Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Прогностическое значение активированного частичного тромбопластинового времени в период внутривенной инфузии ингибиторов тромбина у больных острым инфарктом миокарда

На правах рукописи

ШАВА ВЛАДИМИР ПЕТРОВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АКТИВИРОВАННОГО ЧАСТИЧНОГО ТРОМБОПЛАСТИНОВОГО ВРЕМЕНИ В ПЕРИОД ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ ИНГИБИТОРОВ ТРОМБИНА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Тюмень, 2004 г.

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сергей Васильевич Шалаев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сергей Михайлович Кляшев Михаил Викторович Архипов

Ведущая организация: Институт клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ

Защита состоится « » _2004 г.

в У^Р^**"* часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « у?<£» с^-ч—г^ _2004 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета, д.м.н., профессор

Фролова О. И.

лее

2005-4

Т^ПГ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. ИМ и связанные с ним осложнения одна из основных причин смертности и утраты трудоспособности больных ИБС. Несмотря на лучшие показатели выживаемости больньЬс ИМ при применении новых, прежде всего, инвазивных технологий, необходимо признать, что эффективность уже существующих лечебных подходов также может быть существенно увеличена (Е.И. Чазов, 2004; М.Я. Руда, 2002; F. Van de Werf с соавт., 2003; Е.М. Antman с соавт., 2004). Принимая во внимание решающую роль тромбоза в патогенезе ИМ, очевидно, что ранняя и эффективная тромболитическая терапия - наиболее существенный компонент среди вмешательств, реально сопряженных со снижением риска смерти и других неблагоприятных исходов заболевания. Современные тромболитические средства не лишены недостатков, к числу которых следует отнести субоптимальный уровень восстановления коронарного кровотока, сохраняющиеся нарушения микроперфузии, существенный риск реокклюзии, ре-зидуальный стеноз и возвратную ишемию, а также геморрагические осложнения. Персистирующая во времени тромбогенная поверхность атеросклеротической бляшки, присутствие тромбина в остаточных тромботических наложениях - ключевые факторы сохраняющейся активации коагуляционного каскада и развития дальнейших «ишемических событий». В этой связи эффективная тромболитическая терапия немыслима без продолжающейся активной антитромботической терапии, основными компонентами которой являются ИТ и антитромбоцитарные средства.

В течение длительного времени в/в инфузия НФГ, наряду с аспирином, являлась стандартом антитромботических вмешательств, дополняющих тромболизис, особенно после применения тканевых активаторов плазминогена. Опыт применения НФГ позволил выявить и его основные ограничения. Существенное варьирование и индивидуальная непредсказуемость антикоагу-лянтного эффекта, необходимость частого лабораторного контроля, прямое стимулирующее воздействие на тромбоциты, «реактивация» болезни после прекращения в/в инфузии, иммунные тромбоцитопении - наиболее значимые клинические проблемы, связанные с применением НФГ (L.H. Rasmussen, 2004). Приходится констатировать, что существуют значительные трудности в достижении и поддержании адекватного уровня гипокоагуляции

в период в/в введения НФГ (F.J. Van с

3

е Werf с соавт., 2002). Так,

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ . БИБЛИОТЕКА I Cltewpfcpr Yl/Л

09 *в¥««»Т

менее 50% больных ИМ имеют оптимальный уровень АЧТВ в период в/в инфузии НФГ (C.B. Ganger с соавт., 1998); по данным Е.М. Antman (1996) оптимальные значения АЧТВ в первые 12 часов введения НФГ достигались лишь у 25% больных. Каковы клинические последствия отклонений АЧТВ от оптимального уровня? Существует ли зависимость между уровнем АЧТВ и риском дальнейших «ишемических событий» у больных ИМ и каков её характер? Имеет ли уровень АЧТВ в процессе в/в введения ИТ самостоятельное прогностическое значение?

Поиск оптимального при остром ИМ с подъёмом ST антагониста тромбина является предметом продолжающихся исследований (Е. Braunwald, 2002; 2004). С этих позиций НМГ имеют наиболее существенную доказательную базу (HART- II, 2001; AMI-SK, 2002; S.H. Baird et al., 2002; ENTIRE-TIMI-23, 2002; ASSENT-3, 2002; ASSENT-3 PLUS, 2002); в то же время, по-видимому, окончательно вопрос о целесообразности использования НМГ при остром ИМ с подъёмом ST будет решён после получения результатов текущего исследования ExTRACT-TIMI-25.

Прямые ИТ (в частности бивалирудин) имеют ряд существенных преимуществ перед непрямыми ИТ: отсутствие связывания с белками плазмы крови, более предсказуемая антикоагулянтная активность, отсутствие активирующего влияния на тромбоциты, воздействие не только на растворимый тромбин, но и тромбин, находящийся в составе тромба. Мёта-анализ 11 рандомизированных исследований, оценивавших прямые ИТ у больных ОКС, показал существенное снижение риска ИМ, а также геморрагических осложнений в сравнении с НФГ (The Direct Thrombin Inhibitor Trialists' Collaborative Group, 2002). В то же время в исследовании HERO-2, сравнивавших бивалирудин и НФГ у больных ИМ, получавших стрептокиназу, при 30%-ом снижении риска ранних рецидивов ИМ в пользу бивалирудина, применение прямого ИТ ассоциировалось с достоверным увеличением частоты как умеренных, так и незначительных кровотечений (The Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)-2 Trial Investigators, 2001).

Практическая необходимость уточнения наиболее эффективных и безопасных режимов управляемой гипокоагуляции в процессе в/в введения ИТ у больных острым ИМ определила целесообразность выполнения данного исследования.

Цель исследования: в условиях проспективного наблюдения больных ИМ изучить прогностическую значимость АЧТВ в пе-

риод в/в инфузии ИТ, проводимой после TJIT стрептокиназой.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику АЧТВ в процессе 48-часовой в/в инфузии НФГ и прямого ингибитора тромбина - бивалирудина. Оценить причины досрочного прекращения инфузии ингибиторов тромбина.

2. По уровню АЧТВ в процессе 48-часовой в/в инфузии оценить адекватность дозирования НФГ у больных инфарктом миокарда.

3. В условиях последующего 30-дневного наблюдения больных ИМ изучить частоту развития сердечных смертей, нефатальных рецидив заболевания, случаев ранней постинфарктной стенокардии.

