Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Прогностическая значимость эргоспирометрии у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне современной терапии

V

' На правах рукописи

ГИВЕРЦ ИЛЬЯ ЮРЬЕВИЧ

Прогностическая значимость эргоспирометрии у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне современной

терапии

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 АПР 2015

Москва-2015

005567088

005567088

Работа выполнена на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Полтавская Мария Георгиевна Официальные оппоненты:

Агеев Фаиль Таиповнч, доктор медицинских наук, профессор, руководитель Научно-Диспансерного Отдела НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Министерства здравоохранения Российской Федерации

Джаиани Нино Амирановна, доктор медицинских наук, профессор кафедры скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «Московский Государственный Медико-стоматологический Университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_; ЛС&лЛ- 2015 года в «/¿-'¿¿X часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49 и на сайте Первого МГМУ им.И.М.Сеченова www.mma.ru.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук,

доцент Брагина Анна Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), смертность при этом состоянии остается высокой и достигает 50% в течение 5 лет с момента постановки диагноза [Go A.S. et al, 2013]. Это определяет высокую потребность в трансплантациях сердца и альтернативных высокотехнологичных вмешательствах (искусственный левый желудочек и др.), ограниченная доступность которых требует тщательного отбора операбельных кандидатов, наиболее нуждающихся в применении этих методов в связи с плохим ближайшим прогнозом.

Для определения прогноза выживаемости у пациентов ХСН в мировой практике используется нагрузочная проба с газовым анализом, или эргоспирометрия (ЭСМ). К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о независимой прогностической ценности более 10 показателей ЭСМ и их производных. Важнейшими из них являются пиковое потребление кислорода (VCbpeak), вентиляторный эквивалент по углекислому газу (VE/VCO2) и парциальное давление углекислого газа (PetCO:) [Guazzi М. et al 2012]. Вместе с тем, целый ряд вопросов остается нерешенным. Во-первых, большое число показателей и их производных затрудняет интерпретацию результатов на практике. Во-вторых, пороговые в отношении прогноза значения основных показателей ЭСМ (в первую очередь VCbpeak) требуют уточнения в связи с улучшением выживаемости пациентов с ХСН на фоне современной терапии [Беленков Ю.Н., В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев, 2006.]. В-третьих, прогностическая значимость ЭСМ изучена в основном у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и синусовым ритмом, преимущественно мужского пола и относительно молодого возраста [Froelicher V.F., Myers J. 2007], и не совсем корректно распространять выводы этих исследований на всех остальных пациентов с ХСН. Помимо этого, считается, что VO2 peak обладает

прогностической ценностью лишь при достижении во время ЭСМ коэффициента легочного газообмена (RER)>1,0, в связи с чем не менее половины пациентов исключают из анализа. И наконец, неясно, превосходит ли эргоспирометрия по предсказательной ценности такие несложные в применении и хорошо себя зарекомендовавшие предикторы как мозговой натрийуретический пептид (BNP) [Doust J.A., et al, 2005] и комбинированная Сиэттлская прогностическая модель выживаемости при ХСН (Seattle Heart Failure Model) [Levy W.C., Mozafarrian D., Linker D.T., 2006]. В связи с этим целью исследования явилось определение прогностической ценности показателей ЭСМ у различных категорий больных ХСН, получающих оптимальную терапию в соответствии с современными рекомендациями. Задачи исследования:

1. Сопоставить результаты ЭСМ у различных категорий пациентов с ХСН в зависимости от пола, возраста, ФВ ЛЖ, сердечного ритма и достижения целевых значений коэффициента легочного газообмена.

2. Оценить прогностическую значимость показателей ЭСМ у пациентов с ХСН на фоне оптимальной терапии.

3. Определить пороговые значения в отношении неблагоприятного прогноза для пикового потребления кислорода (VO2 peak).

4. Сопоставить прогностическую значимость показателей ЭСМ и общепризнанных предикторов (NT-proBNP, Сиэттлская прогностическая модель выживаемости при ХСН).

Научная новизна. Впервые в России оценена прогностическая значимость всего комплекса показателей ЭСМ у пациентов с ХСН и показано, что ЭСМ сохраняет прогностическую значимость на фоне современной терапии. Впервые в одном исследовании изучены возможности ЭСМ для прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в зависимости от пола, возраста, ФВЛЖ и базового сердечного ритма.

4

Продемонстрировано, что ЭСМ не утрачивает прогностической значимости при невозможности достичь коэффициента легочного газообмена (RER) >1,0. Уточнены пороговые значения VO2 peak в отношении неблагоприятного прогноза у пациентов, получающих современную терапию. Показаны преимущества ЭСМ по сравнению с другими предикторами (NT-proBNP, Seattle Heart Failure Model). Впервые показана высокая прогностическая значимость показателя «парциальное давление СО2 в выдыхаемом воздухе на пике нагрузки».

