Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности течения острого коронарного синдрома у пациентов с метаболическим синдромом

На правах рукописи УДК: 616.127 - 005.8 - 085.225.2

БЫЛЬЕВА АЛЕВТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.05 -Кардиология (мед. науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор ЗАДИОНЧЕНКО Владимир Семенович

Официальные оппоненты:

Теблоев Константин Иналович - доктор медицинских наук, профессор

(ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России,

заведующий кафедрой госпитальной терапии №2 лечебного факультета).

Сидоренко Борис Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор

(ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, заведующий

кафедрой кардиологии и общей терапии).

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

<£» // 2012 (?Р_

Защита состоится » ' 2012 г. к__часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01Б созданный на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан * 6- [У_. 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук

1 — -.......------------Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Острые формы ишемической болезни сердца (ИБС) продолжают оставаться одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Несмотря на несомненные успехи в изучении патогенеза и клиники, внедрение современных методов лечения и профилактики частота развития острых коронарных синдромов (ОКС) не снижается. Остается на высоком уровне смертность, как в остром, так и отдаленном периодах ОКС, а также инвалидизация больных (Оганов Р.Г., 2003; Чазов Е.И., 2002; Capewell S. et al., 2000; Unal В. et al., 2004).

Проведено несколько клинических исследований, демонстрирующих высокую распространенность метаболического синдрома (МС) среди больных с ОКС. Пристальное внимание клиницистов различных специальностей к МС обусловлено высокой распространенностью, многокомпонентностью данного синдрома и большим риском развития сердечно-сосудистых катастроф. На сегодняшний день число больных с МС в 2 раза больше, чем число больных с сахарным диабетом (СД), и в ближайшие 20 лет ожидается их увеличение на 50% (Демидова И.Ю., Ерохина Е.Н., 2007; Nathan D.M. et al., 1997; Sheetz M.J., King G.L., 2002; Bartnik M. et al., 2004). Наличие МС увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий в 2-4 раза, даже при исключении из анализа больных СД (Haffiier S.M., 2003; Zarich S., et al., 2006). Ключевым звеном патогенеза МС является первичная инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) (Бутрова С.А., 2001; Reaven G.M., 1988).

Являясь краеугольным камнем в каскаде формирования метаболических расстройств при МС, ИР играет основополагающую роль в формировании артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и нарушениях жирового обмена. Известно, что резистентность к инсулину взаимосвязана с характером распределения жировой ткани в организме и способствует накоплению жировых отложений преимущественно в области живота: в сальнике и вокруг внутренних органов, т. е. приводит к формированию висцерального ожирения (Адашева Т.А., Демичева О.Ю., 2003; Барскова В.Г., Ильиных Е.В., 2006). Как показали исследования последних лет, жировая ткань -это диффузная эндокринная железа, которая обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует целый спектр гормонов и биологически активных веществ

(лептин, резистин, ангиотензин II, ФНО, цитокины). Цитокины, в избытке секретируемые адипоцитами, способствуют развитию вялотекущего воспаления, развитию эндотелиальной дисфункции (ЭД), вызывают оксидативный стресс, угнетение фибринолиза, повышению риска тромбоза, особенно коронарных артерий.

Состав и структура коронарных бляшек у пациентов с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией имеют некоторые особенности, которые заключаются в повышенном содержании окисленных липидов, клеток воспалительного ряда и наличия истонченной капсулы, что ассоциируется с ее нестабильностью, склонностью к разрывам (Наг^оп в.К. еі аі., 2006; ІЛЬЬу Р. еі аі., 2008).

Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным изучение ведущих клинико-биохимических механизмов, морфофункциональных изменений и их взаимосвязи в патогенезе клинической дестабилизации КБС, а также разработка эффективных программ терапии и реабилитации больных с данной патологией.

Цель исследования: Выявление клинических, функциональных и лабораторных особенностей течения острого коронарного синдрома у пациентов с метаболическим синдромом, определение дополнительных прогностических маркеров неблагоприятного исхода заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку метаболического статуса (углеводный, липидный, пуриновый обмен), состояния центральной и периферической гемодинамики у пациентов при сочетании острого коронарного синдрома с метаболическим синдромом.

2. Изучить влияние метаболических факторов на состояние оксидантной и антиоксидантной систем, дисфункцию эндотелия, степень ишемического повреждения миокарда, выраженность системного воспаления, гемореологические параметры у пациентов с ОКС.

3. Выявить корреляционные связи между степенью инсулинорезистентности и показателями центральной и периферической гемодинамики, функционального состояния эндотелия, выраженностью оксидативного стресса, состоянием антиоксидантной защиты, маркерами ишемического повреждения миокарда.

4. Определить влияние основных метаболических факторов на суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений в ближайшем и отдаленном периоде течения ОКС, ассоциированного с МС.

5. Сравнить эффективность стандартизованного лечения больных ОКС с и без МС в коррекции метаболических и гемодинамических нарушений, оценить динамику биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции, состояния оксидантной и антиоксидантной систем.

Научная новизна исследования. На основании комплексного обследования в динамике проведена оценка влияния метаболических нарушений на клиническое течение заболевания, постинфарктное ремоделирование левого желудочка и микроциркуляторные изменения, сопоставлены показатели оксидантной и антиоксидантной систем, дана оценка эндотелиальной функции и системного воспаления, определены их корреляции с инсулинорезистентностью, параметрами капиллярного кровотока у больных ОКС в сочетании с МС.

Впервые изучена роль активности фактора фон Виллебранда и выраженности оксидативного стресса в определении прогноза больных ОКС с МС, как на госпитальном этапе, так и в отдаленном периоде.

