Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Прогностическое значение исходной кинетики простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы

На правах рукописи

БОГОМОЛОВ ОЛЕГ АЛЕКСЕЕВИЧ

Прогностическое значение исходной кинетики простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы

специальность 14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук „ .„ и

о кшп /015

Санкт-Петербург 2015

005569755

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения РФ Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Жаринов Геннадий Михайлович Научный консультант: Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук Школьник Михаил Иосифович

Официальные оппоненты:

Петров Сергей Борисович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» Министерства Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий, заведующий отделением урологии.

Беспалов Владимир Григорьевич - доктор медицинских наук, ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, заведующий научной лабораторией химиопрофилактики рака и онкофармакологии. Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова».

Защита диссертации состоится 2015 г. в ^ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения РФ по адресу 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д.70. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения РФ и на сайте www.rrcrst.ru/dissertacionnye-issledovaniya/

Автореферат разослан «_»_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Мус Виктор Федорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) считается одной из самых серьезных медицинских проблем среди мужского населения. В Европе РПЖ является наиболее распространенной солидной опухолью, заболеваемость которой составляет 214 случаев на 1000 мужчин, опережая рак легких и колоректальный рак (М. Arnold et al., 2013). Вместе с тем, данная патология занимает второе место среди основных причин смерти от рака у мужчин (R. De Angelis et al., 2014). В России в 2000 году на учете у онкологов состояло 37 442 больных РПЖ, в 2010 году - 107 942 пациента, прирост за десять лет составил 155%. В настоящее время РПЖ занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости в нашей стране и первое место по величине среднегодового темпа прироста (8,1%) (А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова, 2015). Столь широкое распространение РПЖ ставит его в ряд наиболее важных социальных проблем.

Совершенствование методов диагностики РПЖ, широкое внедрение скрининга на уровень простатического специфического антигена (ПСА) и использование многофокусной биопсии предстательной железы (ПЖ) позволили стабилизировать первоначальный рост смертности в развитых странах (М.М. Center et al., 2012). Вместе с тем это привело к выявлению большого числа клинически незначимого, индолентного, РПЖ (Е.Н. Имянитов, 2008, S. Frankel et al., 2012, M.J. Roobol et al., 2013). Имеющиеся в арсенале уролога номограммы и маркеры не позволяют достоверно судить об опухолевом потенциале РПЖ и требуют модификации, чтобы предоставлять полезную информацию для стратификации пациентов (M.L. Ramirez et al., 2008).

Уровень ПСА, сам по себе, без учета других клинических данных не является фактором прогноза. В то же время оценка кинетики ПСА является одним из наиболее ценных способов прогнозирования как вероятности наличия РПЖ, так и степени агрессивности опухолевого процесса (А.К. Lee et al., 2005, C.R. Pound et al., 2009, Б.Я. Алексеев, 2011).

Динамика нарастания концентрации ПСА может быть описана математически различными способами. Среди прочих показателей время удвоения ПСА (ВУПСА) является потенциально наиболее полезным параметром. Расчет ВУПСА учитывает экспоненциальный характер роста опухолей и требует логарифмического анализа (R. Choo et al., 2004). Использование ВУПСА, в отличие от абсолютного значения ПСА, может приблизить к пониманию биологического поведения рака, то есть опухолевой профессии (M.L. Ramirez et al., 2008).

В настоящее время ВУПСА рекомендовано (P.M. Arlen et al., 2012) использовать в нескольких случаях: при биохимическом рецидиве после проведенного радикального лечения с целью прогнозирования опухолеспецифической выживаемости (A.V. D'Amico et al., 2003, S.J. Freedland

et al., 2005), для отбора кандидатов в группу активного наблюдения (A. Khatami et al., 2007), а также для определения необходимости начала лечения пациентов, выбравших наблюдение (L. Klotz, 2005, A. Khatami et al., 2007).

Однако значение исходного ВУПСА в качестве показателя агрессивности РПЖ и фактора прогноза результатов лечения остается неоднозначным. По этой проблеме имеются противоречивые данные. Одни авторы заявляют о наличии прогностической значимости исходного ВУПСА в определении общей и безрецидивной выживаемости у больных после дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) (А.К. Lee et al., 2005) и радикальной простатэктомии (РПЭ) (S. Sengupta et al., 2005). Однако в других исследованиях эти данные опровергаются (Е.Т. Goluboff et al., 1997, S.J. Freedland et al., 2001). Необходимо отметить, что оценка прогностической роли изучаемого параметра во всех работах проводилась у больных с клинически локализованным РПЖ. В литературе отсутствуют данные о значении ВУПСА у пациентов с местнораспространенным и генерализованным опухолевым процессом.

В то же время нет убедительных исследований по оценке клинического значения ВУПСА у больных РПЖ. Мало изученными остаются вопросы зависимости исходной кинетики ПСА от характеристик опухолевого процесса (распространенность, степень дифференцировки по шкале Глисона, предоперационный уровень ПСА) и показателей исходного состояния пациентов.

В целом, основными недостатками исследований, направленных на установление истинного значения ВУПСА, являются небольшие объемы клинического материала, короткий период наблюдения и различные варианты лечебной техники. Вместе с тем подтверждение прогностического значения ВУПСА открывает новые возможности прогнозирования течения заболевания и выбора оптимальной лечебной тактики.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - определить прогностическое значение исходной кинетики простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы, перенесших комбинированное гормонолучевое и хирургическое лечение.

Для достижения цели работы были поставлены и решены следующие конкретные задачи:

1. Изучена взаимосвязь между временем удвоения ПСА и исходными параметрами, характеризующими состояние опухоли (распространенность, степень дифференцировки по шкале Глисона, исходная концентрация сывороточного ПСА).

2. Сопоставлены значения времени удвоения ПСА и характеристики исходного состояния больных раком предстательной железы (возраст, уровень образования).

3. Исследовано прогностическое значение исходного времени удвоения ПСА в определении общей выживаемости больных локализованным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

4. Оценена прогностическая значимость исходного времени удвоения ПСА в определении общей выживаемости больных местнораспространенным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

5. Изучено прогностическое значение исходного времени удвоения ПСА в определении общей выживаемости больных генерализованным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

6. Оценена взаимосвязь предоперационного времени удвоения ПСА с основными клинико-морфологическими факторами риска развития биохимического рецидива после радикальной простатэктомии.

7. Оценено прогностическое значение предоперационного времени удвоения ПСА в развитии биохимического рецидива у больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию.

Научная новизна исследования

1. На большом клиническом материале выявлена достоверная взаимосвязь исходной кинетики ПСА с характеристиками опухолевого процесса (распространенность, степень дифференцировки по шкале Глисона, исходная концентрация сывороточного ПСА).

