Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:О механизме лечебной эффективности инсулинокоматозной терапии у больных шизофренией

РГБ ОД

I О ОКТ

На правах рукописи

ДУБАТОВА Ирина Владимировна

О МЕХАНИЗМЕ ЛЕЧЕБНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНСУЛИН0К0МАТ03Н0Й ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.18 - психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1996

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Вилков Г.А.; доктор медицинских наук, профессор Коваленко В.М.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Овсянников В.Г.; доктор медицинских наук, профессор Концевой В.А.

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт

общей патологии и патологической физиологии Российской АМН.

Защита состоится 996 г. в "/У'^^часов на

заседании диссертационного совёта К 084.53.03 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доцент П.М. Борщев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Проблема лечения шизофрении занимает центральное место в современной психиатрии, что связано как с широкой распространённостью заболевания: около 1% населения земного шара ( Mesulam, 1990), так и тем, что начало болезни приходится в основном на молодой возраст, что ведет к быстрой личностной и социальной дезадаптации и ранней инвалидизации (Г.И. Каплан, Б.Дж. Сэдок, 1994).

Решение этой проблемы тесно связано с изучением патогенеза шизофрении, использованием методов объективного контроля за течением патологического процесса. В настоящее время установлена важная роль нейроиммунных процессов в развитии этого заболевания (С.Ф. Семёнов, 1961, 1964, 1971; Л. А. Сту-калова, 1968; Г.И. Коляскина, 1972; М.Е. Вартанян, 1983; Г.А. Вилков, 1988; Н.В. Говорин, H.H. Цыбиков, 1989; Г.И. Коляскина, Т.П. Секирина, 1990; O.A. Рогожникова, 1991; Fessel, 1962; Heath, Krupp, 1967; Heath et al., 1989; Rech et al., 1989; Pelonero et al., 1990). Большое значение при этом придается усилению процессов ПОЛ, что является следствием недостаточности эндогенных антиоксидантов и ферментов анти-оксидантной защиты (Л.Л. Прилипко, P.P. Лидеман, 1982; Л.Л. Прилипко и соавт., 1987; Г.А. Вилков и соавт., 1987, 1993; Н.В. Говорин и соавт., 1989). Имеются также сведения о том, что нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) способствует проникновению повреждающих факторов в ткань мозга и создает условия для контакта мозговых антигенов с иммунной системой организма (А.Б. Полетаев и соавт., 1982; М. Бредбери, 1983; Г.А. Вилков и соавт., 1989; В.П. Чехонин и соавт., 1990). Такая сложность механизмов развития шизофрении создает значительные трудности в выборе адекватных методов лечения.

Одной из первых попыток эффективного лечения шизофрении был метод инсулинокоматозной терапии (ИКТ), впервые предложенной Манфредом Закелем (Sakel, 1933). Явившись, по-сущест-ву, эмпирическим, не имея убедительных объяснений механизма терапевтического действия, он, тем не менее, давал хорошие

клинические результаты, что позволило широко использовать его в лечении больных шизофренией до настоящего времени. Однако недостаточная изученность механизмов лечебного действия ИКТ создает практические трудности при определении показаний к ИКТ, прогноза её эффективности в различных случаях, индивидуальной продолжительности курса терапии, возможности сочетания с другими методами лечения.

Всё сказанное подчеркивает актуальность и целесообразность исследования механизмов лечебной эффективности ИКТ.

Цель исследования. Установить механизм лечебного действия ИКТ, на основании полученных данных разработать критерии для оценки индивидуальной эффективности ИКТ, особенно на ранних этапах лечения, установить возможности повышения эффективности терапии, отработать объективные критерии индивидуальной длительности курса ИКТ.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в динамике лечения у больных шизофренией с различной терапевтической эффективностью ИКТ.

2. Установить участие мозговых аутоантигенов в формировании ПИК и развитии нейродесенсибилизации.

3. Изучить динамику показателей калликреин-кининовой . системы (ККС) в процессе ИКТ.

4. Изучить влияние ИКТ на процессы СБОбоднорадикального окисления (СРО) и антиоксидантной защиты у больных шизофренией.

5. Сопоставить полученные лабораторные показатели в динамике ИКТ с клиническими результатами лечения.

Научные положения, которые выносятся на защиту:

1. ИКТ способствует выходу мозговых антигенов в кровоток ( на примере нейроспецифического белка S-100), их связыванию с противомозговыми антителами (наличие белка S-100 в составе ЦИК), что приводит к развитию эндогенной нейродесенсибилизации.

2. ИКТ приводит к активации ККС, что повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера и способствует выходу в кровоток антигенов мозга.

