Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Прогностическое значение динамики показателей оксидативного стресса у пациентов с острым коронарным синдромом

9 15-14/420

На правах рукописи

сР

Быкова Александра Александровна

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИНАМИКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2015

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Сыркин Абрам Львович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Гиляревский Сергей Руджерович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Шахнович Роман Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела неотложной кардиологии НИИ Кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Защита состоится 2015 года && часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.05 ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова www.mina.ru

Автореферат разослан « 9 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Братина Анна Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ О :

Актуальность исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения по-прежнему остаются основными причинами заболеваемости и смертности населения в Российской Федерации. По данным федеральной службы государственной статистики смертность от болезней системы кровообращения в 2014 году занимает первое место в структуре общей смертности и составляет 49,8% (650,3 случаев на 100 тыс. населения). При этом две трети случаев приходятся на различные формы ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе инфаркт миокарда (3,4% или 44,8 случаев на 100 тыс. населения).

В термин острый коронарный синдром включают несколько состояний (инфаркт миокарда (ИМ) с подъёмом сегмента ST, ИМ без подъёма сегмента ST, нестабильная стенокардия), различающихся по прогнозу. Стратификация риска у пациентов с ОКС по сей день является актуальной задачей кардиологии.

В последних рекомендациях по диагностике и лечению ОКС [ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation, 2012; AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, 2014] для стратификации риска предлагается использование клинических шкал (TIMI, GR АСЕ).

В последние десятилетия получены убедительные данные, указывающие на ведущую роль оксидативного стресса (ОС) в инициации, прогрессировании и осложнениях атеросклероза [Valko М et al, 2007].

Показатели оксидативного стресса, преимущественно продукты окисления

липидов и белков плазмы крови, позволяют судить о напряженности этого

процесса у пациентов с различными заболеваниями. Показано, что маркёры

оксидативного стресса значительно выше у пациентов с ИБС по сравнению со

здоровыми добровольцами и больными без ИБС. Отдельные работы

указывают на возможность использования этих показателей для

3

прогнозирования неблагоприятных исходов у пациентов со стабильной ИБС [Азизова O.A., 2011].

Активация оксидативного стресса предшествует клиническим проявлениям ОКС и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В связи с этим, вероятно, что показатели оксидативного стресса могут иметь прогностическую ценность, сравнимую с клиническими шкалами. Кроме того, возможно, что эти маркёры помогут выделить группу высокого риска среди больных с низким риском согласно клиническим шкалам.

Цель исследования

Исследовать показатели оксидативного стресса их динамику у больных с острым коронарным синдромом, оценить их прогностическое значение на фоне современных подходов к лечению этого состояния.

Задачи исследования

1. Сравнить содержание маркёров оксидативного стресса в крови больных с различными формами острого коронарного синдрома

2. Сравнить содержание показателей оксидативного стресса и их динамику у пациентов с различным течением заболевания

3. Оценить влияние показателей оксидативного стресса на краткосрочный (тридцатидневный) прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом

4. Выделить показатели оксидативного стресса и сроки их определения наиболее информативные для оценки прогноза у больных с ОКС

Научная новизна

Впервые в рамках одного исследования произведена комплексная оценка показателей оксидативного стресса у пациентов с ОКС: важнейшего источника свободных радикалов (СР) в атеросклеротической бляшке -миелопероксидазы (МПО), конечных продуктов перекисного окисления липидов, окисленных модификаций белков плазмы крови - альбумина и фибриногена, конечных продуктов окисления белков. Кроме этого, впервые проанализирована динамика этих показателей в раннем периоде инфаркта миокарда и их связь с клиническими формами ОКС.

4

Впервые определена возможность использования некоторых показателей оксидативного стресса (общей концентрации альбумина (ОКА), МПО) для прогнозирования течения заболевания. Впервые показано, что с помощью маркёров оксидативного стресса можно выделить группу риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий среди пациентов с низким риском смерти согласно традиционным шкалам.

В работе впервые показана техническая возможность выделения окислительной модификации фибриногена из общей структуры окисленных белков. Выявлено, что этот показатель достоверно выше у пациентов с ИБС по сравнению с здоровыми добровольцами.

