Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Эндотелиальная дисфункция, нарушение гемодинамики и их коррекция у больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой

Прусакова Олеся Юрьевна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, НАРУШЕНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯН В Ш1

Курск-2011

005007067

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Прибылова Надежда Николаевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич доктор медицинских наук Мельчинская Евгения Николаевна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 2012 г. в -^f/f часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор Маль Г.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы внимание исследователей все больше привлекает проблема полиморбидной патологии. Особый интерес стал проявляться к сочетанию БА с АГ. Частота АГ у больных БА колеблется в довольно широком диапазоне - от 7 до 76%, в среднем составляя 34% [Задион-ченко B.C. с соавт., 2008; Чазова И.Е., 2009].

Имеющиеся на сегодняшний день научные данные позволяют рассматривать нарушение структуры и функции эндотелия как ведущий аспект в патогенезе и клинике АГ, атеросклероза и их осложнений [Мартынов А.И., 2010; Бе-ленков Ю.Н, 2010; Чазов Е.И., 2011].

Под влиянием многих факторов (гиперхолестеринемия, курение, гиподинамия, повышенное напряжение гемодинамического сдвига, метаболические, гипоксические влияния и др.) у больных АГ в сочетании с БА формируется дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими оптимальное течение эндо-телийзависимых процессов. Это состояние определяется как ЭД. Ведущим проявлением ЭД является снижение эндотелийзависимой релаксации сосудов и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки [Barst R., 2004; Matchar D.B. et al., 2008; Кароли H.A., 2009].

Гемодинамическая перегрузка артерий при АГ (высокое напряжение сдвига, особенно при гипертонических кризах), гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатико-адреналовой и других нейрогумо-ральных систем также способствуют нарушению образования и/или блокаде действия брадикинина и фактора релаксации эндотелия оксида азота, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, особенно в условиях дыхательной гипоксии при слабоконтролируемой БА [Авдеев С.Н., 2008; Чучалин А.Г., 2010].

В связи с этим несомненный интерес представляет вопрос о нарушениях ЭД у больных с сочетанной патологией - АГ и БА и о влияниях ЭД на формирование структурно-функциональных изменений миокарда у этой когорты больных. Таким образом, изучение и сопоставление влияния различных метаболических, гипоксических, гемодинамических факторов вносит свой вклад в углубление представлений о роли ЭД в прогрессировании АГ и формирование слабоконтролируемой и неконтролируемой БА, что и позволит выделить основные факторы, модуляция которых является наиболее значимой в плане улучшения функционального состояния эндотелия, в достижении целевого уровня АД и состояния контролируемой БА у больных с микст-патологией.

Таким образом, проблема ЭД и ЛГ при сочетании АГ и БА остается актуальной, как и выбор оптимальной и базисной гипотензивной терапии у больных с АГ и БА.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-иследовательской программы ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России. Номер государственной регистрации - 01201056149.

Цель исследования: изучить особенности сердечной и легочной гемодинамики, механизмы формирования и коррекции эндотелиальной дисфункции ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом (Тритаце, Sanofi) и ан-

тагонистом ангиотензина II ирбесартаном (Апровелем, Sanofi) у больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени в сочетании с бронхиальной астмой средней степени тяжести; сопоставить ее с плазменными концентрациями эндотелина-1.

2. Сравнить параметры внутрисердечной и легочной гемодинамики, толщину комплекса интима-медиа и показатели кровотока в сонных артериях с индексом массы тела, с индексом массы миокарда у больных с артериальной гипертонией и бронхиальной астмой.

3. Провести корреляционный анализ показателей эндотелина-1 и эндотели-альной дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка и средним давлением в легочной артерии.

4. Проанализировать корригирующее влияние курсовой и длительной терапии рамиприлом (Тритаце, Sanofi) и ирбесартаном (Апровелем, Sanofi) на показатели артериального давления, диастолическую дисфункцию сердца, эндотелиальную дисфункцию, гемодинамику у больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой.

5. Разработать и внедрить новый подход к лечению больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой на основе полученных данных для коррекции дисфункции эндотелия и нарушения гемодинамики.

Научная новизна. Впервые с использованием системного подхода оценены параметры внутрисердечной и легочной гемодинамики у больных с АГ в сочетании сБА.

Установлены особенности элевации легочной гипертензии, диастолической дисфункции левого желудочка сердца при коморбидной патологии. Доказана связь этих нарушений с эндотелиальной дисфункцией и повышением содержания эндотелина-1 в плазме у больных с АГ и БА.

Впервые проведена сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента - рамиприлом и антагонистом рецепторов ангиотензина II - ирбесартаном на диастолическую функцию миокарда и эндотелиальную дисфункцию, гемодинамику у больных с АГ на фоне БА.

Получена новая информация о возможностях коррекции нарушений легочной гемодинамики у больных с АГ и БА с помощью ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана на фоне базисной терапии.

Практическая значимость. В работе выявлено наличие эндотелиальной дисфункции по результатам простой доступной манжеточной пробы, которая может использоваться как наиболее ранний диагностический критерий легочной гипертензии при АГ и БА.

С целью коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушений систолической и диастолической функции ЛЖ, ЛГ проведена сравнительная оценка клинической эффективности применения антигипертензивных препаратов у больных АГ и БА, обосновано применение иАПФ (рамиприла) и АРА (ирбесартана)

на фоне базисной терапии с целью улучшения показателей внутрисердечной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции, уменьшения ЛГ для выработки индивидуального подхода с целью повышения комплаентности к лечению и снижения риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений. Определены подходы к выбору вариантов гипотензивной коррекции с учетом индекса массы тела и массы миокарда у пациентов. Результаты исследования позволили разработать практические рекомендации по оптимизации лечения больных с АГ иБА.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявленная эндотелиальная дисфункция ассоциирована с резким снижением эндотелийзависимой вазодилатации, ростом эндотелина-1 в плазме крови, увеличением толщины комплекса интима-медиа, нарушением систолической и диастолической скорости кровотока параллельно степени артериальной гипертонии и тяжести бронхиальной астмы, а также давности заболеваний.

2. Установлена прямая корреляционная связь между степенью эндотелиальной дисфункции, величиной среднего давления в легочной артерии, толщиной комплекса интима-медиа и индексом массы тела, индексом массы миокарда в случае сочетания артериальной гипертонии и бронхиальной астмы.

3. При сравнительном анализе курсового лечения рамиприлом и ирбе-сартаном на фоне базисной терапии бронхиальной астмы и артериальной гипертонии отмечен выраженный клинический гипотензивный эффект со значительным улучшением функции эндотелия и диастолической функции миокарда особенно при лечении ирбесартаном, являющимся метаболически нейтральным и не влияющим отрицательно на показатели функции внешнего дыхания.

4. Длительная коррекция артериальной гипертонии у больных бронхиальной астмой ирбесартаном или рамиприлом на фоне базисной терапии приводит к уменьшению эндотелиальной дисфункции, нормализации давления в легочной артерии, уменьшению проявлений хронической сердечной недостаточности.

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического, пульмонологического отделений и отделения ультразвуковой диагностики ГМУ «Курская областная клиническая больница», в амбулаторной и клинической практике лечебных учреждений Курской области (МУЗ «Городская больница имени Н.С. Короткова»), в учебном процессе кафедры внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО КГМУ Минздрав-соцразвития России.

Публикации. По теме диссертации в соавторстве опубликовано 20 статей, из них 3 в изданиях, определенных ВАК при Министерстве образования и науки РФ, содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, ею проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертации, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных.

Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 80-90%, в анализе и обобщении результатов работы - 90-95%. Проведены моделирование дизайна исследования, мониторинг основных параметров, научное обоснование и обобщение полученных результатов.

В публикациях 1, 3, 17, указанных в автореферате, автором лично проведено исследование эндотелиальной дисфункции плечевой артерии с помощью манжеточной пробы1, эндотелина-1 в крови методом иммуноферментного анализа2, в статьях 2, 5, 8, 11, 16, 18, 19, 20 разработано гипотензивное лечение больных с микст-патологией - артериальной гипертонией и бронхиальной астмой.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практических межрегиональных конференциях (г. Курск, 2009, 2010); конференции с международным участием (г. Курск, 2010, 2011); на XVII, XVIII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2010 и 2011); на 20 и 21 национальных конгрессах по болезням органов дыхания (г. Москва, 2010; г. Уфа, 2011) в виде стендового доклада; на конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (г. Москва, 2009); на 75-й итоговой конференции КГМУ и Центрально-Черноземного научного центра РАМН (г. Курск, 2011); на заседании Курского научного общества кардиологов, терапевтов, пульмонологов (г. Курск, 2009,2010,2011 гг.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель включает 177 литературных источников, в том числе 99 отечественных и 78 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась в течение 2008-2011 гг. на базе кардиологического и пульмонологического отделений, отделения ультразвуковой диагностики, клинико-диагностической лаборатории, отделения гравихирургии крови ГМУ «Курская областная клиническая больница», на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцраз-вития России.

Критериями включения пациентов в исследование были: АГ (казуальное значение САД 140-179 мм рт.ст. и/или ДАД 90-109 мм рт.ст.), т.е. 1 или 2 сте-

' Результаты эхокардиографического исследования консультированы заведующим отделением ультразвуковой диагностики ГМУ КОКБ, к.м.н. М.В. Новиковым, за что мы выражаем ему искреннюю благодарность.

2 Определение уровня эндотелина-1 в ЭДТА-плазме с помощью иммуноферментного анализа выполнялось в лаборатории отделения гравихирургии крови ГМУ КОКБ, результаты консультированы заведующим отделением, к.м.н. С.Н. Нестеренко, за что мы выражаем ему искреннюю благодарность.

пени по классификации ВОЗ 1999г. и Российским рекомендациям, 2008; ДЦ ЛЖ; сохраненная систолическая функция ЛЖ (ФВ ЛЖ >45%); ХСН I-II ФК по NYHA; синусовый ритм сердца; наличие БА смешанного генеза средней степени тяжести в стадии стихающего обострения или ремиссии в соответствии с критериями GINA, 2008; ЛГ.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись: АГ 3 степени (САД >180 мм рт.ст. и/или ДАД >110 мм рт.ст.); симптоматические артериальные гипертензии; ИБС; заболевания сердца различной этиологии; ХСН III-IV ФК по NYHA; систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ < 45%); клинически значимые соматические заболевания других органов, требующие фармакологической коррекции; тяжелая БА; хроническая обструктивная болезнь легких в качестве сопутствующего заболевания; сахарный диабет; употребление иАПФ и/или APA1I в течение последнего месяца, либо анамнестические указания на их непереносимость.

Нами проанализированы 420 историй болезни больных с обострением БА, у 265 больных диагностирована АГ, что составило 63%. По данным суточного мониторирования АД АГ у госпитализированных больных БА среднего и тяжелого течения зарегистрирована в 70% случаев. У 20 пациентов АГ диагностирована только в период неконтролируемой и слабоконтролируемой астмы (так называемая пульмоногенная гипертензия в 7,5%).

Исследование проводилось рандомизированным открытым проспективным способом. В исследование было включено 80 пациентов с БА средней степени тяжести в сочетании с АГ 1-2 степени.

Средний возраст больных составил 52,9±4,2 года (от 41 до 69 лет). Среди больных преобладали женщины - 54 (68%), мужчин было 26 (32%). У 22 (28%) АГ регистрировалась 1 степени, у остальных 58 (72%) - 2 степени. Средние значения САД 140-179 мм рт.ст. и/или ДАД 90-109 мм рт.ст., т.е. 1 или 2 степени по Российским рекомендациям, 2008. Длительность АГ составила 5,8± 2,7 года. Верификация диагноза БА осуществлялась в соответствии с положениями GINA, 2008. Длительность БА составила 4,8±1,4 года.

Анамнестически у 44 человек (56%) первые симптомы АГ возникли до манифестации БА, у 18 (22%) - одновременное появление симптомов АГ и БА. Больные (п=18; 22%), у которых АГ развилась после 3-7 лет течения БА, указывали на наличие родственников, страдающих АГ, в 62% случаев, средний возраст манифестации АГ у этих больных 50±1,0 года, что вполне соответствовало возрасту, в котором чаще всего АГ развивается. Таким образом, по временному критерию можно было исключить у большей части больных с сочетанным течением АГ и БА пульмоногенную АГ.

Для оценки базальных клинико-функциональных особенностей сочетан-ного течения АГ и БА было обследовано три контрольные группы пациентов: страдающих АГ 1-2 степени (п=15), с БА средней степени тяжести и нормальным уровнем АД (п=15), здоровые добровольцы без АГ и БА (п=16).

В группе пациентов с сочетанной патологией наследственность по БА была отягощена в 27%, по АГ - в 65% случаев. В контрольных группах больных наследственность была отягощена в 73% случаев по АГ и в 33% случаев по БА.

Фактор риска возникновения АГ - избыточный вес - у больных с сочетан-ной патологией встречался в 73% случаев, в группе больных с АГ - 40% и БА - 27%.

Среди больных АГ в сочетании с БА курили 18%: женщины 9%, мужчины 91%. Индекс пачка/лет курильщиков равнялся 20,3±2,1.

Согласно классификации NYHA (1964 г.) и с помощью использования теста 6-минутной ходьбы ХСН I ФК была зарегистрирована у 30% пациентов, а II ФК - у 70%. В группе с сочетанной патологией (АГ и БА) физические возможности 80% пациентов соответствовали ХСН II ФК, а 20% - ХСН I ФК по NYHA. Длительность ХСН составила 3,9±3,2 года.

Рандомизация проводилась по следующим стратификационным критериям: по возрасту и тендерным особенностям, длительности и тяжести заболеваний.

При дальнейшем углубленном обследовании (определение диастолической функции сердца, давления в легочной артерии, функции внешнего дыхания) пациенты распределены на две рандомизированные группы для лечения: Тритаце 5 мг/сутки и Апровелем в дозе 150 мг/сутки на фоне ингаляционной бронхоли-тической и противовоспалительной терапии Б А (симбикорт 160/4,5 мкг 2 ингаляции х 2 раза, беродуал с лазолваном через небулайзер).

Через неделю при недостижении целевого уровня АД (>140/90 мм рт.ст.) доза Тритаце или Апровеля титровалась (10 и 300 мг/сут).

Все больные, достигшие целевого уровня АД или адекватного антигипер-тензивного эффекта, через 2 недели лечения продолжили участие в исследовании еще в течение 2 месяцев.

Клинические исследования проводились по общепринятым методикам, заключавшимся в физикальном обследовании, лабораторных и инструментальных методах, ФВД. Программа инструментального обследования включала: ЭхоКГ на аппаратах "Aloka 1700", "LOGIQ 500" с использованием ультразвуковых датчиков с частотой 3,5 мГц. Внутрисердечную гемодинамику определяли по номенклатуре и стандартизации American Society of Echocardiography.

Учитывались морфофункциональные показатели ЛЖ и ПЖ: КСР (см), КДР (см), МЖП (см), ЗСЛЖ (см), ИММЛЖ (г/м2), ФВ (%), КСО (мл), КДО (мл), пик Е (м/сек), пик А (м/сек), Е/А, СрДЛА (мм рт.ст.).

