Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

005008413 ВОРОНИНА Людмила Петровна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 - Внутренние болезни

1 9 ЯНВ 2012

АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени доктора медицинских наук

АСТРАХАНЬ-2011

005008413

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Полунина Ольга Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Осадчук Михаил Алексеевич

доктор медицинских наук,

профессор Панов Анатолий Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Бабаева Аида Руфатовна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится » 2012 г. -¿С часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (414000, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «?№ » 2011г.

Учёный секретарь

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций к.м.н., доцент ^^Л-®' Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения, что объяснимо, с одной стороны, устойчивой тенденцией к росту заболеваемости и социальных потерь при данной патологии, с другой - недостаточной эффективностью лечебно - профилактических мероприятий (С.И. Овчаренко, 2002; А.Г. Чучалин, 2009).

Одной из причин инвалидизации и высокой летальности в этой популяции больных является вовлечение в патологический процесс сердца и сосудов, что часто определяет тяжесть течения и прогноз при БА. В качестве первичного звена поражения сосудистой стенки рассматривается эндотели-альная дисфункция (ЭД) - одно из системных проявлений БА, развивающееся в ответ на воздействие ряда патогенетических повреждающих факторов заболевания (А.И. Рывкин, 2003; Е.В. Моткина, 2006).

Крайне противоречивы данные о факторах, повреждающих сосудистый эндотелий при БА. Ключевая роль в запуске ЭД при различных патологических процессах отводится окислительному стрессу - процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелиоцита (М. Annuk, 2001; Е. Schulz, Е. Anter, J. Keaney, 2004). В настоящее время установлено, что возникновение и развитие БА сопровождается активацией свободнорадикальных процессов (И.Л. Колодезная, 2004; Ф.Л. Баимбетов , 2007). В связи с этим, изучение роли окси-дативного стресса в повреждении сосудистого эндотелия и развитии ЭД у больных БА представляется актуальным.

В последнее десятилетие многие исследователи подчеркивают повреждающее действие провоспалительных ци-токинов (ИЛ-1-ß, ФНО-а, ИЛ-8 и др.) на эндотелий сосудов,

запускающих каскад процессов от локальной вазоконстрик-ции и высвобождения факторов роста до процессов ремоде-лирования сосудистой стенки (М. Лысикова, М. Вальд, 3. Масиновски, 2004; Н.М. Бережная, 2007). В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуно -воспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных БА.

Одним из веществ, повреждающих сосудистый эндотелий, в настоящее время признан гомоцистеин (А.И. Дуда, 2005; А.ДЛарамонов, 2005; O.A. Смирнова, 2008). Влияние гомоцистеина на эндотелий при БА изучено не достаточно, хотя при данном заболевании имеются предпосылки для ги-пергомоцистеинемии (например, нарушение обмена витаминов группы В, и, как следствие, метионина).

Широко обсуждается влияние генетических детерминант на функцию эндотелия сосудов и структурно- функциональное состояние миокарда у пациентов с сердечно - сосудистой патологией (Ю.В. Котовская, 2002; J.P. Casas, L.E. Bautista, 2004; В.Е. Досенко, 2005). Работы по изучению генетических маркеров дисфункции эндотелия у больных БА единичны (H.A. Келембет, 2005).

Несмотря на то, что проблемой легочного сердца занимаются достаточно давно, остается много вопросов в понимании патогенеза этой патологии. Это относится к возможности возникновения легочного сердца при БА, особенностям его развития и течения. В настоящее время нет единого мнения по поводу характера нарушений, как в правых, так и в левых отделах сердца, развивающихся при БА, их взаимоотношений с функциональным состоянием эндотелия сосудов, что предполагает дальнейшие исследования в этой области. В то же время определение состояния миокарда имеет большое значение для оценки тяжести клинического течения БА, прогноза при данном заболевании (Ю.В. Богданова, 2000; В.И. Серебрякова, 2000; E.H. Чичерина, 2006; А.Х. Даушева, 2008).

Мы не встретили в доступной литературе работ, содержащих комплексный анализ факторов, приводящих к дисфункции эндотелия и ремоделированию миокарда при БА, таких как активность воспаления, оксидативный стресс, ги-перурикемия, гипергомоцитеинемия и полиморфизм гена эн-дотелиальной синтазы оксида азота.

Разработанный прогностический алгоритм ремодели-рования правых и левых отделов сердца позволит изучить характер и степень влияния указанных факторов на риск развития, клинические проявления и особенности ремоделиро-вания миокарда при БА.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и прогнозирование дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда на основе комплексного исследования ведущих патогенетических механизмов кардио - васкулярных поражений у больных бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Выявить частоту и характер поражений сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования уровня плазменного натрийуретического пептида типа С, вазорегу-лирующей функции эндотелия сосудов при фармакологической стимуляции кожных микрососудов у больных бронхиальной астмой с различной тяжестью и длительностью процесса, в разные фазы заболевания.

2. Изучить полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных бронхиальной астмой во взаимосвязях с показателями функциональной активности эндотелия.

3. Установить диагностическое значение исследования провоспалительных цитокинов, С - реактивного белка,

плазменного фракталкина во взаимосвязях с показателями функциональной активности сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой.

4. Выявить зависимость функционального состояния сосудистого эндотелия от интенсивности перекисного окисления белков и липидов крови, определить варианты изменений этих параметров в зависимости от активности антиокси-дантной защиты.

5. Установить диагностическое значение исследования уровня плазменного гомоцистеина в сопоставлениях с показателями функциональной активности эндотелия у больных бронхиальной астмой.

6. Изучить показатели ультразвукового исследования сердца и сосудов у больных бронхиальной астмой с целью выявления ранних структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда.

7. Составить алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда при бронхиальной астме на основе анализа показателей, отражающих состояние эндотелия сосудов, активность воспаления, степень перекисного окисления белков и липидов, урикемию, гомоцистеинемию и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование патогенетических механизмов поражений сосудистого эндотелия, структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой.

Изучен характер и частота встречаемости поражений сосудистого эндотелия при бронхиальной астме на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени тяжести, длительности, фазы за-

болевания, тяжести и продолжительности обострения заболевания.

Выявлены взаимосвязи состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой с активностью воспаления, интенсивностью перекисного окисления липидов и белков, состоянием антиоксидантной защиты, полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы оксида азота, уровнем го-модистеина.

Выявлены особенности кардиогемодинамики и ремо-делирования миокарда у больных бронхиальной астмой в зависимости от состояния сосудистого эндотелия.

Определены факторы риска и составлен алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой.

Практическое значение работы

Методика изучения состояния сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С и разработанные классификации выраженности дисфункции эндотелия и типов реагирования микрососудистого эндотелия рекомендованы для использования при бронхиальной астме.

Определено значение и рекомендовано для практики использование показателей активности воспаления в качестве диагностических маркеров развития и купирования обострения бронхиальной астмы и для определения интенсивности повреждающего действия воспалительных факторов на эндотелий.

Доказана важность комплексного исследования продуктов перекисного окисления липидов и белков, состояния антиоксидантной защиты при бронхиальной астме в качестве прогностических маркеров длительности приступного перио-

да заболевания и для определения интенсивности повреждающего действия оксидативного стресса на эндотелий.

Разработано и внедрено в клиническую практику количественное определение гомоцистеина в плазме крови на основе иммуноферментного анализа для определения интенсивности его повреждающего действия на эндотелий при бронхиальной астме.

Разработан и рекомендован для клинической практики прогностический алгоритм на основе иммуно-химической и генетической диагностики, позволяющий прогнозировать как процессы гипертрофии, так и дилатации правого и левого желудочков и пересмотреть подходы к проведению не только профилактических, но и ранних лечебных мероприятий, не предусмотренных стандартами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное исследование вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия и уровня плазменного натрийу-ретического пептида типа С повышает точность диагностики выраженности дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой. Установлена зависимость частоты встречаемости, выраженности дисфункции эндотелия и риска её развития от степени тяжести, длительности, степени тяжести обострения бронхиальной астмы и взаимосвязь темпов восстановления сосудистого эндотелия с длительностью обострения бронхиальной астмы.

2. Установлено, что носительство полиморфного генотипа 4а/4Ь гена эндотелиальной синтазы оксида азота является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (отношение шансов=3,12), ассоциировано с тяжелым течением заболевания (отношение шансов= 10,98), с женским полом (отношение шансов=3,52). Выявлено неблагоприятное влияние генотипа 4а/4Ь на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой, на что

указывало увеличение числа пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности в группе больных бронхиальной астмой - носителей полиморфного генотипа 4а/4Ь как в фазу обострения заболевания, так и после проведенного лечения. Установлено повышение абсолютного (на 56%) и относительного риска (в 1,47 раза), высокое отношение шансов (16,05) развития дисфункции эндотелия в группе больных с полиморфным генотипом 4а/4Ь.

3. Уровень воспалительного ответа у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести, длительности заболевания и степени тяжести обострения. Информативным маркером активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести был уровень фракталкина, а маркерами обострения заболевания -уровень фракталкина и уровень фактора некроза опухолей -а. Частота встречаемости и выраженность дисфункции эндотелия, темпы восстановления сосудистого эндотелия при бронхиальной астме зависят от уровня воспалительной активации.

4. Выраженность оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой имеет взаимосвязь со степенью тяжести и длительностью заболевания, а также с выраженностью дисфункции эндотелия. Установлена взаимосвязь уровня оксидативного стресса, состояния антиоксидантной защиты с длительностью приступного периода заболевания.

5. Выявлено повышение уровня гомоцистеина у больных бронхиальной астмой тяжелого течения и длительностью 10 и более лет. Обнаружена связь гипергомоцистеинемии с тяжестью и длительностью обострения заболевания. Выявлена связь между выраженностью дисфункции эндотелия и го-моцистеинемией. В группе больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией возрастало количество пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности.

6. Обнаружена зависимость выраженности легочной гипертензии от состояния сосудистого эндотелия. У больных

бронхиальной астмой выявлены признаки ремоделирования миокарда правого желудочка, а именно его диастолической дисфункции. В группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия установлено нарастание тяжелого типа диастолической дисфункции правого желудочка - псевдонормального и число пациентов с дилатацией правого желудочка (х2=15,04; <ИЧ; р<0,001).

Установлена взаимосвязь изменения геометрии левых отделов сердца у больных бронхиальной астмой, проявляющегося тенденцией к гипертрофии левого желудочка и дила-тации левого желудочка и левого предсердия, с дисфункцией сосудистого эндотелия. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции левого желудочка в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, составившее 1,99, позволяет считать дисфункцию эндотелия фактором риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных бронхиальной астмой.

7: Значимые факторы риска развития гипертрофии правого желудочка - гиперурикемия, активация процессов перекисного окисления липидов, снижение активности су-пероксидцисмутазы, бронхиальная обструкция, гипоксия и легочная гипертегоия. Дезадаптивное ремоделироване правого желудочка с развитием его дилатации это процесс, обусловленный комплексом факторов, ведущую роль в котором играют снижение антиоксидантной защиты (супероксиддис-мутаза - Бета коэффициент = 2,59072, р<0,0001) и системное воспаление (интерлейкин - 4 - Бета коэффициент = 2,38906, р<0,0001).

Факторы риска развития гипертрофии и дилатации левого желудочка у больных бронхиальной астмой - гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия, снижение активности супероксиддисмутазы, наличие полиморфного генотипа 4а/4Ь гена эндотелиальной синтазы оксида азота, бронхиальная обструкция и гипоксия.