Проведено сравнение эффективности стандартизованной терапии ОКС у пациентов с симптомокомплексом МС и без него. Обоснована необходимость интенсивного метаболического контроля в остром периоде ИБС, внедрение в клиническую практику препаратов способствующих снижению инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, обладающих способностью восстановления функции эндотелия, что позволит повысить эффективность проводимого лечения.

Практическая значимость работы. Полученные данные комплексного обследования, отражают необходимость индивидуального подхода к лечению больных ОКС ассоциированным с МС, с учетом исходного состояния центральной гемодинамики, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и нарушений в микроциркуляторном русле.

Для более полной характеристики тяжести состояния и для оценки прогноза у больных ОКС с МС, рекомендуется исследование в динамике уровня С-реактивного

белка, фибриногена и активности фактора фон Виллебранда, контроль гликемии, определение выраженности инсулинорезистентности.

В лечении ОКС у пациентов с МС особое внимание следует уделять коррекции гипергликемий в острый период ИБС, использование лекарственных препаратов, способствующих снижению инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинические особенности течения ОКС ассоциированного с МС характеризуются более тяжелым течением, тенденцией к более частому развитию осложнений в остром периоде, удлинению сроков госпитализации.

2. ОКС у пациентов с МС протекает на фоне прогностически неблагоприятных показателей липидного спектра крови. У данной категории больных высока частота нарушений углеводного обмена: повышенного содержания глюкозы натощак, постпрандиальной гипергликемии и повышенного уровня гликозилированного гемоглобина.

3. Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия оказывают существенное влияние на краткосрочный и отдаленный прогноз ОКС, приводя к более выраженным процессам постинфарктного ремоделирования левого желудочка, усилению оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, развивается более тяжелая диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.

4. Корреляционные взаимосвязи показателей дисфункции эндотелия и системного воспаления с параметрами центральной гемодинамики и показателями свободнорадикального окисления липидов свидетельствуют об их существенном вкладе в процессы прогрессирования сердечной недостаточности, высоком риске повторных ишемических событий.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу блока интенсивной терапии кардиологического отделения ГКБ №11 г. Москвы. А также используются в учебном процессе для студентов лечебного факультета МГМСУ. Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в кардиологических стационарах.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников кафедры терапии и семейной медицины, кафедры госпитальной терапии № 1, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ, врачей больницы № 11 г. Москвы 18 ноября 2011 года.

Материалы диссертации доложены на XXXIII итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, апрель 2011г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 1 в журнале, рекомендованных для публикации ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие. Соискателем был самостоятельно проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения, их обследование, наблюдение, ведение первичной медицинской документации. Автором лично осуществлялся забор крови с дальнейшим анализом показателей липидного, углеводного обмена, инсулинорезистентности, ацилгидроперикисей, антиоксидантных ферментов. Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных данных и их статистическая обработка

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 странице, состоит из введения, 5 глав, в том числе обсуждения полученных результатов, 6 выводов, 5 практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 18 отечественных и 159 зарубежных авторов. Диссертация содержит также 23 таблицы, 5 рисунков и 2 развернутых клинических примера.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 130 пациентов с ОКС: 38 человек с OKCcnST, 92 - с OKCönST, находившихся на лечении в блоке кардиореанимации городской клинической больницы №11 г.Москвы. Средний возраст пациентов составил 62,6+2,1 года. Диагноз устанавливался на основании клинико-анамнестических данных, инструментального и лабораторного обследования. Критериями включения явились: доказанный диагноз ОКС, согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: нарушения ритма сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, av-блокада II-III ст.), пороки сердца с регургитацией 2-3 ст., облитерирующий атеросклероз магистральных артерий, поражение периферических нервов различного генеза, сахарный диабет 1 типа и 2 типа, воспалительные заболевания за 1 месяц до

включения в исследование, заболевания, которые могли значительно влиять на прогноз (злокачественные опухоли, тяжелая почечная и печеночная недостаточность).

Больные были разделены на 2 сравнимые группы, в зависимости от выявления у них сопутствующего МС. 78 человек имели наиболее неблагоприятное сочетание факторов риска и сформировали изучаемую (I) группу пациентов, имеющих достаточное количество диагностических критериев метаболического синдрома. Группу контроля (п=52) составили пациенты, не имеющие необходимого для диагностики МС сочетания факторов риска.

Все пациенты в госпитальном периоде и после выписки из стационара получали стандартизованную терапию, в соответствии с существующими рекомендациям ВНОК: бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, дезагреганты, антикоагулянты, статины, нитраты, в индивидуально подобранных дозах, с учетом противопоказаний. Группы больных достоверно не различались по частоте проводимой тромболитической, антикоагулянтной и дезагрегантной терапии. Также с одинаковой частотой пациенты получали Р-адреноблокаторы, нитраты. По показаниям назначались анальгетические, антиаритмические, диуретические, препараты.

Оценка состояния пациентов проводилась в 3 этапа: в 1-3 сутки госпитализации (1 визит), на 15-22-е сутки (перед выпиской из стационара, 2 визит), через 12 месяцев от развития ОКС (3 визит). В качестве неблагоприятного течения рассматривали сердечно-сосудистую смерть, рецидивирующее течение ИМ, раннюю постинфарктную стенокардию, прогрессирование сердечной недостаточности или функционального класса стенокардии, повторные госпитализации в связи с обострением ИБС.