ГМЛЖ и тип ремоделирования ЛЖ определяли с учетом значений ИММЛЖ, ТЗСЛЖ и радиуса ЛЖ на основании рекомендаций ВНОК (2008).

Проводили УЗИ ОСА с определением скорости кровотока и морфологии стенки.

Определяли степень ЭЗВД сосудов при проведении функциональных проб по Celermajer и соавт. (1992). Линейным датчиком 10 МГц измерялась вазомоторная реакция ПА при манжеточной пробе с РГ. Оценивали уровень ЭТ-1 в ЭДТА - плазме с помощью иммуноферментного анализа (набор Biotnedica, кат. № 442-0052).

Статистическую обработку проводили с использованием программной системы "STATISTICA 6.0", а также с помощью компьютерной программы "EXCEL-2000".

При обработке полученных данных использовали парный и непарный критерий Стьюдента.

Для оценки силы связи между необходимыми показателями использовался корреляционный анализ с представлением результатов в виде корреляции Пирсона (г). Различия между группами пациентов признавали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ЭД, нарушение гемодинамики и ЛГ у больных с АГ в сочетании с БА

При анализе исходных ЭхоКГ показателей у пациентов с АГ и БА было выявлено достоверное увеличение: ЛП до 3,7±0,05 см, ТМЖП 1,14±0,02 см, ТЗСЛЖ 1,62±0,02 см, КДОЛЖ до 148,55±3,0 мл по сравнению с 118,30 ±2,1 мл в контрольной группе, КСОЛЖ 42,94±1,73 мл, увеличение СрДЛА до 28,19±2,32 мм рт.ст., ИММЛЖ 140,58±29,17 г/м2, ПП 3,08±0,06 см, ПЖ 2,92±0,05 см, V ЛА 0,98±0,02 м/с (табл. 1).

Таблица 1

Исходные ЭхоКГ показатели у больных АГ н БА

в сравнении с контрольными группами _

Показатели АГ 1-2 ст. и БА средней степени (п=80) АГ 1-2 ст. (п=15) БА средней ст. (п=15) Контрольная группа (п=16)

ЛП, см 3,7±0,05* л# 3,46±0,07л# 2,9 ±0,14 2,78 ±0,17

КДРлж, см 4,9±0,10 4,71±0,12 4,69 ± 0,24 4,70 ±0,28

КСРлж, см 3,2±0,05 3,15 ±0,07 '2,93 ±0,21 2,88 ±0,37

КДОлж, мл 148,55±3,0*л и 145,37±4,41 л# 137,30±1,4 118,30 ±2,1

КСОлж, мл 42,94±1,73л# 36,03 ±2,55 л # 32,80±1,07 30,90 ±0,9

МЖП, см 1,14±0,02 *л# 1,05 ±0,02 л# 0,94±0,09 0,92 ±0,12

ТЗСлж, см 1,62±0,02*л# 0,93 ±0,4 л # 0,89±0,12 0,88 ±0,10

ПП, см 3,08±0,06 *л М 2,84 ±0,08 2,90±0,12*л 2,73 ±0,27

ПЖ, см 2,92±0,05 *л# 2,79±0,05 2,89±0,08 *л 2,32±0,20

V ЛА, м/с 0,98±0,02 *л 0,77±0,01 0,97 ± 0,01*л 0,85±0,03

СрДЛА, мм рт.ст. 28,19±2,32 *л# 19,32±1,08 23,32 ±1,08 *л 20,8±0,5

ФВ ЛЖ, % 64,14±1,07л# 65,43±1,11 л# 69,32 ±1,22 71,52±1,61

ОТС ЛЖ, см 0,56±0,11 *#л 0,50 ±0,12 #л 0,46 ±0,02 0,42±0,05

ИММ ЛЖ, г/м2 140,58±29,17*#л 134,0±23,05#А 127,87±15,21 123,03±10,55

Примечание: достоверность различий по сравнению с группой АГ * - р<0,05; достоверность различий по сравнению с группой АГ и БА # - р<0,05; достоверность различий по сравнению с контрольной группой л - р<0,05.

В таблице 2 приведены исходные показатели диастолической функции сердца, полученные при изучении трансмитрального кровотока.

Таблица 2

Исходные допплерЭхоКГ показатели диастолической функции ЛЖ

Показатели АГ 1-2 ст. и БА средней ст. (п=80) АГ 1-2 ст. (п=15) БА средней ст. (п=15) контрольная группа (п=16)

VE, м/с 0,68±0,04*л# 0,71±0,04*# 0,78±0,07* 0,62±0,06

VA, м/с 0,81±0,03*л 0,86±0,04*# 0,81±0,02* 0,35±0,03

E/A 0,78±0,02*л# 0,87±0,02*# 0,96±0,04* 1,48±0,03

Примечание: достоверность различий по сравнению с контрольной группой * - р<0,01; достоверность различий по сравнению с группой АГ А - р<0,01; достоверность различий по сравнению с Б А # - р<0,01.

Анализ полученных данных показал, что у всех пациентов с АГ и БА наблюдалась ДД, что проявлялось нарушением соотношения пиковых скоростей трансмитрального кровотока (E/A) в фазах быстрого наполнения (пик Е) и систолы предсердий (пик А). В группе больных АГ и группе больных АГ в сочетании с БА наблюдалось снижение пика Е и компенсаторное увеличение пика А, а следовательно, уменьшение соотношения E/A (до 0,78±0,02 в группе с микст-патологией), что являлось главным показателем развивающейся ДД сердца.

В процессе становления АГ и БА ремоделирование ЛЖ носит адаптивный характер. В ответ на перегрузку давлением происходит утолщение стенок и уменьшение полости ЛЖ, в группе с микст-патологией преобладающей геометрической формой была концентрическая ГЛЖ. Дальнейшее развитие АГ приводило к прогрессированию гипертрофии миокарда, а в последующем - и дила-тации ЛЖ (эксцентрическая ГЛЖ), что вело к «срыву» компенсации и снижению сократимости ЛЖ. Нормальная геометрическая модель у больных с соче-танной патологией не выявлена (рис. 1).

■ эксцентрическая гипертрофия

Ш концентрическая гипертрофия

АГи БА

□ концентрическое ремоделирование

а нормальная геометрическая форма ЛЖ

40 60 80

Рис. 1. Геометрические модели ЛЖ у больных с АГ и БА в сравнении с пациентами контрольных групп до лечения.

Таким образом, анализ нарушений диастолической функции ЛЖ, его геометрической формы показал, что геометрическая перестройка ЛЖ ассоциировалась с прогрессированием ДД. Наиболее выраженные структурно-геометрические изменения и нарушения диастолической функции ЛЖ выявлены у больных с эксцентрическим вариантом ремоделирования.

Нами выявлены корреляционные связи: ИМТ и ГМЛЖ (г=+0,6, р<0,001), ГМЛЖ и СрДЛА (г=+0,3, р<0,01), СрДЛА и Е/А (г=-0,56, р<0,001), ЭД и СрДЛА (+0,4, р<0,01), что совпадало с результатами исследований: формирование диастолической функции сердца является предиктором ЛГ (Прибы-лов С.А., 2008; Кароли, 2009; ваНе N.. 2009).

У пациентов АГ в сочетании с БА и ожирением выявлена ЛГ (СрДЛА=29,56±1,6 мм рт.ст.), в аналогичной группе без ожирения не регистрировалась ЛГ (СрДЛА=20,7±0,8 мм рт.ст.).