Апробация результатов

Основные положения диссертации освещены: в ежегодном сборнике работ молодых учёных АГМА (Астрахань 2007, 2008); в Астраханском медицинском журнале (Астрахань 2007, 2010, 2011); в Сибирском медицинском журнале (2010, 2011); в Кубанском научном вестнике (2011); приложении к журналу «Медицинские науки» (2008); научно-теоретическом журнале «Успехи современного естествознания» (2009); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009); на четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань 2007, 2009, 2010); на международной конференции Аллергология и иммунология (Дубай 2008, Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Астрахань 2011); на XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург 2008); на XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2010); на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, восстановительной медицины и ЛФК, фармакологии с курсом аллергологии и фитотерапии, нормальной физиологии, анатомии, кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины при ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России.

Связь с планом научных исследований

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках комплексно-целевой программы «Анализ микрососудистой реактивности и кардиогемодинамического ремоделирования при брон-

хиальной астме». Номер государственной регистрации №01201001875 - ЦМТИС г. Москва.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 работ, из них 14 в журналах рекомендованных ВАК.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 8 глав, включающих литературный обзор, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы. Диссертация изложена на 329 страницах, иллюстрирована 87 таблицами и 19 рисунками. Список литературы включает 240 отечественных и 114 иностранных источников.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Итоговые материалы исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения МУЗ «Городская клиническая больница №4 г. им. В.И. Ленина» г. Астрахани.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа по дизайну представляет собой открытое простое рандомизированное исследование в параллельных группах, проводилась с соблюдением принципов добровольности

и конфиденциальности в соответствии с «Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан» (указ Президента РФ от 24.12.1993 №2288). Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 18.12.2008, протокол №4). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. От всех больных и лиц контрольной группы было получено информированное согласие на участие в данном исследовании.

Исходя из цели и задач исследования, в общей сложности было обследовано 330 человек, из них 276 больных бронхиальной астмой и 54 соматически здоровых лиц Астраханского региона в качестве контрольной группы.

Критерии исключения: сопутствующие болезни органов дыхания (рак, туберкулез, пневмония), злокачественные новообразования любой локализации, системные заболевания соединительной ткани, эндокринная патология, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, острые и хронические воспалительные заболевания в фазе обострения, ишеми-ческая болезнь сердца, артериальная гипертензия, некорона-рогенные заболевания миокарда, анемия.

Возраст обследованных пациентов с БА составил 47 [24; 59] лет, Число больных молодого (25-44 лет) возраста составило 102 человека, медиана и интерпроцентильные раз-махи (5 и 95) возраста в этой группе составили 34 [22; 43] года. Больных среднего (45-59 года) возраста насчитывалось 174 человека, медиана возраста в этой группе составила 51 [46; 58] лет (по классификации ВОЗ 1963 г.). При распределении групп по гендерному признаку было выявлено преобладание женщин - 216 чел (78%), мужчины составили 22 % (60 чел.). Медиана длительности заболевания составила 12 [2; 34] лет.

У 147 пациентов (53%) было диагностировано средне-тяжелое персистирующее течение заболевания, у 129 (47%) -тяжелое персистирующее течение заболевания.

У 55 (20%) пациентов было диагностировано средне-тяжелое обострение БА, у 221 (80%) пациента обострение БА было расценено как тяжелое.

Длительность обострения (приступного периода) до 7 дней отмечалась у 43 чел. (16%), от 8 до 14 дней - у 136 чел. (49%), 15 и более дней - у 97 чел. (35%)

Рентгенологически усиление лёгочного рисунка выявлялось у 186 человек (67%), признаки эмфиземы легких - у 167 человек (61%).

У 55 больных (20%) отмечена дыхательная недостаточность I степени, у 221 (80%) - II степени.

Пациентам в стационаре проводилась терапия обострения БА согласно стандартам.

В контрольную группу вошли 54 здоровых добровольца, 27 мужчин и 27 женщин в возрасте 45 [25; 56] лет, без клинических, лабораторных и функциональных признаков воспаления и обструкции бронхов.

В первые дни поступления больных в стационар и перед выпиской проводилось комплексное обследование с использованием клинико - лабораторных, инструментальных, рентгенологических методов. Исследование функционального состояния сосудистого эндотелия проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата - лазерного анализатора микроциркуляции крови «ЛАКК-02» в одноканальной модификации (ТУ 9442-00213232373-2003, лазерное изделие класса 1, заводской номер 345), изготовляемого научно-производственным предприятием «Лазма». Проводились функциональные пробы: две ионо-форетические пробы (с последовательным использованием фармакологических стимулов: нитропруссида натрия и аце-тилхолина).

На основании данных ионофоретических проб у каждого пациента нами делалось заключение о наличии и типе эндотелиальной дисфункции.

Определение уровней натрийуретического пептида типа С, фракталкина, гомоцистеина в образцах плазмы осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест систем "NT-proCNP" ("Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG", Австрия), «RayBio® Human Fractalkine», фирмы «RayBiotech, Inc.», США, "Axis Homocysteine" ("Axis - shield Diagnostics Ltd", Великобритания).

Для количественного определения ФНО-а, ИЛ-1|3, ИЛ-4, ИЛ-8 применялись коммерческие иммуноферментные тест-системы «ИФА-БЕСТ» фирмы ООО «Вектор-Бест Балтика», г. Санкт-Петербург, РФ.

Для количественного определения содержания ТБК -активных продуктов в сыворотке крови использовали диагностические наборы «ТБК-АГАТ» фирмы «Биоконт», г. Москва, РФ.

Определение активности СОД в сыворотке крови производился с использованием коммерческих диагностических наборов «SOD kit» фирмы «Randox Laboratories LTD», United Kingdom.

Для определения концентрации мочевой кислоты в биологических жидкостях применялись наборы реагентов «Мочевая кислота-02-Витал» фирмы ЗАО «Витал Диагностике СПб», г. Санкт-Петербург, РФ.

Исследование металл - катализируемой окислительной модификации белков в сыворотке крови проводилось по методу R.L. Levine в модификации Е.Е. Дубининой (1995) посредством определения уровня карбонильных производных в сыворотке крови спектрофотометрическим методом с использованием 2,4-динитрофенилгидразина.

Определение уровня С - реактивного белка производили с применением диагностических наборов «CRP (HS) Wide Range НИ» фирмы «High Technology Inc.», США.

Генотипирование по полиморфному маркеру гена eNOS проводили на геномной ДНК, выделенной из цельной крови. Полиморфные участки гена eNOS амплифицировали с

помощью полимеразной цепной реакции. Аллели полиморфного участка eNOS4b/4a идентифицировали путем ПДРФ анализа, продукты амплификации обрабатывали соответствующими рестриктазами с последующим разделением в 7 % акриламидном геле (сток-раствор АА/БА 29:1). Электрофоре-тическое разделение фрагментов проводили при напряженности поля 16 В/см в течение часа. Фрагменты ДНК окрашивали бромистым этидием и визуализировали в УФ - свете на анализаторе UV-VIS IMAGER-II (США).

Ультразвуковое исследование сердца осуществляли на сканерах «ALOKA-5500 Prosaund» (Япония) и «G-60» фирмы «Siemens» (Германия) электронным секторальным датчиком с частотой 3,0 Мгц в одномерном (М), двухмерном (В) режимах и в режиме допплер - эхокардиографии (с использованием импульсного и постоянно волнового спектрального доп-плера, а также цветного допплеровского картирования кровотока).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 7.0, Stat Soft, Inc. Объективную проверку на нормальность распределения проводили с помощью статистического критерия (теста Колмогорова-Смирнова) с коррекцией значимости по Лил-лифору. Проверку гипотез о гомогенности генеральных дисперсий проводили с помощью теста Левене. Для каждого показателя и групп наблюдений вычисляли: медиану, 5 и 95 процентам. Поскольку в большинстве групп признаки имели распределение отличное от нормального, для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных 2 несвязанных групп использовали U-критерий Манна-Уитни, при сравнении связанных групп - W критерий Вилкоксона. При сравнении качественных данных использовали критерий хи-квадрат (у2) Пирсона.

В работе проводился расчет абсолютного риска (АР) события, повышения абсолютного риска (ПАР) развития события, относительного риска (ОР), повышения относительно-

го риска (ПОР), отношения шансов (ОШ), доверительного интервала (ДИ) для ПАР, ДИ для ОР (по Ка^), ДИ для ОШ (по "МооМ).

Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень статистической значимости принимали 5% (р=0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашей работе было установлено, что у больных БА имеет место нарушение функционального состояния сосудистого эндотелия, т.е. дисфункция эндотелия различной степени выраженности, проявляющаяся снижением коэффициента эндотелиальной функции (КЭФ) (Рис. 1) и повышением уровня натрийуретического пептида типа С (СНП) (Рис. 2).

Рис.1, Коэффициент эндотелиальной функции при бронхиальной астме

пг/мл гъ-Л

95 процентиль 5 процектиль Медиана

Рис. 2. Уровень натрийуретического пептида типа С при бронхиальной астме

В зависимости от выраженности ЭД выделялись 4 группы: группа 1-е нормальным функциональным состоянием сосудистого эндотелия, имевшие значение КЭФ >1; пациенты с умеренной дисфункцией сосудистого эндотелия -КЭФ<1, но >0,8 (группа 2 - без гиперпродукции СНП и 3 с гиперпродукцией СНП) и пациенты с выраженной дисфункцией сосудистого эндотелия - КЭФ <0,8 - группа 4. Была выявлена разбалансировка микрососудистого ответа на ионофо-рез эндотелий - зависимого вазодилататора, проявляющаяся нарушением темпа и продолжительности вазодилатации, а именно сокращением продолжительности продукции и выделения вазодилататоров. Мы использовали разработанную нами классификацию типов реагирования микрососудистого эндотелия, выделяя нормореактивно - стабильный (НРСТ), нормореактивно - инкрементный (НРИТ), нормореактивно -декрементный (НРДТ), гиперреактивно - стабильный (ГРСТ), гиперреактивно - инкрементный (ГРИТ), гиперреактивно -декрементный (ГРДТ), гипореактивно - стабильный (Ги-поРСТ), гипореактивно - инкрементный (ГипоРИТ) и гипореактивно - декрементный (ГРДТ) типы.

Нами была выявлена зависимость частоты встречаемости (таб. 1), выраженности ЭД от степени тяжести БА. С увеличением степени тяжести БА возрастало количество пациентов с ЭД, в том числе ЭД большей выраженности. Так у 157 (61,3%) обследованных больных БА имела место ЭД. Из них у 96 пациентов (37,5%) была диагностирована умеренная ЭД, причем у 28 пациентов (10,9%) - ЭД без гиперпродукции СНП, а у 68 пациентов (26,6%) - ЭД с гиперпродукцией СНП, что было расценено нами как более высокая степень дисфункции. У 61 больного БА (23,8%) ЭД была оценена нами как выраженная. После проведенного лечения в группе больных БА тяжелого течения статистически значимо чаще встречались пациенты с выраженной ЭД.