3. Динамика ЦИК в процессе ИКТ является маркером её те-

рапевтической эффективности и определяет индивидуальную продолжительность курса ИКТ.

4. ИКТ оказывает влияние на процессы СРО и антиокси-дантной защиты, при этом клиническая эффективность терапии коррелирует с ингибированием свободнорадикальных процессов и увеличением емкости антиоксидантной системы (АОС).

Научная новизна и практическая значимость. Впервые установлен механизм терапевтической эффективности ИКТ, что позволяет регулировать длительность лечения в каждом конкретном случае для получения оптимального результата; разработанные методические подходы, характеризующие течение ней-роиммунного процесса у больных шизофренией, легли в основу патентного исследования "Способ диагностики обострений шизофрении" (приоритетная справка N 95120294/14 от 29.11.95 г.). '

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы клиники психиатрии Ростовского государственного медицинского университета, Ростовского областного психиатрического диспансера, Ростовского городского психиатрического диспансера, Ростовской городской психиатрической больницы, используются в лекционном курсе кафедры психиатрии и курса усовершенствования врачей Ростовского государственного медицинского университета.

Объем и структура работы. Текст диссертации изложен на 182 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, методической главы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы ( 181 отечественного и 88 иностранных источников), приложения, включающего две клинических истории болезни с подробным разбором. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 11 рисунками.

Публикации. По материалам исследования опубликовано- 5 печатных работ. Оформлена 1 заявка на изобретение (приоритетная справка N 95120294/14 от 29.11.95.) Список опубликованных работ приводится в конце автореферата.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Объектом исследования явилась сыворотка крови 105 больных с различными формами шизофрении (84 мужчин и 21 женщины) в возрасте от 17 до 35 лет. Определение клинической формы шизофрении проводилось согласно МКБ-10 (1993). Среди всех больных установлены следующие формы шизофрении: параноидная с непрерывным типом течения - 19 человек (18,08%), параноидная с эпизодическим типом течения - 52 человека (49,52%) и недифференцированная форма - 34 человека (32,38%). Длительность заболевания у большинства больных была до 1 года - 62 человека (59,04%), от 1 года до 3 лет - 34 человека (32,4%), от 3 до 5 лет - 9 человек (8,6%). Основным методом лечения у всех больных была ИКТ, которая проводилась традиционным способом (Г.Я. Авруцкий, А.А. Недува, 1988). Оценка психического состояния проводилась с использованием оценочного перечня психотических расстройств МКБ-10 (1994) до начала ИКТ и в периоды 1, 5, 10, 15 и 20 гипогликемических ком. Дополнительно к этому проводился учет результатов терапии по специально разработанной семибальной шкале от 0 до 6 баллов на основе методики Г.Я. Авруцкого, С.Г. Зайцева (1975). За клинически эффективный принимался значительный, весьма значительный или полный лечебный эффект, т.е. соответственно оценки в 4, 5 и 6 баллов при достоверном снижении показателя психопатологических нарушений. Больные с такой оценкой эффективности составили I клиническую группу. Клинически низкая эффективность проведённой ИКТ оценивалась в 0, 1, 2 и 'З балла при несущественных колебаниях показателя степени психопатологических нарушений. Больные с такой оценкой эффективности составили II клиническую группу.

• Исследование сыворотки-крови проводили в те же сроки, что и оценку психического состояния, т.е. до ИКТ (за сутки) и б периоды 1, 5, 10, 15 и 20 гипогликемических ком, последняя из которых была моментом окончания ИКТ. В динамике ИКТ исследовали следующие показатели: наличие нейроспецифичес-кого белка S-100 в сыворотке крови до и в период гипогликемических ком по Г. Мауреру (1971); определение уровня ЦИК

методом НаБкоуа е1 а1. (1977), а.также определение белка 5-100 в составе ЦИК; исследовали - активность калликреина (К) и содержание прекалликреина (ПК) методом Т.С. Пасхиной и А.В. Кринской (1974); определяли показатели хемилюминесцен-ции (XI) (Ю.А. Владимиров и соавт., 1974) до и после лечения. Полученные результаты сравнивались с показателями 60 практически здоровых людей (доноров - курсантов мореходного училища).

Все данные обработаны статистически- с использованием критерия Стьюдента для малых выборок.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Клинический анализ I и II групп выявил следующие особенности.