У больных АГ в сочетании с БА и ожирением с ростом массы тела достоверно определялась ЛГ и нарастали факторы риска сердечной недостаточности, уровни САД, ДАД, СДЛА (рис. 2).

Рис. 2. СрДЛА, САД, ДАД до лечения у больных АГ и БА в зависимости от наличия ожирения (ИМТ>35 кг/м2).

Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем * - р<0,05; достоверно значимые межгрупповые различия # - р<0,05.

По данным дуплексного сканирования ОСА выявлены признаки атеросклероза и изменения сосудистой стенки: увеличение ТИМ (среднее значение 1,23±0,12 мм), наличие атеросклеротических бляшек (табл. 3).

Таблица 3

Оценка исходного состояния ОСА у пациентов различных групп

Показатели АГиБА АГ 1-2 степени контрольная

(п=80) (п-15) группа

п=16

ТИМ, мм 1,23±0,12*л 1,16±0,13* 0,77±0Д5

Усист, см/с 90,8±17,6*л 77,9±13,6* 94,2 ±11,1

Удиаст, см/с 21,66±5,0*л 17,6±5,3* 22,3±4,2

Примечание: достоверность различий по сравнению с контрольной группой * - р<0,05; достоверно значимые межгрупповые различия Л - р<0,05.

Среди пациентов с микст-патологией утолщение ТИМ имело место у 87% человек, наличие атеросклеротической бляшки в ОСА зарегистрировано у 58% больных.

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали ультразвуковым не-инвазивным методом по реакции ПА на РГ. Исходно диаметр ПА в группах достоверно различался (4,8±0,1 мм у пациентов с АГ и 3,55±0,04 мм у больных АГ и БА). Показатели кровотока в группе больных при сочетании АГ и БА (систолическая скорость 62,2±0,34 см/с, диастолическая скорость 9,8±0,03 см/с) были ниже по сравнению с параметрами у пациентов с АГ без БА (в систолу 78,2±2,02 см/с, в диастолу 12,9±0,7 см/с).

Оценка сосудодвигательной функции ПА у больных с полиморбидной патологией показала, что диаметр ПА сужен, достоверно снижена систолическая и диастолическая скорость кровотока в ПА и через 1-2-3 мин после снятия манжеты определялась выраженная вазоконстрикция (2,3%), в 3,5 раза превосходящая показатель группы контроля (8,3%). Основной показатель ЭД - концентрация ЭТ-1 (0,74±0,07 фмоль/л) - регистрировался выше в группе больных, у которых наблюдалось более выраженное нарушение реакции эндотелия на РГ, т.е. у больных при сочетании АГ и Б А, что в 3,3 раза больше нормы.

После исследования функционального состояния эндотелия у больных АГ и БА недостаточная вазодилатация определялась у 48 (80%) пациентов, патологическая вазоконстрикция у 7 (11,7%), нормальная функция эндотелия зарегистрирована у 5 (8,3%). У пациентов с АГ без БА в 20% случаев была нормальная эндотелиальная функция, у 80% - недостаточная вазодилатация. Парадоксальной вазоконстрикции не наблюдалось.

Причем на сопряженность этих процессов указывала обратная корреляционная связь между концентрацией ЭТ-1 в крови и ЭЗВД (г=-0,7, р<0,01), которая выявлялась у всех пациентов.

У больных АГ и БА с ожирением отрицательный прирост диаметра ПА зарегистрирован у 25%, ЭЗВД<10% - у 75%. У больных АГ и БА без ожирения вазоконстрикция наблюдалась у 13%, ЭЗВД<10% - у 97%.

В ответ на пробу с РГ в когорте пациентов с АГ и БА, и особенно при ожирении, отмечалось увеличение скорости кровотока при снятии манжеты (в систолу скорость возросла на 4,8 см/с, в диастолу на 1,5 см/с); в группе больных с АГ, не страдающих БА, на 8,7 см/с и 2,8 см/с соответственно.

При патологической вазоконстрикции концентрация ЭТ-1 была достоверно выше (0,96±0,001 фмоль/мл, р<0,05), чем у пациентов с недостаточной вазо-дилатацией (0,65±0,02 фмоль/мл, р<0,05).

В проводимом нами исследовании выявлено достоверное снижение ЭЗВД с увеличением длительности АГ и БА.

Так, у пациентов с анамнезом заболевания по БА менее 5 лет ЭЗВД составляла 2,8±0,10%, с длительностью от 5 до 10 лет - 2,3±0,09%, а более 10 лет - 1,7±0,06%.

У пациентов с анамнезом заболевания по АГ менее 5 лет ЭЗВД составляла 4,2±0,07%, с длительностью от 5 до 10 лет - 1,5±0,06%, а более 10 лет -0,3±0,01%.

В группе пациентов с АГ и БА с патологической вазоконстрикцией регистрировались более высокие цифры СрДЛА (35,3±0,2 мм рт.ст.) в сравнении с группой больных, у которых при проведении пробы с РГ была установлена недостаточная вазодилатация (СДЛА 26,0±1,1 мм рт.ст., р<0,01) (рис. 3).

Ь г 2

Рис. 3. Величина исходного СрДЛА и выраженность эндотелиальной дисфункции у пациентов с микст-патологией - АГ и БА.

Примечание: достоверность различий по сравнению с контрольной группой * -р<0,05 ; достоверно значимые межгрупповые различия # -р<0,05.

Приведенные данные свидетельствовали о снижении ЭЗВД реакции у больных АГ и БА, что связано с воздействием бронхоспастической гипоксии на атерогенез в сосудистой стенке.

Результатами наших исследований показано, что на способность эндотелия к вазодилатации влияли совокупность факторов, нарушение функции миокарда с явлениями гипоксии, ожирение, длительность АГ, БА, СрДЛА.

Оценка эффективности лечения иАПФ и АР АН ЭД,

нарушений гемодинамики и ЛГ у больных с АГ в сочетании с БА

В результате 2-месячной коррекции отмечалась тенденция к снижению АД, у пациентов с сочетанием АГ и БА на фоне приема Апровеля: выявлено достоверное снижение САД с 162 до 129, ДАД с 97 до 83 мм рт.ст. У пациентов при фармакотерапии Тритаце зарегистрировано достоверное снижение САД с 164 до 139, ДАД с 98 до 88 мм рт.ст. к концу терапии соответственно.

К двум месяцам терапии комплаентность больных составила 91%.

В подгруппе больных с АГ и БА, получавших Тритаце, в результате развившихся побочных эффектов в виде сухого, непродуктивного, приступообразного кашеля, першения в горле терапия была отменена у 12% пациентов.

Кроме того, в подгруппе больных с АГ и БА, получавших рамиприл, наблюдались: сердцебиение у 3% пациентов, сухость во рту у 5%, головокружение - 3%, чувство усталости - 3%, лечение было продолжено после титрации дозы препарата.

В группе пациентов, получавших Апровель, побочные эффекты выявлены у 6% больных (у 3% головокружение и 3% чувство усталости), отмены препарата не потребовалось.

Анализируя влияние рамиприла и ирбесартана на ЭхоКГ показатели, было выявлено достоверное уменьшение объемных размеров: ЛП сократилось на 8% (6%); КДО уменьшился на 10% (9%); КСО на 11% (10%); на 30% (29%) снизилось СрДЛА (табл. 4).