Таблица 1

Частота встречаемости дисфункции эндотелия различной выраженности в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы до лечения (чел. - % в группе (% в общей выборке)

Выраженность ДЭ Среднетяжелое течение п=147 Тяжелое течение п=129

До лечения

Группа 1 91-61,9 (33) 28 -21,7 (10,1) %2=18,7; ¿М; р4<0,001

Группа 2 24-16,3 (8,7) Х2=28,83; ёЫ;р1<0,001 4-3,1(1,4) %2 с по пр. Йетса =14,65; (1£=1; р1<0,001 %2с попр. Йетса = 9,6; (1£=1; р4=0,019

Группа 3 16-10,9 (5,8) £2=39,94; р1<0,001 Х2=1,41;ае=1;р2=0,235 52-40,3 (18,8) 7,2=5,52; сКИ;р1=0,019 %2 с попр. Йетса = 32,88; й£=\; р2=0,001 Х2=19,34; <ИИ;р4<0,001

Группа 4 16-10,9(5,8) %2=39,94; с№=1; р1 <0,001 Х2=1,41; с!Р=1; р2=0,235 45 - 34,9 (16,4) х2=3,09; <1М; р1=0,079 Х2 с попр. Йетса =27,67; <Ш=1; р2=0,001 Х2=0,37; (ИЧ; рЗ=0,545; х2=14,62; <№=1; р4<0,001

Примечание:

р1 - уровень статистической значимости различий с группой 1 р2 - уровень статистической значимости различий с группой 2 рЗ - уровень статистической значимости различий с группой 3

Также у больных БА было выявлено прогрессивное уменьшение КЭФ и увеличение уровня СНП по мере нарастания степени тяжести заболевания (таб. 2). Отсутствие значимого прироста КЭФ и снижения изначально повышенного уровня СНП у больных БА тяжелого течения и после проведенного лечения указывает на затруднение восстановления функционального состояния сосудистого эндотелия, и, следовательно, на более серьезное его повреждение, возможно с необратимыми структурными изменениями.

Гиперпродукция СНП у пациентов с БА, имеющих ДЭ, была расценена нами не только как показатель дисфункции, но и как своеобразный механизм компенсации, возможно усугубляющий его повреждение и приводящий к формированию «порочных» кругов.

Таблица 2

Коэффициент эндотелиальной дисфункции и натрийуретический пептид типа С в зависимости от тяжести

течения бронхиальной астмы в динамике

Показатель Контроль п=54 Среднетяжелое Тяжелое течение течение п= 147 п=129

До лечения

КЭФ 1,53 [1,14;1,891 1,12 [0,77; 1,77] р 1=0,03 0,86 [0,66; 1,27] р 1=0,001; р2=0,01

СНП, пг/мл 6,5 [6,01; 8,5] 6,79 [6,19; 13,15] р1=0,81б 11,41 [6,53; 97,28] р 1=0,018; р2=0,023

После лечения

КЭФ 1,53 [1,14; 1,89] 1,32 [0,89; 1,91] р1=0,164 р3=0,035 0,94 [0,72; 1,5] р 1=0,009 р2=0,01; рЗ=0,064

СНП, пг/мл 6,5 [6,01; 8,5] 6,4 [6,01; 10,85] р1=0,619 рЗ=0,057 10,2 [6,1; 89,2] р1=0,035 р2=0,012; р3=0,053

Примечание:

р 1 - значимость различий по сравнению с контролем

р2 - значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжело-го течения

рЗ - значимость различий по сравнению с данными до лечения в соответствующей груше.

Нами была выявлена зависимость частоты встречаемости, степени ЭД и риска её развития от длительности БА и от степени тяжести обострения БА. При имеющейся в обеих по степени тяжести обострения группах больных БА тенденции к восстановлению функционального состояния сосудистого эндотелия и формированию ЭД меньшей степени выраженности, у части больных БА с тяжелым обострением отмечалось затруднение этих процессов, возможно обусловленное более выраженным повреждением эндотелия при тяжелом обострении БА.

Также была выявлена взаимосвязь частоты встречаемости, степени ЭД, риска её развития, темпов восстановления сосудистого эндотелия с длительностью обострения БА. Так, у 41 и 68% больных БА с длительностью обострения 8-14 дней и 15 и более дней отмечалось затруднение восстановления функционального состояния сосудистого эндотелия, возможно обусловленное большим повреждением сосудистого эндотелия при более длительном течении приступного периода.

Рис. 3. Ассоциация рисков с носительством генотипа 4а/4Ь (отношение шансов)

При изучении полиморфизма гена еМО$ у больных БА нами было установлено, что носительство полиморфного генотипа 4аУ4Ь является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (0111=3,12) (рис. 3), причем данный генотип ассоциирован с более тяжелым течением заболева-

15/1

Риск тяжелого течения БА

10

5 / РискБА

ния (0111=10,98). Была выявлена ассоциация носительства полиморфного генотипа 4а/4Ь с женским полом (ОШ=3,52).

Таблица 3

Частота встречаемости дисфункции эндотелия различной

выраженности у больных бронхиальной астмой в зависимости от генотипа сШ8 (чел. - % в группе (% в общей выборке))

Выраженность ЭД Больные БА с генотипом 4Ь/4Ь п=155 Больные БА с генотипом 4а/4Ь п=121

Группа 1 105-67,7(38) 14-11,6 (5,1) /2=38,03; с!£=1; р4<0,001

Группа 2 19-12,3 (6,9) /2=44,3; (Н=1; р1<0,001 9-7,4(3,3) Х2 =0,99; ЛР=1; р1=0,319 /2=1,42; (1^1;р4=0,233

Группа 3 22 -14,2 (7,9) /2=39,9; <И=1; р1<0,001 /2=0,19; (1£=1; р2=0,659 46-38,1 (16,7) /2=13,83; <1М;р1<0,001 /2 =20,6; (№=1; р2<0,001 /2=12,38; р4<0,001

Группа 4 9-5,8(3,3) Х2=б2,3; <№=1; р1<0,001 /2=3,28; <Ц=1; р2=0,07 /2=4,96; сИН;рЗ=0,028 52-42,9(18,8) /2=17,46; сИ=1; р1<0,001 /2 =27,71; (1^1; р2<0,001 /2=0,26; <№=1; рЗ=0,609 /2=34,28; <№=1;р4<0,001

Примечание:

р1 - уровень статистической значимости различий с группой 1 р2 - уровень статистической значимости различий с группой 2 рЗ - уровень статистической значимости различий с группой 3 р4 - уровень статистической значимости различий с группой больных БА с генотипом 4Ь/4Ь.

Было выявлено неблагоприятное влияние генотипа 4а/4Ь на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных БА (таб. 3), а именно увеличение пациентов с ЭД, в том числе большей выраженности, в группе больных БА -носителей полиморфного генотипа 4а/4Ь как в фазу обострения заболевания, так и после проведенного лечения. Это подтверждалось также повышением абсолютного и относитель-

ного риска развития ЭД в группе больных с полиморфным генотипом 4а/4Ь (ПАР=0,56; ПОР=1,47) и высоким отношением шансов развития ЭД (0111=16,05).

Таблица 4

Уровень фракталкина, провоспалительных нитокинов и С - реактивного протеина в зависимости от степени тяжести

бронхиальной астмы

Показатель / Группа Контроль п=54 Среднетяжелое течение п=147 Тяжелое течение п=129

Фрактал-кин, нг/мл 0,31 [0,3; 0,35] 1,34 [0,41; 2,06] р1 <0,001 1,92 [1,1; 2,78] р 1 <0,001; р2<0,001

ФНО-а, пг/мл 2 [2; 4] 4 [2,5; 26] р1=0,038 25 [4; 59,9] р 1 <0,001; р2<0,001

ИЛ-1Р, пг/мл 1,5 [1;3] 3,2 [1,5; 16,8] р1=0,021 16,4 [2,4; 59,8] р1 <0,001; р2<0,001

ИЛ-4, пг/мл 0,5 [0,4; 2,3] 2,4 [0,6; 16,4] р1=0,037 15,5 [2,2; 32,8] р1 <0,001; р2<0,001

ИЛ-8, пг/мл 2,5 [2; 3,5] 3,4 [2,2; 30,5] р 1=0,028 12,4 [2,5; 44,4] р1<0,001; р2<0,001

СРП, мкг/мл 0,7 ГОЛ; 2,1] 4,4 [0,5; 24,2] р1=0,035 8,9 [1,2; 35,8] р1=0,002; р2=0,001

Примечание:

р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем р2 - статистическая значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения.

При исследовании уровня воспалительного ответа у больных БА была выявлена зависимость активности воспаления от степени тяжести заболевания (таб. 4). Наиболее информативным маркером активности воспалительного процесса у больных БА различной степени тяжести был уровень фракталкина, который был выше контрольных показателей более чем в 95% случаев в группе больных БА среднетяжелого течения и 100% случаев тяжелого течения БА.

Также, была выявлена зависимость уровня воспалительного ответа у больных БА от длительности заболевания,

от степени тяжести обострения заболевания. Наиболее информативными маркерами обострения заболевания у больных БА были уровень фракталкина и уровень ФНО-а, повышавшиеся и при среднетяжелом обострении.

Проведя исследование показателей активности воспаления, мы поставили перед собой задачу классифицировать данные показатели в зависимости от уровня воспалительной активации. Данная задача была решена при помощи кластерного анализа, проведенного методом к-средних. Число кластеров равно 3.

Нами была выявлена зависимость частоты встречаемости, степени ЭД и темпов восстановления сосудистого эндотелия (таб. 5) от уровня воспалительной активации при БА.

Таблица 5

Состояние сосудистого эндотелия в зависимости от уровня

воспалительной активации

Группа/ Кон- Низкий Средний Высокий уровень

Показа- троль уровень уровень восп. активации

тель п=54 восп. акти- восп. акти- (Кластер 3)

вации вации N=40

(Кластер 1) (Кластер 2)

п=123 п=113

КЭФ 1,53 1,24 0,87 0,76

[1,14; [1,1; 1,77] [0,74; 0,97] [0,65; 0,89]

1,89] р 1=0,069 р1<0,001 р1<0,001;р2<0,001

р2=0,003 рЗ=0,045

СНП, 6,5 6,68 10,65 16,14

пг/мл [6,01; [6,19; 6,85] [7,58; 16,94] [10,41; 475,1]

8,5] р 1=0,893 р 1=0,001 р 1 <0,001; р2 <0,001

р2=0,001 р3=0,013

Примечание:

р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем р2 - статистическая значимость различий по сравнению с кластером 1 рЗ - статистическая значимость различий по сравнению с кластером 2 р4 - статистическая значимость различий по сравнению с кластером 3.

В группах больных БА со средним и высоким уровнем воспалительной активации и значение КЭФ, и уровень СНП как до-, так и после лечения статистически значимо отличались от показателей в группе контроля и в группе больных БА с низким уровнем воспалительной активации. Это указывает на то, что именно у пациентов с выраженной воспалительной активностью сосудистый эндотелий поражается в большей степени, а восстановление его функционального состояния затруднено и происходит не полностью, что является отражением как прямого, так и опосредованного воздействия воспалительных агентов на эндотелий.

В настоящее время установлено, что возникновение и развитие бронхиальной астмы сопровождается активацией свободнорадикальных процессов в организме (таб. 6).

Таблица 6

Уровень ТБК - активных продуктов, карбонильных производных, мочевой кислоты и активность супероксиддисмутазы в зависимости от степени тяжести

Показатель / Группа Контроль п=54 Среднетяжелое течение п=147 Тяжелое течение N=129

1 [о лечения

ТБК- активные продукты, мкмоль/л 2,1 [0,62; 4,22] 5,34 [2,56; 11,2] р1=0,012 10,2 [3,8; 15,1] р1<0,001; р2=0,002

КП, ед. опт. ПЛ./МЛ 5,9 [5,6; 6,4] 6,9 [6,1; 24,48] р1=0,051 17,4 [6,43; 33,2] р 1 <0,001; р2<0,001

СОД, у.еУмл 22,05 [16,2; 26,2] 16,3 [5,88; 20,1] р 1=0,022 8,9 [3,3; 15,2] р1<0,001;р2=0,001

МК, мкмоль/л 249 [180; 369] 233 [154; 378] р1=0,112 362 [204; 433] р1=0,031; р2=0,034

Примечание:

р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем р2 - статистическая значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения.