На всех этапах проводилось комплексное обследование пациентов, включающее антропометрию, определение степени ожирения путем вычисления индекса массы тела (ИМТ, ВОЗ, 1997г.), оценку состояния углеводного, липидного и пуринового обмена, расчет индекса инсулинорезистентности НОМА-IR, исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и эхокардиографическое исследование («VIVID 7» GE), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (программное обеспечение «Астрокард», МЕДИТЕК, Россия), оценивалось состояние микроциркуляции (методом лазерной доплеровской флуометрии), определялась

активность фактора фон Виллебранда, уровень С-реактивного белка и фибриногена, исследование содержания ацилгидроперекисей липидов, активности эритроцитарной супероксидцисмутазы и глутатионпероксидазы (спектрофотометр SPECORD 205, «AnalytikJena», Германия), определение общей антиоксидантной емкости сыворотки крови (хемилюминометр SmartLum-5773, ООО «Интероптика», Москва).

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Для описания количественных признаков, соответствующих параметрическому (нормальному) распределению, рассчитывалось среднее значение признака М, стандартное отклонение (SD). Значения представлены в форме M+SD. В случае непараметрического распределения количественных признаков рассчитывалась медиана (Me) - центральное значение признака в группе; верхний и нижний квартили (LQ и UQ) - соответствующие 25 и 75 процентилям распределения, значения представлены в виде Me (Min; Мах). Достоверность различий между группами оценивалась с помощью непараметрического критерия U-Манна-Уитни. Статистическое сравнение средних значений количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента. Для сравнения качественных переменных применялся классический критерий у? - Пирсона. Для установления взаимосвязи между признаками использовался коэффициент ранговой корреляции (г) Пирсона. Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня статистической значимости (р)<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На этапе клинико-демографического обследования группы достоверно не отличались по полу, возрасту, длительности ИБС, глубине и локализации ИМ (как исхода текущего ОКС). Однако предшествующая артериальная гипертония и III-IV функциональный класс стенокардии достоверно чаще встречались у пациентов первой группы. При анализе данных анамнеза выявлено, что пациенты с симптомокомплексом МС достоверно чаще имели ИМ и НМК в анамнезе, что свидетельствует о более распространенном атеросклеротическом поражении сосудистого русла у данной категории больных.

Рисунок 1. Метаболический профиль исследуемых групп

В исследуемой группе (I) у всех (100%) пациентов регистрировалось абдоминальное ожирение (основной критерий МС, ВНОК 2009г.). Средний объем талии у женщин и у мужчин составил соответственно 90±1,7 и 103± 2,1см. При этом избыточная масса тела (ИМТ=25,0-29,9 кг/м2) отмечалась у 48 (61,5%) пациентов, ожирение 1ст - у 13 (16,7%), ожирение Ист - у 12 (15,4%), ожирение Шст - у 5 (6,4%) пациентов. Из дополнительных критериев МС дислипидемия отмечалась у 79,5% больных, дисгликемия - у 88,5% больных, эссенциальная гипертония - у 74,4% пациентов I группы. В группе контроля (II) абдоминальный тип ожирения не встречался, дислипидемия наблюдалась у 65,4% пациентов, дисгликемия - у 26,9%, артериальная гипертония - у 69% больных (рис. 1).

Больные с МС имели более выраженные нарушения углеводного обмена: у них достоверно чаще регистрировалась гипергликемия при поступлении в стационар, тощаковая и постпрандиальная гипергликемия и гиперинсулинемия, уровень гликированного гемоглобина и индекс инсулинорезистентности НОМА-Ш был достоверно выше, чем в группе сравнения (табл.1).

Была выявлена прямая зависимость между степенью абдоминального ожирения и выраженностью инсулинорезистентности (НОМА-Ш) (г=0,51; р<0,01).

В обеих группах отмечались явления дислипидемии (табл.1). Однако, липидный спектр крови в исследуемой группе обладал наибольшим атерогенным потенциалом: уровни ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ были достоверно выше, в то время, как уровни

значений коэффициентов атерогенности: ОХС/ХС ЛПВП - на 11,8% (р<0,05), ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - на 22,3% (р<0,01).

Таблица 1.

Показатели углеводного, липидного и пуринового обмена _у пациентов с ОКС__

Показатель Группы пациентов

/ группа (п=78) II группа (п=52) рі р2

ОКСсШТ (п=22) ОКСбПвТ (11=56) ОКСсПЄТ (п-16) ОКСбШТ (п=36)

Общий ХС, ммоль/л 5,3±0,22 5,3±0,42 5,6±0,24 5,5±0,31 пв пв

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,1±0,26 3,9±0,17 3,3±0,14 2,9±0,34 <0,01 <0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,2 1,1±0,15 1,1±0,1 1,4±0,2 пв №

ХС ЛПОНП ммоль/л 3,8±0,3 3,9±0,15 2,8±0,2 2,8±0,2 <0,01 <0,01

Уровень ТГ, ммоль/л 2,5±0,19 2,3±0,24 1,7±0,12 1,5±0,21 <0,01 <0,01

ХС/ХСЛПВП 4,7±0,26 4,9±0,25 4,1±0,22 4,7±0,24 <0,05 <0,05

ХСЛПНП/ЛПВП 3,1±0,17 3,4±0,21 2,6±0,14 3,1±0,18 =0,01 <0,01

Мочевая кислота, ммоль/л 468±7,6 442±8,4 311±5,7 295±7,4 =0,01 <0,01

НЬАІс, % 6,1+0,3 5,8+0,2 5,2+0,4 5,4+0,1 0,01 <0,05

Гликемия натощак, ммолъ\л 5,4±0,32 5,7±0,34 4,18±0,25 4,67±0,18 <0,01 <0,01

Гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой, ммоль\л 7,4±0,41 7,8±0,38 4,93±0,27 5,11±0,37 <0,01 <0,01

Инсулинемия натощак, мкЕд\мл 10,4±1,02 11,3±1,48 14,7±1,18 15,4±1,29 <0,01 <0,05

Инсулинемия через 2 часа после нагрузки глюкозой, мкЕд\мл 42,8±2,66 62,5±2,51 32,7±3,14 38,3±2,47 <0,01 <0,01

НОМА-Ш 2,8±0,09 2,9±0,07 2,0±0,06 1,9±0,07 <0,01 <0,01

Гликемия натощак, ммоль\л 5,4±0,32 5,7±0,34 4,18±0,25 4,67±0,18 <0,01 <0,01

р1 - достоверность различий между показателями больных I и II группы с ОКСсПЯТ, р2 - достоверность различий между показателями больных 1и II группы с 0КС6П8Т.