Практическая значимость. Продемонстрирована целесообразность проведения ЭСМ для уточнения риска смерти и повторных госпитализаций у пациентов с ХСН на фоне современной оптимальной терапии, в том числе у «нестандартных» категорий больных (женщины, пожилые, пациенты с сохраненной ФВ ЛЖ, с постоянной формой фибрилляцией предсердий). Установлено, что ЭСМ обладает прогностической значимостью независимо от достижения целевого RER. Среди многочисленных показателей ЭСМ и их производных выделены наиболее значимые предикторы неблагоприятного прогноза (вентиляторный класс, комбинированная модель Heart Failure Survival Score, включающая VO2 peak), на основании которых разработан алгоритм стратификации риска смерти от сердечно-сосудистых причин в течение ближайших двух лет.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Показатели эргоспирометрии (ЭСМ) при сопоставимой тяжести ХСН различаются в зависимости от пола, возраста и основного сердечного ритма.

2. ЭСМ обладает высокой прогностической значимостью у пациентов с ХСН на фоне оптимальной терапии независимо от пола, возраста, ФВЛЖ, сердечного ритма и достигнутого коэффициента легочного газообмена.

3. Пиковое потребление кислорода (VOjpcak) < мл/(кг*мин) у пациентов с ХСН является предиктором плохого, >18 мл/(кг*мин) - предиктором хорошего двухгодичного прогноза, а при значениях от 10 до 18 мл/(кг*мин) для уточнения прогноза требуется добавление других прогностических

5

маркеров.

4. Наиболее значимыми в прогностическом отношении являются комбинированная модель Heart Failure Survival Score (HFSS), включающая VO2 peak, и вентиляторные показатели ЭСМ. Комбинация HFSS с любым вентиляторным показателем позволяет идентифицировать пациентов с высоким двухгодичным риском сердечно-сосудистой смерти и декомпенсации ХСН.

Внедрение в практику. Практические рекомендации, разработанные в диссертации, внедрены на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ИПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова и в УКБ №1 Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, клиники кардиологии клинического центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 22 января 2014 г., протокол № 1. Диссертация рекомендована к защите. Результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на XII Российском Национальном Конгрессе «Сердечная недостаточность» (Москва, 6-7 декабря 2012 г.), XIII Российском Национальном Конгрессе «Сердечная недостаточность» (Москва, 5-6 декабря 2013 г.), Европейском конгрессе Heart Failure 2013 (Лиссабон 25-28 мая 2013), Европейском конгрессе Heart Failure 2014 (Афины 17-20 мая 2014).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 5 представлены в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в

разработке дизайна исследования, проводил отбор пациентов,

самостоятельно проводил обследование пациентов, включая проведение

эргоспирометрии, и осуществлял индивидуальный подбор медикаментозного

лечения и динамическое наблюдение больных. Кроме того, автор

самостоятельно выполнял работу по анализу, систематизации и

6

статистической обработке материала. Вклад автора является определяющим в обсуждении результатов исследования в научных публикациях и докладах и их внедрении в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05 «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4, 12, 13 и 14 паспорта кардиологии.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 132 страницах машинописи, иллюстрирована 41 таблицами и 20 рисунками, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 103 источников, из них 10 отечественных и 93 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В наблюдательное когортное проспективное исследование включались пациенты с ХСН различной этиологии, госпитализированные по поводу декомпенсации ХСН в УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова с 2009 по 2013г. Диагностика и лечение ХСН осуществлялись на основании современных национальных рекомендаций [Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г. П. и др. 2009, 2013 г.] Критерии включения в исследование

• Пол мужской/женский

• Возраст старше 18 лет

• ХСН 1-Ш ФК по ИУНА

• Стабильное клиническое состояние

• Возможность выполнения нагрузочной пробы с газовым анализом

• Согласие на участие в исследовании

Критерии исключения из исследования:

• Декомпенсированная ХСН

• Острый коронарный синдром, инсульт, тромбоэмболия легоячной артерии, кардиохирургические вмешательства менее чем за 3 месяца до исследования

■ Гемодинамически значимые пороки сердца

■ Неконтролируемые нарушения сердечного ритма и проводимости

■ Неконтролируемая артериальная гипертензия или симптомная гипотония в покое

■ Острые инфекционные заболевания

• Тяжелая сопутствующая патология: дыхательная недостаточность, неконтролируемый сахарный диабет, онкологические заболевания, анемия

• Скелетно-мышечная или неврологическая патология, препятствующая выполнению нагрузочного теста

• Психические нарушения

• Низкая приверженность к лечению

Суммарно было скринировано 435 пациентов. 73,8% из них имели противопоказания к проведению нагрузочного теста или не соответствовали иным критериям включения в исследование, преимущественно в связи с клапанной (10%), суставной (11%) или неврологической патологией (8%).

У пациентов, соответствовавших критериям включения, проводилась оптимизация медикаментозного лечения и при наличии показаний производилась имплантация кардиальных устройств. Затем проводилось лабораторно-инструментальное обследование, включавшее ЭСМ. В дальнейшем пациентов наблюдали на базе клиники кардиологии, контролировали приверженность лечению. При необходимости проводилась коррекция медикаментозной терапии, пациенты направлялись на интервенционные или хирургические вмешательства. Средний срок наблюдения составил 25,1 ± 9,7 месяцев.