4. Среди больных ИМ, получавших в/в инфузию НФГ, выделить предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза. Оценить прогностическую значимость уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии НФГ.

5. Выделить предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза среди больных ИМ, получавших в/в инфузию бивалирудина. Оценить прогностическую значимость уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии бивалирудина.

Основные положения, выносимые на защиту.

1). Среди больных ИМ, получающих НФГ, отклонение АЧТВ от оптимального уровня через 12 часов от начала инфузии является независимым предиктором неблагоприятного прогноза в течение последующих 30 дней.

2). Не столько относительная гиперкоагуляция, сколько преимущественно избыточная гипокоагуляция в начальном периоде в/в инфузии НФГ сопряжена с ухудшением последующего прогноза больных ИМ.

3). Уровень АЧТВ в процессе в/в инфузии прямого ИТ бивалирудина не оказывает существенного влияния на последующий прогноз больных ИМ.

Научная новизна. Впервые установлено, что отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 сек.) уровня через 12 часов от начала инфузии НФГ является независимым предиктором развития нефатального рецидива ИМ, а также кумулятивного «события» (сердечная смерть, либо нефатальный рецидив ИМ, либо ранняя постинфарктная стенокардия) в течение последующих 30 дней. При этом неоптимальный уровень АЧТВ через 12 часов инфузии НФГ увеличивает относительный риск нефатального рецидива в среднем в 9 раз, риск кумулятивного «события» - в 3.2 раза. Показано, что избыточная гипокоагуляция в процессе в/в введения

5

НФГ сопряжена с ухудшением последующего 30-дневного прогноза больных ИМ. Впервые установлено, что у больных острым ИМ, получающих TJ1T стрептокиназой, уровень АЧТВ (как протяженные, так и дискретные значения) в процессе последующей 48-часовой инфузии прямого ИТ бивалирудина не обладает прогностической значимостью.

Практическая значимость работы. Установлено, что у больных ИМ, получающих ТЛТ стрептокиназой, даже в условиях тщательно контролируемого дозирования НФГ оптимальный уровень АЧТВ достигается лишь в 50% случаев. При этом в первые 12 часов инфузии преобладают значения АЧТВ, превышающие 75 сек.; в дальнейшем, напротив, преобладают значения АЧТВ менее 50 сек. Подтверждено, что поддержание АЧТВ в пределах 50-75 сек. в процессе в/в введения НФГ ассоциируется с наименьшим риском неблагоприятных событий при последующем 30-дневном наблюдении больных ИМ. Любые отклонения (особенно в сторону избыточной гипокоагуляции) АЧТВ от оптимального уровня сопряжены с ухудшением прогноза больных ИМ. Обращено внимание, что особым прогностическим значением обладает уровень АЧТВ, исследованный спустя 12 часов от начала в/в инфузии НФГ. Подтверждена целесообразность более широкого применения в клинической практике оценочной шкалы TTMI для определения прогноза больных ИМ.

Внедрение. Результаты внедрены в работу клиники филиала научно-исследовательского института кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменского кардиологического центра», используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Тюмень, 21-22 ноября 2002 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 7-9 октября 2003 г.), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 19-23 апреля 2004 г.). Апробация диссертации состоялась 28 июня 2004 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской медицинской академии.

6

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего отечественных и иностранных источников. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунков. cf^y у^С? x^ . _

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования. Набор материала проводили в научно-клиническом отделении неотложной кардиологии филиала НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменском кардиологическом центре» в рамках рандомизированного открытого проспективного международного исследования «HERO-2» (The Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)-2 Trial Investigators, 2001). Цель HERO-2 заключалась в сравнительной оценке двух различных в/в ИТ - НФГ (непрямого ИТ) и бивалирудина (прямого ИТ) у больных острым ИМ, получавших ТЛТ стрептокиназой.

Критерии включения в исследование были следующими. 1) Ангинозная боль длительностью не менее 30 минут; 2) давность симптомов предполагаемого ИМ не более 6 часов; 3) подъём сегмента ST не менее 1 мм в двух и более последовательных стандартных отведениях или в отведениях V4-V6, либо подъём ST не менее 2 мм в отведениях V1-V3; 4) полная БЛНПГ на ЭКГ, которая могла быть расценена как впервые возникшая. В исследование не включали больных при наличии следующих состояний. 1) Перенесённый ранее геморрагический инсульт любой давности. 2) Активное кровотечение, либо известные геморрагические синдромы любой этиологии. 3) Приём антикоагулянтов. 4) Ишеми-ческие нарушения мозгового кровообращения в течение предыдущих 6 месяцев. 5) Полостные хирургические вмешательства, либо травмы в предшествующие 6 недель. 6) АД более 180/110 мм. рт. ст. при поступлении или в период догоспитальной помощи. 7) Пункция некомпрессируемых сосудов. 8) Предшествующее введение стрептокиназы. 9) Применение НМГ в предшествующие 12 часов. 10) Уровень АЧТВ 50 сек. и более у больных, получавших до госпитализации НФГ.

Всего в исследование было включено 150 больных ОКС с подъёмом сегмента ST. В соответствии с централизованной ком-

7

пьютерной системой рандомизации пациенты были разделены на 2 группы (Рис.1): 1) больные, получавшие 48-часовую в/в инфу-зию НФГ (п=75); 2) больные, получавшие 48-часовую в/в инфу-зию бивалирудина (п=75). На догоспитальном этапе или сразу при поступлении всем больным назначали нагрузочную дозу аспирина 250 мг, затем после рандомизации болюсное введение одного из ИТ. После болюса ИТ сразу же приступали к TJIT стреп-токиназой 1.5 млн. Ед/30-60 мин. Не позднее завершения TJIT начинали в/в 48-часовую инфузию НФГ, либо бивалирудина. Гепариновый болюс, предшествовавший TJIT, составлял 5000 ЕД. Первые 12 часов скорость инфузии НФГ составляла либо 1000 Ед/час (при массе тела 80 кг и более), либо 800 Ед/час (при массе менее 80 кг). Коррекцию скорости введения НФГ в первые 12 часов инфузии проводили, если уровень АЧТВ к 6-му часу инфузии был менее 40 сек., либо превышал 150 сек. Спустя 12 часов коррекцию дозы вводимого НФГ проводили в соответствии с номограммой по уровню АЧТВ. Оптимальными считали значения АЧТВ в диапазоне 50-75 сек. Болюс бивалирудина составлял 0.25 мг/кг массы тела. Скорость инфузии бивалирудина в первые 12 часов определяли из расчёта 0.5 мг/кг/час, в последующие 36 часов - 0.25 мг/кг/час. Изменение дозы бивалирудина в первые 12 часов не допускалось без достаточных оснований (развитие кровотечения и т.д.). При АЧТВ, превышавшем 150 сек. к 12-му часу инфузии, проводили повторное определение через 6 часов. Если при этом уровень АЧТВ превышал 150 сек., скорость введения бивалирудина снижали в соответствии с номограммой. После 24 часов инфузии скорость введения бивалирудина уменьшали при значениях АЧТВ, превышавших 120 сек.