2. Впервые сопоставлены значения исходного ВУПСА с возрастом и уровнем образования больных РПЖ.

3. Доказана прогностическая значимость исходной кинетики ПСА в определении общей выживаемости больных локализованным РПЖ, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

4. Впервые выявлено прогностическое значение исходного ВУПСА в определении риска смерти больных местнораспространенным и генерализованным РПЖ, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

5. Продемонстрирована взаимосвязь предоперационного ВУПСА с основными клинико-морфологическими факторами прогноза риска развития биохимического рецидива после РПЭ.

6. Определено пороговое значение предоперационного ВУПСА, равное <20,0 мес., которое позволяет выделить категорию пациентов с высоким риском развития биохимического рецидива после РПЭ.

7. Разработан и внедрен способ определения показаний к выполнению РПЭ у больных РПЖ, включающий расчет предоперационного ВУПСА. Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ определения показаний к выполнению радикальной простатэктомии при раке предстательной железы» №2014104180/14(006619).

Практическая значимость

1. Установлена необходимость определения исходного времени удвоения ПСА у больных раком предстательной железы с целью оценки прогноза заболевания и выбора тактики лечения.

2. Определены пороговые значения исходного времени удвоения ПСА, позволяющие улучшить прогностическую стратификацию больных раком предстательной железы.

3. Разработан и запатентован способ определения показаний к выполнению радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Исходное время удвоения ПСА является независимым прогностическим фактором, определяющим показатели общей выживаемости больных раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение.

2. Предоперационное время удвоения ПСА имеет статистически значимую прогностическую ценность при оценке риска развития биохимического рецидива рака предстательной железы после хирургического лечения.

3. Скорость прироста ПСА достоверно увеличивается по мере снижения дифференцировки рака предстательной железы, увеличения его распространенности, а также повышения исходного значения сывороточного ПСА.

Апробация и внедрение результатов исследования

Работа проведена в рамках плановых тем научно-исследовательской работы ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава Российской Федерации.

В ходе выполнения диссертационного исследования осуществлена полугодовая научная стажировка аспиранта в отделении урологии университетской клиники города Хайдельберг, Германия.

Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2013); Научно-практической конференции «Малоинвазивные технологии в урологии» (Украина, Яремче, 2014); Всероссийской научно-практической конференции «Инновационные технологии в современной онкоурологии» (Челябинск, 2014); EAU Baltic Meeting (Литва, Вильнюс, 2014); II Невском урологическом форуме (Санкт-Петербург, 2014); 23rd Biennial Congress of the European Association for Cancer Research (Германия, Мюнхен, 2014); VII съезде по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность)

(Москва, 2014); IX Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2014).

По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них 3 работы в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ определения показаний к выполнению радикальной простатэктомии при раке предстательной железы» №2014104180/14(006619), Богомолов О.А., Школьник М.И., Жаринов Г.М.; патентообладатель ФГБУ РНЦРХТ, заявл. 05.02.2014.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность ФГБУ РНЦРХТ Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 33 рисунка и 24 таблицы. Список использованной литературы включает 15 публикаций отечественных и 185 публикаций зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Материал диссертационного исследования составили результаты лечения 1004 больных РПЖ. Все пациенты наблюдались и проходили лечение в ФГБУ РНЦРХТ МЗ РФ с мая 1996 по ноябрь 2013 года. Больные с учетом проведенного лечения были разделены на две исследовательские группы: 912 пациентов, получивших комбинированное гормонолучевое лечение, и 92 пациента, перенесших РПЭ. В каждой из групп проводилась оценка прогностической значимости исходного ВУПСА.

В группу больных, получивших комбинированное гормонолучевое лечение, были включены пациенты, соответствующие следующим критериям: морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы ПЖ; наличие, по крайней мере, двух измерений ПСА, выполненных в пределах одного года до начала лечения; нарастание концентрации ПСА крови при повторных исследованиях более 0,1 нг/мл; отсутствие неоадъювантной гормональной, конкурирующей (ингибиторы 5-альфа-редуктазы) и химиотерапии; отсутствие в анамнезе оперативных вмешательств на ПЖ (трансуретральная резекция, аденомэктомия); полный набор данных об амбулаторном обследовании и проведенном лечении; цензурированный исход (умер, жив).

ДЛТ осуществлялась на линейных ускорителях электронов тормозным излучением с граничной энергией от 6 до 18 МэВ. У больных локализованным РПЖ проводили локальное облучение «мишени» (ПЖ и семенные пузырьки): разовая очаговая доза (РОД) = 3 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) = 51-57 Гр (изоэффективная обычному фракционированию доза = 66-73 Гр). При

местнораспространенных формах РПЖ проводили ежедневное облучение в два этапа. На первом этапе в поле облучения кроме «мишени» включали регионарные лимфатические узлы и традиционным фракционированием (РОД = 2 Гр) подводили СОД = 40-44 Гр. На втором этапе проводили локальное облучение «мишени» в РОД = 3 Гр ежедневно. При наличии документированного поражения лимфатических узлов СОД доводилась до 4850 Гр. При генерализованных формах РПЖ с метастатическим поражением костей таза программу ДЛТ начинали с сегментарного этапа облучения, РОД = 2 Гр до СОД = 20 Гр, далее проводили локорегионарное и локальное облучение в соответствии с приведенными выше режимами.

Гормональная терапия у большинства больных (79%) проводилась с использованием различных аналогов гонадотропин-рилизинг гормона и антиандрогенных препаратов. Части больных (21%) в качестве метода эндокринной терапии была выполнена двухсторонняя орхидэктомия. Контроль эффективности гормональной депривации проводился путем периодической оценки уровня тестостерона сыворотки крови.

За пролеченными пациентами осуществлялось динамическое наблюдение с интервалом в три месяца в течение первого года, далее каждые полгода. По состоянию на 1 ноября 2013 года информация (жив, умер) имелась обо всех пациентах исследовательской группы. На момент поступления последних сведений были живы 632 из 912 (69,3%) больных, включенных в исследование. Медиана периода наблюдения за живыми больными составила 38,7 мес. (межквартильный размах 23,3-57,4 мес., диапазон от 2,3 мес. до 180,6 мес.), что позволило анализировать однолетнюю и трехлетнюю общую выживаемость.

В исследовательскую группу больных, перенесших РПЭ, включены пациенты, соответствующие следующим критериям: гистологическая структура опухоли - аденокарцинома ПЖ; клиническая стадия cTlc-T2cN0M0; сумма Глисона не выше 7 по результатам биопсии ПЖ; наличие двух и более измерений ПСА, выполненных в течение одного года, предшествующего РПЭ; нарастание концентрации ПСА крови при повторных исследованиях более 0,1 нг/мл; отсутствие неоадъювантной гормональной, конкурирующей (ингибиторы 5-альфа-редуктазы) и химиотерапии; отсутствие в анамнезе оперативных вмешательств на ПЖ (трансуретральная резекция, аденомэктомия); цензурированный исход (биохимический рецидив заболевания, умер, жив).