В ходе нашего исследования выявлено, что клиническое течение ОКС в госпитальном периоде у пациентов с симтомокомплексом МС в обеих подгруппах (ОКСсШТ и ОКСбШТ) характеризовалось более тяжелым течением, частым развитием осложнений (табл.2), что закономерно приводило к удлинению сроков госпитализации.

У пациентов с МС в 1,5 раза чаще наблюдалось осложненное течение ОКС, как в подгруппе ОКСсШТ, так и в подгруппе ОКСбШТ, причем более значимые различия регистрировались у пациентов с ОКСбПБТ. Наиболее частыми осложнениями явились нарушения ритма и проводимости (фибрилляция желудочков,

желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада) и повторные эпизоды ишемии миокарда (развитие ранней постинфарктной стенокардии, рецидив ИМ). Для пациентов с МС отмечалась большая частота развития сердечной недостаточности (Killip class > II) и кардиогенного шока. Показатель летальности в госпитальном периоде у больных ОКС в I и II группах достоверно не различались, что вероятно обусловлено недостаточной статистической мощностью исследования.

Таблица 2.

Частота осложнений ОКС

Группы пациентов

Показатель I группа (п=78) II группа (п=52)

ОКСсПвТ (п=22) OKC6IIST (п=56) ОКСсПвТ (п=16) OKC6DST (п=36)

Без осложнений 8 36% 17 30,4% 9 56,3% 17 47,2%

2-4 ЮШр класс ОЛН 8 36% 16 28,6% 4 25% 8 22,2%

НК по ^НА (1-Н ФК) 10 45,5% 33 58,9% 9 56,3% 27 75%

НК по КУНА(Ш-ГУФК) 12 54,5% 17 30,4% 7 43,7% 9 25%

Нарушения сердечного ритма и проводимости: Желудочковые нарушения ритма Фибрилляция и трепетание предсердий АВ-блокады Внутрижелудочковые блокады 4 6 3 4 18,2% 27,3% 13,6% 18,2% 5 13 6 9 8,9% 23,2% 10,7% 16,1% 2 5 2 3 12,5% 31,3% 12,5% 18,7% 3 9 4 6 8,3% 25% 11,1% 16,7%

ТЭЛА 2 9,1% 4 7,1% 1 6,2% 2 5,6%

Рецидив ОКС: Ранняя постинфарктная стенокардия Рецидив ИМ 4 3 18,2% 13,6% 13 6 23,2% 10,7% 2 2 12,5% 12,5% 8 4 22,2% 11,1%

Летальный исход: 4 18,2% 3 5,7% 2 18,7% 3 6,2%

В течение годового периода наблюдения общая смертность по группам

составила 16,5% (14,1% в первой группе и 11,5% во второй группе). Повторные госпитализации имели место у двенадцати пациентов: 8 пациентов из 1 группы (4 больных с диагнозом НС, 1 пациент с -пароксизмальной формой мерцательной аритмии, 2 больных - с повторным ИМ, 1-е прогрессированием ХСН) и 4 больных из

2-ой группы ( 2 пациента с диагнозом повторный ИМ, 2 — НС). У 3 пациентов из 1

п

группы на амбулаторном этапе наблюдения диагностировался дебют сахарного диабета 2 типа. Максимальное число пациентов с хорошей клинической эффективностью антиишемической терапии было зафиксировано во второй группе (табл. 3).

Среди пациентов всех групп отмечалось умеренное прогрессирование ФК недостаточности кровообращения, преимущественно за счет I и II ФК по ЫУНА. Необходимо отметить, что уменьшение выраженности явлений сердечной недостаточности было наибольшим также во второй группе, подгруппе ОКСбпЗТ-21,6%, в подгруппе ОКСсГОТ оно составило 14,5%, а в первой группе улучшения ФК НК не отмечено. Получены статистически значимые различия между группами по среднему значению III ФК НК (р<0,05), с преобладанием последнего в первой группе больных, тогда как проявления недостаточности кровообращения достоверно чаще отсутствовали среди пациентов второй группы (р<0,001). Таблица 3.

Клиническое состояние больных на амбулаторном этапе исследования

Группы пациентов

Показатель I группа (п=64) II группа (п=45)

ОКСсШТ ОКСбШТ ОКСсПвТ ОКСбШТ

(п= =16) (п=48) (п=1Э) (п=32)

абс. % абс. % абс % абс. %

ХСН по ^НА (1-И ФК) 5 31,3 24 50 8 61,5 21 65,6

ХСН по N¥114 (ПЫУФК) 11 68,8 24 50 5 38,5 11 34,4

Потребность в пролонгированных нитратах 10 62,5 34 70,8 5 38,4 18 56,3

Рецидив ОКС:

Нестабильная 4 25 13 27,1 2 15,4 8 25

стенокардия Повторный ИМ 3 18,8 6 12,5 2 15,4 2 6,3

Клинически значимые нарушения ритма 4 25 12 25 3 23,1 7 21,9

Реваскуляриэация 1 6,3 2 4,2 1 7,7 - 0

Летальный исход: 1 6,3 3 6,3 - 0 1 3,1

При анализе состояния центральной гемодинамики при поступлении нами

выявлено, что пациенты с симптомокомплексом МС имели более высокие значения

конечно-диастолического, конечно-систолического объемов ЛЖ, достоверно чаще

выявлялись признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, а глобальная

сократимость миокарда была достоверно ниже, по сравнению с пациентами II группы.