Лечение больных, не предусмотренное протоколом исследования, проводили, руководствуясь международными рекомендациями по лечению больных острым ИМ.

Проспективное наблюдение осуществляли в течение последующих 30 дней. При этом учитывали следующие «события»: сердечно-сосудистую смерть, рецидив ИМ, развитие ранней постинфарктной стенокардии.

Оценку прогностической значимости уровня АЧТВ в период 48-часовой инфузии ИТ проводили в отношении: 1) нефатальных рецидивов ИМ в течение 30-дневного наблюдения; 2) кумулятивного критерия, включавшего случаи сердечной смерти, нефатальных рецидивов ИМ, ранней постинфарктной стенокардии.

Определения терминов, методы исследования. Диагноз ИМ

основывался на традиционных критериях ВОЗ.

/я"

В/в инфуэия Бв <пр75)

ОКСс+ЗТ (N150)

* штт ;

I |

$ ^^ *

<6 час. 1_/ оЛ |

»> |

Бйпюс 1

НФГ I

1 "" ^АейадиИЙ!

мг/дет,

БВ -бивалирурин К - рандомизация

В/в инфузия НФГ (п=75)

48 час 30 дней

Рисунок 1. Протокол исследования При дифференциальной диагностике ИМ без зубца О и НС ориентировались на уровень сердечного тропонина Т. Под сердечной смертью понимали случаи наступления смерти вследствие основного заболевания. Критерии рецидива ИМ в первые 18 часов наблюдения были следующими: возобновление ангинозных болей, продолжавшихся не менее 30 минут и сопровождавшихся повторной элевацией сегмента БТ не менее, чем на 1 мм в двух и более последовательных отведениях ЭКГ. Рецидив ИМ позднее 18 часов диагностировали в следующих случаях: 1) при повторном повышении КК более 2-х нормальных значений, либо более 50% от предшествующих значений; 2) формировании новых зубцов О не менее 30 мсек. в сравнении с предшествующими изменениями ЭКГ. Раннюю постинфарктную стенокардию диагностировали в случаях возобновления приступов стенокардии в покое или при незначительной физической нагрузке в течение первых 14 дней от развития настоящего ИМ. Большим кровотечением считали кровотечение, сопровождавшееся либо гемоди-намическими нарушениями, либо потребностью в трансфузион-ном или хирургическом вмешательстве, а также все случаи геморрагического инсульта. Все другие кровотечения считали малыми. Уровень 30-дневного риска смерти у больных ИМ оценивали по шкале Т1М1 в баллах. При этом предикторами неблагоприятного прогноза являлись возраст, уровень АД менее 100 мм.рт.ст., ЧСС более 100 в 1 мин. при госпитализации, выраженность проявлений СН по Кл1Ир, длительность симптомов ИМ, пе-

редняя локализация ИМ, а также наличие АГ, сахарного диабета. Максимальный уровень риска мог составлять 14 баллов. Определение АЧТВ проводили на коагулометрическом модуле биохимического анализатора Humalyzer-2000 с использованием стандартных наборов. Нормой считали значения АЧТВ в диапазоне 28-38 сек.

Характеристика больных ОКС с подъёмом сегмента ST при включении в исследование. Всего в исследование были рандомизированы 150 больных ОКС. 75 больных - в «группу НФГ», 75 - в «группу бивалирудина». В Таблице 1 представлена характеристика двух групп больных при включении в исследование. Средний возраст в обеих группах составил 55 лет (от 34 до 77 лет). Преобладали мужчины - не менее 85% включенных в исследование больных. Около 20% включённых в исследование перенесли ранее ИМ. Более 60% пациентов курили, у 40% имелась АГ. Средняя продолжительность симптомов ИМ ко времени рандомизации в «группе НФГ» составила 3±1.3 часа, в «группе бивалирудина» - 2±1.1 часа. Более, чем в половине всех случаев имел место подъём сегмента ST передней локализации. В обеих группах преобладали больные с I и II классами тяжести СН по классификации Killip. 4 больных в «группе бивалирудина» имели при поступлении отёк лёгких. 30-дневный уровень риска смерти по оценочной шкале TTMI варьировал от 0 до 10 баллов. Следует отметить, что уровень риска смерти в обеих группах больных в среднем был невысоким и составлял 2.1 баллов среди больных, получавших НФГ, и 2.4 баллов среди больных, получавших би-валирудин.

Методы статистического анализа. Анализ данных проводили с использованием статистических пакетов SPSS for Windows (версия 11.5).

При создании базы данных использовали редактор электронных таблиц MS Excel 2002 (MS Office XP Professional). При сравнении двух независимых групп протяженных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни. Значения протяженных переменных представлены как медианы с указанием интерквар-тильного интервала (25-75 процентили). При сравнении дискретных переменных использовались критерий х2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу, двухсторонний точный критерий Фишера. Для выявления предикторов неблагоприятного прогноза была использована логистическая регрессия (унивариант-ный и мультивариантный анализы). Для всех проведенных анали-

ю

зов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0.05.

Таблица 1.