Всем пациентам исследовательской группы выполнена открытая позадилонная РПЭ по классической методике, описанной Walsh (P.C. Walsh, 1988). Операции выполнялись одним хирургом и включали удаление единым блоком ПЖ с семенными пузырьками и двустороннюю тазовую лимфодиссекцию. После оперативного лечения выполнялось морфологическое исследование по методике серийно-ступенчатых срезов (А.И. Урбанский, А.Б. Маркочев, 2007). Оценивались тип опухоли, ее дифференцировка по шкале

Глисона, инвазия опухоли за пределы капсулы ПЖ, хирургический край, а также состояние удаленных лимфатических узлов.

Медиана послеоперационного наблюдения составила 57,3 мес. (37,2-100,2 мес.), максимальный срок наблюдения - 164 мес. Послеоперационное обследование включало измерение уровня ПСА и пальцевое ректальное исследование каждые три месяца в течение первого года, далее один раз в шесть месяцев. Биохимический рецидив определялся как повышение уровня ПСА после оперативного лечения более 0,2 нг/мл минимум в двух последовательных измерениях. Всего за время наблюдения выявлено 39 (42,4%) биохимических рецидивов.

Расчет ВУПСА. Пациенты обеих групп, включенные в исследование, имели минимум два анализа крови на ПСА, выполненных в пределах одного года, предшествующего началу противоопухолевого лечения. За исходное значение принимался максимальный уровень ПСА, послуживший причиной для биопсии ПЖ пациента и установки диагноза РПЖ. Повторное определение уровня антигена у большинства больных проводилось перед госпитализацией в стационар. Временной интервал между ближайшими анализами составлял от двух недель до четырех месяцев.

В обеих исследуемых группах у каждого больного было определено исходное ВУПСА. Оценку искомого параметра проводили в соответствии с рекомендациями рабочей группы National Cancer Institute по расчету ВУПСА (P.M. Arien et al., 2008). Расчет параметра проводился с применением рекомендованного калькулятора ВУПСА, доступным на сайте Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Методика оценки прогностической значимости ВУПСА и применяемые методы статистической обработки данных. Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы Microsoft Excel (Microsoft Office 2007, США) и пакета программ MedCalc 14.12.0 (MedCalc Software, Бельгия).

Для характеристики интервальных переменных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее значение (М) и стандартное отклонение (s), для характеристики порядковых и интервальных переменных, не подчиняющихся нормальному распределению, - медиану (Me) и межквартнльный размах (25%Q-75%Q).

Для оценки различий групп с нормальным распределением признака использовали t-критерия Стьюдента. Для оценки различий между двумя группами в отсутствие приближенно нормального распределения признака применяли U критерий Манна-Уитни, при сравнении более двух независимых выборок - дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест.

Для оценки взаимосвязи качественных признаков применяли метод построения таблиц сопряженности (критерий Хи-квадрат Пирсона, точный критерий Фишера при ожидаемой частоте признака меньше 5, оценка риска).

При необходимости определить пороговые значения интервальных переменных, делящих выборку на группы, статистически значимо различающиеся по выживаемости, применяли метод ROC-анализа (Receiver Operating Characteristic).

Основным критерием оценки в исследовательской работе являлась выживаемость больных РПЖ. В группе пациентов, получивших комбинированное гормонолучевое лечение, анализировалась однолетняя и трехлетняя общая выживаемость. Общую выживаемость рассчитывали с момента начала противоопухолевого лечения до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. В группе больных РПЖ, перенесших РПЭ, критическим событием считалось развитие биохимического рецидива. Безрецидивную выживаемость (БРВ) определяли как период времени от даты оперативного вмешательства до развития биохимического рецидива.

Для анализа выживаемости больных РПЖ использовали метод множительных оценок Каплана-Мейера, для ее сравнения — log-rank тест. При оценке влияния совокупности факторов на выживаемость применяли регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса.

Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали уровень значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническое значение исходного ВУПСА. С целью определения клинической значимости исходной кинетики ПСА проведен сравнительный анализ значений ВУПСА в зависимости от характеристик опухолевого процесса (распространенность, степень дифференцировки по шкале Глисона, исходный уровень ПСА), а также возраста и уровня образования больных.

В группе локализованного рака медиана ВУПСА составила 24,5 мес. (8,069,7 мес.). В группе больных местнораспространенным РПЖ значение медианы ВУПСА равнялось 12,4 мес. (4,3-39,8 мес.), при генерализованном процессе -3,0 мес. (1,3-9,9 мес.). Различия были достоверными (р<0,00001).

Гистологическая дифференцировка опухоли по шкале Глисона была определена у 729 (80,0%) пациентов. Медиана ВУПСА у больных с высоко дифференцированной аденокарциномой (сумма баллов<6) составила 20,8 мес. (7,2-62,0 мес.). В группах пациентов с суммой баллов по шкале Глисона 7 и 810 медиана ВУПСА была равна 10,0 мес. (3,1-30,5 мес.) и 4,1 мес. (1,4-18,7 мес.), соответственно. Группы достоверно отличались друг от друга (р<0,00001).

При сравнении значений ВУПСА в зависимости от исходного уровня ПСА также выявлены статистические различия (р<0,00001). С повышением уровня ПСА медиана ВУПСА уменьшалась.

В возрасте до 59 лет медиана ВУПСА составляла 5,5 мес. (1,4-17,5 мес.), от 60 до 69 лет - 9,0 мес. (2,5-25,4 мес.), что достоверно отличалось от

показателей ВУПСА у больных 70 до 79 лет - 18,4 мес. (3,8-52,6 мес.) и старше 80 лет - 18,6 мес. (7,6-63,3 мес.) (р<0,01).

Достоверные результаты получены при сравнении значений ВУПСА в зависимости от уровня образования больных. С увеличением лет обучения пациента скорость прироста ПСА уменьшается (р<0,001).

Результаты нашего исследования показали, что исходное ВУПСА уменьшалось по мере снижения дифференцировки РПЖ, увеличения его распространенности, а также повышения исходного значения ПСА. Отмечено достоверное увеличение скорости роста ПСА по мере уменьшения возраста и уровня образования пациента.

Прогностическое значение исходной кинетики ПСА у больных РПЖ, получивших комбинированное гормонолучевое лечение

Оценка прогностического значения исходного ВУПСА у больных локализованным РПЖ. В данную исследовательскую группу включено 360 больных локализованным РПЖ. Средний возраст пациентов составил 67,9±6,8 лет. По данным обследования I стадия заболевания диагностирована у 101 (28,1%) больного, II стадия - у 259 (71,9%) мужчин.