Так, количество больных с ФВ ЛЖ менее 40% было больше в группе пациентов с МС.

12

При корреляционном анализе была получена обратная взаимосвязь средней силы уровня гликемии при поступлении и ФВ ЛЖ (г= -0,42; р=0,01).

При оценке диастолической функции ЛЖ выявлено, что наиболее неблагоприятный псевдонормальный тип диастолической дисфункции достоверно чаще выявлялся у пациентов I группы (рис.2).

I группа II группа

(ОКС+МС) (ОКС)

40% 50%

Г-^-^,«»,1^ 22%

51% 33%

■ БезДДОШ

Ц ДДЛЖ по типу нарушенной релаксации ЕЗ ДДЛЖ по псевдонормальному типу

Рисунок 2 Типы диастолической дисфункции у больных ОКС

Таким образом, наличие МС у больных ОКС приводит к более выраженному нарушению расслабления и увеличению ригидности миокарда и, как следствие, более выраженной диастолической дисфункции, а высокие значения КСО и КДО в сочетании с гемодинамически значимой митральной регургитацией отражают более выраженное раннее ремоделирование левого желудочка у пациентов с сопутствующим МС, что способствует истончению инфарцированной области и подготавливает основу для формирования аневризмы сердца.

При количественном определении кардиоселективных ферментов (КФК-МВ), у пациентов с ОКС с симптомокомплексом с МС регистрировались достоверно более высокие значения показателей миокардиального некроза (р<0,01). Таким образом, присутствие МС у больных с ОКС ассоциировано с увеличением размера ИМ, сопровождается уменьшением значений фракции выброса левого желудочка, что свидетельствует о предрасположенности данной категории больных к более масштабному миокардиальному повреждению.

При динамичном наблюдении за больными в течение 12 месяцев выявлено, что у пациентов, не имеющих МС, глобальная сократимость миокарда улучшилась, отмечалось уменьшение степени асинергии миокарда, в то время, как у пациентов I

группы к концу наблюдения наряду с более выраженным увеличением КДО и КСО ЛЖ существенного изменения систолической функции ЛЖ не отмечалось, при этом регистрировалось увеличение количества больных с диастолической дисфункцией ЛЖ по псевдонормальному типу. Более выраженное постинфарктное ремоделирование у больных с МС согласуется с более тяжелым ФК сердечной недостаточности у этих пациентов. Известен тот факт, что по мере ослабления повреждающего воздействия ишемии на миокард, процесс постинфарктного ремоделирования поддерживается гиперактивацией нейрогуморальных систем (Беленков Ю.Н., 2002).

При анализе данных ХМ-ЭКГ выявлено, что наджелудочковые нарушения ритма и желудочковая экстрасистолия 3-4 градаций по Ьо\уп чаще встречались у пациентов I группы (рис.3).

Детальное рассмотрение влияний метаболических факторов на нарушения ритма сердца показал наличие взаимосвязей выявления ЖНР у пациентов, имеющих дисгликемию (г=0,31; р=0,04), и/или ожирение (г=0,24; р=0,035). Исходно, %

Число эпизодов ишемии

ОКС+МС Ш ОКС *р<0,05; ** р<0,01

Рисунок 3 Динамика показателей холтеровского мониторирования ЭКГ

Эпизоды депрессии сегмента ЭТ также достоверно чаще регистрировались у пациентов I группы.

При сравнении годовой динамики показателей холтеровского мониторирования в первой группе достоверно чаще регистрировались ЖНР (р<0,01) и эпизоды депрессии сегмента БТ (р<0,01), в том числе эпизоды безболевой ишемии миокарда.

В ходе нашего исследования у пациентов с острыми формами ИБС исходно была выявлена активация процессов перекисного окисления липидов в виде повышения уровня ацилгидроперекисей (АГП) в сыворотке крови, по сравнению с нормальными значениями, степень выраженности которой коррелировала с тяжестью ИБС (г=-0,57; р<0,05). Направленность изменений в обеих группах обследуемых была однотипной, причем выраженность процессов ПОЛ была достоверно выше в группе пациентов с МС (табл.4). Полученные результаты свидетельствуют о высокой значимости избыточной продукции метаболитов перекисного окисления на развитие и поддержание сосудистого повреждения и о влиянии МС на выраженность оксидативного стресса в патогенезе ОКС.

При исследовании активности ферментов антиоксидантной системы (СОД и ГПО) на момент поступления в стационар, выявлено значительное снижение обоих показателей у пациентов I и II группы, по сравнению с нормальными значениями (табл.4). Нарушение равновесия между активностью свободнорадикальных процессов и функциональным состоянием антиоксидантной системы, было достоверно более выражено в группе пациентов с сочетанной патологией.

Сравнение общей антиоксидантной активности сыворотки крови (ОААС), выявило значительное повышение данного показателя в обеих группах, что свидетельствует об общей мобилизации антирадикальной защиты на фоне выраженного оксидативного стресса при ОКС. При этом исходные значения ОААС в группе пациентов с МС были ниже (табл.4), что позволяет предположить эффект «истощения» антиоксидантных свойств на фоне значительного превалирования процессов СРО.