Таблица 4

ЭхоКГ показатели функционального состояния ЛЖ и ПЖ у больных

с сочетанием АГ и БА при длительной гипотензивной терапии

Показатели До лечения После лечения До лечения После лечения

Тритаце Тритаце Апровелем Апровелем

(п=40) (п=35) (п=40) (п=38)

ЛП, см 3,6±0,03 3,3±0,03* 3,7±0,02 3,5±0,02*

ТМЖП, см 1,3±0,02 1,23±0,02 1,34±0,12 1,29±0,16

КДО, мл 148,4±3,6 133,1±2,9* 145,2±4,3 131,7±4Д*

КСО, мл 58,8±3,2 52,4±3,8* 60,1±3,2 54,3±2,8*

ПЖ, см 2,6±0,22 2,5±0,25 2,7±0,25 2,6±0,30

ПП, см 3,3±0,28 3,1±0,3 3,5±0,28 3,3±0,5

СрДЛА, 29,9±3,1 20,9±3,4* 31,2±3,0 22,1±3,6*

мм рт.ст.

Примечание: достоверность различий до и после лечения * - р<0,05; достоверность различий между группами л - рО,05.

В результате лечения препаратом Тритаце больных с АГ в сочетании с БА в течение 2 месяцев вазоконстрикция сократилась в 2 раза, вазодилатация ПА более 10% составила 52%. Однако лечение Апровелем привело к лучшим результатам, в 2,2 раза выросло число больных с нормальной вазодилатирующей функцией и сократилось количество пациентов с вазоконстрикцией в 5,5 раза.

Наиболее значимая динамика наблюдалась после лечения Апровелем в сравнении с показателями до лечения, а также с терапией Тритаце (рис. 4).

□ вазодилатация ПА более 10%

№ вазодилатация менее 10%

ЕЭ парадоксальная вззоконстрикция

Рис. 4. Влияние базисной терапии, Тритаце и Апровелем на функцию эндотелия у больных АГ в сочетании с БА через 2 месяца лечения.

Примечание: достоверность различий до и после лечения * р<0,05; достоверность различий между группами ** - р<0,05.

Таким образом, применение иАПФ (Тритаце, Sanofi) у больных АГ с БА позволило восстановить нарушенную сосудодвигательную функцию эндотелия.

Таблица 5

Сравнительное влияние длительной терапии Апровелем и Тритаце

Показатель Тритаце Апровель

до лечения (п=40) после лечения (п=35) до лечения (п=40) после лечения (п=38)

Эндотелии-1, фмоль/мл 0,73±0,07 0,30±0,03* 0,73±0,08 0,29±0,02*

VE, см/с 0,77±0,17 0,81±0,11* 0,76 ±0,16 0,80±0,14*

VA, см/с 0,87±0,15 0,80±0,14* 0,86 ±0,14 0,83±0,13*

E/A 0,78±0,17 1,01±0,18*л 0,79 ±0,15 0,98±0,21*

Примечание: достоверность различий до и после лечения * р<0,05; достоверность различий между группами А - р<0,05.

По уровню ЭТ-1 на момент поступления обе подгруппы пациентов с АГ и БА практически не отличались - 0,73±0,07 фмоль/мл для подгруппы - Тритаце и 0,73±0,08 фмоль/мл для подгруппы - Апровель. Через 2 месяца лечения наблюдалось снижение уровня ЭТ-1 в крови, в подгруппе - Тритаце 0,30± 0,03 фмоль/мл и Апровель - 0,29±0,02 фмоль/мл соответственно (табл. 5).

В изучаемых подгруппах пациентов с АГ и БА отмечен одинаковый прирост пика Е (на 0,04 см/с), что отражало снижение жесткости миокарда ЛЖ во время диастолы ЛП при лечении обоими препаратами. В то же время зарегистрировано более выраженное снижение скорости трансмитрального кровотока

во время систолы предсердий в подгруппе пациентов при лечении рамиприлом. Выраженный эффект рамиприла на ДД гипотетически связан с липофильно-стью этого препарата и хорошим проникновением его в сердечную мышцу с блокадой внутритканевой РААС.

Динамика изменений показателей ФВД представлена в таблице 6. На фоне гипотензивной и противовоспалительной базовой терапии у всех больных с АГ и БА был купирован бронхообструктивный синдром, значительно уменьшилась, а у 46% больных полностью исчезла потребность в /32-агонистах короткого действия.

Таблица 6

Динамика изменений показателей ФВД у пациентов с АГ и БА

при длительной гипотензивной терапии

Показатель До лечения Тритаце (п=40) После лечения Тритаце (п=35) До лечения Апровелем (п=40) После лечения Апровелем (п=38)

ОФВ1 64,52± 13,53 85,60±8,27* 64,20±12,55 84,49+5,35*

ЖЕЛ 75,52±11,36 90,77+5,86* 75,24+11,14 90,89+6,44*

индекс Тиффно 91,63+11,40 99,53+9,13* 91,33±15,87 95,73±11,26*

Примечание: достоверность различий до и после лечения * - р<0,05; достоверность различий между группами А - р<0,05.

Результаты нашего исследования свидетельствовали о перспективности использования ирбесартана на фоне базисной терапии БА для лечения больных АГ 1 -2 степени в сочетании с БА средней степени тяжести, так как длительная терапия (2 месяца) Апровелем (150-300 мг 1 раз в сутки) приводила к уменьшению ГМЛЖ, нормализации уровня ЭТ-1 и функции эндотелия на фоне стойкого целевого уровня АД ниже 130/80 мм рт.ст. и нормализации давления в легочной артерии.

Резюмируя результаты наших клинических и допплер-ЭхоКГ исследований у 126 больных, можно рекомендовать ирбесартан (Апровель, Sanofi) на фоне базисной терапии БА для снижения АД, СрДЛА, профилактики и лечения прогрессирования ЭД, систолической и ДД миокарда, что способствовало быстрому достижению контроля над БА, улучшению качества жизни и прогноза у больных с АГ в сочетании с БА.

В группе больных, принимавших Апровель, отмечено потенцирование положительных сдвигов на ФВД, сопровождающихся достоверным повышением ЖЕЛ, индекса Тиффно и объема форсированного выдоха в 1 с. Применение в качестве гипотензивного препарата Тритаце менее целесообразно у больных с АГ и БА в связи с появлением и усилением кашля у 12% пациентов с АГ и БА, подобных побочных эффектов при лечении Апровелем не наблюдалось.

Таким образом, АРА, который благодаря хорошей переносимости, эффективности обеспечивал в большинстве случаев стабильный и надежный контроль АД, может быть оптимальным препаратом выбора при лечении АГ у больных БА.

Выводы

1. Установлена большая распространенность артериальной гипертонии у больных бронхиальной астмой (63%) с высокой частотой гипертонических кризов, особенно при неконтролируемой бронхиальной астме, и относительно небольшая частота так называемой пульмоногенной артериальной гипертензии (у 7,5% пациентов). У 56% больных при сочетании артериальной гипертонии 1-2 степени и бронхиальной астмы средней степени тяжести наблюдалась легочная гипертензия, у 70% - сочетание выраженной эндотелиальной дисфункции II-III степени с увеличением в 2 раза концентрации эндотелина-1 в плазме крови, большая частота развития гипертрофии левого (83%) и правого (30%) желудочков по сравнению с больными с артериальной гипертонией без сопутствующей патологии органов дыхания.

2. В группе больных с сочетанной патологией в 2,6 раз чаще наблюдалась диастолическая дисфункция левого и правого желудочков с нарушением скорости диастолического трансмитрального и транстрикуспидального кровотока наполнения, чем у больных с артериальной гипертонией без бронхиальной астмы.

3. Установлены более выраженные тендерные отличия частоты диасто-лической дисфункции левого желудочка сердца в группе больных с сочетанием артериальной гипертонии и бронхиальной астмы, особенно при развитии абдоминального ожирения, по сравнению с больными с артериальной гипертонией без бронхиальной астмы (у женщин в 78% случаев, у мужчин в 37%, против 37% и 22% соответственно).