Научно-практическая значимость

Внедрение показателей оксидативного стресса в практику может помочь уточнить прогноз у пациентов с ОКС. У пациентов с низким риском смерти, рассчитанным с помощью традиционных шкал, с помощью определения общей концентрации альбумина можно выделить группу с потенциально неблагоприятным прогнозом.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее информативными показателями оксидативного стресса у пациентов с ОКС являются общая концентрация альбумина, источник свободных радикалов в нестабильной бляшке (миелопероксидаза и её активность), продукты перекисного окисления липидов (МДА после медь-индуцированного окисления плазмы) и продукты взаимодействия свободных радикалов с белками плазмы крови (КССА, общая концентрация карбонильных групп белков).

2. Динамика маркёров оксидативного стресса в течение 7 дней после начала заболевания не влияет на прогноз у пациентов с ОКС.

3. Низкие значения общей концентрации альбумина увеличивают риск неблагоприятного течения заболевания (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, развитие ранней постинфарктпой стенокардии, потребность в экстренной реваскуляризации), в том числе у

5

пациентов с низким риском, рассчитанным с помощью традиционных шкал (Т1М1).

4. Высокие значения МПО на 7 сутки увеличивают риск неблагоприятного течения заболевания у пациентов, госпитализированных по поводу ОКС.

5. МДА после медь-индуцированного окисления плазмы и КССА можно использовать для оценки риска нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ОКС.

Внедрение в практику

Практические рекомендации, разработанные в диссертации, внедрены и применяются в клинике кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Внедрение в практику

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ИПО ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 27 марта 2015 года, протокол № 3. Диссертация рекомендована к защите.

Результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на Международном форуме кардиологов (Москва, 2013г); Общероссийском научно-практическом мероприятии - Эстафета «Вузовская наука-2013» (Москва, 2013 г). Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 представлены в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования и

планирования работы. Автор непосредственно проводила набор 93 пациентов

в соответствии с критериями включения/исключения, непосредственно

участвовала в обследовании больных: забор крови, подготовка образцов для

последующего анализа и регистрацию исследовательской документации.

Автор самостоятельно выполняла работу по анализу, систематизации и

статистической обработке материала. Вклад автора является определяющим в

6

обсуждении результатов исследования в научных публикациях и докладах, и их внедрению в практику. Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 - «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно - пунктам 3, 6 и 13 паспорта кардиологии.

Структура и объём диссертации

Материалы диссертации изложены на 124 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы, практические рекомендации и 3 приложения. Библиографический указатель содержит 140 источников литературы (11 отечественных и 129 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 39 рисунками.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 93 пациента, поступивших в блок кардиореанимации ГКБ № 7 г. Москвы с острым коронарным синдромом за период с октября 2011 по октябрь 2012 года. Окончательный диагноз устанавливался на основании характерной динамики ЭКГ и кардиоспецифических ферментов, данных ЭхоКГ. Всем больным в течение 24 часов после поступления производился забор крови из локтевой вены для определения маркёров оксидативного стресса, также оценивался риск смерти с помощью соответствующих клинических шкал (TIMI, GRACE). Критерии включения

1. Мужчины и женщины от 18 до 80 лет, госпитализированные с острым коронарным синдромом;

2. Наличие типичного для ишемии миокарда приступа ангинозной боли или его эквивалентов, превышающего по продолжительности 30 минут; прогрессирование стенокардии напряжения (увеличение ФК) в течение последних 4-х недель; впервые возникшая стенокардия; появление

стенокардии покоя у пациентов со стабильной стенокардией напряжения;

7

3. Временной промежуток не более 24 часов от момента поступления в стационар;

4. Наличие подписанного информированного согласия. Критерии не включения

1. Временной промежуток более 24 часов от момента поступления в стационар;

2. Хроническая болезнь почек 4-5 стадии;

3. Острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию;

4. Острая ишемия конечностей в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию;

5. Острая ишемия каких-либо других органов в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию (селезенка, почки, кишечник и т.д.);

6. Любое оперативное вмешательство за 1 месяц до исследования;

7. Онкологические заболевания;

8. Воспалительные процессы различной локализации. Критерии исключения

1. Гемодинамически значимые пороки сердца;

2. Хроническая сердечная недостаточность 3-4 ФК;

3. Тяжелые заболевания печени и почек;

4. Обострение хронических воспалительных заболеваний;

5. Невозможность контроля состояния пациента после выписки из стационара;

6. Отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.

