 3-5 суткам исследования не отличался от контрольных значений. В подгруппе умерших больных, напротив, имелась отрицательная динамика показателя концентрации антитромбина III на протяжении исследования.

Система фибринолиза у больных с летальным исходом, в отличие от выживших, подавлена, что подтверждается снижением концентрации плазминогена и удлинением времени ХНа-зависимого фибринолиза: до 88,6% и 59,57 мин. соответственно, как в 1, так и 3-5 и 7-10 сутки госпитализации.

У больных ТП с летальным исходом определено более выраженное и прогрессирующее в динамике повышение концентрации IL-1, достигающего максимального значения на 7-10 сутки госпитализации (73,00+8,00 пг/мл) и превышающего показатели выживших больных во 2 и в 3 точках исследования на 42,16 пг/мл (на 72%) и 46,43 пг/мл (на 79%), соответственно.

Концентрация СРБ была в большей степени повышена у больных с летальным исходом (рисунок 4).

1« .................—.........■».................... »2

Itymt Mqftw

* - Р1 < 0,0001 при сравнении с контрольными показателями Рисунок 4 - Динамика концентрации СРБ (мг/л) у больных ТП

В подгруппах больных определена разнонаправленная динамика уровня СРБ: у выживших больных данный показатель имел тенденцию снижения к 7-10 суткам, в то время как у умерших больных уровень СРБ оставался высоким, с тенденцией увеличения на протяжении всего срока наблюдения (динамика роста статистически недостоверна).

У умерших больных имелась более выраженная гипопротеинемия, чем у выживших больных, разница между подгруппами была максимальной в 3 точке исследования и составляла 13,11 г/л. Причем у выживших уровень общего белка возрастал и к 7-10 суткам не отличался от контрольных значений. А у умерших больных отмечалась стойкая гипопротеинемия. Выявленная гипоальбуминемия у больных с летальным исходом имела негативный тренд, и на 7-10 сутки госпитализации уровень альбумина плазмы у них был статистически значимо ниже на 9,41%, чем у выздоровевших больных.

Концентрация а1 -глобулинов, являющимися белками острой фазы воспаления, была повышена без статистически значимых различий между подгруппами в 1 сутки госпитализации. Однако у выживших больных уже на 3-5 сутки отмечался положительный тренд, и на 7-10 сутки различия между подгруппами составили 1,67%. В подгруппе умерших больных на всем протяжение исследования отмечались стабильно высокие значения а 1-глобулинов.

Концентрация а2-глобулинов была значимо повышена у больных с летальным исходом в 1 сутки госпитализации на 3,48 %, на 3-5 сутки - на 6,70 %, а на 7-10 сутки - на 9,58 %, по сравнению с контрольными показателями, и имела статистически значимый рост в течение 7-10 суток.

Снижение концентрации р-глобулинов плазмы на 4,9% определено у больных с летальным исходом в начале срока исследования в сравнении с выжившими больными. Данный показатель на 3-5 и 7-10 сутки не различался в подгруппах и не изменялся в динамике.

Гиперпродукция эндотелина-1, маркера эндотелиоза, определена в обеих подгруппах больных ТП, однако у выздоровевших больных концентрация данного показателя снижалась и на 7-10 сутки не отличалась от контрольных показателей. У больных с летальным исходом определено прогрессирующее повышение уровня эндотелина-1 на протяжении 7-10 суток (рисунок 5).

*- р! < 0,01,**- р1 < 0,05, ***- р! < 0,001 при сравнении с контрольными показателями Рисунок 5 - Динамика концентрации эндотелина-1 (фмоль/л) у больных ТП

Полученные данные свидетельствуют о прогрессировании тяжелого системного эндотелиоза в течение 7-10 суток у больных ТП с летальным исходом.

Среди выявленных различий характеристик умерших и выживших больных ТП, методом отношения шансов определены предикторы летального исхода ТП (таблица 1).

Таблица 1 - Клинические предикторы неблагоприятного исхода ТП

Маркеры Группы больных Oddis ratio 95% CI Р

I группа II группа

+ - + -

1. Наличие осложнений ТП 96 43 30 0 10,2 (1,43-72,70) 0,02

2. Лейкопения (L<4x 1012/л) 15 124 21 9 8,6 (4,33-17,16) <0,05

3. Комбинация возбудителей в мокроте и трахеобронхиальном секрете 13 80 16 7 6,9 (3,14-15,0) <0,05

4. Гипотермия (t< 36° С) 0 139 3 27 6,2 (4,35-8,68) <0,05

5. Staphylococcus aureus в мокроте 3 90 7 16 4,6 (2,53-8,51) <0,05

6. Госпитальный генез пневмонии 1 138 3 27 4,6 (2,36-8,89) <0.05

7. Предшествующая алкоголизация, хронический алкоголизм 28 111 19 11 4,5 (2,31-8,69) <0,05