4. Сочетание артериальной гипертонии и бронхиальной астмы сопровождалось нарушением диастолической скорости кровотока в центральных артериях с увеличением толщины комплекса интима-медиа, наличием у 52% больных атеросклеротических бляшек в сонных артериях на фоне эндотелиальной дисфункции II-III степени.

5. У больных с артериальной гипертонией 1-2 степени в сочетании с бронхиальной астмой средней степени тяжести впервые доказано позитивное влияние антигипертензивной монотерапии рамиприлом (Тритаце, Sanofi) на фоне базисного лечения бронхиальной астмы на эндотелиальную дисфункцию выразившееся в уменьшении уровня эндотелина-1 в плазме крови, нормализации вазодилатирующей функции плечевой артерии у 52% пациентов, уменьшении в 2 раза патологической вазоконстрикции с достоверным увеличением скорости раннего диастолического наполнения левого (на 15%) и правого (на 12,4%) желудочков сердца и снижении скорости позднего диастолического наполнения на 8,8% и 14%, с ростом соотношения E/A. Однако терапия рамиприлом не всегда является безопасной в отношении показателей внешнего дыхания (у 12% больных с сочетанной патологией было отмечено усиление кашля).

6. Впервые показано позитивное влияние длительной терапии антагонистом ангиотензина II ирбесартаном (Апровелем, Sanofi) на фоне базисного лечения бронхиальной астмы на эндотелиальную дисфункцию с нормализацией уровня эндотелина-1 в плазме крови и вазодилатирующей функции плечевой артерии у 68% больных с сокращением в 5,6 раза у них патологической вазо-

констрикции. Зарегистрировано позитивное влияние лечения ирбесартаном на диастолическую функцию сердца с ростом соотношения E/A, с быстрым достижением целевого уровня артериального давления, снижением легочной ги-пертензии и улучшением показателей функции внешнего дыхания, улучшением качества жизни у больных артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой.

Практические рекомендации

1. С целью ранней диагностики эндотелиальной дисфункции, легочной гипертензии и оценки эффективности результатов лечения больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой в поликлинических условиях рекомендуется шире использовать допплерэхокардиографическое исследование с проведением простой доступной информативной манжеточнолй пробы по Celermajer и с расчетом давления в легочной артерии.

2. В лечении больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой целесообразно назначать на фоне базисной терапии ингибитор АПФ (Тритаце, Sanofi) в дозе 5-10 мг при условии отсутствия побочного эффекта в виде усиления кашля (у 12% пациентов).

3. Оптимальным препаратом в лечении больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой является антагонист ангиотензина II ирбесартан (Апровель, Sanofi) в дозе 150-300 мг, позволяющий достичь в оптимальные сроки целевой уровнь артериального давления, способствовать снижению среднего давления в легочной артерии, ликвидации диастолической дисфункции сердца и эндотелиальной дисфункции, а также вызывать регресс гипертрофии левого и правого желудочков сердца, легочной гипертензии, хронической сердечной недостаточности. Терапия является безопасной и эффективной в отношении показателей функции внешнего дыхания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лёгочная гипертензия и диастолическая дисфункция сердца у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ пожилого возраста / С.А. Прибы-лов, Б.Д. Жидких, О.Ю. Прусакова, Мустак Али И Курск, науч.-практ. вести. «Человек и его здоровье». - 2009. - № 4. - С. 80-89.

2. Новые подходы к терапии изолированной систолической гипертензии / С.А. Прибылов, H.H. Прибылова, О.Ю. Прусакова, Мустак Али // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, прил. 2. - С. 89.

3. Эндотелиальная дисфункция и особенности гипертонического и ише-мического ремоделирования сердца у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, М.В. Гайсинская, О.Ю. Прусакова, Мустак Али // Артериальная гипертензия. - 2009. - 'Г. 15, прил. 2. - С. 89-90.

4. Нарушение эндотелиальной функции и ее коррекция кораксаном у больных коморбидной патологией с хронической сердечной недостаточностью / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, Р.В. Алиуллин, О.Ю. Прусакова, М.В. Новиков // Сердечная недостаточность - 2009: тез. докл. IV конгр. об-ва специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 14-15 декабря 2009 г.) - М., 2009. - С. 70.

5. Прибылов, С.А. Клинико-гемодинамическая характеристика и особенности лечения артериальной гипертонии у больных бронхиальной астмой / С.А. Прибылов, О.Ю. Прусакова, Р.В. Алиуллин // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 74-й науч. конф. КГМУ, сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН. - Курск: КГМУ, 2009. - Т. II. - С. 7 i.

6. Прусакова, О.Ю. Клинико-гемодинамическая характеристика артериальной гипертонии у больных бронхиальной астмой / О.Ю. Прусакова // Приоритетные национальные проекты: от исследования - к действию: материалы интернет-конф. - Курск: КГМУ, 2009. - С. 50.

7. Эндотелиальная дисфункция и новые тенденции в лечении ишемиче-ской болезни сердца в сочетании с метаболическим синдромом / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, Б.Д. Жидких, О.Ю. Прусакова, М.В. Гайсииская // IV Нац. конгр. терапевтов (XX съезд российских терапевтов) (Москва, 2-4 декабря 2009 г.). - М., 2009. - С. 202.

8. Традиции и проблемы в лечении артериальной гипертензии и бронхиальной астмы / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, О.Ю. Прусакова, Л.В. Само-судова // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сб. тр. межвузов, науч. конф., посвящ. памяти проф. В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск: КГМУ, 2009.-С. 301-302.

9. Эффективность антигипертензивных препаратов у больных хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией / H.H. Прибылова, Ю.Н. Тиганова, О.М. Малышева, О.Ю. Прусакова// Молодежная наука и современность: материалы 74-й межвузовской итоговой науч. конф. студентов и молодых ученых, посвящ. году молодежи в России. - Курск: КГМУ, 2009 -Ч. II,- С. 88.

10. Кораксан в лечении ИБС в сочетании с ХОБЛ / H.H. Прибылова, С.А. Прибылов, Р.В. Алиуллин, О.Ю. Прусакова // V Нац. конгр. терапевтов: сб. материалов (Москва, 24-26 ноября 2010 г.). - М., 2010. - С. 196.

11. Особенности лечения больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией / О.Ю. Прусакова, И.Е. Ильина, Е.А. Шабанов, Е.А. Алексейчик // Молодежная наука и современность: материалы 75-й юбилейной итоговой Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск: КГМУ. - 2010.-Ч. 1,-С. 241-242.

12. Эндотелиальная дисфункция, артериальная гипертензия и ее коррекция при коморбидной патологии в клинике внутренних болезней / H.H. Прибы-

лова, О.Ю. Прусакова, Б.Д. Жидких, Е.В. Швец, Р.В. Алиуллин // Человек и лекарство: сб. материалов XVII Рос. нац. конгр. - М,, 2010 - С. 225-226.

13. Особенности гемодинамики у больных бронхиальной астмой в сочетании с ИБС и АГ / Е.А. Шабанов, A.B. Сорокин, О.Ю. Прусакова, Е.Ю. Степ-ченко // Сб. материалов 74-й итоговой студенческой науч.-практ. конф. с меж-дунар. участием, посвящ. 100-летию со дня рождения проф. А.М. Дыхно (Красноярск, 20-23 апреля 2010 г.). - Красноярск, 2010. - С. 970.

14. Влияние кораксана на показатели легочной, сердечной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ и БА в сочетании с ИБС в поликлинических условиях / С.А. Прибылов, Р.В. Алиуллин, Е.А. Шабанов, Л.В. Самосудова, О.Ю. Прусакова // Курск, науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2011. - № 3. - С. 126-132.