У больных БА была установлена интенсификация процессов перекисного окисления не только липидных, но и белковых структур с нарастанием степени тяжести заболевания. Кроме того, у больных БА тяжелого течения на фоне значительного снижения активности СОД, активизировались неферментативные компоненты АОЗ, что выражалось в нарастании уровня МК.

В нашей работе у больных БА была вывялена связь между выраженностью ЭД и активностью процессов перок-сидации белков и липидов, активностью АОЗ: уменьшение КЭФ и увеличение уровня СНП по мере нарастания активности ПОЛ и ПОБ и снижения активности АОЗ (таб. 7).

Таблица 7

Состояние сосудистого эндотелия в зависимости от активности перекисного окисления липидов, белков, состояния антиоксидантной защиты _

Группа/ Показатель Контроль п=54 Низкий уровень активации ПОЛ и ПОБ, сохранная активность АОЗ (Кластер 1) п=119 Высокий уровень активации ПОЛ и ПОБ, сниженная активность АОЗ (Кластер 2) п=157

До лечения

КЭФ 1,53 [1,14; ,89] 1,23 [0,97; 1,77] р1=0,072 0,86 [0,66; 1,22] р1 <0,001; р2=0,001

СНП, пг/мл 6,5 [6,01; 8,5] 6,68 [6,19; 7,58] р 1=0,753 11,49 [6,72; 475,1] р1 <0,001; р2<0,001

После лечения

КЭФ 1,53 [1,14;1,89] 1,25 [0,98; 1,78] р 1=0,081; р4=0,821 1,03 [0,73; 1,73] р1=0,011; р3=0,023

СНП, пг/мл 6,5 [6,01; 8,5] 6,57 [6,01; 7,3] р1=0,652; р4=0,913 9,9 [6,4; 89,2] р1=0,001; р2=0,001 р3=0,032

Примечание:

р1 -значимость различий по сравнению с контролем

р2 - значимость различий по сравнению с кластером 1

рЗ - значимость различий по сравнению с данными до лечения.

Именно у пациентов с выраженной активностью процессов перекисного окисления и снижением активности АОЗ восстановление функционального состояния сосудистого эндотелия затруднено и происходит не полностью, что по нашему мнению связано с большим повреждением сосудистого эндотелия свободными радикалами и отражает роль оксида-тивного стресса не только в возникновении, но и поддержании ЭД.

Гипергомоцистеинемия является одной из причин развития дисфункции эндотелия, так как гомоцистеин обладает прямым цитотоксическим действием на эндотелий, ин-гибируя рост клеток сосудистого эндотелия, вызывает апоп-тоз эндотелиоцитов (Коскх М.М. е1 а1.).

При изучении уровня гомоцистеина у больных БА была выявлена связь гомоцистеинемии со степенью тяжести заболевания (таб. 8).

Таблица 8

Уровень гомоцистеина в зависимости от степени тяжести

бронхиальной астмы

Показатель / Группа Контроль п=54 Среднетяжелое течение п=147 Тяжелое течение п=129

Д о лечения

Гомоцистеин, мкмоль/л 12,5 [10,39; 14,41] 14,2 [11,1; 28,7] р 1=0,061 24,6 [11,1; 33,58] р1<0,001; р2<0,001

После лечения

Гомоцистеин, мкмоль/л 12,5 [10,39; 14,41] 11,4 [9,1; 21,2] р1=0,112 рЗ=0,045 28,2 [10,21; 39,53] Р1 <0,001;р2<0,001 р3=0,023

Примечание:

р1 - статистическая значимость различий по сравнению с контролем р2 - статистическая значимость различий по сравнению с группой больных БА среднетяжелого течения

рЗ - статистическая значимость различий по сравнению с данными до лечения в соответствующих группах.

Кроме того, было выявлено повышение уровня гомо-дистеина в группе больных БА тяжелого течения после проведенного лечения, что, на наш взгляд, связано с усугублением нарушений катаболизма гомоцистеина комплексом лекарственных препаратов (эуфиллин, глюкокортикостероиды) интенсивно используемых в терапии обострения БА.

При анализе состояния сосудистого эндотелия у больных БА в зависимости от уровня гомоцистеина была вывялена связь между выраженностью ЭД и гомоцистеинемией. Так, в группе больных БА с гипергомоцистеинемией возрастало количество пациентов с ЭД, в том числе ЭД большей выраженности (рис. 4). Взаимосвязь дисфункции эндотелия и гомоцистеинемии отражало увеличение абсолютного и относительного рисков, а также отношения шансов развития ЭД в группе больных БА с высоким уровнем гомоцистеина.

■ Выраженная ДЭ

И Умеренная ДЭ с гиперпродукцией СИП

£3 Умеренная ДЭ без

гиперпродукции СНП ОБезДЭ

ГЦвнорме Щповыиен

Рис. 4. Частота встречаемости дисфункции эндотелия различной выраженности у больных бронхиальной астмой в зависимости уровня плазменного гомоцистеина

Ремоделирование миокарда, перестройка внутрисер-дечной гемодинамики с развитием сердечной недостаточности у больных бронхиальной астмой являются факторами, существенно ухудшающими как прогноз течения заболева-

ния, его исход, так и качество жизни пациентов, приводя к снижению трудоспособности и инвалидизации.

В нашем исследовании была обнаружена зависимость выраженности легочной гипертензии от состояния сосудистого эндотелия. В общем, в группе больных БА с ЭД статистически значимо (х2=3,88; <№=1; р=0,049) увеличилось количество пациентов с легочной гипертензией (таб. 9).

Таблица 9

Частота встречаемости лёгочной гипертензии различной выраженности у больных бронхиальной астмой в зависимости от состояния сосудистого эндотелия

Выраженность лёгочной гипертензии Больные БА без ДЭ п= 119 Больные БА с ДЭ п= 157

JIT нет, чел. - % в группе (% в общей выборке) 51-42,7 (18,5) 26-16,6 (9,4) Х2=12,89; df=-l; р<0,001

Умеренная ЛГ Рср = 20-40, чел. - % в группе (% в общей выборке) 63-52,9 (22,8) 102-64,9 (36,9) X2=l,04;df=l; р=0,309

Значительная ЛГ Рср = 41-60, чел. - % в группе (% в общей выборке) 5-4,2(1,8) 29-18,5(10,5) #=10,18; df=l; р=0,001

Тяжёлая ЛГ Рср > 60, чел. - % в группе (% в общей выборке) - -

Примечание:

р - уровень статистической значимости различий с группой больных Б А без ДЭ.

Также, среди больных БА с ЭД частота выявления значительной легочной гипертензии была выше (/2= 10,18; ¿£=1; р=0,001), чем в группе больных БА без ЭД. На наш взгляд, это обусловлено общностью изменений сосудистого эндотелия периферических и легочных микрососудов, обусловленных системными влияниями (по результатам регрес-

сионного анализа), а именно оксидативным стрессом, системной воспалительной активацией, выраженностью ЭД, наличием 4а/4Ь генотипа е>ЮБ, гипергомоцистеинемией, выраженностью обструктивных нарушений и гипоксии.

Мы пришли к выводу, что ЛГ это мультифакториаль-ный процесс. Обращает на себя внимание ведущая роль в развитии ЛГ перекисного окисления не липидных, а белковых молекул, а также важная роль системной воспалительной активации и дисфункции сосудистого эндотелия, в том числе генетически детерминированной.

В нашем исследовании у больных БА были выявлены признаки ремоделирования миокарда правого желудочка, а именно его диастолической дисфункции - уменьшение скорости раннего диастолического наполнения, увеличение скорости позднего диастолического наполнения и уменьшение отношения скоростей раннего и позднего наполнения правого желудочка.

Таблица 10

Частота встречаемости различных типов диастолической дисфункции правого желудочка при бронхиальной астме в зависимости от состояния сосудистого эндотелия

Тип диастолической дисфункции ПЖ Больные БА без ЭД п= 119 Больные БА с ЭД п= 157

Нет диастолической дисфункции 54-45,4(19,6) 33-21 (11,9) /2=9,53; <№=1; р=0,002

Ригидный тип, 39-32,8 (14,1) 65-41,4 (23,6) /2=0,98; <№=1; р=0,392

Псевдонормальный тип 26-21,8 (9,4) 59 - 37,5 (21,4) /2=6,72; <№=1; р=0,009

Рестриктивный тип 0 0

Примечание:

р - уровень статистической значимости различий с группой больных БА без дисфункции эндотелия.

В общем, в группе больных БА с ЭД, статистически значимого увеличения доли пациентов, имевших диастоличе-скую дисфункцию правого желудочка не отмечалось (Х2=3,57; сШ=1; р=0,059). Однако нарастала частота её более тяжелого типа - псевдонормального (^2=6,72; сШ=1; р=0,009) (таб. 10).

Нами не было выявлено зависимости частоты встречаемости ХЛС от наличия дисфункции эндотелия, однако, число пациентов с дилатацией правого желудочка в группе больных БА с ЭД было статистически значимо (х2-15,04; <1ё=1; р<0,001) больше, чем в группе больных БА без ЭД (таб.

11-)' Таблица 11

Частота выявления хронического легочного сердца у больных бронхиальной астмой в зависимости

от СОСТОЯНИЯ си*. Критерии диагностки ХЛС ¿УДШ^КЛ V/ Больные БА без ДЭ п= 119 Больные БА с ДЭ п= 157

ТСПЖ более 5 мм, чел. - % в группе (% в общей выборке) 19-15,9 (6,9) 44-28(15,9) Х2=3,57; (НМ; р=0,059

Из них переднезадний размер ПЖ более 2,5 см, чел. - % в группе (% в общей выборке) 2-1,6 (0,72) 28-17,8 (10,1) Х2=15,04; с№=1; р<0,001

Примечание: „ й

р - уровень статистической значимости различий с группой больных

БА без ДЭ.

Это подтверждает нашу гипотезу о том, что ЭД влияет на процессы ремоделирования уже в гипертрофированном миокарде правого желудочка, усиливает его износ и приводит

к дилатации полости.

Значимыми факторами риска развития гипертрофии ПЖ по данным нашего исследования, являются гиперурике-мия' активация процессов ПОЛ, гиперфракталкинемия, сни-

жение активности СОД, бронхиальная обструкция, гипоксия и легочная гипертензия.

Дезадаптивное ремоделирование правого желудочка с развитием его дилатации это процесс, обусловленный комплексом факторов, ведущую роль в котором играют системное воспаление и оксидативный стресс.

В нашем исследовании была выявлена взаимосвязь изменения геометрии левых отделов сердца у больных БА, проявляющегося тенденцией к гипертрофии и дилатации левого желудочка с дисфункцией сосудистого эндотелия, что подтверждалось корреляционными взаимосвязями между выраженностью ЭД и КСР (11=0,44; р<0,001), КДР (К=0,52; р<0,001), КСО (11=0,44; р<0,001), КДО (11=0,49; р<0,001), указывающими на увеличение размеров и объемов полости левого желудочка с нарастанием ЭД, а также корреляционными взаимосвязями между выраженностью ЭД и ИММЛЖ (11=0,43; р<0,001), ММЛЖ (11=0,52; р<0,001) и ТЗС ЛЖ (Д=0,32; р=0,012).