Значения исходного уровня сывороточного ПСА колебались от 0,8 до 39,0 нг/мл, медиана - 13,4 нг/мл (8,7-20,8 нг/мл).

Гистологическая градация РПЖ по шкале Глисона определена у 291 (80,8%) пациента: сумма баллов<6 выявлена у 105 (29,2%) мужчин, 7 и 8-10 - у 131 (36,4%) и 55 (15,3%) больных, соответственно.

Исходное ВУПСА в исследовательской группе варьировало от 0,1 до 973,6 мес., медиана составила 24,5 мес. (8,0-69,7 мес.).

Все пациенты исследовательской группы получили комбинированное гормонолучевое лечение по ранее описанной методике. Средняя СОД на область «мишени» составила 68,8±1,9 Гр. Медикаментозная гормональная терапия применялась у 356 (98,9%) больных, хирургическая кастрация выполнена у 4 (1,1%) пациентов.

При медиане периода наблюдения 40,2 мес. (размах 24,7-62,2 мес., диапазон от 2,3 до 180,6 мес.) в исследуемой группе было зафиксировано 54 (15%) смертельных исхода. Однолетняя общая выживаемость больных локализованным РПЖ составила 99,1±0,5%, трехлетняя - 93,5±1,5%. Медиана общей выживаемости равнялась 144,4 мес. (95%ДИ 116,9-151,3 мес.).

Сравнительный однофакторный анализ групп выживших и умерших пациентов показал, что на общую выживаемость больных локализованным РПЖ достоверно влияли исходный уровень сывороточного ПСА, гистологическая градация опухоли по шкале Глисона, клиническая стадия заболевания, а также исходное ВУПСА.

С целью оценки прогностической значимости динамики ПСА у пациентов исследовательской группы и для определения пороговых значений исходного ВУПСА, статистически значимо влияющих на общую выживаемость

больных, были последовательно применены методы ЯОС-кривых, Каплана-Мейера и регрессионный анализ Кокса.

Согласно результатам 1ШС анализа, оптимальный баланс между чувствительностью и специфичностью, при котором они составляют 48,1% и 89,9%, соответственно, находится в точке значения исходного ВУПСА 4,1 мес. В дальнейшем, данное пороговое значение использовалось для разделения больных локализованным РПЖ на две подгруппы в зависимости от исходного ВУПСА. Первую группу («быстрое» ВУПСА) составили 57 (15,8%) пациентов с исходным ВУПСА<4,1 мес., вторую («медленное» ВУПСА) - 303 (84,2%) мужчины с показателем ВУПСА>4,1 мес (таблица 1).

Таблица 1 - Сравнительная характеристика больных локализованным РПЖ в зависимости от исходного ВУПСА_

Анализируемый признак «Быстрое» ВУПСА (п-57) «Медленное» ВУПСА (п-303) Р

Исходный уровень ПСА, нг/мл Ме (25%д-75%(3) Диапазон 16,4(11,4-24,7) 0,8-39,0 12,7 (8,1-20,3) 1,2-39,0 0,004*

Исходное ВУПСА, мес. Ме (25%С>-75%<3) Диапазон 2,2(1,1-3,2) 0,1-4,1 33,1 (13,0-87,6) 4,3-973,6 <0,00001*

Сумма баллов по шкале Глисона <6 7 8-10 Не определено 13 (22,8%) 20(35,1%) 16 (28,1%) 8 (14,0%) 92 (30,4%) 111 (36,6%) 39 (12,9%) 61 (20,1%) >0,05** >0,05** 0,003** >0,05**

Клиническая стадия I стадия (сТ1с-Т2а) II стадия (сТ2Ь-Т2с) 9 (15,8%) 48 (84,2%) 92 (30,4%) 211 (69,6%) 0,03**

* и критерий Манна-Уитни; ** Хи-квадрат Пирсона

Из результатов сравнительного анализа видно, что в группе больных с «быстрым» ВУПСА достоверно чаще встречаются неблагоприятные патологические признаки, влияющие на клиническое течение заболевания. На этапе догоспитального обследования уровень сывороточного ПСА был выше в группе «быстрого» ВУПСА (медиана 16,4 нг/мл (11,4-24,7 нг/мл)), по сравнению с группой «медленного» ВУПСА. Медиана исходного уровня ПСА для последних составила 12,7 нг/мл (8,1-20,3 нг/мл) (р=0,004).

Низкодифференцированная аденокарцинома (сумма баллов по шкале Глисона 8-10) выявлена в биопсийном материале 16 (28,1%) больных с «быстрым» ВУПСА и 39 (12,9%) мужчин с «медленным» ВУПСА (р=0,003). Относительный риск обнаружения низкодифференцированной опухоли возрастал в 2,2 раза (95% ДИ 1,3-3,6) при значении исходного ВУПСА<4,1 мес.,

а отношение шансов между такой находкой и ее отсутствием составляло 2,6 (95% ДИ 1,4-5,2).

Также в группе больных с «быстрым» ВУПСА чаще диагностировалось опухолевое поражение обеих долей ПЖ (II стадия заболевания). Показатели обеих групп для категории сТ2Ь-Т2с составили 48 (84,2%) и 211 (69,6%) случаев, соответственно (р=0,03).

С целью дальнейшей оценки прогностической значимости исходного ВУПСА проведено сравнение показателей общей выживаемости в двух подгруппах больных локализованным РПЖ (рисунок 1). В подгруппе «быстрого» ВУПСА умерло 26 (45,6%) из 57 мужчин, в подгруппе «медленного» ВУПСА - 28 (9,2%) из 303 пациентов. Полученные различия статистически значимы (р<0,00001).

100

во

■аг

I 60

40

20

Группы больных

- "быстрое" ВУПСА

---"медленное" ВУПСА

50 100 150 Время, мес.

200

Рисунок 1 - Общая выживаемость больных локализованным РПЖ в зависимости от исходного ВУПСА.

В группе больных локализованным РПЖ кривые выживаемости для подгрупп с «быстрым» и «медленным» ВУПСА статистически достоверно отличались друг от друга (р к^-гапк<0,000001). Медиана общей выживаемости в подгруппе больных с «быстрым» ВУПСА составила 52,6 мес. (95% ДИ 40,675,1 мес.), в подгруппе с «медленным» ВУПСА медиана равнялась 151,3 мес. (95% ДИ 138,2-151,3 мес.). Показатели однолетней и трехлетней общей выживаемости в подгруппе «быстрого» ВУПСА составили 98,1±1,8% и 70,8±7,3%, соответственно. Во второй подгруппе аналогичные показатели общей выживаемости равнялись 99,3±0,5% и 97,5±1,0%, соответственно.