Все пациенты наблюдались в течение всего срока госпитализации (до

выписки из стационара или смерти). Повторный забор крови для определения

показателей оксидативного стресса в динамике производился на 7 сутки

госпитализации. Части пациентов (п=40) провести анализ показателей

оксидативного стресса в динамике не удалось. Причины исключения

пациентов из оценки показателей в динамике:

8

• смерть (п=5);

• обострение хронического бронхита курильщика (п= 15);

• инфекция мочевыводящих путей (п=9);

• осложнения со стороны пункции бедренной артерии (п=5);

• ОРВИ (п=5);

• ОРВИ с суставным синдромом (п= 1).

Первичной конечной точкой в нашем исследовании была комбинация смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, развития ранней постинфарктной стенокардии и потребности в экстренной реваскуляризации в течение 30 дней после госпитализации.

Мы собирали информацию о пациентах через 1 и 2 года после начала исследования (беседа по телефону). На этих сроках оценивались вторичные конечные точки - повторный инфаркт миокарда, ОНМК/ТИА, повторные реваскулязации, повторные госпитализации вследствие сердечно-сосудистных причин.

Средний срок наблюдения - 20 месяцев (от 0 до 27 месяцев), при этом 89% пациентов наблюдались не менее года и 26% не менее 2-х лет. Общая характеристика исследуемой выборки

В исследование включено 93 пациента с острым коронарным синдромом (61 мужчина и 32 женщины), средний возраст больных составил 61 год (36-80 лет). Общая характеристика больных приведена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика больных

Возраст, лет 61±9 (36-80)

Пол Мужчины 65,6% (61) Женщины 34,4% (32)

Курение Активные курильщики 47,3% (44) Бросившие курить более 5 лет назад 5,4% (5)

Гипертоническая болезнь, степень 78,5% (73) 2 степень повышения АД 17,2% 3 степень повышения АД 61,3%

Общий холестерин, ммоль/л 5,9±1,4 (3,22-9,88)

ИМТ, кг/м2 29 ±3,1 (17,7-36,2)

ИБС • Стенокардия напряжения 2-3 ФК • Перенесенный в прошлом ИМ • Реваскуляризация миокарда в анамнезе 32,3% (31) 18,3% (17) 2,2% (2)

ХСН 16,1% (15)

ФП/ТП 9,7% (9)

Сопутствующие заболевания • сд • ОНМК • ХОБЛ 31,2% (29) 7,5% (7) 10,8% (10)

Окончательный диагноз устанавливался на основании характерной динамики ЭКГ, серийного измерения кардиоспецифических ферментов и данных ЭхоКГ. Среди включенных пациентов у 75,3% (70) впоследствии диагностирован инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST, у 11,8% (11) -инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST и у 12,9% (12) нестабильная стенокардия. Среди пациентов с инфарктом миокарда преобладала его нижняя локализация - 56,8%, передне-распространенный ИМ диагностировался у 38,3% больных. В течение 1-ых суток у 40,8% (38) больных были признаки острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН). По тяжести ОЛЖН пациенты распределялись следующим образом: Kilip II - 30,1% (28), KJlip III - 10,8% (10). Сравнительная характеристика пациентов с различными типами ОКС приведена в таблице 2.

По клинико-демографическим признакам достоверных различий между пациентами с различными формами ОКС не было. Как и следовало ожидать, уровень кардиоспецифических ферментов был достоверно выше у пациентов с инфарктом миокарда. При КАТ пациенты с инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST более вероятно имели многососудистое поражение коронарного русла (р=0,057). Количество баллов по шкале GRACE было достоверно больше у больных с инфарктом миокарда (HMcnST, HM6nST) по сравнению с пациентами с нестабильной стенокардией (р=0,001).

Таблица 2. Клинико-демографические характеристики пациентов с различными типами ОКС____

Характеристики ИМ с подъёмом сегмента ST (п=70) ИМ без подъёма сегмента ST (п=11) Нестабильная стенокардия (п=12) Р

Пол, мужчины - п (%) 49 (80,3%) 6 (9,8%) 6 (9,8%) нд

Возраст, годы 60 66 64 НД

СД - п (%) 23 (32,9%) 4 (36,4%) 2 (6,7%) НД

Общий холестерин, ммоль/л 6,1 6,5 5,0 0,021

МВ-КФК, ЕД/л 207 134 16 0,003

Тропонин 1, нг/мл 12 9,1 0,25 0,002

Количество коронарных артерий со стенозом более 75% 1,8 2,6 1,9 0,057

Т1М1 STEM1 4 [2; 51 - - -

Т1М1 NSTEMI - 4,5 [2,75; 51 2,5 [2; 31 НД

GRACE 147 [127; 164] 135 [126; 167] 119 [96; 129] 0,001

Примечание: НД - не достоверно (р > 0,1)