Характеристика больных ОКС с подъёмом БТ при включении в _исследование_

Показатели

«Группа НФГ», п=75

«Группа бива-лирудина», п=75

Мужчин

Средний возраст (годы)

ИМ в анамнезе

Курение в настоящее время

Артериальная гипертония

Сахарный диабет

Длительность симптомов ИМ

(часы)

Передняя локализация ИМ Выраженность СН по Killip: -1 класс

- II класс

- III класс

- IV класс

Уровень 30-дневного риска Смерти по шкале TIMI (баллы)

67 (89.3%) 55±10 (34-76) 14 (18.7%) 49 (65.3%) 31 (41.3%) 3 (4%)

3±1.3 (0.5-5.5)

41 (54.7%)

69 (92%) 6 (8%) 0 0

2.1+1.8 (0-10)

64 (85.3%) 55±9.5 (36-77) 17 (22.7%) 47 (62.7%) 30 (40%)

2 (2.7%)

2±1.1 (1-5) 39 (52%)

67 (89.3%)

3 (4%) 1 (1.3%) 4 (5.3%)

2.4±1.6 (0-8)

Примечание: протяженные переменные представлены как M±SD с указанием минимальных и максимальных значений.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изменения АЧТВ в течение 48-часовой инфузии НФГ и бивалирудина. Причины досрочного прекращения инфузии

ИТ. Максимальное число определений АЧТВ приходилось на 12, 24 и 36 часов в/в инфузии ИТ. У больных, получавших в/в инфу-зию НФГ, «удержание» АЧТВ в пределах «терапевтического окна» (50-75 сек.) было сопряжено с существенными трудностями. В процессе 48-часовой инфузии НФГ 61 раз возникала необходимость в её временном прекращение и/или уменьшении дозы НФГ; потребность в дополнительном болюсном введении и/или увеличении скорости инфузии возникала 119 раз. К 12-му часу инфузии НФГ уровень АЧТВ находился вне оптимального диапазона значений у 55.4% больных, к 24-му часу - у 58.6% больных;

11

к 36-му часу 50% значений АЧТВ не соответствовали оптимальному уровню. В первые 12 часов в 43.2% случаев АЧТВ превышало 75 сек., в дальнейшем через 24 и 36 часов, напротив, практически у половины больных уровень АЧТВ был менее 50 сек. При этом в течение 48-часовой инфузии НФГ максимальный показатель оптимальных значений АЧТВ едва достигал 50% (Рис.2).

48-часовая инфузия НФГ была завершена в 71 случае. У 4-х больных (5.3%) она была прекращена досрочно в связи с развитием кровотечений. В одном случае (1.3%) кровотечение соответствовало критериям «большого» и характеризовалось развитием геморрагического инсульта с фатальным исходом через 18 часов после рандомизации. В 3-х случаях кровотечения соответствовали критериям «малых»: 2 случая эрозивных кровотечений из пищевода и желудка, развившихся через 6 и 12 часов, 1 случай макрогематурии через 24 часа после рандомизации.

Значения АЧТВ в первые 24 часа инфузии бивалирудина у подавляющего (> 86%) числа больных составляли более 75 сек. При этом медианы АЧТВ через 12 и 24 часа инфузии приходились соответственно на 117 сек. и 89 сек. К 36 часу в 42% случаев АЧТВ находилось в диапазоне 50-75 сек., в 53% - превышало 75 сек., лишь в 3-х случаях (5%) уровень АЧТВ был менее 50 сек.

р" 100 -90 -

? 1 80 -70 -

ф 1 с о о 5 ■у 60 - 50 -40 -30 -20 - '..... V" 50-75 сек < 50 сек.

10 - ч____ _ _ >75 сек.

1 1 12 час. 24 час. I 36 час.

Рисунок 2. Изменения АЧТВ в период 48-часовой инфузии НФГ

В «группе бивалирудина» инфузия была прекращена досрочно у 6 больных. 3 больных умерли вследствие развитая фатальных осложнений ИМ: 1 случай разрыва миокарда и 2 случая кардиогенно-го шока (соответственно через 2.5, 3 и 24 часа от рандомизации). «Больших» кровотечений в «группе бивалирудина» не было. У 1 больного развилось желудочно-кишечное кровотечение, у 1-го -макрогематурия соответственно через 4 и 16 часов после рандомизации. В 1-ом случае инфузия ИТ была прекращена через 19 часов вследствие выявления деструктивных изменений в лёгких, не исключавших наличие опухолевого процесса.

Результаты наблюдения больных ОКС с подъёмом сегмента БТ в течение последующих 30 дней. В Таблице 2 отражены исходы ОКС в двух группах больных. ИМ был диагностирован в 97% случаев. У 4-х больных была диагностирована НС. В течение 30-дневного наблюдения общая смертность составила 6%.

В «группе НФГ» умерли 3-е больных: 1 вследствие геморрагического инсульта, развившегося через 18 часов после рандомизации; 1 - вследствие рецидива ИМ, развившегося на 8-е сутки наблюдения и осложнившегося КШ; 1 - вследствие разрыва миокарда, развившегося на 11 сутки ИМ. Рецидивов в период в/в инфузии НФГ не было. У 11 больных в период 48 часов-30 дней развился нефатальный рецидив ИМ. Ранняя постинфарктная стенокардия диагностирована у 13.3% больных. Кумулятивный критерий, включавший наступление сердечной смерти, либо развитие нефатального ИМ, либо раннюю постинфарктную стенокардию, имел место в 21 случае (28% от числа больных, включенных в «группу НФГ»). ЧКВ в период наблюдения в «группе НФГ» не выполнялись.

В «группе бивалирудина» умерли 6 больных. В 3-х случаях смерть наступила в период в/в инфузии бивалирудина через 2.5, 3 и 24 часа от рандомизации. В первом случае вследствие разрыва миокарда, в 2-х других - КШ. 3 смерти наступило в период 48 часов -30 дней. Из них 1 вследствие развития РАА у больного ИМ, в 2-х других - фатальных осложнений рецидива ИМ. Рецидивов в период в/в инфузии бивалирудина также не было. У 11 больных в период 48 часов-30 дней развился нефатальный рецидив ИМ. Ранняя постинфарктная стенокардия диагностирована у 8% больных. Кумулятивный критерий, включавший наступление сердечной смерти, либо развитие нефатального ИМ, либо раннюю постинфарктную стенокардию, имел место в 20 случаях (26.7% от числа больных, включенных в «группу бивалирудина»). ЧКВ в первые 30 дней наблюдения выполнены 4% больных.

Таблица 2.