На следующем этапе оценки прогностической роли исходной кинетики ПСА у больных локализованным РПЖ мы провели многофакторный анализ признаков с использованием непараметрической модели пропорциональных рисков Кокса (таблица 2). В мультивариантную модель были включены

клинические и морфологические факторы, которые по отдельности оказывали наиболее значимое влияние на общую выживаемость (р<0,05). Таблица 2 — Результаты многофакторного анализа в группе больных локализованным РПЖ _

Параметр Коэффи циент (3) Стандар тная ошибка Статистика Вальда %2 Р Ехр (Р) 95%ДИ

«быстрое» ВУПСА 2,2 0,3 55,8 <0,0001 9,0 5,1-16,0

Сумма Глисона 8-10 1,4 0,4 14,0 0,0002 4,2 2,0-8,7

При учете основных клинико-морфологических факторов независимыми предикторами риска смерти оказались исходное ВУПСА и степень дифференцировки опухоли по шкале Глисона (сумма баллов). Относительный риск смерти при величине исходного ВУПСА<4,1 мес. увеличивался в 9,0 раз. Доверительная оценка риска с 95% вероятностью составляет от 5,1 до 16,0.

Таким образом, исходное ВУПСА является независимым фактором прогноза общей выживаемости больных локализованным РПЖ.

Оценка прогностического значения исходного ВУПСА у больных местнораспространенным РПЖ. В исследовательскую группу были включены 220 больных местнораспространенным РПЖ (T3N0M0, III стадия). Средний возраст пациентов составил 67,2±7,7 лет.

На основании результатов обследования на догоспитальном этапе клиническая стадия опухоли ТЗа диагностирована у 93 (42,3%) больных, стадия ТЗЬ - у 127 (57,7%) пациентов.

Значения исходного уровня сывороточного ПСА колебались от 4,1 до 162,1 нг/мл, медиана- 18,8 нг/мл (10,7-38,2 нг/мл).

Гистологическая дифференцировка опухоли по шкале Глисона определена у 188 (85,5%) пациентов: сумма баллов <6 выявлена у 54 (24,5%) мужчин, 7 и 8-10 - у 76 (34,5%) и 58 (26,4%) больных, соответственно.

Исходное ВУПСА в исследовательской группе варьировало от 0,2 до 703,3 мес., медиана составила 12,4 мес. (4,3-39,8 мес.).

Все пациенты исследовательской группы получили комбинированное гормонолучевое лечение по ранее описанной методике. Средняя СОД на область «мишени» составила 67,9±2,4 Гр, на область регионарных лимфатических узлов - 42,7±2,1 Гр. Медикаментозная гормональная терапия применялась у 202 (91,8%) больных, хирургическая кастрация выполнена у 18 (8,2%) пациентов.

Медиана периода наблюдения составила 37,3 мес. (размах 23,5-58,0 мес., диапазон от 2,7 до 210,3 мес.). Всего в исследовательской группе был зафиксирован 51 (23,2%) летальный исход. Однолетняя общая выживаемость больных местнораспространенным РПЖ составила 99,0±0,7%, трехлетняя -

88,7±2,5%. Медиана общей выживаемости равнялась 106,5 мес. (95%ДИ 77,7184,7 мес.).

Анализ общей выживаемости в группе больных местнораспространенным РПЖ показал, что ее достоверными предикторами являются уровень сывороточного ПСА, клиническая стадия заболевания сТ и исходное ВУПСА.

Дальнейшее деление исследовательской группы на подгруппы «быстрого» и «медленного» ВУПСА (пороговое значение ВУПСА составило 5,3 мес.) позволило подтвердить прогностическую значимость изучаемого параметра (таблица 3).

Таблица 3 - Сравнительная характеристика больных местнораспространенным РПЖ в зависимости от исходного ВУПСА_

Анализируемый признак «Быстрое» ВУПСА (п-63) «Медленное» ВУПСА (п-157) Р

Исходный уровень ПСА, нг/мл Ме (25%(3-75%д) Диапазон 32,7(17,9-60,2) 4,1-162,1 16,5 (9,4-29,8) 4,2-162,0 <0,0001*

Исходное ВУПСА, мес. Ме (25%С)-75%<3) Диапазон 2,3 (1,3-3,5) 0,2-5,3 25,4(11,1-58,5) 5,4-703,3 <0,0001*

Сумма баллов по шкале Глисона <6 7 8-10 Не определено 10 (15,9%) 24 (38,1%) 18 (28,6%) 11 (17,5%) 44 (28,0%) 52 (33,1%) 40 (25,5%) 21 (13,4%) >0,05** >0,05** >0,05** >0,05**

Клиническая стадия О ТЗа ТЗЬ 20(31,7%) 43 (68,3%) 73 (46,5%) 84 (53,5%) <0,05**

* и критерий Манна-Уитни; ** Хи-квадрат Пирсона

Уровень сывороточного ПСА, определенный на догоспитальном этапе, был статистически значимо выше в группе «быстрого» ВУПСА. В этой же группе больных достоверно чаще диагностировалось вовлечение в опухолевый процесс семенных пузырьков - 43 (68,3%) наблюдения против 84 (53,5%) наблюдений в группе «медленного» ВУПСА.

Показатели общей выживаемости для подгруппы с быстрым приростом уровня опухолевого маркера достоверно ниже аналогичных показателей подгруппы «медленного» ВУПСА (рисунок 2). В подгруппе «быстрого» ВУПСА умерло 27 (42,9%) из 63 мужчин, в подгруппе «медленного» ВУПСА -24 (15,3%) из 157. Полученные различия статистически значимы (р<0,00001).

Время, иес.

Группы больны*

- -быстрое- 8УПСА

---"медленное" 6УПСА

Рисунок 2 - Общая выживаемость больных местнораспространенным РПЖ в зависимости от исходного ВУПСА.

Медиана общей выживаемости в подгруппе больных с «быстрым» ВУПСА составила 42,5 мес. (95%ДИ 37,6-50,6 мес.), в подгруппе с «медленным» ВУПСА медиана равнялась 152,7 мес. (95%ДИ 106,5-210,3 мес.). Полученные различия статистически значимы (р 1о§-гапк<0,000001). Показатели однолетней и трехлетней общей выживаемости в подгруппе «быстрого» ВУПСА составили 96,6±2,4% и 71,8±7,2%, соответственно. В подгруппе «медленного» ВУПСА аналогичные показатели общей выживаемости равнялись 100% и 94,4±2,1%, соответственно.

В многофакторной модели значение ВУПСА<5,3 мес. являлось единственным независимым фактором прогноза общей выживаемости и значительно повышало риск смерти (таблица 4).