При анализе динамики процессов ПОЛ к концу госпитального периода у пациентов как I, так и II группы отмечался дальнейший рост АГП, что отражало сохранение высокой степени оксидативного стресса. Вместе с тем, регистрировалось существенное и статистически достоверное увеличение активности антиоксидантной системы (СОД, ГПО, ОААС), что вероятно, было обусловлено стимуляцией

выработки как низкомолекулярных, так и ферментативных антиоксидантов в ответ на гиперпродукцию АФК. Следует также отметить, что процессы антиоксидантной защиты были более выраженными в I группе больных, что сопоставимо с более высокими концентрациями АГП в сыворотке крови (табл.4).

К концу исследования в обеих группах регистрировались изменения, свидетельствующие о снижении оксидативного стресса и о тенденции к оптимизации ПОЛ и восстановлению равновесия между показателями оксидантной и антиоксидантной систем. У больных II группы, зафиксировано снижение активности СОД, ГПО, ОААС и концентрации АГП по сравнению с исходными значениями, что отражает высокую степень антиоксидантной защиты проводимого лечения. В группе пациентов с МС, наблюдалась более выраженная динамика снижения показателей антиоксидантной защиты, по сравнению с уровнем АГП, что указывает на сдвиг в системе оксиданты-антиокасиданты в сторону преобладания процессов перекисного окисления липидов. Несмотря на существенное снижение концентрации АГП, проводимая терапия не приводила к нормализации данного показателя. Данное состояние можно объяснить превалированием процессов оксидативного стресса на фоне гипергликемии и гиперинсулинемии, что подтверждается наличием достоверных обратно пропорциональных корреляционных связей средней силы между уровнем глюкозы крови натощак и концентрацией антиоксидантных ферментов СОД (г=-0,32; р=0,024) и ГПО (г=-0,29; р=0,038) у пациентов с МС.

Кроме того, на амбулаторном этапе наблюдения сохраняются достоверными корреляционные взаимосвязи фракции выброса ЛЖ с уровнем АГП и ГПО (г=-0,2, р=0,043; г=0,21, р=0,034 соответственно), что свидетельствует о развитии и прогрессировании сердечной недостаточности.

В ходе нашего исследования уровень С-реактивного белка в течение госпитального периода у пациентов ОКС претерпевал закономерные изменения в виде резкого повышения концентрации в первые 48-72 часа от момента ишемического события (острофазовый ответ) и последующего снижения его во всех группах (табл.4). Причем, у значительного числа пациентов I группы к моменту выписки из стационара уровень СРБ превышал пороговое значение (>5мг/дл), что отражает повреждение эндотелия, связанное с хроническим субклинически текущим воспалением сосудистой

Таблица №4.

Показатели оксидативного стресса, антиоксидантной защиты, системного воспаления _и эндотелиальной функции у больных ОКС_______млбр.

Показатели Норма (п=18) I группа (п=78) II группа (п=52)

ОКСсПвТ (п=22) ОКСбПвТ (п=56) ОКСсПвТ (п=16) ОКСбПвТ (п=36)

при поступлении пря выписке через 12мес при поступлении при выписке через 12мес при поступлении при выпис-ке через 12мес при посгуп-ленпп при выписке через 12мес

АГП, нмоль/мг липида 4,8±1,3 8,2+ 0,5 ААА 8,4±0,5 ААА 5,8 ±0,6 АА 7,9+0,25 ААА 8,3±0,3 ААА 5,0±0,32 ААА 6,7±0,54 7,3±0,4 4,5±0,6 5,8±0,64 6,4±0,4 3,4±0,64

СОД, ед.акт./мг НЬ 32,6±б,3 29,1±2,4 36,2±2,8 А А 25,7±3,4 АА 27,3±1,4 А 34,7±2,3 АА 25,5±3,2 А 31,04±1,9 41,3±1,6 28,5±1,6 42,3±2,2 39,6±2,1 27,5±2,1

ГПО, ' ед.акт./мгНЪ 3,4±0,6 2,8± 0,7 3,5*0,2 АА 2,4± 0,9 АА 2,9± 0,2 ** 3,7±0,4 ** 2,6± 0,7 АА 3,6± 0,7 4,5±0,4 3,3+ 0,8 4,5±0,4 4,6±0,3 3,1±0,5

ОААС мМ же аск 27±12 143±38,4 56±11,5 111,2±49 А 121,2±Э1,0 47,4±14,1 119±31,2 А 132,4±28,9 38,2±12,0 120,2±42,9 117,9±22,6 26,7±10,9 131,5±44,5

ФВб, % 80-120 184,5±12,7 А** 137±10,7 АА 112,7±12 *** 169+13,4 АА 122,4±8,3 ** 109,7±8,9 А 154,6±16,7 112,3±11,6 88,6+9,9 141+19,3 100,4±14,9 86,4±7,1

СРБ, .иг/мл <.5 36,5±11,7 АА 6,3±1,9 АА 6,0±0,4 А 30,0±10,2 АА 6,5±3,1 6,1±3,5 АА 27,8±12,6 4,6±1,8 3,0±0,3 27,8±12,6 2,9±2,2 2,2±1,1

ФГ, мг/дл 200-400 446,4±13,6 * 411±17,5 А 390,2±15,6 А 451 ±15,1 А 409±11,2 ААА 400±12,5 * 405±11,3 376±13,3 340+11,2 405±11,3 326±13,8 335±13,8

ЭЗВДПА, % 11,4+0,15 7,1±0>12 *А 7,8+0,14 9,8+0,15 АА 6,6+0,26 АА 8,0+0,11 АА 9,3+0,2 Ф 9,2+0,33 10,6±0,12 13,1+0,13 8,4±0.18 9,9+0,16 11,8+0,12

Примечание: *р<0,05 ** р<0,01 ***р<0,001

стенки и свидетельствует о склонности данной категории больных к высокому риску развития сердечнососудистых осложнений и неблагоприятному прогнозу. Через год разница в уровне СРБ между I и II группами, стала более выраженной (р<0,001).