8

В качестве основных конечных точек были выбраны сердечнососудистая смерть и комбинированная точка: сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу декомпенсации ХСН. Особенности выполнения ЭСМ и ее прогностическая значимость в отношении данных конечных точек были проанализированы у всех пациентов и в выделенных подгруппах пациентов по полу, возрасту (моложе или старше 65 лет), ФВ ЛЖ (больше или меньше 45%), и наличию или отсутствию постоянной ФП, а также достижению RER >1,0.

Характеристика пациентов, включенных в исследование В исследование было включено 111 пациентов (83 мужчины и 28 женщин, в возрасте от 18 до 83 лет)

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика пациентов

М ± о

Возраст, годы 60,6 ±12,8

Длительность ХСН, годы 4,4 ±3,1

ЧСС в покое, уд. в мин. 69,5 ± 8,5

Систолическое АД, мм рт. ст. 121,0±17,1

Индекс массы тела 27,0±6,5

ФВ ЛЖ, % 37,7 ± 13,6

ЫТ-ргоВЫР, пг/мл 1979,6 ± 1776,2

Скорость клубочковой фильтрации (мл/мин.) 63,5±26,3

Этиология ХСН Ишемическая Неишемическая N %

59 52 53,2 46,8

ХСН ФК 1 2 3 30 53 28 28,6 47,3 25,1

ХСН с ФВ ЛЖ > 45% 34 30,6

Артериальная гипертензия 68 61,3

Постоянная ФП 31 27,9

Сахарный диабет 29 26,1

Методы исследования больных

Всем пациентам нроводились следующие исследования:

• Стандартное клиническое обследование: опрос, объективное исследование, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови

• Анализ крови на NT-proBNP

• Регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях в состоянии покоя

• Трансторакальная эхокардиография

• Суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера

• Симптом-лимитрированный нагрузочный тест на тредмиле с газовым анализом (эргоспирометрия)

Анализировали следующие показатели эргоспирометрии:

- Пиковое потребление кислорода (VO2 peak), стандартизованное по массе тела, которое определяли, как максимальное значение VO2 во время нагрузки;

- Комбинированный показатель Heart Failure Survival Score (HFSS) [Aaronson K.D. et al 1997], который вычислялся исходя из значений VO2 peak следующим образом: HFSS = [1 (при наличии ИБС) или О (если ИБС нет)] * 0,6931 + [1 (при наличии QRS>120 мс) или 0 (при ее отсутствии)] * 0,6083 + (ФВЛЖ, %) * (-0,0464) + ЧСС * 0,0216 + (содержание натрия в крови )* (-0,047) + (среднее АД) * (-0,0255) + (V02 peak) * (-0,0546)

- УСЬ peak, выраженный в % от ожидаемых значений, рассчитанных по стандартной формуле с учетом возраста, пола и массы тела;

- Вентиляторный анаэробный порог (ВАП), который определяли методом V-slope;

- Коэффициент эффективности потребления кислорода (oxygen uptake efficiency slope или OUES), который рассчитывали с помощью

функции slope как отношение VO2 peak к десятичному логарифму вентиляции легких;

- OUES. выраженный в % от ожидаемых значений, которые рассчитывали по следующим формулам: OUES = 1175 - 15.8 х возраст + 841 х площадь поверхности тела (для мужчин) и OUES = 1320 — 26.7 х возраст + 1394 х площадь поверхности тела (для женщин)

- Коэффициент легочного газообмена (RER=VC02/V02)

- Вентиляторные показатели:

• Вентиляторный эквивалент по углекислому газу (VE/VCCh), который рассчитывали с помощью функции slope как отношение вентиляции легких к выделению углекислого газа;

• Вентиляторный класс (I-IV), определявшийся исходя из значений VE/VСО2

• Парциальное давление углекислого газа в выдыхаемом воздухе в покое и на пике нагрузки (PetCCh rest и PetCC^peak), а также величина его прироста на фоне нагрузке (больше или меньше 3 мм рт.ст.)

• Наличие феномена осцилляторной нагрузочной вентиляции (exercise oscillatory ventilation или EOV)

- Прирост АД при нагрузке

- Восстановление ЧСС за первую минуту после окончания тестирования

- Изменения на ЭКГ

- Причина остановки теста

• Оценка сердечно-сосудистого риска согласно Сиэттлской прогностической модели (Seattle Heart Failure Model) [Levy W.C., Mozafarrian D., Linker D.T., 2006], включающей: пол, возраст, вес, артериальное давление, этиологию ХСН, ФК ХСН по NYHA, ФВ ЛЖ,

ширину QRS, уровень гемоглобина, лимфоцитов, натрия, мочевой кислоты, холестерина, медикаментозное лечение (бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/блокаторы рецепторов к ангиотензину, антагонисты минералкортикоидных рецепторов, дозы диуретиков, статины, аллопуринол) и наличие имплантируемых устройств, - с использованием бесплатного программного обеспечения SHFM.exe 1.02.