Исходы ОКС в течение последующих 30 дней наблюдения

Показатели «Группа НФГ» (п=75) «Группа бива-лирудина» (п=75)

Диагностирован ИМ: - с зубцом О (передний/нижний) - без зубца О 72 68 (37/31) 4 74 68 (35/33) 6

Диагностирована НС 3 1

Всего умерло: 3 (4%) 6 (8%)

- вследствие ИМ 2 5

- вследствие ОНМК 1 0

- вследствие РАА 0 1

Умерло в первые 48 часов: 1 3

- вследствие ИМ 0 3

- вследствие ОНМК 1 0

- вследствие РАА 0 0

Умерло в период 48 часов - 30 2 3

дней: 2 2

- вследствие ИМ 0 0

- вследствие ОНМК 0 1

- вследствие РАА

Нефатальный рецидив ИМ в пе- 11 (14.7%) 11 (14.7%)

риод 48 ч - 30 дней

Ранняя постинфарктная стенокардия 10 (13.3%) 6 (8%)

Сердечная смерть/рецидив ИМ/ стенокардия 21 (28%) 20 (26.7%)

Проведено КАТ 3(4%) 8 (10.7%)

Проведено ЧКВ 0 3 (4%)

Предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза у больных ИМ, получавших в/в инфузию НФГ. Оценка прогностического значения уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии

НФГ. 87 различных демографических, клинических и параклинических характеристик больных острым ИМ были включены в анализ. Как указывалось, оценку прогностической значимости вклю-

14

ченных в анализ показателей проводили в отношении 1) нефатальных рецидивов ИМ в течение 30-дневного наблюдения, 2) кумулятивного оценочного критерия, включавшего развитие сердечной смерти, либо нефатального рецидива ИМ, либо ранней постинфарктной стенокардии. Среди 87 параметров для дальнейшего анализа были отобраны показатели с уровнем значимости р<0.05, ассоциировавшиеся с неблагоприятными исходами ИМ.

Для идентификации предикторов неблагоприятного прогноза была использована логистическая регрессия. При этом предикторами развития нефатального рецидива ИМ были 2 показателя: 1) принадлежность больных к возрастной группе 65 лет и старше (относительный риск 4.5 с отклонениями в рамках 95% доверительного интервала 1.2-17.6, р=0.031), 2) отклонение АЧТВ от оптимальных значений спустя 12 часов от начала инфузии НФГ (10.3, 1.3-85.5, р=0.03). (Табл. 3). Предикторами кумулятивного «события» были: 1) тяжесть СН по Killip (6.12, 1.03-36.4, р=0.047); 2) уровень риска по TIMI (1.5, 1.1-2.14, р=0.019); 3) отклонение АЧТВ от оптимального уровня (3.6,1.2-11.2, р=0.028).

Последующий анализ с использованием алгоритма пошагового включения переменных идентифицировал лишь отклонение АЧТВ от оптимального уровня спустя 12 часов от начала инфузии НФГ в качестве независимого предиктора развития нефатального рецидива ИМ (Табл.4). Независимыми предикторами развития кумулятивного «события» были 1) уровень риска по шкале TIMI, 2) отклонение АЧТВ от оптимального уровня. Таким образом, у больных ИМ, получавших в/в 48-часовую инфузию НФГ после ТЛТ стрептокина-зой, отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 сек.) уровня через 12 часов от начала введения НФГ являлось независимым предиктором наступления в течение последующих 30 дней нефатального рецидива ИМ, либо кумулятивного «события» (сердечная смерть/нефатальный рецидив ИМ/ранняя постинфарктная стенокардия). При этом неоптимальный уровень АЧТВ спустя 12 часов от начала инфузии НФГ повышал относительный риск развития нефатального рецидива в среднем в 9 раз, риск развития кумулятивного «события» в 3.2 раза.

Таблица 3.

Параметры, ассоциирующиеся с неблагоприятным исходом ИМ в течение 30 дней _наблюдения, у больных, получавших в/в инфузию НФГ_

Нефатальный рецидив ИМ

Параметры С рецидивом, п=11 Без рецидива, п=64 Р

1. Отклонение АЧТВ ч/з 12 часов инфузии НФГ от оптимального уровня (< 50 сек. и > 75 сек.), % 90.9 49.2 0.01

2. Возраст > 65 лет, % 45.5 15.6 0.022

3. Возраст (годы)* 64 (57-68) 54 (48-62) 0.028

4. Уровень АЧТВ ч/з 12 часов инфузии НФГ (сек.)* 113 (73-121) 68 (57-88) 0.029

5. Уровень риска смерти по шкале Т1М1 (баллы)* 3 (2-4) 2 (1-3) 0.048

Сердечная смерть/нефатальный рецидив ИМ/постинфарктная стенокардия

Параметры С «событием», п=21 Без «события», п-54 Р

1. Отклонение индекса Кетле от оптимальных значений (< 25 и > 29), % 81 46.3 0.007

2. Уровень риска смерти по шкале Т1М1 (баллы)* 3 (2-4) 2(1-3) 0.015

3. Отклонение АЧТВ ч/з 12 часов инфузии НФГ от оптимального уровня (< 50 сек. и > 75 сек.), % 76.2 47.2 0.024

4. Возраст (годы)* 61 (53-67) 54 (48-61) 0.047

Примечание: представлены параметры с уровнем значимости р<0.05; * - указаны медианы (25%-75%).

Таблица 4.

Независимые предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза

Предиктор ß 7? Wald Р Относительный риск (95% ДИ)

Нефатальный рецидив ИМ

Отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 сек.) уровня ч/з 12 часов инфузии НФГ 2.2 4.1 0.043 9.01 (1.1-77.2)

Сердечная смерть/нефатальный р нот ецидив ИМ/постинфарктная сте-рдия

Уровень риска смерти по шкале TTMI 0.39 4.4 0.036 1.47 (1.03-2.11)

Отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 сек.) уровня ч/з 12 часов инфузии НФГ 1.2 3.9 0.046 3.24 (1.0-10.5)

Итак, не только (вернее даже не столько) субоптимальная антикоагуляция при в/в введении НФГ, но и чрезмерная гипокоагуляция ассоциировались с последующим худшим прогнозом больных ИМ. Наглядно эта нелинейная зависимость представлена на Рис.3. Видно, что частота рецидивов ИМ в течение 30-дневого наблюдения была наименьшей среди больных, имевших АЧТВ в пределах 50-75 сек. к 12-му часу и возрастала при отклонениях АЧТВ, как в диапазоне менее 50 сек. (24-49 сек.), так и особенно в диапазоне 102153 сек.

г

АЧТВ через 12 часов инфуэии НФГ, секунд

Рисунок. 3. Частота рецидивов ИМ в зависимости от уровня АЧТВ

17

Таблица 5.