В группе больных БА с ЭД отмечалось статистически значимое увеличение УО (р=0,036), отражавшее, на наш взгляд, вклад гиперкинетической перестройки гемодинамики в ремоделирование левых отделов сердца, приводящей к статистически значимому увеличению массы миокарда левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка

Также у больных БА было выявлено наличие диасто-лической дисфункции левого желудочка, зависящее от состояния сосудистого эндотелия и нарастающее в группе больных БА с ЭД. В группе больных БА с ЭД, увеличивалась доля пациентов, имевших диастолическую дисфункции левого желудочка (^2=17,7; (11=1; р<0,001) и нарастала частота её более тяжелого типа - псевдонормального. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции ЛЖ в группе больных БА с ЭД, составившее 1,99, позволяет считать ЭД фактором риска развития диастолической дисфункции ЛЖ у больных БА.

Больной БА

ЭХО-КС

Нет ремоделирования <ТПЖ. ГЛЖ.ШНСШШ

Есть ГПЖ, ГЛЖ

Оценить риск

Оценить риск

ГПЖ

ГЛЖ

дпж

длж

!ОФВ.<58% / <56%

Среднее (1ЛА выше 41 ммртст

Ба1<95%

I

I

Обструкция

Гипоксия

ОФВ1

<49%

\ 5аК92 ^

ДЭ (умеренная с гиперпродукцией

СНП, выоаженная)

и

/ Генотип 4а/4Ь \ \

^ ТБК ^ Оксидативный стресс | МК, |СОД

/! ФК / | ИЛ Воспаление 1 ИЛ Д^СРП ^

/ Гипергомоцистеинемия

Рис 5 Алгоритм прогнозирования гипертрофии и дилатации

правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой

При помощи регрессионного анализа мы попытались выделить факторы риска развития ГЛЖ у больных БА: это гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия, снижение активности СОД, наличие полиморфного генотипа 4а/4Ь гена еЖ)8, бронхиальная обструкция и гипоксия. По результатам нашего исследования факторами риска дилатации ЛЖ являются гиперурикемия, значительная ЛГ, выраженная дисфункции эндотелия, повышенный уровень СРП, наличие полиморфного генотипа 4а/4Ь гена еЖ)8, гипоксия, снижение активности СОД.

По результатам проделанной работы был составлен обобщенный алгоритм прогнозирования гипертрофии и дилатации правого и левого желудочка у больных БА (рис. 5).

Опираясь на данный алгоритм, можно оценить риск развития гипертрофии и дилатации правого и левого желудочков. Так, при первичном обследовании больного БА после проведения ЭХО-кардиоскопии при отсутствии у пациента признаков ремоделирования миокарда, а именно гипертрофии и дилатации правого и левого желудочков нужно оценить риск развития гипертрофии миокарда правого и левого желудочков (ГПЖ, ГЛЖ), а при наличии гипертрофии - оценить риск дилатации правого и левого желудочков (ДПЖ ДЛЖ).

Причем, отсутствие включенных в алгоритм признаков (0) позволяет говорить об отсутствие риска развития гипертрофии или дилатации желудочков, наличие одного из описанных признаков - позволяет расценить риск как низкий, двух - как средний, трех - выше среднего, четырех - как высокий, 5 (и более) - очень высокий.

Так, значительная легочная гипертензия (среднее давление в ЛА выше 41 мм рт. ст.), бронхиальная обструкция (ОФВ1<58%), гипоксия (8аЮ2<95%), оксидативный стресс (повышение уровня ТБК-активных продуктов выше 6,9 мкмоль/л, на фоне снижения активности СОД ниже 13,9 у.е./мл, и повышение уровня МК выше 334 мкмоль/л), повы-

шение уровня фракталкина выше 1,59 пг/мл указывает на очень высокий риск развития гипертрофии правого желудочка.

Бронхиальная обструкция (ОФВ,<56%), гипоксия (8ак95%), дисфункция эндотелия (умеренная с гиперпродукцией СНП или выраженная), наличие полиморфного генотипа 4а/4Ь эндотелиальной синтазы оксида азота, оксидативныи стресс (снижение активности СОД ниже 14,9 у.е/мл и повышение уровня МК выше 345 мкмоль/л), повышение уровня цитокинов (ФНО-а выше 25 пг/мл и ИЛ-4 выше 16,3 пг/мл), гипергомоцистеинемия (выше 14,2 мкмоль/л) указывает на очень высокий риск развития гипертрофии левого желудочка.

Значительная легочная гипертензия (среднее давление в ЛА выше 41 мм рт. ст.), бронхиальная обструкция (ОФВ1<49%), гипоксия (!5аЮ2<92%), дисфункция эндотелия (умеренная с гиперпродукцией СНП или выраженная), наличие полиморфного генотипа 4а/4Ь эндотелиальной синтазы оксида азота, оксидативный стресс (повышение уровня ТБК-активных продуктов выше 6,12 мкмоль/л, карбонильных производных выше 9,9 ед. опт. пл./мл, на фоне снижения активности СОД ниже 12,9 у.е./мл и повышения уровня МК выше 334 мкмоль/л), повышение уровня цитокинов (ИЛ-4 выше 13,2 пг/мл), указывает на очень высокий риск развития дила-

тации правого желудочка.

Значительная легочная гипертензия (среднее давление

в ЛА выше 41 мм рт. ст.), гипоксия (8аЮ2<92%), дисфункция эндотелия (умеренная с гиперпродукцией СНП или выраженная), наличие полиморфного генотипа 4а/4Ь эндотелиальнои синтазы оксида азота, оксидативный стресс (снижение активности СОД ниже 12,1 у.е./мл и повышение уровня МК выше 327 мкмоль/л), повышение уровня СРП выше 7,2 мкг/мл, указывает на очень высокий риск развития дилатации левого желудочка.

Таким образом, имеющаяся у больных БА дисфункция эндотелия и ремоделирование миокарда обусловлены комплексом системных влияний, требуют своевременной диагностики и тщательной оценки, что, по нашему мнению, будет существенно модифицировать течение заболевания и позволит улучшить долговременный прогноз при БА.

ВЫВОДЫ

1. У больных бронхиальной астмой имеет место дисфункция эндотелия различной степени выраженности, зависящая от степени тяжести, длительности заболевания, степени тяжести обострения бронхиальной астмы и взаимосвязь темпов восстановления сосудистого эндотелия и длительности обострения бронхиальной астмы.

2. Носительство полиморфного генотипа 4а/4Ь гена эндотелиальной синтазы оксида азота является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (0111=3,12), причем данный генотип ассоциирован с более тяжелым течением заболевания (ОШ=Ю,98) и с женским полом пациентов (0111=3,52). Генотип 4а/4Ь является фактором риска дисфункции эндотелия при бронхиальной астме (повышение абсолютного риска на 56%; повышение относительного риска в 1,47 раза, 0111=16,05).

3. Активность воспалительного ответа у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести заболевания, от длительности заболевания, от степени тяжести обострения заболевания. Наиболее информативный маркер активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести - уровень фракталкина, а маркерами обострения заболевания являются уровень фракталкина и уровень фактора некроза опухолей - а. Частота встречаемости, выраженность дисфункции эндотелия и темпов восстановления сосудистого эндотелия зависит от уровня воспалительной активации при бронхиальной астме.

4. Активность перекисного окисления липидов и белков состояние антиоксидантной защиты у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести и длительности заболевания. При тяжелой степени и длительности заболевания 10 и более лет установлена интенсификация процессов перекисного окисления не только липидных, но и белковых структур на фоне значительного снижения активности супер-оксиддисмутазы (в 1,8 раза) и активизации неферментативного компонента антиоксидантной защиты, что выражалось в нарастании уровня мочевой кислоты (на 29%). Состояние сосудистого эндотелия зависит от активности перекисного окисления белков и липидов, антиоксидантной защиты.

5 У больных бронхиальной астмой тяжелого течения выявлено нарастание уровня плазменного гомоцистеина, продолжающееся после проведенного лечения. Уровень гомоцистеина зависит от тяжести и длительности обострения заболевания. Выявлена связь между выраженностью дисфункции эндотелия и гомоцистеинемией. В группе больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией увеличивалось количество пациентов с дисфункцией эндотелия и нарастала её выраженность. Взаимосвязь дисфункции эндотелия и гомоцистеинемии отражало увеличение абсолютного и относительного рисков, а также отношения шансов развития дисфункции эндотелия в группе больных бронхиальной астмой с высоким уровнем гомоцистеина.

6 У больных бронхиальной астмой имеет место повышение давления в легочной артерии, зависящее от состояния сосудистого эндотелия. В группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия статистически значимо (Х2=3 88- сИИ- р=0,049) увеличилось количество пациентов с легочной гипертензией, в том числе значительной легочной гипертензией (Х2=10,18; <ЦМ; р=0,001). У больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, не отмечалось статистически значимого увеличения доли пациентов, имевших диастолическую дисфункции правого желудочка ("/2-3,57;

с!£=1; р=0,059), однако нарастала частота её более тяжелого типа - псевдонормального. Не выявлено зависимости частоты встречаемости гипертрофии правого желудочка у больных бронхиальной астмой от дисфункции эндотелия, однако, число пациентов с дилатацией правого желудочка в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия было статистически значимо (%2=15,04; <1£=1; р<0,001) больше, чем в группе больных БА без ДЭ. Выявлено наличие диасто-лической дисфункции левого желудочка, зависящее от состояния сосудистого эндотелия. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия составило 1,99, что позволяет считать дисфункцию эндотелия фактором риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных БА.

7. Разработанный алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда при бронхиальной астме на основе анализа показателей, отражающих состояние эндотелия сосудов, активности воспаления, степени перекисного окисления белков и липидов, гомоцистеинемии, кардиогемодина-мики и полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота дает возможность оценить риск гипертрофии и дилата-ции правого и левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления дисфункции эндотелия в обследование больных бронхиальной астмой целесообразно включать исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии, дополненного функциональными пробами с ионофорезом ацетилхолина и нитропруссида натрия с использованием предложенной нами классификации типов реагирования микрососудистого эндотелия.

2. Для оценки выраженности дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой рекомендовано комплексное исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и определения уровня плазменного натрийуретического пептида типа С с использованием предложенной нами классификации выраженности

дисфункции эндотелия.

3. Исследование уровня плазменного фракталкина и

фактора некроза опухолей - а предлагается в качестве диагностических маркеров развития и купирования обострения

бронхиальной астмы.

4. В условиях повседневной клинической практики рекомендовано использовать разработанную схему уровней воспалительной активации (на основе уровней интерлейки-нов - -4, -8, фактора некроза опухолей - а, фракталкина, С - реактивного протеина в сыворотке крови) для определения интенсивности повреждающего действия воспаления на эндотелий.

5. В клинической практике рекомендовано оценивать повреждающее действие оксидативного стресса на эндотелий, используя разработанную нами градацию выраженности

оксидативного стресса.

6. Использование показателей активности перекисно-го окисления липидов и белков, состояния антиоксидантной защиты рекомендовано в качестве прогностических маркеров длительности приступного периода заболевания.

7. У больных бронхиальной астмой тяжелого течения и длительностью 10 и более лет рекомендовано исследование уровня плазменного гомоцистеина после завершения терапии обострения для выявления пациентов с гипергомоцистинеми-ей и оценки интенсивности её повреждающего действия на эндотелий.

8. Рекомендовано исследование полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных бронхиальной астмой для формирования группы риска тяжелого тече-

ния бронхиальной астмы и/или развития дисфункции эндотелия с дальнейшей разработкой профилактических мероприятий.

9. Рекомендовано оценивать риск ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой с помощью предложенного алгоритма.

Список работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных

ВАК РФ

1. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия кожных микрососудов у больных бронхиальной астмой в различные периоды заболевания / И.В. Нуржанова, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, Н.Б. Гринберг И Сибирский медицинский журнал. —2010. — № 1.-С. 35-36.