Лечение пациентов проводилось в соответствии с российскими и европейскими рекомендациями. Всем пациентам с ИМогёТ проводилась реперфузионная терапия (ТЛТ или первичное ЧКВ), исключение составляли лишь больные с давностью заболевания более 24 часов. Консервативный подход чаще применялся к больным с нестабильной стенокардией и ИМбп8Т, а также у пациентов старше 60 лет (р = 0,005). В таблице 3 отражены подходы к лечению пациентов с ОКС, включенных в исследование.

Таблица 3. Стратегии лечения больных с ОКС (п=93)

Стратегия лечения Доля больных - п (%)

Консервативная 51 (54,8%)

Догоспитальный тромболизис 5 (5,4%)

Госпитальный тромболизис 7 (7,5%)

ЧКВ 22 (23,7%)

Тромболизис с последующим ЧКВ 8 (8,6%)

После выписки из стационара больным рекомендовалась стандартная терапия, частота назначений препаратов приведена в таблице 4.

Таблица 4. Медикаментозная терапия, рекомендованная после выписки из

Р-адреноблокаторы, % 100%

ИАПФ/БРА, % 70,9%

Блокаторы кальциевых каналов, % 12,8%

Диуретики, % 37,2%

Статины, % 98,8%

Аспирин, % 94,2%

Клопидогрел, % 69,7%

Нитраты, % 19,7%

На 30 день после госпитализации проводилась оценка первичных конечных точек (табл. 5). У 39,8% пациентов в течение первых 30 дней после госпитализации произошли неблагоприятные сердечно-сосудистые события.

Таблица 5. Первичные конечные точки

Исход Первые 30 дней наблюдения (п=86)

Большие сердечно-сосудистые события (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркта миокарда, развитие ранней постинфарктной стенокардии, экстренная реваскуляризация в течение первых 30 дней после ОКС) - п, % 37 (39,8)

Смерть от сердечно-сосудистых причин - п, % 7(7,5)

Нефатальный инфаркта миокарда - п, % 5 (5,4)

Развитие ранней постинфарктной стенокардии - п, % 25 (26,9)

Экстренная реваскуляризация в течение первых 30 дней после ОКС - п, % 12(12,9)

В дальнейшем контакт с пациентами поддерживался по телефону. Вторичные конечные точки оценивались через 1 и 2 года (таблица 6).

Таблица 6. Вторичные конечные точки

Исход Через 2 года (п=86)

Большие сердечно-сосудистые события (смерть от сердечнососудистых причин, повторный инфаркт миокарда, инсульт/ТИА, повторные реваскуляризации) - п, % 17(18,2%)

Смертность • Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин - п, % 2 (2,2%)

• Смерть не от сердечно-сосудистых причин - п, % 1 (М%)

Повторный инфаркт миокарда - п, % 6 (6,5%)

Инсульт/ТИА -п, % 1 (М%)

Повторные реваскуляризации - п, % 10(10,8%)

За все время наблюдения умерло 10 (10,8%) пациентов, из них в первые 30 дней после госпитализации - 7 (7,5%) и 3 (3,3%) в течение оставшегося срока наблюдения (из них 1 пациент от онкологического заболевания). При этом 5 (5,4%) пациентов погибло в течение первых суток.

Методы исследования

Определение показателей оксидативного стресса:

1. Миелопероксидаза (МПО)

• Количественно (ИФА)

• Активность МПО

2. Конечные продукты перекисного окисления липидов

• МДА в нативной плазме

• МДА после медь-индуцированного окисления плазмы

3. Продукты окисления белков

• Карбонильные группы белков

• Карбонильные группы фибриногена (окисленный фибриноген)

• Общая и эффективная концентрация альбумина

• Кобальт-связывающая способность альбумина

Статистический анализ

Статистическую обработку информации проводили с помощью Microsoft Exel 1997-2003 и пакета статистических программ SPSS Statistics 22.0. Для оценки нормальности распределения предварительно проводили тест Колмогорова-Смирнова, равенство дисперсий определяли в тесте Левена. Для переменных с правильным распределением данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения; для переменных с неправильным распределением - в виде медианы и интерквартильного интервала (в скобках указаны значения 25 и 75 процентилей). Основные

характеристики групп сравнивались с использованием критерия у! и точного критерия Фишера для порядковых переменных, t-теста для непрерывных переменных с правильным распределением и U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных с неправильным распределением. Для определения динамики маркеров оксидативного стресса применяли двухфакторный дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок.