Статистическая обработка полученных данных Статистический анализ результатов проводили с помощью программ IBM SPSS Statistics 20 и Statistica 7. Для описания показателей, представленных в виде альтернативных переменных, приведены число наблюдений и доля в процентах. Количественные переменные представлены в виде: среднее значение ± стандартное отклонение (М±ст). Для определения достоверности межгрупповых различий использовали U-критерий Манна-Уитни для количественных переменных, критерий х2 и двухсторонний точный критерий Фишера для качественных переменных. Различия считали значимыми при р < 0,05. Прогностическое значение отдельных показателей оценивалось с помощью регрессионного анализа Кокса (отношение рисков). Предсказательную способность маркеров прогноза оценивали и сравнивали исходя из площади под ROC-кривой (AUC). Пороговые значения для предикторов неблагоприятного прогноза определялась при ROC-анализе исходя из индекса Юдена (^чувствительность + специфичность - 1). Для выработки алгоритма вероятности сердечно-сосудистой смертности использовалось дерево принятия решений (деревья классификации или регрессионные деревья - C&RT).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ У пациентов, включенных в исследование, большое внимание уделялось подбору оптимального лечения, включая коронарную реваскуляризацию и установку имплантируемых устройств при наличии показаний. Частота применения основных препаратов и немедикаментозных методов представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Проводимое лечение

Лечение п %

Бета-блокаторы: целевая доза >50% от г/елевой дозы 105 50 85 94,6 45,0 76,6

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/блокаторы рецепторов к ангиотензину: целевая доза >50% от целевой дозы 99 54 84 89,2 48.6 75.7

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов 84 75,7

Диуретики 86 77,5

Амиодарон 24 21,6

Дигоксин 24 21,6

Ивабрадин 6 5,4

Имплантируемые кардиальные устройства: Электрокардиостимулятор Устройство сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) / СРТ с функцией дефибриллятора Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор 36 32,4

13 11,7

14 12,6

9 8,1

Коронарная реваскуляризация: Чрезкожные коронарные вмешательства Аортокоронарное шунтирование 33 29,7

22 19,8

11 9,9

Радиочастотная абляция 1 0,9

Результаты эргоспирометрии Наиболее частыми причинами прекращения эргоспирометрии были одышка (46,8%) и общее утомление (31,5%). Другими причинами остановки теста были нарушения сердечного ритма (6,3%), боль в ногах (6,3%), ишемические изменения на ЭКГ (5,4%), головокружение (2,7%) и предсинкопе (0,9%). Летальных исходов или осложнений, потребовавших экстренных врачебных манипуляций или госпитализации, не было.

Особенности результатов ЭСМ в различных группах пациентов Анализ результатов ЭСМ в зависимости от пола продемонстрировал, что толерантность к нагрузке у женщин была закономерно значительно ниже, чем у мужчин, по всем показателям. Это было обусловлено собственно

женским полом, а не более тяжелой ХСН, поскольку VO2 peak в процентах от ожидаемого у мужчин и женщин достоверно не различалось (рисунок 1). Сходные результаты были получены при анализе результатов ЭСМ в зависимости от возраста. Толерантность к нагрузке среди пациентов старше 65 лет была ожидаемо ниже в связи с возрастом, однако VO2 peak в процентах от ожидаемого у пациентов моложе и старше 65 лет достоверно не различалось. Вместе с тем, у более пожилых пациентов выявлялось более значительное снижение эффективности легочной вентиляции (низкий PetCCh peak, высокий VE/VCO2). Помимо этого, у них чаще отмечалось отсутствие прироста АД или его снижение на фоне нагрузки (рисунок 2). Пациенты с сохраненной ФВ ЛЖ чаще достигали целевых значений ЧСС и демонстрировали более высокое пиковое потребление кислорода в процентах от ожидаемого по сравнению с пациентами со сниженной ФВ ЛЖ (соответственно 68,2±16,5 и 59,1±16,6; р=0,01). В остальном существенных различий при выполнении ЭСМ в данных подгруппах выявлено не было. У пациентов с ФП VO2 peak (как в абсолютных значениях, так и в % от ожидаемой величины) было предсказуемо ниже при сравнении с пациентами с синусовым ритмом (соответственно 13,4±3,7 мл/(кг*мин.) vs 15,8±4,7 мл/(кг*мин.); р=0,014 и 55,7±13,0% vs 63,8±17,9%;р=0,022). Кроме того, они имели худшие показатели эффективности вентиляции исходя из VE/VCO2 (35,4±8,6 vs 32,7±7,7; р=0,033) и у них чаще отмечался феномен осцилляторной нагрузочной вентиляции (38,7 % vs 13,6%; р=0,008). Пациенты, не достигшие целевого RER (>1,0) имели закономерно меньшие показатели VO2 peak. Это было обусловлено не недостаточным усилием, а скорее более тяжелой ХСН, что подтверждалось рядом клинических параметров и показателями ЭСМ, не требующими максимального усилия при выполнении теста, в частности более низким ВАП и более высоким VE/VCO2. (рисунок 3).

V02 peak ВАП OUES % V02 peak

мл/(кг ыин.) мл/(кг шш.) от ожидаемого

Рисунок 1 Результаты ЭСМ в зависимости от пола

мл/(кг-мнн.) от ожидаемого ммртст.