При исследовании исходного уровня фактора фон Виллебранда (ФВб) было выявлено его увеличение в обеих группах по сравнению с нормальными значениями (р<0,01). Обнаружены достоверные различия в первоначальных его значениях между первой и второй группами (табл.4), что свидетельствует о более выраженном нарушении функции эндотелия в группе больных с МС.

Отмечена прямая корреляционная связь между ФВб и СРБ (г=0,59), что отражает взаимосвязь ДЭ и воспаления. Таким образом, наличие достоверно более высокого уровня СРБ и ФВб у больных ОКС с МС, по сравнению с группой пациентов, не имеющих метаболических нарушений, подтверждают тот факт, что высокий уровень СРБ является следствием как исходно повышенного базального уровня, отражающего провоспалительное состояние, так и следствием острого ответа на некроз миокарда.

Наличие МС часто ассоциируется с повышенным уровнем фибриногена. Результаты нашего исследования выявили более высокие показатели уровня фибриногена у пациентов с метаболическими нарушениями, причем как в подгруппе ОКСсГОТ (р=0,05), так и при ОКСбШТ(р<0,05).

Оценка исходного состояния микроциркуляторного русла выявила существенные отклонения основных параметров от нормального уровня. При сопоставлении параметров между группами выявлено, что показатель микроциркуляции, отражающий уровень перфузии в тканях, и индекс эффективности микроциркуляции, характерезующий ритмическую структуру колебаний тканевого кровотока были достоверно ниже, а внутрисосудистое сопротивление и эндотелиальная активность - выше у больных первой группы (р<0,05). У большинства больных ОКС выявлялся спастический компонент: 56,4% - в 1 группе и 46,2% - во второй группе. Повышение миогенного тонуса артериол и прекапиллярных сфинктеров характеризовалось снижением притока крови в микроциркуляторное русло, увеличением амплитуды вазомоторных колебаний на фоне снижения пульсовых и дыхательных ритмов, увеличением резерва капиллярного кровотока в окклюзионной пробе и сниженной реакцией ПМ на пробу с задержкой дыхания. Не

получено достоверных различий между группами по частоте выявления спастико-гиперемического ГТМ, который характеризуется высокой активностью пульсовых колебаний, с нормальными значениями показателя перфузии тканей. При этом установлена корреляция средней силы между активностью пульсовых колебаний и ЛПНП (г=0,29, р=0,05). Так как пульсовые колебания представляют собой проводимые к микроциркуляторному руслу пульсовые волны, демпфированные системой резистивных сосудов, выявленную закономерность можно объяснить снижением «демпфирующей» функции резистивных сосудов при выраженном атеросклерозе, маркером которого являются ЛПНПП.

Стазический компонент чаще (в 14,1%) выявлялся у пациентов с МС против 3,8% у пациентов II группы. Известно, что в формировании стазического компонента, основную роль играют показатели вязкости крови на малых скоростях сдвига и индексы деформации и агрегации эритроцитов. При повышении этих показателей, неспособные к деформации в потоке эритроциты на фоне замедленного тока крови в МЦР, формируют агрегаты, которые закупоривают просвет сосудов и приводят к эритростазу.

Повышение уровня биологического нуля, т.е. формирование застойного компонента МЦР, также чаще (11,5%%) регистрировалось у пациентов I группы по сравнению с 7,7% во II группе.

Установлена зависимость между фракцией выброса ЛЖ и всеми основными показателями МЦР: с ПМ, эндотелиальной активностью, индексом эффективности микроциркуляции и нейрогенной активностью, а также с внутрисосудистым сопротивлением (табл.5). Таблица 5.

Корреляционные связи между показателями микроциркуляции и центральной __гемодинамики

Показатель ПМ Эндотелиальная активность ИЭМ Нейрогенная активность Внутрисосудистое сопротивление

ФВ 0,32*** -0,34*** 0,35** -0,22* -0,22*

ФКНК -0,39* 0,36* -0,37* 0,17 0,31

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01; ***р<0,001

При динамическом сравнении параметров МЦР между группами выявлено, что уменьшение спастического компонента (активный механизм МЦР) во II группе сопровождалось адекватным ростом пульсовых и респираторных колебаний

19

(пассивный механизм МЦР), что является компенсаторным процессом в поддержании сосудистого тонуса. У пациентов I группы, очевидно, на фоне имеющейся дистонии наблюдается дальнейшее снижение пассивных механизмов микроциркуляции. При этом, среди её активных механизмов нейрогенным влияниям отводится ведущая роль в поддержании сосудистого тонуса, вклад которых увеличился за период 12 месячного наблюдения. Выявлено достоверные различия в динамике внутрисосудистого сопротивления. У пациентов, не имеющих симптомокомплекса МС, этот показатель имел тенденцию к снижению, в то время как у пациентов с МС он прогрессивно повышался.

Также к 12 месяцам наблюдения в обеих группах отмечено увеличение стазического и застойного компонентов МЦР, причем в большей степени у пациентов 1 группы (рис.4). Данные нарушения периферической гемодинамики сочетались с

ц оке ЕЗ окс-мс

* р<0,05

** р<0,01

***р<0,001

Рисунок 4 Гемодинамические типы микроциркуляции у больных ОКС

Комплексная оценка метаболического статуса, инсулинорезистентности, микрореологии, состояния ПОЛ, антиоксидантной системы и ДЭ у больных с острыми формами ИБС демонстрирует взаимосвязь выявленных нарушений и указывает на участие сопряженных изменений этих систем в формировании клинического течения

прогрессированием сердечной недостаточности у этих больных. На госпитальном этапе

норма спазм гиперемия стаз

К12 месяцам наблюдения

норма

спазм гиперемия

заболевания. Результаты нашего исследования согласуются с немногочисленными данными, представленными в литературе.