8. MRSA в мокроте и трахеобронхиальном секрете 1 92 3 20 4,2 (2,10-8,38) <0,05

9. Сопутствующая ХОБЛ 7 132 9 21 4,1 (2,28-7,37) <0,05

10. Креатинин крови > 176,7 мкмоль/л 9 130 10 20 4,0 (2,19-7,12) <0,05

11. Двустороннее тотальное (пятидолевое) воспаление легких 13 93 12 13 3,9 (2,04-7,52) <0,05

12. ЧД>30 в мин. 75 64 25 5 3,5 (1,39-8,57) 0,008

13. Грибы рода Candida в мокроте и трахеобронхиальном секрете 11 82 9 14 3,1 (1,56-6,12) 0,001

leyrv*

Продолжение таблицы 1

14. Сопутствующая ИБС 17 122 10 20 2,6 (1,39498) 0,003

15. Энцефалопатия (алкогольная и/или интоксикационная) 52 87 19 11 2,4 (1,21-4,69) 0,011

16. Двухстороннее четырехдолевое воспаление легких 22 84 11 14 2,3 (1,18-4,62) 0,015

17. Наличие ОРДС 13 126 7 23 2,3 (1,12459) 0,023

18. Нарушения сознания (Глазго<14) 58 81 20 10 2,3 (1,16-4,68) 0,017

19. Молодые формы нейтрофилов >10% 41 98 16 14 2,3 (1,18-4,27) 0,014

20. Аспирационный генез пневмонии 52 77 19 И 2,1 (1,09-4,20) 0,027

Определены предикторы неблагоприятного исхода ТП среди показателей системного воспаления, нарушений гемостаза и эндотелиальной дисфункции в динамике течения заболевания (таблица 2).

Таблица 2 - Лабораторные предикторы неблагоприятного исхода ТП

Маркеры Подгруппы больных ОсШз гайо 95% С1 Р

основная сравнения

+ - + -

1. Негативный тренд тромбоцигопении (снижение тромбоцитов) в течение 7-10 суток 0 58 2 2 30,0 (7,68-117,19) <0,05

2. Негативный тренд альфа2-глобулинов (повышение) в течение 7-10 суток 1 32 3 1 24,75 (3,31-184,96) 0,0018

3. ЭТП по данным ТГТ менее 525,0 нмоль х мин. на 7-10 сутки 1 25 5 1 21,7 (3,07-153,05) 0,002

4. Негативный тренд тромбоцигопении (снижение тромбоцитов) в течение 3-5 сут. 3 55 6 2 19,0 (4,51-80,0) <0,05

5. Негативный тренд гипоальбуминемии (снижение) в течение 7-10 суток 3 8 3 1 14,5 (1,80-116,71) 0,012

6. Негативный тренд фибриногенемии (повышение) в течение 7-10 суток 2 6 2 2 14,5 (2,71-77,63) 0,002

7. Стойко повышенный уровень СРБ в течение 7-10 суток 10 48 4 2 14,0 (1,70-115,40) 0,014

8. Стойкая гипопротеинемия в течение 7-10 суток 4 8 3 1 12,43 (1,51-102,2) 0,019

9. Стойко повышенный уровень альфа-1 глобулинов в течение 7-10 суток 6 5 3 1 12,00 (1,41-102,21) 0,023

10. Стойко повышенный уровень СРБ в течение 3-5 суток 19 39 6 1 9,6 (1,23-75,11) 0,031

11. Негативный тренд (повышение) эндотелина-1 в течение 7-10 суток 12 46 3 1 9,4 (1,05-83,76) 0,045

12. Пик тромбина по ТГТ менее 117,7 имоль/л на 7-10 сутки 5 0 4 1 9,33 (1,21-72,32) 0,033

Продолжение таблицы 2

13. Тромбоциты крови <135 х 10" в 1 сутки 8 0 7 3 8,24 (2,42-28,07) 0,0007

14. Уровень МТО>2,0 на 3-5 сутки 2 56 3 5 7,32 (2,43-22,07) 0,0004

15. Стойко сниженная концентрация антитромбина Ш (ниже 98,5%) на 3-5 сутки 21 37 5 1 7,31 (0,91-58,98) 0,062

16. Общий белок менее 49,2 г/л в 1 сутки 8 3 6 3 5,43 (1,57-18,82) 0,008

Выводы

1. В зависимости от тяжести пневмогенного сепсиса и наличия ОДН/ОРДС, выделены следующие клинические варианты: ТП с тяжелым сепсисом -92,9%, в том числе ТП с септическим шоком - 26,6%, ТП с сепсисом - 7,1%, в том числе ТП с ОДН/ОРДС -4,1%.