Рисунок 2 Результаты ЭСМ в зависимости от возраста

1,14.3

НтН

15.9

11.0,

34,5

31,0

+

р < 0,05

□ RER<1,0 BRER >1,0

V02 peak ВАП VE/VC02

мл/(кг м1ш ) мл;(кг М1И )

Рисунок 3 Результаты ЭСМ в зависимости от достижения целевого RER

Прогностическое значение показателей эргоспирометрии

За период наблюдения, составивший в среднем 25,1 ± 9,7 месяцев, был

зарегистрирован ряд неблагоприятных исходов (таблица 3).

Таблица № 3

Неблагоприятные исходы за период наблюдения

Исходы п (%)

Смертность от всех причин 22 (19,8)

Смертность от сердечно-сосудистых причин 20 (18,0)

Внезапная сердечная смерть 7 (6,3)

Комбинированная конечная точка (ККТ) (сердечно-сосудистая смертность и/или госпитализация) 54 (46,8)

Острый коронарный синдром 5 (4,5)

Инфаркт головного мозга 5 (4,5)

Тромбоэмболия легочной артерии 3 (2,7)

Значение ЭСМ для прогнозирования сердечно-сосудистой смертности

В нашем исследовании ряд показателей ЭСМ, фигурирующие в литературе как предикторы прогноза при ХСН, не продемонстрировали прогностической значимости. К ним относились: вентиляторный анаэробный порог, PetCCb в покое, изменения на ЭКГ во время тестирования и наличие осцилляторной вентиляции (EOV) при нагрузке.

Вместе с тем, высокую прогностическую значимость продемонстрировали VO2 peak, HFSS, VE/VCO2 и производный от него вентиляторный класс, отсутствие прироста АД, пиковое PetCCh и малый прирост PetCCh при нагрузке (<3 мм рт.ст.) (см.таблицу 4) Прогностическая значимость ЭСМ у пациентов, не достигших целевого RER. Нами была проанализирована прогностическая значимость V02 peak и его производных в зависимости от достижения целевого RER (>1,0). Считается, что V02 peak теряет свою прогностическую значимость при RER<1,0 и обычно в исследования такие пациенты не включаются. По нашим данным V02 peak, особенно в составе HFSS, достоверно сохраняло прогностическое значение в отношении сердечно-сосудистой смертности и

комбинированной конечной точки независимо от значений RER.

16

Таблица 4

Прогностическое значение показателей ЭСМ в отношении сердечнососудистой смертности (регрессионный анализ Кокса)*

Предиктор Отношенне рисков 95% ДИ Р

vo2 peak, мл/(кг*мин.) 0,846 0,738-0,970 0,017

IIFSS 0,268 0,144-0,501 <0,001

%-pred. VO;peak 0,968 0,941-0,995 0,020

VE/vco2 1,117 1,059-1,196 <0,001

Вентиляторный класс 2,620 1,583-4338 <0,001

Pit (О. peak, мм рт.ст 0,887 0,811-0,971 0,009

Прирост PetCO: при нагрузке < 3 и.м рт.ст. 0,159 0,047-0,546 0,003

OUES 0,999 0,998-1,000 0,016

Отсутствие прироста АД 0,236 0,093-0,601 0,002

'Данные в таблице представлены в виде: отношение рисков (ОР)/95% доверительный интервал

(ДИ)/р

У всех пациентов при пошаговом регрессионном анализе Кокса вентиляторный класс (чем выше, тем хуже; ОР=4,517, 95% ДИ 1,37214,864, р=0,014) и HFSS (чем ниже, тем хуже; С)Р=0,297, 95% ДИ 0,159-0,556, р=0,0002) оказались наиболее прогностически значимыми показателями ЭСМ в отношении сердечно-сосудистой смертности. Добавление других предикторов к данным показателям не увеличивало их прогностическую ценность.

Определение пороговых значений для VO2 peak в отношении риска сердечно-сосудистой смертности

С помощью ROC-анализа была предпринята попытка определить пороговые значения в отношении сердечно-сосудистой смертности для VO2 peak, Исходя из индекса Юдена, значение VO2 peak < 11,5мл/(кг*мин) было оптимальным, но обладало невысокой чувствительностью и специфичностью (47% и 79% соответственно). Значение V02peak < 10мл/(кг*мин) с большей специфичностью (90%) указывало на риск сердечно-сосудистой смерти, а значение >18 мл/(кг*мин) - с большей специфичностью (90%) указывало на

высокую вероятность выживаемости (положительная предсказательная ценность = 92,6%). При анализе в подгруппах пороговое значение VO2 peak варьировало в диапазоне от 10 до 18 мл/(кг*мин), а в ряде подгрупп статистически достоверных пороговых значений установить не удалось. В целом прогностическая значимость VO2 peak как отдельного показателя была невысока, но существенно возрастала в составе комбинированного показателя HFSS (таблица 5).