2. Состояние микрокровотока у больных бронхиальной астмой по результатам расчетных индексов / Н.В. Маклакова, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина // Астраханский медицинский журнал. -2010. - Том 5, №2. - С.51-56.

3. Динамическое исследование уровня плазменного натрийуретиче-ского пептида типа С в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - Том 5, № 2. - С.87-90.

4. Особенности реагирования кожных микрососудов на ионофорез эндотелий - независимого вазодилататора у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Р.А. Фалча-ри // Сибирский медицинский журнал. - №8. - 2010. - С. 74-76.

5. Особенности динамики уровня плазменного гомоцистеина при бронхиальной астме в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания / Р.А. Фалчари, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - №4. - С. 65-69.

6. Фракталкин - прогностический маркер длительности приступного периода бронхиальной астмы / М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. -2010.-Том 5, №4.-С. 111-112.

7. Кардиогемодинамическое ремоделирование у больных бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести заболевания / Н.Б. Гринберг, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - №1. - 2011. - С. 49-51.

8. Множественный регрессионный анализ для оценки степени тяжести бронхиальной астмы / A.B. Беднякова, О .С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал. - №1. -2011.-С. 36-39.

9. Генетические, биохимические и функциональные маркеры состояния вазорегулирующей функции эндотелия / Л.П. Воронина // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - №3. - С. 29-31.

10. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота / Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова // Астраханский медицинский журнал. - №2. - 2011. - С. 47-50.

11. Анализ уровня интерлейкина - 8 при бронхиальной астме / A.B. Беднякова, М.М. Спирина, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова // Астраханский медицинский журнал. - №2. - 2011. - С. 139143.

12. Роль оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия при бронхиальной астме / О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова //Кубанский научный вестник.-№5.-2011.-С. 42-45

13. Частота встречаемости дисфункции миокарда правого и левого желудочков, легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных бронхиальной астмой / О.С. Полунина, Л.П. Воронина, Н.Б. Гринберг, И.В. Севостьянова, Б.А. Гринберг// Астраханский медицинский журнал.-№3.-2011.-С. 129-131.

14. Пат. 2436091 РФ, МПК G01N 33/483 Способ оценки функционального состояния микрососудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой / И.В. Нуржанова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина (РФ, ГОУ ВПО АГМА Росздрава). - №2010124218/15, Заяв. 11.06.10; Опубл. 10.12.11. Бюллетень «Изобретения. Полезные модели». №34. - С.172.

Список остальных работ по теме диссертации

15. Исследование состояния эндотелия сосудов у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, М.К. Яценко, Т.В. Прокофьева, О.С. Полунина // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабшгатации. Всемирный форум по астме. Приложение к журналу «Аллергология и иммунология». - Том 9, №1- Москва, 2008. -С.14.

16. Значение исследования плазменного гомоцистеина для оценки состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой / P.A. Фалчари, Л.П. Воронина, М.К. Яценко, И.В. Нуржанова, Е.А. Полунина, Н.В. Маклакова // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме.

Приложение к журналу «Аллергология и иммунология». - Том 9, №1-Москва, 2008. - С.10.

17. Содержание продуктов перекисного окисления белков и липидов у больных бронхиальной астмой / О.В. Лаврентьева, Д.Ш. Дубинина, Л.П. Воронина, О.С. Полунина // Приложение к журналу "Уральский медицинский журнал" (Материалы XVIII национального конгресса по болезням органов дыхания). - Екатеринбург, 2008. - С. 40. ^.Диагностическая ценность исследования перекисного окисления белков, липидов и антиоксидантной защиты организма при бронхиальной астме / О.В. Лаврентьева, Л.П. Воронина, Д.Ш. Дубина, О.С. Полунина, Г.Ю. Масляева // Научно-теоретический журнал «Успехи современного естествознания». - №4. - 2009. - С. 44-45. 19.Эндотелиальная дисфункция и перекисное окисление белков и липидов у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, И.В. Нуржа-нова, A.B. Беднякова, И.С. Белякова, В.И. Колесов // IV национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. - Москва, 2009. - С.53.

20. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, М.К. Яценко, И.В. Нуржанова, О. С. Полунина, Н.В. Маклакова // Аллергология и иммунология. - 2009. -Том. 10, №2. -С.186.

21.Вазорегулирующая функция эндотелия и оксидативный стресс при бронхиальной астме / A.B. Беднякова, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Н.В. Маклакова, Е.А. Полунина // Приложение I к журналу "Кар-диоваскулярная терапия и профилактика" (Материалы российского национального конгресса кардиологов). - Москва, 2009. - Том 8, №6. -С. 36.

22. Состояние эндотелий-зависимой вазодилятации у больных бронхиальной астмой / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Н.В. Маклакова, М.К. Яценко // Приложение I к журналу "Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика" (Материалы российского национального конгресса кардиологов). - Москва, 2009. - Том 8, №6. - С. 257.

23. Показатели пероксидации белков и липидов и эндотелиальная дисфункция при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, A.B. Беднякова, И.В. Нуржанова, Н.В. Маклакова, Е.А. Полунина // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 40 (LXIV). - Астрахань, 2009.-С. 152-153.

24-Изменение вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия в зависимости от выраженности обострения бронхиальной астмы / И.В. Нуржанова, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, В.А. Хапугина, A.B. Бед-

някова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медшхины. Том 40 (LXIV). - Астрахань, 2009. - С. 153.

25. Уровень натрийуретического пептида С-типа и функциональное состояние микрососудистого эндотелия при бронхиальной астме / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, И.С. Белякова II Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 40 (LXIV). - Астрахань 2009. - С. 155-156.

26. Динамика показателей вазорегулирущей функции сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой в различные периоды заболевания / K.M. Дьяконова, Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова II Сборник работ молодых ученых АГМА. - Астрахань, 2009. - С. 65-67.

27 Полиморфизм гена эндотелиальной NO сиягазы при бронхиальной астме / В.Г. Ушакова, Л.П. Воронина, М.К. Яценко, Г.Е. Панцулая // Четвертый национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. -Москва, 2009.-С.256.

28 Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой различной выраженности обострения I Е. А.Полунина, И.В. Нуржанова, Л.П. Воронина, Т.А. Уклистая, М.Ю. Баранова // IV национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. -Москва, 2009.-С. 198.

29 Современные аспекты нарушений эндотелиальной функции в клинике внутренних болезней / Т.В. Прокофьева, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, A.A. Демидов, И.В. Нуржанова, K.M. Дьяконова // Учебное пособие. - Астрахань, 2009. - 96 с.

30 Влияние полиморфизма генов эндотелиальной синтазы оксида азота на функциональное состояние микрососудистого эндотелия при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, В.Г. Ушакова, И.В. Нуржанова, Е.А. Полунина II Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2010. - С. 68.

31 Оксидативный стресс при бронхиальной астме различной степени тяжести / Я.В. Моловкина, A.B. Беднякова, Е.А. Полунина, Л.П. Воронина // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2010. - С. 70.

32 Уровни цитокинов TNF-a и IL-lß при различной степени тяжести бронхиальной астмы / Н.С. Головко, A.B. Беднякова, Е.А. Полунина, Л.П. Воронина // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2010.-С.71.

33 С-реактивный протеин при бронхиальной астме в динамике I A.B. Беднякова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Мате-

риалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. -Москва, 2010.-С. 72.

34. Клинико-диагностическое значение хемокина - фракталкин при различной степени обострения бронхиальной астмы / И.С. Белякова, М.М Павлова, О.С. Полунина, JI.il Воронина, И.В. Нуржанова // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. -Москва, 2010.-С. 72-73.

35. Фракталкинемия при бронхиальной астме / М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Материалы XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2010. -С. 73.

36. Лабораторные и клинико - функциональные параллели при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, М.М Павлова, О.С. Полунина, И.В. Нуржанова // Материалы XX Национального конгресса по болезням по болезням органов дыхания. - Москва, 2010. - С. 74.

37. Особенности эндотелий-зависимой вазодилятации в зависимости от длительности бронхиальной астмы / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Н.С. Головко // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010. - С. 116.

38.Натрийуретический пептид типа С как маркер эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова, Н.С. Головко // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010. - С. 117118.

39. Уровень натрийуретического пептида типа С и тип реагирования сосудистого эндотелия при бронхиальной астме / А.И. Полунин, Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010.-С. 118-119.

40. Диагностическое исследование плазменного гомоцистеина при бронхиальной астме / P.A. Фалчари, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010. - С. 119-120.

41. Диагаостическое исследование плазменного гомоцистеина в зависимости от пола пациентов с бронхиальной астмой / О.С. Полунина, P.A. Фалчари, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Я.В. Моловкина // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV).-Астрахань, 2010.-С. 120-121.

42. Длительность бронхиальной астмы и вазорегулирующая функция эндотелия / Н.Б. Гринберг, О.С. Полунина, Р.А, Фалчари, Л.П. Воро-

нина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010 г. - С. 124-125.

43.Исследование уровня плазменного фракгалкина при различной степени тяжести бронхиальной астмы / М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Я.В. Моловкина // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010.-С. 126-127.

44. Уровень плазменного фракталкина в зависимости от длительности бронхиальной астмы / Е.М. Куликова, М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010. - С. 127128.

45. Исследование уровня плазменного фракталкина в зависимости от степени тяжести обострения бронхиальной астмы / Н.М. Костюрина, М.М. Павлова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова// Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010. - С. 128-129.

46 С-реактивный белок при бронхиальной астме / A.B. Беднякова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, Г.Ю. Масляева // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). - Астрахань, 2010. - С. 135-136.

47 Цитокиновый обмен при бронхиальной астме / О.В. Печерова, A.B. Беднякова, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 41 (LXV). Астрахань, 2010.-С. 136-137. u

48 Биохимические и генетические маркеры эндотелиальнои дисфункции / Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина, Т.А. У^тая, Е.А. Полунина, Т.В. Прокофьева // Монография. - Астрахань, 2010. -

147 с. _

49 Уровень плазменного натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2010. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань, 2010. - С.183-186.

50 Уровень плазменного натрийуретического пептида типа С у больных бронхиальной астмой в зависимости от длительности заболевания / ЕА Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Астраханский медицинский журнал (приложение). - Т. 5, № 1. - Астрахань, 2010. -С. 60-61.

51.Ремоделирование миокарда при бронхиальной астме / Л.П. Воронина, Н.Б. Гринберг, И.В. Нуржанова, О.С. Полунина // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2011. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань, 2011. - С. 89-92.

52. Уровень плазменного натрийуретического пептида типа С в зависимости от типа реагирования микрососудистого эндотелия на ионо-форез эндотелий - зависимого вазодилататора / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Нуржанова // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2011. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань 2011.-С. 129-132.

53. Корреляционные взаимосвязи между уровнем натрийуретического пептида типа С и выраженностью дисфункции эндотелия при бронхиальной астме / Т.В. Прокофьева, Л.П. Воронина, О.С. Полунина, Е.А. Полунина 11 Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2011. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань, 2011. - С. 133-137.

54. Исследование линейных размеров правого предсердия и правого желудочка у больных бронхиальной астмой / Н.Б. Гринберг, О.С. Полунина, Л.П. Воронина // Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых 2011. Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань, 2011. - С 104107.

55. Риск развития дисфункции эндотелия при различной степени тяжести бронхиальной астмы / Л.П. Воронина, Е.А. Полунина, И.В. Сево-стьянова, О.С. Полунина, Н.С. Головко // Труды АГМА. Актуальные вопросы современной медицины. Том 42 (LXVI). - Астрахань, 2011 -С. 121-122.