Параметры, ассоциирующиеся с неблагоприятным исходом ИМ в течение 30 дней наблюдения, у больных, получавших в/в инфузию бивалирудина

Нефатальный рецидив ИМ

Параметры С рецидивом, п=11 Без рецидива, п=64 Р

1. Выраженность СН по КПНр (классы тяжести)* 2 (1-2) 1 (1-1) 0.005

2. Уровень риска смерти по шкале Т1М1 (баллы)* 2 (2-5) 1 (1-2) 0.012

Сердечная смерть/нефатальный рецидив ИМ/постинфарктная стенокардия

Параметры С «событием», п=20 Без «события», и=55 Р

1. Выраженность СН по КПИр (классы тяжести)* 2 (1-2) 1 (1-1) 0.000

2. Уровень риска смерти по шкале Т1М1 (баллы)* 2 (2-4) 1 (1-2) 0.001

Примечание: * - указаны медианы (25%-75%).

»

На существование подобного «феномена» обращали ранее внимание C.B. Granger с соавт. (1996), E.J. Topol с соавт. (1998), R.M. Califf (2000), сообщавшие на основании результатов GUSTO-I о возрастании риска смерти больных ИМ при чрезмерной гипокоагу-ляции в период в/в введения НФГ. Причины данного «феномена» изучены недостаточно и могут быть обусловлены прямым активирующим воздействием НФГ на тромбоциты (L.M. Rasmussen, 2004; G.W. Stone, 2004).

Предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза у больных ИМ, получавших в/в инфузию бивалирудина. Оценка прогностического значения уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии бивалирудина. В «группе бивалирудина» среди 87 параметров для дальнейшего анализа были также отобраны показатели с уровнем значимости р<0.05, ассоциировавшиеся с неблагоприятными исходами ИМ. (Табл. 5).

Последующий анализ с использованием алгоритма пошагового включения переменных в «группе бивалирудина» не идентифицировал ни одного из оценивавшихся параметров в качестве независимого предиктора развития нефатального рецидива ИМ (Табл.6). Независимыми предикторами развития кумулятивного «события» была тяжесть проявлений СН по Killip.

Таблица 6.

Независимые предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза

у больных ИМ, получавших в/в инфузию бивалирудина

J ~ ............' ^^^— Предиктор ß Wald Р Относительный риск (95% ДИ)

Сердечная смерть/нефатальный рецидив ИМ/постинфарктная стенокардия

Выраженность СН по Killip 1.59 5.54 0.019 4.91 (1.3-18.5)

Следует обратить внимание, что среди больных, получавших инфузию бивалирудина, АЧТВ (как при анализе протяженных, так и дискретных значений) не было связано с развитием неблагоприятных исходов ИМ в течение 30-дневного наблюдения.

выводы

1. У больных острым инфарктом миокарда, получающих TJIT стреп-токиназой, в процессе последующей 48-часовой инфузии НФГ максимальный показатель оптимальных значений АЧТВ едва достигает 50%. При этом в первые 12 часов инфузии преобладают значения АЧТВ, превышающие 75 сек. (в 43.2% случаев); в дальнейшем через 24 и 36 часов, напротив, преобладают значения АЧТВ менее 50 сек. (около 50% всех определений).

2. Отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 сек.) уровня через 12 часов от начала инфузии нефракционированного гепарина является независимым предиктором развития нефатального рецидива ИМ, а также кумулятивного «события» (сердечная смерть, либо нефатальный рецидив, либо ранняя постинфарктная стенокардия) в течение последующих 30 дней. Неоптимальный уровень АЧТВ через 12 часов инфузии НФГ повышает относительный риск нефатального рецидива в среднем в 9 раз, риск кумулятивного «события» - в 3.2 раза.

3. Не столько относительная гиперкоагуляция, сколько преимущественно избыточная гипокоагуляция (уровень АЧТВ более 76 сек.) спустя 12 часов внутривенной инфузии нефракционированного гепарина сопряжена с ухудшением последующего 30-дневного прогноза больных ИМ.

4. У больных острым ИМ, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой, уровень АЧТВ (как протяженные, так и дискретные величины) в процессе последующей 48-часовой инфузии прямого ингибитора тромбина (бивалирудина) не обладает прогностической значимостью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе осуществления внутривенного введения нефракционированного гепарина необходимо увеличить врачебные усилия по достижению оптимального (50-75 сек.) уровня АЧТВ, поскольку именно этот диапазон значений АЧТВ ассоциируется с наименьшим риском неблагоприятных событий при последующем 30-дневном наблюдении больных инфарктом миокарда.

2. У больных инфарктом миокарда после тромболитической терапии стрептокиназой при внутривенном введении нефракционированного гепарина необходимо обращать особое внимание на уровень АЧТВ спустя 12 часов от начала его инфузии, помня, что отклонение АЧТВ от оптимальных значений существенно ухудшает прогноз больных инфарктом миокарда.

3. Уровни АЧТВ, исследованные через 6, 24 и 36 часов внутривенной инфузии нефракционированного гепарина, не обладают прогности-

ческой ценностью в отношении риска нефатальных рецидивов инфаркта, а также кумулятивного риска сердечной смерти, либо нефатального рецидива, либо ранней постинфарктной стенокардии.

4. В клинической практике у больных острым инфарктом миокарда необходимо шире использовать оценку уровня 30-дневного риска смерти. Данная шкала основана на простых, легко оцениваемых клинических признаках и ориентирует не только в уровне риска смерти, но и вероятности других неблагоприятных исходов инфаркта миокарда при 30-дневном наблюдении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Петрик Е.С., Панин A.B., Быкова А.Н., Шава В.П., Журавлева Т.Д.,

Долгушина Л.Ф., Петрашевская Т.Г., Шалаев C.B. Идентификация предикторов 30-ти дневной сердечной летальности среди простейших биохимических показателей у больных острым инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии».-Тюмень, 2001.-С. 116-117.

2. Петрик Е.С., Шава В.П., Быкова А.Н., Журавлёва Т.Д., Шалаев C.B.

Оценка эффективности внутривенного введения нефракционирован-ного Гепарина в достижении оптимального режима гипокоагуляции у больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2002.-С.123-124.

3. Петрик Е.С., Быкова А.Н., Шабанова Т.С., Шава В.П., Миронова H.A.,

Мощенко С.А., Шалаев C.B. Сохранение оптимального режима гипокоагуляции при внутривенной инфузии нефракционированного гепарина ассоциируется со снижением риска рецидива инфаркта миокарда // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2002.-С. 120-121.