15. Коррекция ивабрадином эндотелиальной дисфункции и легочной ги-пертензии у больных ИБС, артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / H.H. Прибылова, Е.А. Шабанов, О.Ю. Прусакова, А.Г. Овсянников // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2011.-№10(4), прил. 1 - С. 87.

16. Ранняя диагностика и лечение сердечной недостаточности у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертонией / H.H. Прибылова, О.Ю. Прусакова, A.B. Харченко, А.И. Шутраев // Университетская наука: взгляд в будущее: материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ. -Курск: КГМУ, 2011. - Т. II. - С. 77-80.

17. Прибылова, H.H. Особенности диагностики и лечения больных бронхиальной астмой и артериальной гипертонией / H.H. Прибылова, О.Ю. Прусакова, A.B. Харченко, А.И. Шутраев // Человек и лекарство: сб. материалов XVIII Рос. нац. конгр. - М., 2011. - С. 112.

18. Особенности диагностики лечения больных бронхиальной астмой и артериальной гипертонией / О.Ю. Прусакова // VI Нац. конгр. терапевтов (135 лет со дня рождения Н.Д. Стражеско) (Москва, 23-25 ноября 2011 г.). -М„ 2011.-С. 180-181.

19. Прусакова, О.Ю. Терапевтические возможности в лечении артериальной гипертензии у больных с бронхиальной астмой / О.Ю. Прусакова // Молодежная наука и современность: материалы 76-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск: КГМУ, 2011. - Ч. I. - С. 318.

20. Прусакова, О.Ю. Коррекция эндотелиальной дисфункции, легочной гипертензии у больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой [Электронный ресурс] / О.Ю. Прусакова. - Электрон. дан. // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6. -Режим доступа: http://www.science-education.ru/100-4957 (дата обращения: 29.11.2011), свободный. Загл. с экрана.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АРА II - антагонисты рецепторов ангиотензина II

БА - бронхиальная астма

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ДЦ - диастолическая дисфункция ИМТ - индекс массы тела

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ЛЖ - левый желудочек ОСА - общая сонная артерия ПА - плечевая артерия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РГ - реактивная гиперемия

САД - систолическое артериальное давление

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхокардиография

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 19.12.2011 г. Подписано в печать 20.12.2011 г. Формат 30x427g. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 183"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность работы. Повышенное АД представляет собой наиболее распространенный синдром в экономически развитых странах. По данным С. Мапаа, около 30% взрослого населения Европы имеет уровень АД, превышающий 140/90 мм рт. ст. В России этот показатель еще выше и составляет, по состоянию на начало XXI столетия, 40% [Чазова И.Е., 2007]. Как правило, данная категория пациентов, особенно в пожилом возрасте, имеет ту или иную сопутствующую патологию. В настоящее время определяется рост частоты встречаемости сочетания АГ с ХОБЛ. Установлено, что частота обнаружения гипертонической болезни у лиц, страдающих Б А, составляет около 30% [1]. Сочетанное течение хронического обструктивного бронхита или БА и гипертонической болезни имеет свои особенности, обусловленные тесной функциональной связью между системами кровообращения и дыхания, взаимным влиянием этих патологических состояний на системную и внутрисердечную гемодинамику.

Для теоретиков и клиницистов отчетливо сформировалось направление для изучения полипотентной эндотелиальной, клетки как основного "дирижера" сердечно-сосудистой системы, гемостаза и органа-мишени при АГ. Эндотелиальный монослой регулирует также пролиферацию, иммунный ответ, миграцию клеток крови в сосудистую стенку, синтез факторов воспаления, их ингибиторов, сосудистый тонус, репаративные процессы.

Дисбаланс эндотелиальной системы и процессы сердечно-сосудистого ремоделирования являются необходимым составляющим сердечнососудистого континуума [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002]. Показана тесная связь между высоким уровнем ЭТ-1 в плазме кровц, усилением экспрессии рецепторов ЭТ-1 на поверхности эндотелия легочных сосудов и развитием ЛГ. Это обусловлено тем, что повышенный уровень ЭТ-1 вызывает легочную и системную вазоконстрикцию. ЭТ-1 вырабатывается при увеличении количества эндотелиальных клеток сосудов легких, что отражает пониженную продукцию N0 эндотелием. Действие ЭТ-1 на рецепторы поверхности гладкомышечных клеток сосудов вызывает спазм легочных сосудов и гипертрофию их стенки. [H.H. Прибылова с соавт., 2006г].

Данные положения обосновали новое направление фундаментальных и клинических исследований - изучение механизмов участия эндотелия в патогенезе развития АГ и БА, а также способов эффективной терапии его дисфункции. Тем более, что только контроль клинических проявлений АГ на фоне БА, без коррекции дисфункции эндотелия не может считаться успешно решенной клинической задачей.

Инновационным направлением является изучение влияния терапии иАПФ рамиприл (Тритаце, Sanofi) в сравнении с АРА (Апровель, Sanofi) на показатели кардиогемодинамики, ЛГ и ЭД у больных АГ в сочетании с БА.

Все это определяет проблему диагностики и лечения ЭД, ЛГ и нарушений гемодинамики у больных АГ и БА как весьма актуальную и значимую с научной и практической точек зрения.

Цель исследования: изучить особенности сердечной и легочной гемодинамики, механизмы формирования и коррекции эндотелиальной , дисфункции ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом (Тритаце, Sanofi) и антагонистом ангиотензина II ирбесартаном (Апровелем, Sanofi) у больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Изучить вазодилатирующую функцию эндотелия у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени в сочетании с бронхиальной астмой средней степени тяжести; сопоставить ее с плазменными концентрациями эндотелина-1.

2. Сравнить параметры внутрисердечной и легочной гемодинамики, толщину комплекса интима-медиа и показатели кровотока в сонных артериях с индексом массы тела, с индексом массы миокарда у больных с артериальной гипертонией и бронхиальной астмой.

3. Провести корреляционный анализ показателей эндотелина-1 и эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка и средним давлением в легочной артерии.

4. Проанализировать корригирующее влияние курсовой и длительной терапии рамиприлом (Тритаце, Sanofi) и ирбесартаном (Апровелем, Sanofi) на показатели артериального давления, диастолическую дисфункцию сердца, эндотелиальную дисфункцию, гемодинамику у больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой.

5. Разработать и внедрить новый подход к лечению больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой на основе полученных данных для коррекции дисфункции эндотелия и нарушения гемодинамики.

Научная новизна. Впервые с использованием системного подхода оценены параметры внутрисердечной и легочной гемодинамики у больных с АГ в сочетании с БА.

Установлены особенности элевации легочной гипертензии, диастолической дисфункции левого желудочка сердца при коморбидной патологии. Доказана связь этих нарушений с эндотелиальной дисфункцией и повышением содержания эндотелина-1 в плазме у больных с АГ и Б А.

Впервые проведена сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента - рамиприлом и антагонистом рецепторов ангиотензина II -ирбесартаном на диастолическую функцию миокарда и эндотелиальную дисфункцию, гемодинамику у больных с АГ на фоне БА.

Получена новая информация о возможностях коррекции нарушений легочной гемодинамики у больных с АГ и БА с помощью ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина П ирбесартана на фоне базисной терапии.

Практическая значимость. В работе выявлено наличие эндотелиальной дисфункции по результатам простой доступной манжеточной пробы, которая может использоваться как наиболее ранний диагностический критерий легочной гипертензии при АГ и БА.