Корреляционные связи устанавливали в расчёте коэффициента корреляции по Спирману (для переменных, относящихся к номинальной шкале) или Пирсону (для переменных, относящихся к интервальной шкале).

Характеристические ROC-кривые построены в статистической программе SPSS. Прогностическое значение отдельных показателей оценивалось с помощью кривых Каплана-Майера и регрессионной модели пропорционального риска Кокса. Во всех случаях значимой признавалась вероятность ошибки р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В таблице 7 представлены показатели, отражающие уровень оксидативного стресса у пациентов с ОКС, в течение первых 24 часов после поступления в стационар и через 7 дней.

Таблица 7. Исходные показатели оксидативного стресса и их динамика у пациентов с ОКС_

Первые 24 часа после поступления (п=93) 7 сутки после госпитализации (п=53) Р

МПО (ИФА), нг/мл 96,1 (31,8-269,3) 42,9 (22,8 - 173,2) 0,006

Активность МПО, ДА/мин 0,026 (0,017-0,033) 0,029 (0,022-0,038) нд

МДА в нативной плазме, нмоль/мл 0,82±0,23 0,76±0,23 0,04

МДА после окисления плазмы, нмоль/мл 102,82±32 98,81±28,26 нд

ОКА, г/л 35,3±2,5 35,7±3,7 нд

ЭКА, г/л 30,6±3,7 25,8±4,2 <0,001

ЭКА/ОКА 0,86±0,08 0,72±0,1 <0,001

Свободный кобальт, ед. опт. пл./мл 0,38±0,06 0,38±0,07 нд

Карбонильные группы белков, нмоль/мг 0,78±0,29 0,7±0,2 НД

Карбонильные группы фибриногена, нмоль/мг 1,1±0,29 1,12±0,28 НД

Примечание: НД - не достоверно (р > О, I)

Как видно из табл. 7 динамика прослеживалась лишь для 3 показателей оксидативного стресса: МПО к 7 дню достоверно снижалась на 56% (р=0,006), МДА в нативной плазме - на 13% (р=0,04), ЭК А и отношение ЭК А к ОКА -на 15% и 16% соответственно (р <0,001).

В таблице 8 представлены исходные показатели оксидативного стресса у пациентов с различными формами ОКС.

Таблица 8. Исходные показатели оксидативного стресса у пациентов с различными формами ОКС____

ИМспБТ (п=70) ОКСбп8Т (п=23) Р

МПО (ИФА), нг/мл 104,2 (42-253) 75,3 (28 - 342) НД

Активность МПО, ДА/мин 0,023 (0,014 -0,03) 0,031 (0,021 -0,044) 0,022

МДА в нативной плазме, нмоль/мл 0,85±0,23 0,74±0,18 0,049

МДА после окисления плазмы, нмоль/мл 109±36,5 95,7±25 НД

ОКА, г/л 35,5±2,3 34,6±3 НД

ЭКА, г/л 30,8±3,5 29,9±4,5 НД

ЭКА/ОКА 0,87±0,08 0,86±0,1 НД

Свободный кобальт, ед. опт. пл./мл 0,41 ±0,07 0,38±0,05 0,038

Карбонильные группы белков, нмоль/мг 0,77±0,26 0,8±0,36 НД

Карбонильные группы фибриногена, нмоль/мг М ±0,3 1,06±0,21 НД

Примечание: НД - не достоверно (р > 0,1)

Активность МПО достоверно выше у пациентов с ОКСбпЗТ, что вероятно обусловлено более частой встречаемостью у них многососудистого поражения коронарного русла (табл. 2). При этом КССА (показатель обратно пропорциональный уровню свободного кобальта) достоверно ниже у пациентов с ОКСбпЗТ. Это, а также более высокий уровень МДА в нативной

плазме у больных ИМспБТ, вероятно, обусловлено большим объёмом поражения и выходом в системный кровоток как продуктов перекисного окисления липидов, так и свободных радикалов, нарушающих структуру молекулы альбумина.