56. Значение исследования плазменного гомоцистеина у больных бронхиальной астмой / P.A. Фалчари, Л.П. Воронина, М.К. Яценко, И.В. Нуржанова, Е.А. Полунина, Н.В. Маклакова // XIII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Всемирный форум по астме. Приложение к журналу «Аллергология и иммунология». - Том 9, №1- Москва, 2008. - С. 10.

57. Активность воспаления при различной степени тяжести бронхиальной астмы / Воронина Л.П., Полунина О.С., Севостьянова И.В. // Материалы XXI Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Уфа, 2011. - С. 65.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита

АР - абсолютный риск развития события

БА - бронхиальная астма

ГЦ - гомоцистеин

ДИ - доверительный интервал

ИЛ - интерлейкин

ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

КЭФ - коэффициент эндотелиальной функции

МК - мочевая кислота

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

СНП - натрийуретический пептид типа С

СОД - супероксиддисмутаза

ТБК- - малоновый диальдегид и другие продукты

активные перекисного окисления липидов, вступаю-

продукты щие в реакцию с тиобарбитуровой кислотой

ТЗС - толщина задней стенки левого желудочка

ТСПЖ - толщина стенки правого желудочка

ФНО-а - фактор некроза опухолей - а

ЭД - эндотелиальная дисфункция

еМОБ - эндотелиальная синтаза оксида азота

ВОРОНИНА Людмила Петровна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 22 ноября 2011. Бумага офсетная.

_Тираж 100 экз. Зак. №3153_

Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 414004 г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения, что объяснимо, с одной стороны, устойчивой тенденцией к росту заболеваемости и социальных потерь при данной патологии, с другой - недостаточной эффективностью лечебно - профилактических мероприятий [29, 56, 154, 159, 210, 212, 217, 218, 219, 228, 315, 332].

Распространенность БА в разных странах мира колеблется от 1 до 18%. По оценкам ВОЗ, ежегодно БА обуславливает потерю 15 миллионов DALY (лет жизни, измененных или потерянных в связи с нетрудоспособностью), что составляет 1% от общего всемирного ущерба от болезней [29, 56]. БА наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения, приводит к сравнительно ранней инвалидизации пациентов [217]. Смертность от БА в мире составляет 250000 человек в год [316]. В Великобритании смертность от БА за последние 20 лет увеличилась в 7 раз, в Европе, Северной Америке - в 2-3 раза, в России (Санкт-Петербург) в 1980-2000 годы - в 2 раза. Особенно тревожным является нарастание частоты летальных исходов среди больных БА молодого возраста [29].

В последние десятилетия, несмотря на существенное расширение выбора высокоэффективных бронхолитических, противовоспалительных, гипосенси-билизирующих препаратов наблюдается устойчивая тенденция к утяжелению течения БА и увеличению числа осложнений. Экономический ущерб от болезни связан не только с расходами на оказание помощи, но и с потерей работоспособности больных БА, их социальной дезадаптацией [225, 226, 227, 228].

Учитывая значительные социально-экономические потери от БА, весьма важным является ранняя диагностика и своевременное распознавание формирующихся осложнений у данной категории пациентов. Одной из причин инва-лидизации и высокой летальности в этой популяции больных является вовлечение в патологический процесс сердца и сосудов, что часто определяет тяжесть течения и прогноз при БА [178]. В качестве первичного звена поражения сосудистой стенки рассматривается эндотелиальная дисфункция - одно из системных проявлений БА, развивающееся в ответ на воздействие ряда патогенетических повреждающих факторов заболевания [64, 143, 151, 185, 237].

Крайне противоречивы данные о факторах, повреждающих сосудистый эндотелий при БА. Одним из веществ, повреждающих сосудистый эндотелий, в настоящее время признан гомоцистеин, повышение уровня которого в плазме рассматривается как важный и независимый фактор риска поражения сердца и сосудов [27, 74, 162, 193, 268, 287]. Существует немало доказательств о патогенетической роли гомоцистеина в возникновении дисфункции эндотелия, стимулировании пролиферации гладкомышечных клеток артерий [66, 78]. Показано, что гомоцистеин непосредственно реагирует с оксидом азота, воздействуя на биосинтез эндотелиальной синтазы оксида азота (NO - синтазы) [283]. Гомоцистеин оказывает на эндотелий как прямое повреждающее действие, так и действует опосредованно, угнетая синтез простациклина, потенцируя образование большого количества свободных радикалов, инициируя каскад перекисного окисления липидов и повреждение стенки сосудов [42]. Однако влияние гомоцистеина на эндотелий при БА практически не изучено, хотя при данном заболевании имеются предпосылки для гипергомоцистеинемии (например нарушение обмена витаминов группы В, и, как следствие, метионина, связанные с использованием в лечении такого препарата как эуфиллин) [285, 347].

Ключевая роль в запуске эндотелиальной дисфункции при различных патологических процессах отводится окислительному стрессу - процессу, заключающемуся во внутриклеточном накоплении свободных радикалов, оказывающих повреждающее действие на целостность и функционирование эндотелио-цита [132, 246, 291, 312, 336]. Именно избыточная генерация свободных ради калов с окислительной модификацией липидных и белковых структур, нарушение липидного обмена с развитием дислипидемии подчас является одним из главных повреждающих сосудистый эндотелий факторов [336, 337].

В последнее десятилетие многие исследователи подчеркивают повреждающее действие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-ß, ФНО-а, ИЛ-6 и др.) на эндотелий сосудов, запускающих каскад процессов от локальной вазоконст-рикции и высвобождения факторов роста до процессов ремоделирования сосудистой стенки [177, 353]. Системную воспалительную активацию, проявляющуюся гиперпродукцией цитокинов,- С реактивного протеина, рассматривают как важный фактор дестабилизации течения сердечно - сосудистых заболеваний [170, 189, 203, 275]. В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуно - воспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных БА.

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка оксида азота (NO) с помощью эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) из L-аргинина [320]. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов. Мутантный аллель 4а связан с нарушением экспрессии гена eNOS, что приводит к уменьшению выработки NO [260, 313, 341, 354]. Широко обсуждается влияние генетических детерминант на функцию эндотелия сосудов и структурно - функциональное состояние миокарда у пациентов с сердечно - сосудистой патологией [69, 112, 140, 172, 234, 239, 244, 264, 269]. Работы по изучению генетических маркеров дисфункции эндотелия у больных БА единичны [102]. Так же мы не встретили в доступной литературе работ, содержащих комплексный анализ факторов, приводящих к дисфункции эндотелия и структурно-функциональным изменениям кардиогемодинамики: таких как активность воспаления, оксидативный стресс, гиперурикемия, гипер-гомоцитеинемия и полиморфизм гена эндотелиальной NO ситазы.

Ремоделирование сердца, приводящее к изменению его геометрии, нарушению сократимости, в конечном итоге определяет прогноз жизни больных хронической обструктивной патологией легких [6, 36, 186, 194, 195, 211]. При этом, зачастую, БА не упоминается среди заболеваний легких, приводящих к развитию хронического легочного сердца [56]. Несмотря на то, что проблемой легочного сердца занимаются достаточно давно, остается много вопросов в понимании патогенеза этой патологии. Это относится к возможности возникновения легочного сердца при БА, особенностям его развития и течения. В настоящее время нет единого мнения по поводу характера нарушений, как в правых, так и в левых отделах сердца, развивающихся при БА, их взаимоотношений с функциональным состоянием эндотелия сосудов, что предполагает дальнейшие исследования в этой области. Сохраняется противоречивость данных о генезе и последовательности структурных и функциональных изменений сердца при БА, о возможностях их прогнозирования. В то же время определение функционального состояния кардиогемодинамики имеет большое значение для оценки тяжести клинического течения Б А, прогноза при данном заболевании [32, 188, 221, 222, 223, 224]. Не разработана методология оценки кардиогемодинамических нарушений с учетом таких факторов повреждения как эндотелиальная дисфункция, активность воспаления, оксидативный стресс, гиперурикемия, гипер-гомоцитеинемия, полиморфизм гена эндотелиальной N0 - синтазы. Информационная клинико-прогностическая модель кардиогемодинамических нарушений позволила бы изучить характер и степень влияния указанных факторов на риск развития, клинические проявления и особенности нарушений кардиогемодинамики при БА.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и прогнозирование дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда на основе комплексного исследования ведущих патогенетических механизмов кардио - васкулярных поражений у больных бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Выявить частоту и характер поражений сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования уровня плазменного натрийуретического пептида типа С, вазорегулирующей функции эндотелия сосудов при фармакологической стимуляции кожных микрососудов у больных бронхиальной астмой с различной тяжестью и длительностью процесса, в разные фазы заболевания.

2. Изучить полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота у больных бронхиальной астмой во взаимосвязях с показателями функциональной активности эндотелия.

3. Установить диагностическое значение исследования провоспали-тельных цитокинов, С - реактивного белка, плазменного фракталкина во взаимосвязях с показателями функциональной активности сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой.

4. Выявить зависимость функционального состояния сосудистого эндотелия от интенсивности перекисного окисления белков и липидов крови, определить варианты изменений этих параметров в зависимости от активности антиоксидантной защиты.

5. Установить диагностическое значение исследования уровня плазменного гомоцистеина в сопоставлениях с показателями функциональной активности эндотелия у больных бронхиальной астмой.

6. Изучить показатели ультразвукового исследования сердца и сосудов у больных бронхиальной астмой с целью выявления ранних структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда.

7. Составить алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда при бронхиальной астме на основе анализа показателей, отражающих состояние эндотелия сосудов, активность воспаления, степень перекисного окисления белков и липидов, урикемию, гомоцистеинемию и полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное исследование патогенетических механизмов поражений сосудистого эндотелия, структурно-функциональных изменений кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой.

Изучен характер и частота встречаемости поражений сосудистого эндотелия при бронхиальной астме на основе комплексного исследования вазорегули-рующей функции эндотелия сосудов и уровня натрийуретического пептида типа С в зависимости от степени тяжести, длительности, фазы заболевания, тяжести и продолжительности обострения заболевания.

Выявлены взаимосвязи состояния сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой с активностью воспаления, интенсивностью перекисного окисления липидов и белков, состоянием антиоксидантной защиты, полиморфизмом гена эндотелиальной синтазы оксида азота, уровнем гомоцистеина.

Выявлены особенности кардиогемодинамики и ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой в зависимости от состояния сосудистого эндотелия.

Определены факторы риска и составлен алгоритм индивидуального прогноза ремоделирования миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой.

Практическое значение работы

Методика изучения состояния сосудистого эндотелия на основе комплексного исследования вазорегулирующей функции эндотелия сосудов и уровня натрнйуретического пептида типа С и разработанные классификации выраженности дисфункции эндотелия и типов реагирования микрососудистого эндотелия рекомендованы для использования при бронхиальной астме.

Определено значение и рекомендовано для практики использование показателей активности воспаления в качестве диагностических маркеров развития и купирования обострения бронхиальной астмы и для определения интенсивности повреждающего действия воспалительных факторов на эндотелий.

Доказана важность комплексного исследования продуктов перекисного окисления липидов и белков, состояния антиоксидантной защиты при бронхиальной астме в качестве прогностических маркеров длительности приступного периода заболевания и для определения интенсивности повреждающего действия оксидативного стресса на эндотелий.

Разработано и внедрено в клиническую практику количественное определение гомоцистеина в плазме крови на основе иммуноферментного анализа для определения интенсивности его повреждающего действия на эндотелий при бронхиальной астме.