Сравнение данных эргоспирометрии с другими прогностическими

маркерами

Прогностическая значимость показателей ЭСМ была сопоставлена с другими предикторами неблагоприятного прогноза с помощью ROC-анализа. По отдельности показатели ЭСМ уступали Сиэтллской модели и NT-proBNP, а комбинированная модель HFSS была сопоставима с Сиэтллской моделью и превосходила NT-proBNP (см. таблицу 5)

Таблица 5

Значения площади под [?ОС-кривыми (А1)С) для различных предикторов сердечно-сосудистой смертности

Показатель AUC 95% ДИ P

V02 peak 0,658 0,494-0,802 0,042

HFSS 0,802 0,695-0,909 <0,001

Вентиляторный класс (VE/VC02) 0,721 0,565-0,878 0,014

PetC02 peak 0,680 0,591-0,882 0,02

SHFM 0,851 0,762-0,941 <0,001

NT-proBNP 0,779 0,638-0,910 0,002

При сравнении в подгруппах НРББ превосходил по универсальности

Сиэттлскую модель, прогностическая значимость которой не достигала

статистической достоверности у женщин и пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ,

и ЭТ-ргоВ№, значимость которого была недостоверной у женщин,

пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ и пациентов с ФП (см.рисунок 4).

18

Рисунок 4. Прогностическое значение предикторов сердечно-сосудистой смертности исходя из площади под ROC-кривыми (AUC) у различных категорий пациентов

Алгоритм стратификации риска смерти от сердечно-сосудистых причин

В связи с тем, что анализ большого число показателей ЭСМ и их производных осложняет интерпретацию теста в обычной практике, был проведен анализ показателей ЭСМ с помощью деревьев классификации, на основании которого был создан простой алгоритм, позволяющий с высокой вероятностью (процент правильно предсказанных событий составил 87,4%) прогнозировать летальный исход у больных с ХСН (рис.5).

Исходя из данного алгоритма при HFSS < 6,61 вероятность смерти в течение 2 лет составляет 72,7%, а при HFSS >6,61 - 12,0%. Добавление вентитляторного класса уточняет прогноз у пациентов с HFSS >6,61: если вентиляторный класс от I до III, вероятность смерти =7,7%, а если IV класс - вероятность смерти возрастает до 55,6%. Добавление других показателей не приводит к дальнейшему уточнению прогноза.

Смерть от кардиальной патологии

Узел О

Категория % п

■ нет 82.0 Q Л

■ да 1S.O 20

Всего ЮО.О 111

■---Jl-•

Heart Failure Survival Score

._I_,

■ е.ею

_J_

Категория <¡6 п

■ нет 27.3 3

■ да 72.7 8

Всего 9.9 1 1

> e.e-io

Узел 2

Категория % п

■ нет 83.0 88

■ да 12.0 12

Все го 90.1 ЮО

Вентилято

|>ный I

Узел 3

Категория п

мет 92.3

■ да 7.7 7

Всего 82.0 91

> III

_L

Узел 4 Категория

■ нет

■ да 55 .6 5

Всего 8.1 9

Рисунок 5. Стратификация риска сердечно-сосудистой смертности в

ближайшие два года

Прогнозирование риска достижения комбинированной конечной точки При пошаговом регрессионном анализе Кокса наиболее значимым предиктором ККТ оказались VE/VCO2 (С)Р=1,104, 95% ДИ 1,058-1,152, р<0,0001) и HFSS (ОР=0,558, 95% ДИ 0,399-0,780, р=0,0007). С помощью деревьев классификации построен алгоритм, основанный на сочетании PetCCh peak и HFSS, который позволял правильно предсказать наступление комбинированной конечной точки в 76,6% случаев. На плохой прогноз указывало PetCC>2 peak < 29,4 мм рт.ст., а у пациентов с более высоким PetC02 peak - HFSS < 7,765.

Выводы:

1. При сопоставимой по тяжести ХСН у женщин и лиц старше 65 лет абсолютные значения пикового потребления кислорода (УОгреак) закономерно ниже по сравнению с мужчинами и более молодыми пациентами (р=0,001). У пожилых также хуже показатели эффективности вентиляции (р=0,014) и чаще отсутствует повышение систолического АД при нагрузке (р=0,016). Пациенты с фибрилляцией предсердий по всем показателям эргоспирометрии уступают пациентам с синусовым ритмом, а пациенты со сниженной и сохраненной выброса левого желудочка (ФВЛЖ) существенно не различаются.

2. Независимо от пола, возраста, ФВЛЖ, сердечного ритма и коэффициента легочного газообмена при нагрузке, у пациентов с ХСН значимыми предикторами сердечно-сосудистой смертности и декомпенсации являются снижение пикового потребления кислорода (р=0,017) и эффективности его утилизации; вентиляторные показатели: повышение вентиляторного эквивалента по углекислому газу (р<0,001) и вентиляторного класса (р<0,001), снижение пикового парциального давления СО2 в выдыхаемом воздухе (р=0,009) и его прироста при нагрузке (р=0,003), а также отсутствие повышения систолического АД при нагрузке (р=0,002).