После оценки наступления первичных конечных точек к 30 дню наблюдения, все пациенты разделены на 2 группы: благоприятного и неблагоприятного течения. В отношении ПКТ различия удалось выявить только по уровню МПО на 7 сутки: 29,5 (21-118) нг/мл против 90,2 (48-253) нг/мл у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (р=0,004), рис. 1.

3 к

о

Рисунок 1. МПО на 7 сутки у пациентов с различным течением заболевания ККТ (-) - пациенты с благоприятным течением заболевания (не развившие первичных конечных точек); ККТ (+) - пациенты с неблагоприятным течением заболевания (с первичными конечными точками)

Также проводилось сравнение по отдельным компонентам первичной

конечной точки. Было выявлено, что пациенты, перенесшие нефатальный

инфаркт миокарда, по сравнению с остальными больными в первые 24 часа

имели более высокий уровень карбонильных групп белков (1,25±0,21

нмоль/мг против 0,76±0,27 нмоль/мг; р=0,004), рис. 2. При интерквартильном

анализе выявлено, что у пациентов с низкой КССА в первые сутки (свободный

кобальт больше 0,4 ед. опт. пл./мл) чаще происходят нефатальные ИМ

(р=0,036), рис. 3.

ККТ (■) ККТ (+1

НефиыыыЛПМО Н^шмыгый 11М 1+1

Рисунок 2. Карбонильные группы белков в первые 24 часа у пациентов с различным течением заболевания

Низкая КССА 87 13 шш

Высокая КССА 96,9 з,|

65% 70% 75% Нефатальный ИМ (-)

80% 85% Нефатальный ИМ (+)

Рисунок 3. Доля пациентов с рецидивом инфаркта миокарда в зависимости от КССА в первые сутки

Высокая КССА - уровень свободного кобальта ниже 0,4 ед. опт. пл./мл Низкая КССА - уровень свободного кобальта выше 0,4 ед. опт. пл./мл

На 7 сутки у пациентов с рецидивом инфаркта миокарда была повышена и

активность МПО (0,046 (0,03-0,08) ДА/мин против 0,03 (0,02-0,04) ДА/мин;

р=0,001), рис. 4. При интерквартильном анализе выявлено, что у пациентов с

высоким уровнем МДА после медь-индуцированного окисления плазмы

(более 112 нмоль/мл) чаще происходят нефатальные ИМ (р=0,016), рис. 5.

11ЧМ КафИММ* Ш I >>

Рисунок 4. Активность МПО на 7 сутки у пациентов с различным течением заболевания

МДА после окисления < 112 нмоль/мл 97,4 2,6

МДА после окисления >112 нмоль/мл

76,9 23.1 ■

60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% Нефатальный ИМ (-) Нефатальный ИМ (+)

Рисунок 5. Доля пациентов с рецидивом инфаркта миокарда в зависимости от МДА после медь-индуцированного окисления плазмы на 7 сутки

Мы обнаружили, что 3 из изучаемых показателей оксидативного стресса

претерпевали динамику за 7 дней (миелопероксидаза, эффективная

концентрация альбумина и МДА в нативной плазме). Различий в исходах

заболевания, в зависимости от динамики этих показателей выявлено не было.

Для всех изучаемых показателей также проводился интерквартильный

анализ. Следующие маркёры влияют на исход у пациентов с ОКС:

1. Наступление первичной конечной точки (смерть от сердечнососудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, развитие ранней постинфарктной стенокардии, потребность в экстренных реваскуляризациях)

• пациенты из нижнего квартиля общей концентрации альбумина при поступлении (менее 33,6 г/л), р=0,011;

• пациенты из верхнего квартиля МПО на 7 сутки (более 42,4 нг/мл), р=0,023;

2. Развитие нефатального инфаркта миокарда:

• пациенты из нижнего квартиля КССА при поступлении (свободный кобальт более 0,4 ед. опт. пл./мл), р=0,036;

• пациенты из верхнего квартиля карбонильных групп белков при поступлении (более 1,0 нмоль/мг), р=0,002;

• Пациенты из верхнего квартиля МДА после медь-индуцированного окисления плазмы на 7 сутки (больше 112 нмоль/мл), р=0,016;

• Пациенты из верхнего квартиля активности МПО на 7 сутки (более 0,038 ЛА/мин), р=0,039.