Разработан и рекомендован для клинической практики прогностический алгоритм на основе иммуно - химической и генетической диагностики, позволяющий прогнозировать как процессы гипертрофии, так и дилатации правого и левого желудочков и пересмотреть подходы к проведению не только профилактических, но и ранних лечебных мероприятий, не предусмотренных стандартами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное исследование вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия и уровня плазменного натрнйуретического пептида типа С повышает точность диагностики выраженности дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой. Установлена зависимость частоты встречаемости, выраженности дисфункции эндотелия и риска её развития от степени тяжести, длительности, степени тяжести обострения бронхиальной астмы и взаимосвязь темпов восстановления сосудистого эндотелия с длительностью обострения бронхиальной астмы.

2. Установлено, что носительство полиморфного генотипа 4а/4Ь гена эн-дотелиальной синтазы оксида азота является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (0111=3,12), ассоциировано с тяжелым течением заболевания (ОШ= 10,98), с женским полом (ОШ=3,52). Выявлено неблагоприятное влияние генотипа 4а/4Ь на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой, на что указывало увеличение числа пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности в группе больных бронхиальной астмой - носителей полиморфного генотипа 4а/4Ь как в фазу обострения заболевания, так и после проведенного лечения. Установлено повышение абсолютного (на 56%) и относительного риска (в 1,47 раза), высокое отношение шансов (16,05) развития дисфункции эндотелия в группе больных с полиморфным генотипом 4а/4Ь.

3. Уровень воспалительного ответа у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести, длительности заболевания и степени тяжести обострения. Информативным маркером активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести был уровень фракталки-на, а маркерами обострения заболевания - уровень фракталкина и уровень фактора некроза опухолей-а. Частота встречаемости и выраженность дисфункции эндотелия, темпы восстановления сосудистого эндотелия при бронхиальной астме зависят от уровня воспалительной активации.

4. Выраженность оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой имеет взаимосвязь со степенью тяжести и длительностью заболевания, а также с выраженностью дисфункции эндотелия. Установлена взаимосвязь уровня оксидативного стресса, состояния антиоксидантной защиты с длительностью приступного периода заболевания.

5. Выявлено повышение уровня гомоцистеина у больных бронхиальной астмой тяжелого течения и длительностью 10 и более лет. Обнаружена связь гипергомоцистеинемии с тяжестью и длительностью обострения заболевания. Выявлена связь между выраженностью дисфункции эндотелия и гомоцистеи-немией. В группе больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией возрастало количество пациентов с дисфункцией эндотелия, в том числе большей выраженности.

6. Обнаружена зависимость выраженности легочной гипертензии от состояния сосудистого эндотелия. У больных бронхиальной астмой выявлены признаки ремоделирования миокарда правого желудочка, а именно его диасто-лической дисфункции. В группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия установлено нарастание тяжелого типа диастолической дисфункции правого желудочка - псевдонормального и число пациентов с дилатацией правого желудочка (%2= 15,04; сИ=1; р<0,001).

Установлена взаимосвязь изменения геометрии левых отделов сердца у больных бронхиальной астмой, проявляющегося тенденцией к гипертрофии левого желудочка и дилатации левого желудочка и левого предсердия, с дисфункцией сосудистого эндотелия. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции левого желудочка в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, составившее 1,99, позволяет считать дисфункцию эндотелия фактором риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных бронхиальной астмой.

7. Значимые факторы риска развития гипертрофии правого желудочка -гиперурикемия, активация процессов перекисного окисления липидов, снижение активности супероксиддисмутазы, бронхиальная обструкция, гипоксия и легочная гипертензия. Дезадаптивное ремоделирование правого желудочка с развитием его дилатации - это процесс, обусловленный комплексом факторов, ведущую роль в котором играют снижение антиоксидантной защиты (СОД

Бета коэффициент = 2,59072, р<0,0001) и системное воспаление (ИЛ-4 - Бета коэффициент = 2,38906, р<0,0001).

Факторы риска развития гипертрофии и дилатации левого желудочка у больных бронхиальной астмой - гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, дисфункция эндотелия, снижение активности супероксиддисмутазы, наличие полиморфного генотипа 4а/4Ь гена эндотелиальной синтазы оксида азота, бронхиальная обструкция и гипоксия.

Апробация результатов

Основные положения диссертации освещены: в ежегодном сборнике работ молодых учёных АГМА (Астрахань 2007, 2008); в Астраханском медицинском журнале (Астрахань 2007, 2010, 2011); в Сибирском медицинском журнале (2010, 2011); в приложении к журналу «Медицинские науки» (2008); в научно-теоретическом журнале «Успехи современного естествознания» (2009); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009); на четвертом национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань 2007, 2009, 2010); на международной конференции Аллергология и иммунология (Дубай 2008, Москва 2009); на межрегиональной конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Астрахань 2011); на XVIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург 2008); на XX национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва 2010); на IV национальном конгрессе терапевтов (Москва 2009); на заседаниях кафедр внутренних болезней педиатрического факультета, госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, медицинской реабилитации ФПО, фармакологии с курсом аллергологии и фитотерапии, нормальной физиологии, анатомии, кафедры поликлинической педиатрии с курсом семейной медицины при ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России.

Связь с планом научных исследований

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России в рамках комплексно-целевой программы «Анализ микрососудистой реактивности и кардиогемодинамического ремоделирования при бронхиальной астме». Номер государственной регистрации №01201001875 - ЦМТИС г. Москва.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 56 работ, из них 13 в журналах рекомендованных ВАК.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 8 глав, включающих литературный обзор, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы. Диссертация изложена на 329 страницах, иллюстрирована 87 таблицами и 19 рисунками. Список литературы включает 240 отечественных и 114 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. У больных бронхиальной астмой имеет место дисфункция эндотелия различной степени выраженности, зависящая от степени тяжести, длительности заболевания, степени тяжести обострения бронхиальной астмы и взаимосвязь темпов восстановления сосудистого эндотелия и длительности обострения бронхиальной астмы.

2. Носительство полиморфного генотипа 4а/4Ь гена эндотелиальной синтазы оксида азота является маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы (ОШ=3,12), причем данный генотип ассоциирован с более тяжелым течением заболевания (0111=10,98) и с женским полом пациентов (ОШ=3,52). Генотип 4а/4Ь является фактором риска дисфункции эндотелия при бронхиальной астме (повышение абсолютного риска на 56%; повышение относительного риска в 1,47 раза, 0111=16,05).

3. Активность воспалительного ответа у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести заболевания, от длительности заболевания, от степени тяжести обострения заболевания. Наиболее информативный маркер активности воспалительного процесса у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести - уровень фракталкина, а маркерами обострения заболевания являются уровень фракталкина и уровень фактора некроза опухолей - а. Частоты встречаемости, выраженность дисфункции эндотелия и темпов восстановления сосудистого эндотелия зависит от уровня воспалительной активации при бронхиальной астме.

4. Активность перекисного окисления липидов и белков, состояние анти-оксидантной защиты у больных бронхиальной астмой зависит от степени тяжести и длительности заболевания. При тяжелой степени и длительности заболевания 10 и более лет установлена интенсификация процессов перекисного окисления не только липидных, но и белковых структур на фоне значительного снижения активности супероксиддисмутазы (в 1,8 раза) и активизации неферментативного компонента антиоксидантной защиты, что выражалось в нарастании уровня мочевой кислоты (на 29%). Состояние сосудистого эндотелия зависит от активности перекисного окисления белков и липидов, антиоксидантной защиты.

5. У больных бронхиальной астмой тяжелого течения выявлено нарастание уровня плазменного гомоцистеина, продолжающееся после проведенного лечения. Уровень гомоцистеина зависит от тяжести и длительности обострения заболевания. Выявлена связь между выраженностью дисфункции эндотелия и гомоцистеинемией. В группе больных бронхиальной астмой с гипергомоцистеинемией увеличивалось количество пациентов с дисфункцией эндотелия и нарастала её выраженность. Взаимосвязь дисфункции эндотелия и гомоцистеинемии отражало увеличение абсолютного и относительного рисков, а также отношения шансов развития дисфункции эндотелия в группе больных бронхиальной астмой с высоким уровнем гомоцистеина.

6. У больных бронхиальной астмой имеет место повышение давления в легочной артерии, зависящее от состояния сосудистого эндотелия. В группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия статистически значимо (х2=3,88; сН=1; р=0,049) увеличилось количество пациентов с легочной ги-пертензией, в том числе значительной легочной гипертензией (%2=10,18; с1Т= 1; р=0,001). У больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, не отмечалось статистически значимого увеличения доли пациентов, имевших диасто-лическую дисфункции правого желудочка (%2=3,57; ё£=1; р=0,059), однако нарастала частота её более тяжелого типа - псевдонормального. Не выявлено зависимости частоты встречаемости гипертрофии правого желудочка у больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия, однако, число пациентов с ди-латацией правого желудочка в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия было статистически значимо (%2=15,04; с1£=1; р<0,001) больше, чем в группе больных БА без ДЭ.

Выявлено наличие диастолической дисфункции левого желудочка, зависящее от состояния сосудистого эндотелия и нарастающее в группе больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия. Повышение относительного риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных бронхиальной астмой с дисфункцией эндотелия составило 1,99, что позволяет считать дисфункцию эндотелия фактором риска развития диастолической дисфункции левого желудочка у больных БА.

7. Разработанный алгоритм индивидуального прогноза кардио-васкулярных поражений при бронхиальной астме на основе анализа показателей, отражающих состояние эндотелия сосудов, активности воспаления, степени перекисного окисления белков и липидов, урикемии, гомоцистеинемии, кар-диогемодинамики, и полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота дает возможность оценить риск гипертрофии и дилатации правого и левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления дисфункции эндотелия в обследование больных бронхиальной астмой целесообразно включать исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии, дополненного функциональными пробами с ионофорезом ацетилхолина и нитропруссида натрия с использованием предложенной нами классификации типов реагирования микрососудистого эндотелия.

2. Для оценки выраженности дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой рекомендовано комплексное исследование состояния сосудистого эндотелия с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и определения уровня плазменного натрийуретического пептида типа С с использованием предложенной нами классификации выраженности дисфункции эндотелия.

3. Исследование уровня плазменного фракталкина и фактора некроза опухолей - а предлагается в качестве диагностических маркеров развития и купирования обострения бронхиальной астмы.

4. В условиях повседневной клинической практики рекомендовано использовать разработанную схему уровней воспалительной активации (на основе уровней интерлейкинов - 1(3, -4, -8, фактора некроза опухолей - а, фракталкина, С - реактивного протеина в сыворотке крови) для определения интенсивности повреждающего действия воспаления на эндотелий.

5. В клинической практике рекомендовано оценивать повреждающее действие оксидативного стресса на эндотелий, используя разработанную нами градацию выраженности оксидативного стресса.

6. Использование показателей активности перекисного окисления липи-дов и белков, состояния антиоксидантной защиты рекомендовано в качестве прогностических маркеров длительности приступного периода заболевания.

7. У больных бронхиальной астмой тяжелого течения и длительностью 10 и более лет рекомендовано исследование уровня плазменного гомоцистеина после завершения терапии обострения для выявления пациентов с гипергомо-цистинемей, для оценки интенсивности её повреждающего действия на эндотелий.

8. Рекомендовано исследование полиморфизма гена эндотелиальной син-тазы оксида азота у больных бронхиальной астмой для формирования группы риска тяжелого течения бронхиальной астмы и/или развития дисфункции эндотелия с дальнейшей разработкой профилактических мероприятий.

9. Рекомендовано оценивать риск ремоделирования миокарда у больных бронхиальной астмой с помощью предложенного алгоритма.