4. Шава В.П., Шалаев C.B. Тактика коррекции режима внутривенного

введения нефракционированного гепарина с целью достижения оптимального уровня гипокоагуляционных изменений у больных острым инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию стрептокиназой // Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2003.-№ 2.-С.85-86.

5. Шава В.П. Необходимость индивидуального подхода в проведении

гипокоагуляционного режима больным острым инфарктом миокарда,

получающим тромболитическую терапию стрептокиназой // Омский научный вестник, 2003.- № 23.-С. 162-164.

6. Шалаев C.B., Петрик Е.С., Шава В.П., Быкова А.Н., Журавлева Т.Д. Поддержание оптимального уровня активированного частичного тромбопластинового времени при внутривенной инфузии нефракцио-нированного гепарина ассоциируется со снижением риска рецидива инфаркта миокарда // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2003.-С.349.

7. Шава В.П. Зависимость риска развития кровотечений от динамики АЧТВ у больных острым инфарктом миокарда, получающих сочетан-ную терапию тромболитиком и нефракционированным гепарином // Тезисы докладов 1-ой научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов». - Тюмень, 2004.-С. 136-138.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса В/в - внутривенная

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДИ - доверительный интервал

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИТ - ингибитор тромбина

КАТ - коронарная ангиография

КК - креатинкиназа

КШ - кардиогенный шок

НМГ - низкомолекулярный гепарин

НС - нестабильная стенокардия

НФГ -нефракционированный гепарин

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

РАА - расслаивающая аневризма аорты

СН - сердечная недостаточность

TJIT- тромболитическая терапия

4KB - чрезкожные коронарные вмешательства

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ШАВА ВЛАДИМИР ПЕТРОВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АКТИВИРОВАННОГО ЧАСТИЧНОГО ТРОМБОПЛАСТИНОВОГО ВРЕМЕНИ В ПЕРИОД ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ ИНГИБИТОРОВ ТРОМБИНА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 23 сентября 20041 Усл. печ. л. 1,0. Бумага писчая №

Тираж 100 экз. Заказ № 854 Отпечатано в типографии НИПИКЁ Лицензия ПЛД N0 77-25. г. Тюмень, ул. Мельникайте, 106.

Р18636

i

РНБ Русский фонд

2005-4 13015

Актуальность темы.

Инфаркт миокарда и связанные с ним осложнения - одна из основных причин смертности и утраты трудоспособности больных ИБС. Несмотря на лучшие показатели выживаемости больных ИМ при применении новых, прежде всего, инвазивных технологий, необходимо признать, что эффективность уже существующих подходов к лечению ИМ также может быть существенно увеличена (17, 31, 215). Принимая во внимание решающую роль тромбоза в патогенезе ИМ, очевидно, что ранняя и эффективная тромболитическая терапия -наиболее существенный компонент среди вмешательств, реально сопряженных со снижением риска смерти и других неблагоприятных исходов ИМ. Современные тромболитические средства не лишены недостатков, к числу которых следует отнести субоптимальный уровень восстановления коронарного кровотока, сохраняющиеся нарушения микроперфузии, существенный риск реокклю-зии, резидуальный стеноз и возвратную ишемию, а также геморрагические осложнения. Персистирующая во времени тромбогенная поверхность атероскле-ротической бляшки, присутствие тромбина в остаточных тромботических наложениях - ключевые факторы сохраняющейся активации коагуляционного каскада и развития дальнейших «ишемических событий». В этой связи эффективная тромболитическая терапия немыслима без продолжающейся активной антитромботической терапии, основными компонентами которой являются ингибиторы тромбина и антитромбоцитарные средства.

В течение длительного времени внутривенная инфузия НФГ, наряду с аспирином, являлась стандартом антитромботических вмешательств, дополняющих тромболизис, особенно после применения тканевых активаторов плазми-ногена. Опыт применения НФГ позволил выявить и его основные ограничения. Существенное варьирование и индивидуальная непредсказуемость антцкоагу-лянтного эффекта, необходимость частого лабораторного контроля, прямое стимулирующее воздействие на тромбоциты (особенно при применении больших доз), «реактивация» болезни после прекращения внутривенной инфузии, иммунные тромбоцитопении (28) - наиболее значимые клинические проблемы, связанные с применением внутривенной инфузии НФГ. Приходится констатировать, что существуют значительные трудности в достижении и поддержании адекватного уровня гипокоагуляции в период внутривенного введения НФГ (215). Так, по данным Е.М. Antman (33) менее 50% больных ИМ имеют оптимальный уровень АЧТВ в период внутривенной инфузии НФГ; оптимальные значения АЧТВ в первые 12 часов введения НФГ достигались лишь у 25% больных. Каковы клинические последствия отклонений АЧТВ от оптимального уровня? Существует ли зависимость между уровнем АЧТВ и риском дальнейших «ишемических событий» у больных ИМ и каков её характер? Имеет ли уровень АЧТВ в процессе внутривенного введения ингибиторов тромбина саk мостоятельное прогностическое значение?

Поиск оптимального при остром ИМ с подъёмом ST антагониста тромбина является предметом продолжающихся исследований (45). С этих позиций НМГ имеют наиболее существенную доказательную базу, что отразил ряд крупных исследований (HART- II, 2001; AMI-SK, 2002; ENTIRE-TIMI-23, 2002; ASSENT-3, 2002; ASSENT-3 PLUS, 2002) (30); в то же время, по-видимому, окончательно вопрос о целесообразности использования НМГ при остром ИМ с подъёмом ST будет решён после получения результатов текущего исследования ExTRACT-TIM 1-25.

Прямые ингибиторы тромбина (в частности бивалирудин) имеют ряд существенных преимуществ перед непрямыми ингибиторами тромбина: отсутствие связывания с белками плазмы крови, более предсказуемая антикоагулянт-ная активность, отсутствие активирующего влияния на тромбоциты, воздействие не только на растворимый тромбин, но и тромбин, находящийся в составе тромба. Мета-анализ 11 рандомизированных исследований, оценивавших прямые ингибиторы тромбина при ОКС, показал существенное снижение риска

ИМ, а также геморрагических осложнений в сравнении с НФГ (68). В то же время в исследовании HERO-2, сравнивавших бивалирудин и НФГ у больных ИМ, получавших стрептокиназу, при 30%-ом снижении риска ранних рецидивов ИМ в пользу бивалирудина, применение прямого ингибитора тромбина ассоциировалось с достоверным увеличением частота как умеренных, так и незначительных кровотечений (200).