Для всех этих показателей проведен регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса. Выявлено, что при общей концентрации альбумина в первые сутки менее 33,6 г/л ОР наступления первичной конечной точки составляет 2,7 (95% ДИ 1,38 - 5,3; р=0,004), рис. 6.

Рисунок 6. Кривые Каплана-Майера для пациентов с различными значениями ОКА в первые 24 часа после поступления

При уровне миелопероксидазы на 7 день заболевания выше 42,4 нг/мл

относительный риск наступления ПКТ составляет 3,6 (95% ДИ 1,2 - 10,6; р=0,016), рисунок 7. Необходимо отметить, что столь значимое увеличение риска наступления конечной точки обусловлено преимущественно за счет развития ранней постинфарктной стенокардии (ОР = 3,8; 95% ДИ 1,2 - 12,5, р=0,026).

У пациентов с низкой КССА при поступлении (свободный кобальт более 0,4 ед. опт. пл./мл) ОР рецидива инфаркта миокарда 2,45 (95% ДИ 1,03 - 4,8, р=0,041), рис. 8. На 7 сутки у пациентов с МДА после медь-индуцированного окисления плазмы выше 112 нмоль/мл ОР рецидива инфаркта миокарда составил 10,2 (95% ДИ 1,06-98,9; р=0,044), рис. 9.

Г1 ОКА < 33.6 г,л ОКА >-33.6

в 10 15 » И 30

Вргмя НйбЛЮДГШШ. Д1П1

ОР3.6

«.«о да 1.2 - юл р-0.01?

Время наблюдения. дни

Рисунок 7. Кривые Каплана-Майера для пациентов с различными уровнями МПО на 7 день после госпитализации

е ,«,

ОР 2,<5

•5ЧьДН 1.03 4.Я р-0,041

Время ниблмдеыня. лш

Рисунок 8. Кривые Каплана-Майера для пациентов с различным содержанием свободного кобальта в первые 24 часа после поступления

¡пМДАМИ МЮЛЬ1 мл МДА <■ 112

ОР 10,2

99*« ДИ 1.06 ччч |) 0,044

ПреМН НII блюде НИИ. дни

Рисунок 9. Нефатальный ИМ у пациентов с различным содержанием МДА после медь-индуцированного окисления плазмы на 7 сутки после поступления Достоверных результатов по увеличению риска среди пациентов с высокой

активностью МПО и карбонильных групп белков не получено. Тем не менее

все рецидивы инфаркта миокарда произошли среди пациентов, у которых уровень карбонильных групп белков был выше 1,0 нмоль/мг.

Кроме того, дополнительно проанализировано влияние показателей оксидативного стресса среди пациентов с низким риском согласно традиционным шкалам (меньше 4 баллов по шкале Т1М1 для ИМсп8Т или меньше 3 баллов по шкале Т1М1 для ИМбпБТ и нестабильной стенокардии). Единственным показателем оксидативного стресса, для которого было обнаружено подобное влияние, является общая концентрация альбумина. Среди пациентов низкого риска, у которых ОКА была ниже 33,6 г/л, ОР наступления ПКТ составил 6,29 (95% ДИ 2,1 - 18,9; р=0,001), рис. 10. Увеличение ОР достигается преимущественно за счет ранней постинфарктной стенокардии (ОР 6,3; 95% ДИ 1,6-23,6; р=0,006).

Рисунок 10. Кривые Каплана-Майера для пациентов с низким риском согласно традиционным шкалам в зависимости от обшей концентрации альбумина

1. У пациентов с ИМ с подъёмом сегмента БТ выявлено достоверное снижение активности МПО и повышение МДА в нативной плазме и КССА по сравнению с больными с ОКСбпЗТ.

2. Уровень миелопероксидазы на 7 сутки достоверно выше (р=0,004) у пациентов с первичной конечной точкой (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, развитие ранней постинфарктной стенокардии, потребность в экстренной реваскуляризации). У больных с

-ПОКЛ<Шг*1

ОКА — зз.е г'г

ОР«,5

95"о ДН2.1 18,9 |) (1.001

■о « :о » эо Пргмп ияблюлгтш. лиц

ВЫВОДЫ

нефатальным инфарктом миокарда по сравнению с остальными пациентами при поступлении достоверно выше уровень карбонильных групп белков (р=0,004) и ниже КССА (р=0,036), на 7 сутки были повышены МДА после медь-индуцированного окисления плазмы (р=0,016) и активность МПО (р=0,001). Динамика показателей оксидативного стресса у пациентов с различным течением заболевания достоверно не различалась.