3. Значения УОгреак, ассоциированные с плохим прогнозом, существенно различаются в зависимости от пола, возраста, ФВЛЖ и основного сердечного ритма. У всех пациентов УОгреак < 10мл/(кг*мин) указывает на высокий двухлетний риск сердечно-сосудистой смерти (специфичность =90%), а УОгреак >18мл/(кг*мин) - на высокую вероятность выживания (специфичность=90%, положительная предсказательная ценность =92,6%). Промежуточные значения от 10 до 18 мл/(кг*мин) соответствуют зоне неопределенного прогноза.

4. Комбинация УОгреак с этиологией ХСН, ФВ ЛЖ, ЧСС, средним АД,

содержанием натрия в крови и шириной комплекса (^118 в составе модели

21

Heart Failure Survival Score (HFSS) как предиктор сердечно-сосудистой смертности превосходит NT-proBNP (AUC=0,802 vs, AUC=0,779), незначительно уступает Сиэттлской модели выживаемости (AUC=0,851) и превосходит последнюю по универсальности, обладая достоверной значимостью у всех категорий пациентов, включая пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ.

5. Сочетание HFSS с любым из вентиляторных показателей позволяет построить алгоритм стратификации двухлетнего риска сердечнососудистой смерти и декомпенсации ХСН. Добавление других параметров эргоспирометрии не уточняет прогноз.

Практические рекомендации

1. Эргоспирометрия может применяться для уточнения прогноза выживаемости у больных с ХСН, получающих оптимальное лечение, независимо от пола, возраста, фракции выброса левого желудочка и базового сердечного ритма.

2. При корректном проведении эргоспирометрии пиковое потребление кислорода (VCbpeak) и его производные можно использовать с прогностической целью у пациентов с ХСН как достигших, так и не достигших при тесте целевого значения коэффициента легочного газообмена >1,0.

3. Для стратификации двухлетнего риска смерти от сердечно-сосудистых причин при ХСН рекомендуется применение алгоритма, включающего комбинированный показатель Heart Failure Survival Score (HFSS) и вентиляторный класс. На плохой прогноз указывает HFSS < 6,61, а у пациентов с более высоким HFSS — IV вентиляторный класс.

4. У больных ХСН при VCbpeak < мл/(кг*мин) вероятность смерти от сердечно-сосудистых причин в ближайшие 2 года следует расценивать как высокую, а при VCbpeak > мл/(кг*мин) - как низкую.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гиверц И.Ю. , Полтавская М.Г., Якубовская Е.Е., Пешева О.В., Чомахидзе П.Ш., Свет А.В. Долецкий А.А., Сыркин A.J1. Особенности выполнения нагрузочной пробы с газовым анализом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне оптимальной терапии.// Сборник материалов VI национального конгресса по сердечной недостаточности,- 2011.- С.65

2. Гиверц И.Ю., Полтавская М.Г., Долецкий А.А., Дикур О.Н., Пешева О.В., Якубовская Е.Е., Сыркин A.JI. Нагрузочная осцилляторная вентиляция у больных с хронической сердечной недостаточностью.//Сборник материалов XII национального конгресса по сердечной недостаточности,- 2012,- С.40

3. M.G. Poltavskaya, Е.Е. Yakubovskaya, V.P. Sedov, I.Yu. Giverts, O.V.Pesheva, A.L. Syrkin. Correlations between left ventricular longitudinal peak systolic strain and other systolic parameters, functional capacity and brain natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. //European Journal of Heart Failure Supplements.-2012.- Vol.11 (si).- p.42

4. Дикур O.H., Полтавская М.Г., Гиверц И.Ю., Долецкий А.А., Сыркин A.JI. Особенности нарушений желудочково-артериального сопряжения и их связь со снижением физической работоспособности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальной и сниженной фракцией выброса.//Сборник материалов XII национального конгресса по сердечной недостаточности.-2012,-С.52-53.

5. Пешева О.В., Полтавская М. Г., Сыркин А. Л., Гиверц И. Ю., Якубовская Е. Е. Дифференциальная диагностика хронической сердечной недостаточности у амбулаторных пациентов.// Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2012.- 11.- С. 89.

6. Гиверц И.Ю., Полтавская М.Г., Бранд А.В., Андреев Д.А Долецкий А.А., Чомахидзе П.Ш., Плаксина Н.А.., Сыркин А.Л. Результаты нагрузочных проб с газовым анализом у различных категорий пациентов с хронической сердечной недостаточностью.//Кардиология и сердечно-сосуднстая хирургия. 2013.- №6.-том 6.- С.53-69

7. Гиверц И.Ю., Полтавская М.Г., Бранд А.В. Дикур О.Н., Андреев Д.А Свириденко

B.П. Пешева О.В., Седов В.П., Чомахидзе П.Ш., Якубовская Е.Е, Сыркин А.Л. Прогностическая значимость эргоспирометрии у различных категорий пациентов с хронической сердечной недостаточностью.//Кардиология. 2013.- №12,- том 53.-

C.33-40

8. Гиверц И.Ю., Полтавская М.Г., Андреев Д.А., Бранд А.В. Якубовская Е.Е, Дикур О.Н., Долецкий А.А.., Пешева О.В., Свириденко В.П., Сыркин А.Л. Прогностическая значимость эргоспирометрии у различных категорий пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне современной терапии.// Сборник материалов XIII национального конгресса по сердечной недостаточности.-2013.- С.65-66.