Практическая необходимость уточнения наиболее эффективных и безопасных режимов управляемой гипокоагуляции в процессе внутривенного введения ингибиторов тромбина у больных острым ИМ определила целесообразность выполнения данного исследования.

Цель исследования.

В условиях проспективного наблюдения больных инфарктом миокарда изучить прогностическую значимость АЧТВ в период внутривенной инфузии ингибиторов тромбина, проводимой после тромболитической терапии стрепто-киназой

Задачи исследования.

1. Изучить динамику АЧТВ в процессе 48-часовой внутривенной инфузии нефракционированного гепарина и прямого ингибитора тромбина - бивали

•ч. рудина. Оценить причины досрочного прекращения инфузии ингибиторов тромбина.

2. По уровню АЧТВ в процессе 48-часовой внутривенной инфузии оценить адекватность дозирования нефракционированного гепарина у больных инфарктом миокарда.

3. В условиях последующего 30-дневного наблюдения больных инфарктом миокарда изучить частоту развития сердечных смертей, нефатальных рецидив заболевания, случаев ранней постинфарктной стенокардии.

4. Среди больных инфарктом миокарда, получавших внутривенную ин-фузию нефракционированного гепарина, выделить предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза. Оценить прогностическую значимость уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии нефракционированного гепарина.

5. Выделить предикторы неблагоприятного 30-дневного прогноза среди больных инфарктом миокарда, получавших внутривенную инфузию бивалиру-дина. Оценить прогностическую значимость уровня АЧТВ в процессе 48-часовой инфузии бивалирудина.

Основные положения, выносимые на защиту.

1). Среди больных ИМ, получающих НФГ, отклонение АЧТВ от оптимального уровня через 12 часов от начала инфузии является независимым предиктором неблагоприятного прогноза в течение последующих 30 дней.

2). Не столько относительная гиперкоагуляция, сколько преимущественно избыточная гипокоагуляция в начальном периоде внутривенной инфузии НФГ сопряжена с ухудшением последующего прогноза больных ИМ.

3). Уровень АЧТВ в процессе внутривенной инфузии прямого ингибитора тромбина бивалирудина не оказывает существенного влияния на последующий прогноз больных ИМ.

Научная новизна.

Впервые установлено, что отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 с.) уровня через 12 часов от начала инфузии НФГ является независимым предиктором развития нефатального рецидива инфаркта миокарда, а также кумулятивного «события» (сердечная смерть, либо нефатальный рецидив ИМ, либо ранняя постинфарктная стенокардия) в течение последующих 30 дней. При этом неоптимальный уровень АЧТВ через 12 часов инфузии НФГ увеличивает относительный риск нефатального рецидива в среднем в 9 раз, риск кумулятивного «события» - в 3.2 раза. Показано, что избыточная гипокоагуляция в процессе внутривенного введения НФГ сопряжена с ухудшением последующего 30-дневного прогноза больных ИМ. Впервые установлено, что у больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрепто-киназой, уровень АЧТВ (как протяженные, так и дискретные величины) в процессе последующей 48-часовой инфузии прямого ингибитора тромбина (бива-лирудина) не обладает прогностической значимостью.

Практическая значимость работы.

Установлено, что у больных ИМ, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой, даже в условиях тщательно контролируемого дозирования НФГ оптимальный уровень АЧТВ достигается лишь в 50% случаев. При этом в первые 12 часов инфузии преобладают значения АЧТВ, превышающие 75 е.; в дальнейшем, напротив, преобладают значения АЧТВ менее 50 с. Подтверждено, что поддержание АЧТВ в пределах 50-75 с. в процессе внутривенного введения НФГ ассоциируется с наименьшим риском неблагоприятных событий при последующем 30-дневном наблюдении больных ИМ. Любые отклонения (особенно в сторону избыточной гипокоагуляции) АЧТВ от оптимального уровня сопряжены с ухудшением прогноза больных ИМ. Обращено внимание, что особым прогностическим значением обладает уровень АЧТВ, исследованный спустя 12 часов от начала внутривенной инфузии НФГ. Подтверждена целесообразность более широкого применения в клинической практике оценочной шкалы TIMI для определения прогноза больных ИМ.

Внедрение.

Результаты внедрены в работу клиники филиала научно-исследовательского института кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменском кардиологическом центре», используются при преподавании на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской медицинской академии.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Апробация работы.

Основные положения работы были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (г. Тюмень, 21-22 ноября 2002 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 7-9 октября 2003 г.), XI

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 19-23 апреля 2004 г.). Апробация диссертации состоялась 28 июня 2004 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 25 отечественных и 209 иностранных литературных источников. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 6 рисунков.

выводы

1. У больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой, в процессе последующей 48-часовой инфузии нефракционированного гепарина максимальный показатель оптимальных значений АЧТВ едва достигает 50%. При этом в первые 12 часов инфузии преобладают значения АЧТВ, превышающие 75 сек. (в 43.2% случаев); в дальнейшем через 24 и 36 часов, напротив, преобладают значения АЧТВ менее 50 сек. (около 50% всех определений).

2. Отклонение АЧТВ от оптимального (50-75 сек.) уровня через 12 часов от начала инфузии нефракционированного гепарина является независимым предиктором развития нефатального рецидива инфаркта миокарда, а также кумулятивного «события» (сердечная смерть, либо нефатальный рецидив, либо ранняя постинфарктная стенокардия) в течение последующих 30 дней. Неоптимальный уровень АЧТВ через 12 часов инфузии НФГ повышает относительный риск нефатального рецидива в среднем в 9 раз, риск кумулятивного «события» - в 3.2 раза.

3. Не столько относительная гиперкоагуляция, сколько преимущественно избыточная гипокоагуляция (уровень АЧТВ более 76 сек.) спустя 12 часов внутривенной инфузии нефракционированного гепарина сопряжена с ухудшением последующего 30-дневного прогноза больных ИМ.

4. У больных острым инфарктом миокарда, получающих тромболитическую терапию стрептокиназой, уровень АЧТВ (как протяженные, так и дискретные величины) в процессе последующей 48-часовой инфузии прямого ингибитора тромбина (бивалирудина) не обладает прогностической значимостью.