I группу, где терапевтическая эффективность ИКТ была высокой, составили 67 человек (63,8%), преимущественно параноидной шизофренией с эпизодическим течением (46,3%) и недифференцированной формой (43,3%) с длительностью заболевания до 1 года (68,7%). Психотическая симптоматика характеризовалась острым развитием галлюцинаторно-параноидного и аффективно-бредового синдромов. Исходный уровень психопатологической активности оценивался в 25,6+0,8 баллов. Минимальная коматозная доза в среднем составила 96±4,2 ед. Редукция психопатологического синдрома происходила после 5 комы и в, последующие сроки отмечалась положительная его динамика. К 15 коме психотические расстройства практически исчезали, появлялось критическое отношение к проявлениям болезни. После курса ИКТ уровень психопатологической активности снижался до 4,б±0,4 баллов.

Во II группе (38 человек), где эффективность ИКТ была низкой, большая часть больных приходилась на параноидную шизофрению с эпизодическим и непрерывным типами течения (52,6% и 31,6% соответственно) с давностью заболевания от 3 до 5 лет (52,6%) и постепенным, медленным развитием галлюцинаторно- параноидного и аффективно-бредового синдромов. Психопато-

логическая активность исходно оценивалась в 23,4±0,8 баллов, т. е. не имела существенных различий с показателем I группы. Минимальная коматозная доза была выше и составила 146±5,4 ед. В процессе ИКТ клиническая картина не претерпевала значительных изменений, некоторая редукция основной симптоматики происходила к концу терапии ( 20 коме). После проведения ИКТ степень психопатологических нарушений оценивалась в 16,2±0,8 баллов, т.е. была значительно выше, чем в I группе.

Таким образом, высокая эффективность ИКТ наблюдалась при параноидной шизофрении с эпизодическим типом течения и недифференцированной форме. Также эффективность возрастала при давности заболевания до 1 года и уменьшалась при увеличении длительности болезни. Имела значение и острота развития психоза, так, в I группе, где отмечалось острое развитие психотической симптоматики, эффективность ИКТ была высокой, тогда как во II группе, где зачастую бредовые идеи формировались медленно, аффективность была снижена, наблюдалась хронификация психоза, эффект от ИКТ был низким. По сути, эффективность ИКТ в зависимости от клинических показателей в наших исследованиях соответствовала ранее описанным литературным данным (М.Я. Серейский, 1937а; A.C. Кронфельд, 1938а; A.A. Меграбьян, 1939; А;Е. Личко, 1962,1970; Г.Я. Авруцкий, A.A. Недува, 1988). Это обусловило необходимость поиска объективных критериев контроля биологических сдвигов, происходящих при проведении ИКТ и сопоставление их с клиническими результатами, достигнутыми в ходе лечения.

Учитывая то обстоятельство, что по современным представлениям нейроиммуноагрессия занимает ведущее место в развитии шизофрении, к числу актуальных задач относится изучение специфических белков нервной ткани, исследование условий проникновения 'их через ГЭБ, роль в аутоаллергизации организма. По данным литературы в организме больных шизофренией наиболее часто выявляются антитела к белку S-100 (А. Б. Полетаев и соавт., 1985; Б.Д. Янкович и соавт., 1987; Г.Ш. Бурбае-ва, 1989; Jankovic et al., 1978).

Исследование наличия в сыворотке крови нейроспецифичес-кого белка S-1Q0 у больных I и II групп в динамике ИКТ выя-

вило следующие закономерности. До начала ИКТ белок 5-100 в сыворотке крови больных шизофренией (42 человека) ни у кого не выявлялся. В период гипогликемических ком 5-100 обнаруживался во все сроки исследования, но с различной частотой.

Процент выявляемости белка Б-100 в I группе (23 больных) составил 68,7%. При этом, наименьшее число случаев обнаружения белка наблюдалось в 1 и 5 комы (из 23 обследованных соответственно у 12 и 15 человек), а к окончанию лечения (20 коме) это число возрастало (19 человек). Среди клинических форм шизофрении наибольшая выявляемость белка Б-100 в период гипогликемических ком обнаруживалась у больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (практически во всех случаях), а наименьшее число - у больных недифференцированной формой шизофрении (из 45 исследованных образцов 'за весь курс ИКТ - 28 случаев выявления).

Процент выявляемости белка Б-100 во II клинической группе (19 больных) был выше и составил 90,5%. Динамика выявления белка была иной, чем в I группе. Наибольшее число случаев выявления белка приходилось на 1 и 5 комы (практически во всех случаях), а к концу ИКТ происходило снижение выявляемости белка Б-100 (15 случаев выявления из 19 исследований на 20 коме). Среди клинических форм шизофрении также, как и в I группе, наибольшее число случаев выявления белка Б-100 было у больных параноидной формой с непрерывным типом течения (практически у всех больных на всех этапах ИКТ), а наименьшее - у больных недифференцированной формой (25 случаев выявления из .30 исследованных образцов).