Таблица 4 — Результаты многофакторного анализа в группе больных местнораспространенным РПЖ_____

Параметр Коэффи циент (Р) Стандартная ошибка Статистика Вальда у2 Р Ехр (Р) 95%ДИ

«быстрое» ВУПСА 2,2 0,4 32,6 <0,0001 8,9 4,2-18,8

Оценка прогностического значения исходного ВУПСА у больных генерализованным РПЖ. Данную исследовательскую группу составили 332 больных генерализованным РПЖ (Т4ШМ0, Т1-4ШМ0, Т1-4М)-1М1). Средний возраст пациентов составил 64,6±7,7 лет.

По данным обследования на догоспитальном этапе изолированное распространение опухоли на соседние органы (Т4ШМ0) выявлено у 19 (5,7%) пациентов; наличие патологически измененных регионарных тазовых лимфатических узлов без признаков отдаленного метастазирования (Т1-

4N1M0) диагностировано у 37 (11,1%) мужчин. У 276 (83,1%) больных имелись признаки наличия отдаленных метастазов РПЖ (T1-4N0-1M1): в 11 (3,3%) случаях - в нерегионарных лимфатических узлах (М1а), в 226 (68,1%) - в костях (Mlb), в двух (0,6%) - в висцеральных органах (М1с) и в 37 (11,1%) случаях - в нескольких локализациях (М1а+Ь - у 19 (5,7%) больных, М1Ь+с - у 14 (4,2%) и М1а+Ъ+с - у четырех (1,2%) пациентов).

Значения исходного уровня сывороточного ПСА колебались от 2,5 до 5514,0 нг/мл, медиана составила 50,0 нг/мл (23,2-153,3 нг/мл).

Гистологическая градация РПЖ по шкале Глисона по данным биопсии определена у 250 (75,3%) пациентов: сумма баллов <6 выявлена у 38 (11,4%) мужчин, 7 и 8-10 - у 79 (23,8%) и 133 (40,1%) больных, соответственно.

Исходное ВУПСА в исследовательской группе варьировало от 0,1 до 703,3 мес., медиана составила 3,0 мес. (1,3-9,9 мес.).

Все пациенты исследовательской группы получили комбинированное гормонолучевое лечение по ранее описанной методике. Средняя СОД на область «мишени» составила 68,2±2,9 Гр, на область регионарных тазовых лимфатических узлов - 48,3±2,4 Гр. Медикаментозная эндокринная терапия применялась у 162 (48,8%) больных. Двусторонняя орхидэктомия в качестве метода гормональной терапии выполнена у 170 (51,2%) пациентов.

Медиана наблюдения больных составила 27,4 мес. (размах 17,5-44,6 мес., диапазон от 1,2 до 175,1 мес.). На момент поступления последних сведений были живы 157 из 332 (47,3%) мужчин. Однолетняя общая выживаемость больных генерализованным РПЖ составила 91,9±1,5%, трехлетняя - 54,0±3,0%. Медиана общей выживаемости равнялась 39,0 мес. (95%ДИ 33,7-51,6 мес.).

На общую выживаемость больных генерализованным РПЖ оказывали достоверное влияние следующие признаки — уровень сывороточного ПСА, гистологическая градация опухоли по шкале Глисона, степень генерализации РПЖ (изолированное распространение на соседние органы, регионарное лимфогенное метастазирование, метастатическое поражение скелета и висцеральных органов, множественные патологические очаги), исходное ВУПСА, а также проведение системной JIT препаратами 89-Sr и вид кастрации (медикаментозная и хирургическая).

Согласно результатам ROC-анализа были сформированы две подгруппы больных (пороговое значение ВУПСА составило 7,8 мес.). В подгруппе с быстрым приростом ПСА заболевание клинически протекало более агрессивно. Также у данных пациентов чаще диагностировались отдаленные метастазы. Костные патологические очаги диагностированы у 203 (85,3%) мужчин, отнесенных к группе «быстрого» ВУПСА, что достоверно выше, чем во второй, где таких пациентов было 60 (63,8%) (р<0,00001). Относительный риск появления отдаленных висцеральных метастазов и очагов в нескольких локализациях при значении исходного ВУПСА<7,8 мес. возрастал в 3,5 раза (95%ДИ 1,1-15,0) и 2,5 раза (95%ДИ 1,0-6,3), соответственно.

Кроме того, пациенты группы «быстрого» ВУПСА чаще нуждались в проведении системной ЛТ препаратами 89-Sr и хирургической кастрации.

В подгруппе с «быстрым» ВУПСА умер 151 (63,4%) из 238 мужчина, в подгруппе с «медленным» ВУПСА - 24 (25,5%) из 94 пациента. Полученные различия статистически значимы (р<0,00001). Показатели однолетней и трехлетней общей выживаемости в подгруппе «медленного» ВУПСА составили 98,9±1,0% и 82,5±4,3%, соответственно. В подгруппе «быстрого» ВУПСА аналогичные показатели общей выживаемости равнялись 89,1±2,0% и 42,7±3,5%, соответственно (рисунок 3).

Время, мес.

Рисунок 3 — Общая выживаемость больных генерализованным РПЖ в зависимости от исходного ВУПСА.

Результаты многофакторного анализа подтвердили прогностическую роль исходной кинетики ПСА (таблица 5). Исходное ВУПСА<7,8 мес., наряду с опухолевым поражением регионарных лимфатических узлов и наличием метастатических очагов нескольких локализаций, являлось независимым предиктором смерти больных генерализованным РПЖ.

Таблица 5 — Результаты многофакторного анализа в группе больных генерализованным РПЖ _____

Параметр Коэфф ициент (3) Стандар тная ошибка Статиста ка Вальда ?2 Р Ехр (Р) 95% ДИ

«быстрое» ВУПСА 1,6 0,2 42,9 <0,0001 4,8 3,0-7,6

Регионарное лимфогенное метастазирование 1,8 0,5 12,1 0,0005 5,9 2,2-16,7

Множественные патологические очаги 0,4 0,2 4,7 0,03 1,6 1,0-2,3

Прогностическое значение предоперационной кинетики ПСА у больных РПЖ, перенесших РПЭ

Исследование значения предоперационного ВУПСА в прогнозе биохимического рецидива проведено в группе 92 больных клинически локализованным РПЖ, перенесших РПЭ. По данным патоморфологического исследования операционного материала локализованный опухолевый процесс наблюдался у 68 (73,9%) пациентов, местнораспространенный у 24 (26,1%) больных. Положительный хирургический край определялся у девяти (9,8%) пациентов. У 81 (88%) пациента выявлена высоко и умереннодифференцированная аденокарцинома (сумма баллов по шкале Глисона 5-7), низкодифференцированная (сумма Глисона 8-10) - у 11 (12%) больных. У трех (3,3%) больных обнаружено опухолевое поражение удаленных регионарных лимфатических узлов.