Таким образом, наше исследование показало, что наличие сипмтомокомплекса метаболического синдрома оказывает существенное влияние на краткосрочный и отдаленный прогноз у больных с ОКС, приводя к масштабным морфофункциональным изменениям микро- и макрогемодинамики, более выраженным процессам постинфарктного ремоделирования левого желудочка.

Инсулинорезистентность, как ключевая этиологическая категория в патогенезе метаболического синдрома, многократно интенсифицирует явления оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, наблюдаемые при дестабилизации коронарной болезни сердца.

Именно правильное понимание указанных процессов при обострении атеросклеротического поражения сосудов может способствовать формированию адекватных подходов к профилактике и лечению ОКС с использованием всего арсенала современных лекарственных средств и немедикаментозных (интервенционных, хирургических) вмешательств.

Определение концентрации первичных продуктов метаболизма ПОЛ — ацилгидроперекисей в сыворотке крови, активности эритроцитарных ферментов антиоксидантной защиты — супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, общей антиоксидантной активности сыворотки крови, показателей эндотелиальной дисфункции и системного воспаления (активности фактора фон Виллебранда, фибриногена в плазме крови и С-реактивного белка), у больных ОКС в сочетании с МС может являться дополнительным критерием оценки тяжести течения, прогноза заболевания и эффективности проводимого лечения.

ВЫВОДЫ

1. Метаболический синдром оказывает существенное влияние на течение и прогноз острых форм ИБС. ОКС в сочетании с МС характеризуется более тяжелым течением, частым развитием осложнений в остром периоде, таких как, желудочковые нарушения ритма, развитие острой левожелудочковой недостаточности, повторных эпизодов ишемии миокарда, тенденцией к прогрессированию сердечной недостаточности, удлинению сроков госпитализации.

2. У пациентов с ОКС ассоциированным с МС отмечается высокая частота нарушений углеводного, пуринового обмена, липидный спектр крови обладает наибольшим атерогенным потенциалом. Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи уровня гликемии при поступлении в стационар с ФВ ЛЖ (г=-0,42), ЖНР (г=-0,21), ИМТ (г=0,24), что коррелирует со степенью тяжести осложнений в госпитальном периоде ОКС.

3. У больных ОКС в сочетании с МС отмечаются более выраженные процессы постинфарктного ремоделирования, признаки электрической нестабильности миокарда, выраженности оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции.

4. Выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи индекса инсулинорезистентности и маркеров оксидативного стресса с показателями центральной и периферической гемодинамики, эндотелиальной дисфункции, системного воспаления, что доказывает прогностическое значение исследования данных параметров для определения тяжести течения и прогноза заболевания, а также оценки эффективности проводимой терапии у больных ОКС в сочетании с МС.

5. У больных ОКС с МС при годичном наблюдении отмечается более выраженное прогрессирование нарушений реологии крови с формированием стазического и застойного типов микроциркуляции, что ассоциируется с неблагоприятным отдаленным прогнозом.

6. Сравнительная оценка клинической эффективности стандартизованной терапии ОКС, свидетельствует о необходимости интенсивного метаболического контроля в остром периоде ИБС, коррекции гипергликемии, инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов ОКС особое внимание следует уделять коррекции гипергликемии в острый период ИБС ввиду доказанных взаимосвязей с ухудшением систолической функции сердца, электрической нестабильностью миокарда. После стабилизации состояния целесообразно проведение орального глюкозотолерантного теста с целью выявления скрытого диабета.

2. Застойные и стазически-застойные явления микроциркуляторного русла, повышенный уровень фибриногена, СРБ, повышенная активность фактора фон

22

Виллебранда, выраженность оксидативного стресса, в дополнение к уже известным неблагоприятными предикторам, должны использоваться для определения степени индивидуального риска у больных ОКС и определения эффективности проводимой терапии, как на госпитальном этапе, так и в отдаленном периоде.

3. Очевидна необходимость поиска лекарственных препаратов, которые будут способствовать снижению инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, обладать возможностью восстановления нарушенной функции эндотелия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ялымов A.A., Быльева A.A., Шехян Г.Г., Задионченко B.C. Липидные и нелипидные эффекты аторвастатина у больных острым коронарным синдромом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, №7, 2009 г., С.64-72.

2. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Быльева A.A., Щикота A.M., Ялымов A.A. Роль Нормодипина в терапии больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Русский медицинский журнал, том 17, №23 (362), 2009 г., С. 1554-1558. 3. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Быльева A.A., Щикота A.M., Ялымов A.A., Богатырова K.M. Кардиоселективный b-адреноблокатор Конкор в лечении кардиологических больных // Русский медицинский журнал, том 18, №10 (374), 2010 г., С. 702-707.

4. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Быльева A.A., Щикота A.M., Ялымов A.A. Особенности гиполипидемического и некоторых плейотропных эффектов симвастатина // Русский медицинский журнал, том 18, №10 (374), 2010 г., С. 691-696.

5. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Быльева A.A., Ялымов A.A., Моисеев М.М. Валсартан в лечении болезней системы кровообращения // Русский медицинский журнал, том 19, №4 (398), 2011 г., С. 236-242.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 217. Тираж 100 экз.

2012341539

2012341539