Интерпретация полученных результатов оказалась возможной при исследовании одного из важнейших компонентов нейро-иммунного процесса - циркулирующих иммунных комплексов.

I группа (бб обследованных больных), в которой эффективность ИКТ оказалась высокой, характеризовалась" однонаправленной динамикой ЦИК независимо от клинической формы шизофрении. До начала ИКТ отмечалось достоверное повышение уровня ЦИК по сравнению с контролем (60±3,8 усл.ед.), что соответствовало, ранее описанным, литературным данным (Г.А. Вилков и соавт., 1979; Т.П. Ветлугина, Г.В. Логвикович, 1988). В процессе ИКТ на 1 и 5 комах происходило резкое воз-

растание уровня ВДК в 1,5 - 2,0 раза по сравнению с исходным показателем. В дальнейшем наблюдалась тенденция к снижению уровня ЦИК: на 10 коме он опускался ниже исходного значения, а на 15 коме достигал контрольного. К окончанию ИКТ (20 коме) уровень ЦИК несколько повышался, при этом его значение было достоверно ниже исходного, но превышало контрольный показатель .

Во II группе (38 обследованных больных), где терапевтическая эффективность ИКТ была низкой , динамика уровня ЦИК была иной. Исходные показатели ЦИК были достоверно ниже, чем в I группе, хотя и превышали контрольный уровень. У больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения отмечалось низкое содержание ЦИК (52,4±5,0усл. ед.), достоверно не отличающееся от контрольного, при этом, клиническое течение шизофрении у этих больных было наиболее неблагоприятным. У части больных параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения, напротив, отмечался очень высокий уровень ЦИК (220±9,8 усл. ед.). В процессе ИКТ наблюдалось постепенное повышение уровня ЦИК таким образом, что к окончанию лечения он превышая исходный уровень своей группы и достигал исходного значения I клинической группы. Исключение составили больные параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения, у которых исходно отмечался высокий уровень ЦИК. В этих случаях на 1 и 5 комах наблюдалось резкое снижение (в 2 раза) уровня ЦИК с последующим его повышением до средних показателей своей группы.

Сравнивая показатели уровня ЦИК и их динамику в процессе ИКТ между I и II группами, можно сделать следующие выводы.

Исходные показатели уровня ЦИК в I группе превышали таковые II группы, что коррелировало с остротой процесса и меньшей длительностью заболевания. Уровень ЦИК во II группе после ИКТ достоверно не отличался от исходных показателей I группы, что свидетельствовало о повышении иммунологической реактивности в процессе ИКТ (Г.М. Созинова, 1993). Вместе с тем, клиническая эффективность ИКТ коррелировала с определённой динамикой ЦИК, наблюдаемой в I группе и заключающейся в резком повышении уровня ЦИК на 1 и 5 комах с последующей

нормализацией к 15 коме.

На основании полученных результатов динамики ЦИК в процессе ИКТ, сопряжённой с частотой выявления в сыворотке крови в период гипогликемических ком нейроспецифического белка Б-100, теоретически было сделано предположение , что белок 8-100 участвует в образовании ЦИК. Это было доказано определением белкового состава ЦИК, где был обнаружен белок Б-100.

Проводя корреляции динамики уровня ЦИК и частоты выявления белка Б-100, обнаружено, что в I группе резкое повышение уровня ЦИК на 1 и 5 комах сопровождалось уменьшением выявляемое™ в сыворотке крови белка Б-100. Во II группе отсутствие активного образования ЦИК на первых комах сочеталось с практически 100% выявляемостью белка Б-100 и лишь к концу ИКТ, когда происходило усиление образования ЦИК и их уровень повышался, наблюдалась тенденция к снижению выявляе-мости белка 5-100. Можно предположить , что более высокая частота выявляемое™ белка 2-100 во II группе связана с тем, что в период гипогликемических ком, проникающий в кровоток белок 5-100 не связывается с противомозговыми антителами и в результате резкого повышения уровня ЦИК не происходит. Когда же уровень ЦИК достигает высоких значений (к 15, 20 коме), число обнаружения белка 5-100 в сыворотке крови начинает снижаться. Резкое же повышение уровня ЦИК в I группе на первых комах при снижении выявляемости белка 5-100 свидетельствует о быстром связывании антигенами мозга противомозговых антител и постепенному истощению пула последних.