2. У всех больных ТП протекает с различными степенями выраженности сепсиса. Маркерами (особенностями) ТП с сепсисом являются: аспирационньш генез заболевания у 42,0%, многодолевой характер поражения у 93,5%, дыхательная недостаточность (Pa02\Fi02 < 400 мм рт. ст. ± респираторная поддержка) у 100%, сердечно-сосудистая недостаточность (среднее АД < 70 мм рт. ст.) у 67,5%, почечная недостаточность (креатинин крови > 100 мкмоль/л) у 51,5%, неврологическая дисфункция (шкала Глазго < 14 баллов) у 47,3%, септический шок у 26,6%, сопутствующий хронический алкоголизм у 27,8%; осложнения ТП: экссудативный плеврит у 37,9%, абсцедирование у 25,4%, кровохарканье у 10,7%; этиологически значимая микрофлора: Pseudomonas aeruginosae - 29,3%, Klebsiella spp. - 19,0%, Candida spp. - 17,2%, Staphylococcus aureus - 8,6%, в том числе MRSA у 3,4% больных., бактериемия у 7,4%. Средний возраст больных ТП составил 47,8+2,6 года.

3. При ТП развиваются в течение 7-10 суток: системное воспаление, проявляющееся значительным возрастанием провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления (СРБ, IL-1, IL-6, TNF-a, а2-глобулины); нарушения системы гемостаза в виде снижения тромбинового потенциала (по данным ТГТ), угнетения активности физиологических антикоагулянтов (снижение антитромбина Ш), повышения маркеров фибриногенеза и фибринолиза (D-димер, РФМК) и замедления фибринолиза (удлинение времени Х11а-зависимого фибринолиза); эндотелиальная дисфункция, выраженная повышением концентрации эндотелина-1 и фактора Виллебранда.

4. Наиболее значимыми предикторами летального исхода при ТП являются: аспирационньш генез (ОШ - 2,1); госпиальный генез (ОШ - 4,6); наличие ОРДС (ОШ - 2,3); сопутствующие ХОБЛ, ИБС, предшествующая алкоголизация или хронический алкоголизм, (ОШ - 4,1; 2,6; 4,5, соответственно); наличие осложнений ТП (ОШ - 10,2); 4-долевое и 5-долевое воспаление легких (ОШ - 2,3; 3,9, соответственно); ЧД > 30 в 1 мин (ОШ - 3,5); нарушения сознания по шкале Глазго< 14 баллов (ОШ - 2,3); гипотермия, t тела < 36°С (ОШ - 6,2);

Staphylococcus aureus, грибы рода Candida, комбинация возбудителей в мокроте (ОШ - 4,6, 3,1, 6,9, соответственно); стойко повышенный уровень СРБ выше 122,2 мг/л в течение 3-5 и 7-10 суток (ОШ - 9,6 и 14,0); лейкоциты крови < 4 хЮ9 и увеличение молодых форм нейтрофилов > 10% (ОШ - 8,6 и 2,3); общий белок менее 49,2 г/л в 1 сутки и стойкая гипопротеинемия в течение 7-10 суток (ОШ -5,43 и 12,4, соответственно), вследствие негативного тренда гипоальбуминемии (ОШ - 14,5); креатинин крови> 176,7 мкмоль/л (ОШ - 4,0); ЭТП менее 525,0 нмольхмин. на 7-10 сутки (ОШ - 21,7); пик тромбина менее 117,7 нмоль/л на 7-10 сутки (ОШ - 9,3); тромбоциты <135 х 10п в 1 сутки и их негативный тренд на 3-5 и 7-10 сутки (ОШ - 8,2,; 19,0; 30,0, соответственно); МНО>2,0 на 3-5 сутки (ОШ -7,3); негативный тренд (повышение) уровня эндотелина-1 в течение 7-10 суток (ОШ-9,4),

Практические рекомендации

1. Целесообразно в формулировку диагноза ТП включать характеристику варианта сепсиса и наличие ОДН/ОРДС для определения клинического варишгга ее течения.

2. Для ранней диагностики ТП необходимо целенаправленно оценивать следующие клинические проявления, а также маркеры пневмогенного сепсиса: многодолевой характер поражения, гипоксемию, артериальную гипотензию, нарушения сознания, почечную дисфункцию, тахипноэ, тахикардию, уровень лейкоцитов, гипер- или гипотермию с целью комплексной оценки тяжести состояния и прогнозирования течения заболевания.