С целью коррекции эндотелиальной дисфункции, нарушений систолической и диастолической функции ЛЖ, ЛГ проведена сравнительная оценка клинической эффективности применения антигипертензивных препаратов у больных АГ и БА, обосновано применение иАПФ (рамиприла) и АРА (ирбесартана) на фоне базисной терапии с целью улучшения показателей внутрисердечной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции, уменьшения ЛГ для выработки индивидуального подхода с целью повышения комплаентности к лечению и снижения риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений. Определены подходы к выбору вариантов гипотензивной коррекции с учетом индекса массы тела и массы миокарда у пациентов, Результаты исследования позволили разработать практические рекомендации по оптимизации лечения больных с АГ и БА.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявленная эндотелиальная дисфункция ассоциирована с резким снижением эндотелийзависимой вазодилатации, ростом эндотелина-1 в плазме крови, увеличением толщины комплекса интима-медиа, нарушением систолической и диастолической скорости кровотока параллельно степени артериальной гипертонии и тяжести бронхиальной астмы, а также давности заболеваний.

2. Установлена прямая корреляционная связь между степенью эндотелиальной дисфункции, величиной среднего давления в легочной артерии, толщиной комплекса интима-медиа и индексом массы тела, индексом массы миокарда в случае сочетания артериальной гипертонии и бронхиальной астмы.

3. При сравнительном анализе курсового лечения рамиприлом и ирбесартаном на фоне базисной терапии бронхиальной астмы и артериальной гипертонии отмечен выраженный клинический гипотензивный эффект со значительным улучшением функции эндотелия и диастолической функции миокарда особенно при лечении ирбесартаном, являющимся метаболически нейтральным и не влияющим отрицательно на показатели функции внешнего дыхания.

4. Длительная коррекция артериальной гипертонии у больных бронхиальной астмой ирбесартаном или рамиприлом на фоне базисной терапии приводит к уменьшению эндотелиальной дисфункции, нормализации давления в легочной артерии, уменьшению проявлений I хронической сердечной недостаточности.

Внедрение результатов в практику здравоохранения. Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического, пульмонологического отделений и отделения ультразвуковой диагностики ГМУ «Курская областная клиническая больница», в амбулаторной и клинической практике лечебных учреждений Курской области (МУЗ «Городская больница имени Н.С. Короткова»), в учебном процессе кафедры внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Публикации. По теме диссертации в соавторстве опубликовано 20 статей, из них 3 в изданиях, определенных ВАК при Министерстве образования и науки РФ, содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научнопрактических межрегиональных конференциях (г. Курск, 2009, 2010); конференции с международным участием (г. Курск, 2010, 2011); на XVII,

XVIII национальных конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2010 и

2011); на 20 и 21 национальных конгрессах по болезням органов дыхания г. Москва, 2010; г. Уфа, 2011) в виде стендового доклада; на конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (г. Москва, 2009); на 75-й итоговой конференции КГМУ и ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (г. Курск, 2011); на заседании Курского научного общества кардиологов, терапевтов, пульмонологов (г. Курск, 2009, 2010, 2011 гг.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель включает 177 литературных источников, в том числе 99 отечественных и 78 зарубежных.

Выводы

1. Установлена большая распространенность артериальной гипертонии у больных бронхиальной астмой (63%) с высокой частотой гипертонических кризов, особенно при неконтролируемой бронхиальной астме, и относительно небольшая частота так называемой пульмоногенной артериальной гипертензии (у 7,5% пациентов). У 56% больных при сочетании артериальной гипертонии 1-2 степени и бронхиальной астмы средней степени тяжести наблюдалась легочная гипертензия, у 70% - сочетание выраженной эндотелиальной дисфункции II-III степени с увеличением в 2 раза концентрации эндотелина-1 в плазме крови, большая частота развития гипертрофии левого (83%) и правого (30%) желудочков по сравнению с больными с артериальной гипертонией без сопутствующей патологии органов дыхания.

2. В группе больных с сочетанной патологией в 2,6 раз чаще наблюдалась диастолическая дисфункция левого и правого желудочков с нарушением скорости диастолического трансмитрального и f транстрикуспидального кровотока наполнения, чем у больных с артериальной гипертонией без бронхиальной астмы.

3. Установлены более выраженные тендерные отличия частоты диастолической дисфункции левого желудочка сердца в группе больных с сочетанием артериальной гипертонии и бронхиальной астмы, особенно при развитии абдоминального ожирения, по сравнению с больными с артериальной гипертонией без бронхиальной астмы (у женщин в 78% случаев, у мужчин в 37%, против 37% и 22% соответственно).

4. Сочетание артериальной гипертонии и бронхиальной астмы сопровождалось нарушением диастолической скорости кровотока в центральных артериях с увеличением толщины комплекса интима-медиа, наличием у 52% больных атеросклеротических бляшек в сонных артериях на фоне эндотелиальной дисфункции II-III степени.

5. У больных с артериальной гипертонией 1-2 степени в сочетании с бронхиальной астмой средней степени тяжести впервые доказано позитивное влияние антигипертензивной монотерапии рамиприлом (Тритаце, Sanofi) на фоне базисного лечения бронхиальной астмы на эндотелиальную дисфункцию выразившееся в уменьшении уровня эндотелина-1 в плазме крови, нормализации вазодилатирующей функции плечевой артерии у 52% пациентов, уменьшении в 2 раза патологической вазоконстрикции с достоверным увеличением скорости раннего диастолического наполнения левого (на 15%) и правого (на 12,4%) желудочков сердца и снижении скорости позднего диастолического наполнения на 8,8% и 14%, с ростом соотношения E/A. Однако терапия рамиприлом не всегда является безопасной в отношении показателей внешнего дыхания (у 12% больных с сочетанной патологией было отмечено усиление кашля).

6. Впервые показано позитивное влияние длительной терапии антагонистом ангиотензина II ирбесартаном (Апровелем, Sanofi) на фоне базисного лечения бронхиальной астмы на эндотелиальную дисфункцию с нормализацией уровня эндотелина-1 в плазме крови и вазодилатирующей функции плечевой артерии у 68% , больных с сокращением в 5,6 раза у них патологической вазоконстрикции. Зарегистрировано позитивное влияние лечения ирбесартаном на диастолическую функцию сердца с ростом соотношения E/A, с быстрым достижением целевого уровня артериального давления, снижением легочной гипертензии и улучшением показателей функции внешнего дыхания, улучшением качества жизни у больных артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой.

Практические рекомендации

1. С целью ранней диагностики эндотелиальной дисфункции, легочной гипертензии и оценки эффективности результатов лечения больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиадьной астмой в поликлинических условиях рекомендуется шире использовать допплерэхокардиографическое исследование с проведением простой доступной информативной манжеточнолй пробы по Celermajer и с расчетом давления в легочной артерии.

2. В лечении больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой целесообразно назначать на фоне базисной терапии ингибитор АПФ (Тритаце, Sanofi) в дозе 5-10 мг при условии отсутствия побочного эффекта в виде усиления кашля (у 12% пациентов).

3. Оптимальным препаратом в лечении больных с артериальной гипертонией в сочетании с бронхиальной астмой является антагонист ангиотензина II ирбесартан (Апровель, Sanofi) в дозе 150-300 мг, позволяющий достичь в оптимальные сроки целевой уровнь артериального давления, способствовать снижению среднего давления в легочной артерии, ликвидации диастолической дисфункции сердца и эндотелиальной дисфункции, а также вызывать регресс гипертрофии левого и правого желудочков сердца, легочной гипертензии, хронической сердечной недостаточности. Терапия является безопасной и эффективной в отношении показателей функции внешнего дыхания.