9. I. Giverts, М. Poltavskaya, О. Dikur, A. Doletsky, V. Sedov, V. Sviridenko, P. Chomachidze, E. Yakubovskaya, A. Syrkin. Characteristics of chronic heart failure presenting with exercise oscillatory ventilation. // European Journal of Heart Failure.-2013,-Vol. 12 (SI).- p.106.

10. V.P. Sviridenko, M.G. Poltavskaya, A.V. Brand, I.Yu. Giverts, O.N. Dikur, D.A. Andreev, A.A. Doletsky, A.V. Svet, A.L. Syrkin. Comparison of functional electric

stimulation and conventional bicycle exercise training in patients with decompesation of chronic heart failure.// European Heart Journal.-2013.- Vol.34 (suppl 1).- p.671

П.Дикур O.H., Полтавская М.Г., Гиверц И.Ю., Долецкий А.А., Сыркин A.JI. Сравнительная характеристика показателей сосудистой жесткости у больных с артериальной гипертензией и больных с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса.// Сборник материалов XIII национального конгресса по сердечной недостаточности.-2013.- С.61

12. Свириденко В.П, Полтавская М.Г., Андреев Д.А., Бранд А.В. Гиверц И.Ю., Долецкий А.А., Сыркин А.Л. Сравнительная эффективность низкочастотной электромиостимуляции и интервальных физических тренировок у больных, госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН.// Сборник материалов XIII национального конгресса по сердечной недостаточности.-2013.- С.64

13.0. Dikur, М. Poltavskaya, I. Giverts, A. Doletsky, V. Sedov, P. Chomakhidze, E. Yakubovskaya A. Syrkin. Differences of ventricular-arterial coupling and its relation to exercise intolerance in patients with heart failure with reduced and preserved ejection fraction. //European Journal of Heart Failure.-2013.- Vol. 12 (SI).- p.135

14. A.A.Doletsky, D.A.Andreev, V.A.Minaeva, O.N.Dikur, I.Yu.Giverts, A.V.Gurova, A.V.Svet, S.A.Abugov. Outpatient and controlled home-based physical training after planned PCI. //European Journal of Preventive Cardiology.-2013,- Vol. 20(sl).- p.139.

15.1.Yu. Giverts, M.G. Poltavskaya, A.V. Brand, D.A. Andreev, A.A. Doletsky, O.N. Dikur, V.P. Sedov, P.Sh. Chomakhidze, E.E. Yakubovskaya, A.L. Syrkin. Prognostic value of heart failure survival score and Seattle heart failure model in chronic heart failure with reduced and preserved ejection fraction. //European Journal of Heart Failure.-2014,-Vol.16 (S2).- p.289.

16. A.V. Brand, D.A. Andreev, I.Yu. Giverts, A.A. Gnedina, O.N. Dikur, A.A. Doletsky, E.R. Kuzmina, M.G. Poltavskaya, A.V. Svet, A.L. Syrkin. Impact of short-term aerobic training program on long-term cardiovascular mortality in patients with systolic heart failure.//European Journal of Preventive Cardiology.-2014.- Vol. 21 (si).- p.75.

17.Пешева O.B., Полтавская М.Г., Гиверц И.Ю., Дикур O.H., Сыркин А.Л. Возможности подбора оптимальной терапии хронической сердечной недостаточности в условиях городской поликлиники.//Клиническая фармакология и терапия,- 2014.-23(4).-С.59-64.

18. Дикур О.Н, Полтавская М.Г., Гиверц И.Ю., Долецкий А.А., Пешева О.В., Сыркин А.Л. Желудочково-артериальное сопряжение при хронической сердечной недостаточности с сохранённой и сниженной фракцией выброса левого желудочка.//Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.-2014.- №4.-том7.-С.59-68

19. Пешева О.В., Полтавская М.Г., Гиверц И.Ю., Дикур О.Н., Седов В.П., Сыркин АЛ. Проблемы диагностики и эпидемиологии хронической сердечной недостаточности.//Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2014.-№4.-том.7- С.75-83

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

ВЛП вентиляторный анаэробный порог

ДИ доверительный интервал

ККТ комбинированная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть и/или

декомпенсаци ХСН)

ОР отношение рисков

ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

ФП фибрилляция предсердий

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭСМ эргоспирометрия

AUC площадь под ROC-кривой

HFSS прогностическая модель выживаемости при ХСН (Heart Failure Survival Score)

NT-proBNP N-концевой фрагмент мозгового патрийуретического пептида

PetCCh парциальное давление углекислого газа

OUES коэффициент эффективности потребления кислорода

RER коэффициент легочного газообмена (respiratory exchange ratio)

SHFM Сиэттлская прогностическая модель при сердечной

недостаточности (Seattle Heart Failure Model)

VE/VCO2 вентиляторный эквивалент по углекислому газу

VO2 peak пиковое потребление кислорода

Подписано в печать 11.03.2015 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 3852-3-15 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39