Основным критерием оценки в данной исследовательской группе являлась БРВ больных после РПЭ. Медиана послеоперационного наблюдения составила 57,3 мес. (37,2-100,2 мес.) при максимальном сроке наблюдения 164 мес. Это позволило оценить как трехлетнюю, так и пятилетнюю БРВ больных РПЖ, перенесших РПЭ. Проведение однофакторного сравнительного анализа позволило установить, что существенное влияние на риск развития биохимического рецидива оказывали следующие показатели - исходный уровень сывороточного ПСА, местное распространение опухолевого процесса (рТЗа-Ь), а также гистологическая градация опухоли по шкале Глисона по данным исследования биопсийного и операционного материала. Также группы больных с наличием и отсутствием биохимического рецидива статистически значимо различались по предоперационному ВУПСА (р<0,0001).

Для оценки практической значимости исходной кинетики ПСА был проведен ЯОС-анализ. В точке порога отсечения равной 20,0 мес. соотношение чувствительности и специфичности составляло 84,6% и 64,2%, соответственно. Это позволило разделить больных на две исследовательские подгруппы и провести дальнейшую оценку прогностической роли предоперационного ВУПСА. У больных с предоперационным ВУПСА<20,0 мес. достоверно чаще диагностировались низкодифференцированные и местнораспространенные опухоли (таблица 6).

Таблица 6 - Отношение шансов анализируемых неблагоприятных гистологических находок в зависимости от предоперационного ВУПСА_

Анализируемый признак ВУПСА < 20,0 мес. (п=46) ВУПСА > 20,0 мес. (п=46) ОР (95%ДИ) ОШ (95%ДИ) Р

рТЗа-Ь 18(39,1%) 6 (13,0%) 3,0 (1,3-6,9) 4,3 (1,5-12,2) 0,004

Сумма баллов по шкале Глисона >8 9 (19,6%) 2 (4,3%) 4,5 (1,0-19,7) 5,4 (1,1-26,3) 0,03

ОР - относительный риск; ОШ - отношение шансов

В этой же группе пациентов БРВ была достоверно ниже в сравнении со второй группой (р log rank=0,0002) (рисунок 4). Показатели однолетней, трехлетней и пятилетней БРВ в группе больных с ВУПСА<20,0 мес. составили 65,2±7,0%; 44,1±7,5% и 40,1±7,8%, соответственно. В группе пациентов с ВУПСА>20,0 мес. показатель однолетней БРВ составлял 8б,7±5,1%, трехлетней и пятилетней - 79,7±6,1%.

Предоперационное ВУПСА

---->20,0 мес.

- <=20.0 мес.

50 100 150 Время, мес.

Рисунок 4 - БРВ больных РПЖ в зависимости от предоперационного ВУПСА.

По результатам многофакторного анализа патологическая стадия после РПЭ рТЗЬ и предоперационное ВУПСА<20 мес. являлись независимыми факторами прогноза БРВ (таблица 7). Относительный риск развития биохимического рецидива при распространении опухоли на семенные пузырьки (стадия рТЗЬ) увеличивался в 14,9 раз (95%ДИ 4,3-35,2). При наличии предоперационного ВУПСА<20 мес. риск возрастал в 7,8 раз (95%ДИ 3,1-17,0).

Таблица 7 — Результаты многофакторного анализа в группе больных РПЖ, перенесших РПЭ ______

Параметр Коэффи циент (Р) Стандарт ная ошибка Статист ика Вальда 72 Р Ехр (Р) 95% ДИ

Патологическая стадия рТЗЬ 2,7 0,6 17,9 <0,0001 14,9 4,3-35,2

Предоперационное ВУПСА<20 мес. 1,8 0,4 8,3 <0,001 7,8 3,1-17,0

Таким образом, исходная кинетика ПСА является важным клиническим и прогностическим фактором у больных РПЖ. Определение ВУПСА дает клиницисту важную информацию об опухолевом потенциале и агрессивности конкретного РПЖ, позволяет прогнозировать его биологическое поведение и течение заболевания, а также способствует выбору оптимальной лечебной тактики.

выводы

1. Скорость прироста ПСА достоверно увеличивается по мере снижения дифференцировки рака предстательной железы, увеличения его распространенности, а также повышения исходного значения сывороточного ПСА (р<0,00001).

2. Скорость прироста ПСА достоверно увеличивается по мере уменьшения возраста и уровня образования больных раком предстательной железы (р<0,01).

3. Исходное время удвоения ПСА является независимым фактором прогноза общей выживаемости больных локализованным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение. При значении времени удвоения ПСА<4,1 мес. риск смерти пациента возрастает в 9,0 раз (95%ДИ 5,1-16,0; р<0,0001).

4. Исходное время удвоения ПСА является независимым фактором прогноза общей выживаемости больных местнораспространенным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение. Относительный риск смерти при величине исходного времени удвоения ПСА<5,3 мес. увеличивается в 8,9 раз (95%ДИ 4,2-18,8; р<0,0001).

5. Исходное время удвоения ПСА является независимым фактором прогноза общей выживаемости больных генерализованным раком предстательной железы, получивших комбинированное гормонолучевое лечение. При значении исходного времени удвоения ПСА<7,8 мес. риск смерти больного возрастает в 4,8 раза (95%ДИ 3,0-7,6; р<0,0001).

6. Частота обнаружения неблагоприятных патоморфологических признаков после радикальной простатэктомии статистически значимо выше в группе больных клинически локализованным раком предстательной железы с предоперационным временем удвоения ПСА<20,0 мес. Риск диагностики местнораспространенной (рТЗа-Ь) и низкодифференцированной опухоли (сумма баллов по шкале Глисона 8-10) в данной группе пациентов увеличивался в 3,0 раза (95%ДИ 1,3-6,9; р=0,004) и в 4,5 раза (95% ДИ 1,0-19,7; р=0,03), соответственно, по сравнению с больными с более низкой скоростью прироста ПСА.

7. Предоперационное время удвоения ПСА является независимым фактором прогноза безрецидивной выживаемости после радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы. Относительный риск развития биохимического рецидива при значении предоперационного времени удвоения ПСА<20,0 мес. возрастает в 7,8 раз (95%ДИ 3,1-17,0; р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленная значимость исходного времени удвоения ПСА в прогнозе отдаленных результатов комбинированного гормонолучевого и хирургического лечения свидетельствует о целесообразности расчета данного параметра у больных раком предстательной железы.

2. Стандартные показания для выполнения радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы целесообразно дополнить расчетом предоперационного времени удвоения ПСА. Предоперационное значение времени удвоения ПСА<20,0 мес. должно считаться пороговым при выделении категории пациентов с высоким риском развития биохимического рецидива после радикальной простатэктомии.

3. Больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию и имеющих распространение опухоли на семенные пузырьки (стадия рТЗЬ), следует относить к группе высокого риска развития биохимического рецидива.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Богомолов, O.A. Индолентный рак предстательной железы - современное состояние проблемы / O.A. Богомолов, М.И. Школьник, Г.М. Жаринов // VII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ, Астана, Казахстан. - Сборник научных трудов. - 2012. - С. 310.

2. Жаринов, Г.М. Индолентный рак предстательной железы: статистика, предполагаемая частота / Г.М. Жаринов, М.И. Школьник, O.A. Богомолов // VII Конгресс Российского общества онкоурологов, М. — Сборник научных трудов. -2012.-С. 47-48.

3. Богомолов, O.A. Возможная частота индолентного течения рака предстательной железы / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник, Н.Ю. Некласова // VIII Всероссийский съезд онкологов, СПб. - Вопросы онкологии (приложение). - 2013. - №3,Т.59. - С. 829-830.

4. Богомолов, O.A. Возможность коррекции терапии рака предстательной железы в XXI веке / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник, С.А. Сидорова // I Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инновации в здоровье нации», СПб. - Сборник научных трудов. - 2013. - С. 28-29.

5. Богомолов, O.A. Возможная частота индолентного рака предстательной железы с учетом исходных характеристик опухоли / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник // VIII Конгресс Российского общества онкоурологов, М. - Сборник научных трудов. - 2013. - С. 34.

6. Богомолов, O.A. Частота рака предстательной железы низкого риска прогрессирования / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник // Научно-практическая конференция (с международным участием) «Инновации в современном федеральном мультидисциплинарном медицинском научном центре», К 95-летию со дня основания ФГБУ РНЦРХТ, СПб. - Сборник научных трудов. - 2013. - С. 91.

7. Богомолов, O.A. Клиническое и прогностическое значения исходного времени удвоения простат-специфического антигена у больных раком предстательной железы / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов // IX Всероссийская конференция молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Томск. - Сибирский онкологический журнал (приложение №1). - 2014. - С. 24.

8. Жаринов, Г.М. Исходное время удвоения простатспецифического антигена: клиническое и прогностическое значение у больных раком предстательной железы / Г.М. Жаринов, O.A. Богомолов // Онкоурология. -2014.-№1.-С. 44—48.

9. Bogomolov, О. Clinical and prognostic values of the pretreatment PSA doubling time in patients with prostate cancer / O. Bogomolov, G. Zharinov, M. Shkolnik // EAU Baltic Meeting, Vilnius, Lithuania. - Abstract book. - 2014. - P. 154.

10. Богомолов, O.A. Предоперационная кинетика простат-специфического антигена - новые возможности в онкоурологии / O.A. Богомолов, Д.А. Тимофеев, Г.М. Жаринов // X Конгресс «Мужское здоровье», Минск, Беларусь. - Сборник научных трудов. - 2014. - С. 172-173.

11. Богомолов, O.A. Значение динамики роста простат-специфического антигена перед дистанционной лучевой терапией / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов // Научно-практическая конференция «Урология, андрология, нефрология - 2014», Харьков, Украина. - Сборник научных трудов. - 2014. - С. 193-194.

12. Богомолов, O.A. Время удвоения простат-специфического антигена -достоверный предиктор безрецидивной выживаемости после радикальной простатэктомии / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник // Научно-практическая конференция «Урология, андрология, нефрология - 2014», Харьков, Украина. - Сборник научных трудов. — 2014. - С. 194.

13. Богомолов, O.A. Прогностическая роль предоперационной кинетики простат-специфического антигена у больных раком предстательной железы / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник // XX межрегиональная научно-практическая конференция онкологов Якутии «Актуальные вопросы эпидемиологии и лечения злокачественных новообразований», Якутск. -Сборник научных трудов. - 2014. - С. 82-83.

14. Богомолов, O.A. Исходное время удвоения простат-специфического антигена - фактор прогноза общей выживаемости больных раком предстательной железы / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов // XX межрегиональная научно-практическая конференция онкологов Якутии «Актуальные вопросы эпидемиологии и лечения злокачественных новообразований», Якутск. - Сборник научных трудов. - 2014. - С. 83-84.

15. Bogomolov, О. Clinical and prognostic values of the pretreatment PSA doubling time in patients with prostate cancer / O. Bogomolov, G. Zharinov, M. Shkolnik // Proceedings book 23rd Biennial EACR Congress, European Journal of Cancer. - 2014. - Vol.50, Suppl.5. - P. 54.

16. Богомолов, O.A. Значение предоперационной кинетики простат-специфического антигена в прогнозировании результатов радикальной простатэктомии / O.A. Богомолов, М.И. Школьник, Г.М. Жаринов // Евразийский онкологический журнал. - 2014. - №3 (03). - С. 673.

17. Богомолов, O.A. Клиническое и прогностическое значение динамики уровня простат-специфического антигена до начала лечения больных раком предстательной железы / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник // Евразийский онкологический журнал. - 2014. - №3 (03). - С. 673-674.

18. Богомолов, O.A. Исходное время удвоения простатического специфического антигена - фактор прогноза общей выживаемости больных раком предстательной железы / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов // IX Конгресс Российского общества онкоурологов, М. - Сборник научных трудов. - 2014. -С. 25.

19. Богомолов, O.A. Прогностическое значение предоперационной кинетики простатического специфического антигена у больных раком предстательной железы / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник // IX Конгресс Российского общества онкоурологов, М. - Сборник научных трудов. -2014.-С. 26.

20. Богомолов, O.A. Динамика концентрации простат-специфического антигена - кинетика роста рака предстательной железы? / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник // Вопросы онкологии. - 2014. - Т.60, №4. -С. 437-448.

21. Богомолов, O.A. Значение кинетики простат-специфического антигена у больных раком предстательной железы перед дистанционной лучевой терапией / O.A. Богомолов, Г.М. Жаринов, М.И. Школьник // VII съезд по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность), М. - Сборник научных трудов. - 2014. - С. 99.

22. Богомолов, O.A. Предоперационная кинетика простат-специфического антигена как фактор прогноза безрецидивной выживаемости после радикальной простатэктомии / O.A. Богомолов, М.И. Школьник, Г.М. Жаринов // Онкоурология. - 2014. - №4. - С. 47-51.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БРВ безрецидивная выживаемость

ВУПСА время удвоения простатического специфического антигена

ДИ доверительный интервал

ДЛТ дистанционная лучевая терапия

ПЖ предстательная железа

ПСА простатический специфический антиген

РОД разовая очаговая доза

РПЖ рак предстательной железы

РПЭ радикальная простатэктомия

СОД суммарная очаговая доза

ROC Receiver Operating Characteristic

Подписано в печать 29.04.2015 Формат 60x84'А6 Цифровая Печ. л. 1.4 Тираж 100 Заказ №32/04 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)