3. У пациентов с ОКС и общей концентрацией альбумина при поступлении ниже 33,6 г/л или МПО выше 42,4 нг/мл на 7 сутки ОР наступления первичной конечной точки возрастает в 2,7 (95% ДИ 1,38 - 5,3; р=0,004) и 3,6 (95% ДИ 1,2 - 10,6; р=0,015) раза соответственно. У пациентов с уровнем свободного кобальта при поступлении выше 0,4 ед. опт. пл./мл и МДА после медь-индуцированного окисления плазмы на 7 сутки выше 112 нмоль/мл ОР рецидива инфаркта миокарда возрастает в 2,45 (95% ДИ 1,03 - 4,8, р=0,041) и 10,2 (95% ДИ 1,06 - 98,9; р=0,044) раза соответственно.

4. Наибольшей информативностью для прогнозирования наступления первичной конечной точки обладали ОКА, определенная в первые 24 часа, и МПО через 7 дней после поступления пациентов в стационар. При помощи ОКА можно выделить группу неблагоприятного течения среди пациентов с низким риском, рассчитанным с помощью традиционных шкал.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с ОКС и низким риском смерти согласно традиционным шкалам (Т1М1) в течение 24 часов после поступления рекомендуется определять общую концентрацию альбумина для выявления больных высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

2. На 7 сутки для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий рекомендуется использовать уровень миелопероксидазы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Быкова А. А. Прогностическое значение кобалътсвязывающей способности альбумина в плазме крови у пациентов с острым коронарным синдромом / A.A. Быкова, А.Ш. Думикян, O.A. Азизова, А.П. Пирязев, В.И. Сергиенко, А.Л. Сыркин. // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. -2014. - Т. 7. -№ 6. -С.4-10.

2. Быкова А. А. Прогностическое значение уровня и активности миелопероксидазы в плазме крови у пациентов с острым коронарным синдромом / A.A. Быкова, А.Ш. Думикян, O.A. Азизова, A.B. Асейчев, В.И. Сергиенко, А.Л. Сыркин И Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2014. - Т. 7. - № 4. - С.4-8.

3. Быкова A.A. Окислительная модификация фибриногена плазмы у пациентов с ишемической болезнью сердца / Быкова A.A., Азизова O.A., Думикян А.Ш., Швачко А.Г., Сергиенко В.И., Сыркин А.Л. // Российский кардиологический журнал. - 2015. -№ 4. - приложение 1. - С. 24.

4. Быкова А. А. Активность миелопероксидазы у пациентов с острым коронарным синдромом / Быкова А. А., Азизова О. А., Асейчев А. В., Думикян А. Ш., Сыркин А. Л. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. -Спецвыпуск 12 (апрель). - С.34-35.

5. Быкова А. А. Окислительная модификация фибриногена плазмы у пациентов с острым коронарным синдромом / Быкова А. А., Азизова О. А., Думикян А. Ш., Сыркин А. Л., Швачко А. Г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Спецвыпуск 12 (апрель). - С.35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГКБ городская клиническая больница

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИМбггёТ инфаркт миокарда без подъёма сегмента БТ

ИМспвТ инфаркт миокарда с подъёмом сегмента 8Т

ИМТ индекс массы тела

ИФА иммуноферментный анализ

КАГ коронароангиография

КССА кобальт-связывающая способность альбумина

МДА малоновый диальдегид

МПО миелопероксидаза

ОКА общая концентрация альбумина

ОКС острый коронарный синдром

ОКСбпЗТ острый коронарный синдром без подъёма сегмента 8Т

ОЛЖН острая левожелудочковая недостаточность

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

ОР относительный риск

ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция

ОС оксидативный стресс

гткт первичная конечная точка

СД сахарный диабет

СР свободные радикалы

ТИА транзиторная ишемическая атака

тлт тромболитическая терапия

тп трепетание предсердий

ФК функциональный класс

ФП фибрилляция предсердий

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

хсн хроническая сердечная недостаточность

чкв чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКГ эхокардиография

Подписано в печать: 20.05.2015

Заказ № 10782 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferal.ru

2015674727

2015674727