3. У больных ТП необходимо проводить диагностику и мониторинг лабораторных маркеров сепсиса в виде системной воспалительной реакции, дисбаланса в системе гемостаза, эндотелиалыюй дисфункции.

4. При ТП целесообразно целенаправленно выявлять клинические и лабораторные предикторы неблагоприятного исхода с целью их мониторинга и персонифицированного подхода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маргынепко, Т.И. Особенности ОРДС и респираторной поддержки при тяжелой вирусной H1N1 пневмонии / Т.И. Мартыненко, МП. Бухгояров, В.А. Мартыненко, А.П. Шамрай, И.В. Балацкая // Сб. тр. XX националы!, конгресса по болезням органов дыхания. - М, 2011. - С. 191-192.

2. Мартыненко, Т.И. Чувствительность критериев диагностики тяжелой пневмонии / Т.И. Мартыненко, И.В. Балацкая, Я.Н. Шойхет, Н.С. Полушкина // Сб. тр. XX национальн. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2011. - С. 207-208.

3. Мартыненко, Т.И. Взаимосвязь тяжелой пневмонии и пневмогенного сепсиса / Т.И. Мартыненко, МП. Бухгояров, И.В. Балацкая, А.А. Гребешок, Я.Н. Шойхет // Сб. тр. XX национальн. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2011. - С. 208.

4. Мартыненко, Т.И. Фенотипы тяжелой пневмонии в реальной клинической практике / Т.И. Мартыненко, И.В. Балацкая, А.А. Гребешок, Я.Н. Шойхет // Сб. тр. XX национальн. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2011. - С. 206-207.

5. Мартыненко, Т.И. Тест генерации тромбина - потенциальный маркер тяжести и исхода пневмонии с пневмогенным сепсисом / Т.И. Мартыненко, И.В. Балацкая, А.П. Момот // Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии. Пусковые факторы критических состояний; сб. материалов IX межрегиональн.конф,-Новосибирск, 2012. - С. 259-261.

6. Martynenko, Т. Thrombin generation test - as a potential marker of severity and outcome of severe pneumonia with pulmonary sepsis / T. Martynenko, I. Balatskaya, Y. Shoychet, A. Momot, O. Rusakova// Proceedings of the Annual Congress of the European Respiratory Society. - Vienna, 2012.-P. 2482.

7. Martynenko, T. Peculiarities of an ARDS and respiratory support in patients with severe viral (H1N1) pneumonia / T. Martynenko, M. Bukchtoyarov, V. Martynenco, I. Balatskaya, A. Grebenyuk // Proceedings of the Annual Congress of the European Respiratory Society. - Vienna, 2012. -P.1989.

8. Шойхет, Я.Н. D-димеры и С-реактивный белок в сопряжении гемосгтатических и воспалительных реакций у больных острой эмпиемой плевры / Я.Н. Шойхет, АП. Момот, С.Ю. Капитулин, И.В. Балацкая, ИА. Карбышев //Пробл. вшниг медицины,-2013.-№ 1 (30).-С. 18-23.

9. Мартыненко, Т.И. Клинические варианты тяжелой пневмонии / Т.И. Мартыненко, И.В. Балацкая, С.Ю. Капитулнп, ЯЛ. Шойхет // Клинич. медицина. - 2013. - № 10. - С 48-52.

10. Martynenko, Т. Predictors of adverse outcome in severe pneumonia / T. Martynenko, I. Balatskaya, Y. Shoychet, A. Momot, O. Rusakova // Proceedings of the Annual Congress of the European Respiratory Society. - Barcelona, 2013. - P. 4396.

11. Момот, А.П. Показатели воспалительных реакций, гемостаза и эндотелиоза при тяжелой пневмонии в зависимости от исходов заболевания и их сопряжение / Момот АП., Балацкая И.В., Мартыненко Т.И, Капитулин С.Ю., Карбышев И.Л., Шойхет Я.Н. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2;- Режим доступа - http://www.science-edncation.ni/116-12682

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКПЦ - Алтайский краевой пульмонологический центр

MHO - международное нормализованное отношение

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОШ - отношение шансов

ПОН — полиорганная недостаточность

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СРБ - С-реактивный белок

ТТТ - тест генерации тромбина

ТП — тяжелая пневмония

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭТП - эндогенный тромбиновый потенциал

IL-1, IL-6 - шперлейкины крови

MRSA - метициллинрезистенпшй стафилококк

йаОг - содержание кислорода в артериальной крови

TNF-a - туморпекротический фактор - альфа

t - температура тела

Подписана в печать 21.04.14 г. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 2,0 п. л. Заказ № 78

Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40