Весь этот процесс кратко можно представить следующим образом. Развитие "гипогликемической комы сопровождается повышением проницаемости ГЭБ, что способствует выходу в кровь мозговых антигенов, маркёром которых в данных исследованиях был нейроспецифический белок 5-100. Если происходило быстрое связывание-мозговыми антигенами противомозговых антител, то в сыворотке крови обнаруживалось резкое повышение уровня ЦИК при снижении выявляемости белка 5-100. Постепенное истощение антител приводило к нормализации уровня ЦИК. Такой процесс был обозначен как ЭНДОГЕННАЯ НЕЙРОДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ, которая, как мы полагаем,лежит в основе лечебной эффективности ЖТ.

Таким образом, можно заключить, что динамика ЦИК в про-

цессе. ИКТ в I клинической группе свидетельствовала о развитии эндогенной нейродесенсибилизации. При этом динамика ЦИК может являться маркёром терапевтической эффективности ИКТ, а также служить мерой для определения продолжительности курса ИКТ. Снижение уровня ЦИК в процессе ИКТ практически до контрольных цифр свидетельствует об истощении противомозговых антител и определяет достаточность проведения терапии. При продолжении ИКТ поступление мозговых антигенов приведёт вновь -к выработке противомозговых антител и развитию нейро-сенсибилизации. Можно думать, что именно этим обстоятельством объясняются короткие по продолжительности ремиссии при непосредственно хорошем эффекте ИКТ. При этом очевидна важность использования объективных показателей при проведении курса ИКТ.

Учитывая, 'что проницаемость ГЭБ имеет решающее значение в контакте "забарьерных" белков с иммунной системой организма, отдельно было рассмотрено состояние системы, принимающей участие в регуляции проницаемости ГЭБ, которой является кал-ликреин-кининовая систем, поскольку кинины - это самые сильные медиаторы сосудистой проницаемости (O.A. Гомазков, 1973; A.M. Чернух, O.A. ГомазкоЕ, 1976; А.Д. Адо, 1978; O.A. Гомазков, Н.В. Комиссарова, 1982; Movat, 1979).

Определение состояния ККС крови проведено 97 больным различными формами шизофрении, исследовалась активность кал^ ликреина и содержание прекалликреина в динамике ИКТ.

В I группе исследована сыворотка крови 61 больного. Независимо от клинической формы шизофрении, динамика показателей ККС была однонаправленной. Исходно наблюдалось повышение активности К до 53,6±5,3 мед/мл (контроль 16,3±2,4мед/мл) при умеренном снижении содержания ПК до 284,3±10,5 мед/мл (контроль 348,0±3,9 мед/мл), что соответствовало литературным данным (Г.А.Вилков и соавт.,1989). На 1 и 5 комах наблюдалось резкое повышение активности К, что совпадало по значению с повышением уровня ЦИК в этот период при ещё большем снижении содержания ПК. К 10 коме происходило снижение активности К при снижении уровня ЦИК и возрастание содержания ПК. Такая тенденция сохранялась до 15 комы, когда все три показателя (активность К, содержание ПК и уровень ЦИК) дос-

\

тигали контрольных значений. Это подтверждает полученные ра- . нее данные литературы о том, что образование ЦИК можно считать основной причиной активации ККС (Г.А. Вилков и соавт., 1979; Л.С. Козлова, 1985). Снижение содержания ПК свидетельствовало о его повышенном расходе на образование К, повышенная активность которого предполагает высокую проницаемость ГЭБ, необходимую в период гипогликемических ком для проникновения мозговых антигенов в кровоток и запуску,, процесса нейродесенсибилизации. К окончанию курса ИКТ (20 коме) наб- -людалось некоторое повышение активности К, которая превышая контрольный показатель, не достигала исходных значений; содержание ПК сохраняло своё значение на уровне контрольного, при некотором, как было отмечено ранее, повышении уровня ЦИК. По существу, динамика компонентов ККС в I группе полностью повторила динамику ЦИК.

У больных II группы (36 человек) динамика показателей ККС была иной. Исходно отмечалась невысокая активность К (либо в пределах контрольного значения, либо несколько превышающая его ) при сниженном содержании ПК. Особенно эти показатели были низкими у больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (9,6±2,4 мед/мд активность К и 196,2±8,4 мед/мл содержание ПК). Вероятно, низкое содержание ПК, который является предшественником К объясняет "нормальные" цифры его активности и свидетельствует об истощении ККС и адаптационных возможностей организма. В процессе ИКТ усиленного образования ЦИК не наблюдалось, повышение активности К происходило постепенно .при увеличении содержания ПК. К концу ИКТ активность К и уровень ЦИК, по существу, достигали исходных показателей I группы при тенденции к нормализации содержания ПК, т.е. во II группе лишь к концу ИКТ создавались те же условия, что были в I группе до проведения ИКТ. Поэтому низкую эффективность лечения во II группе можно объяснить тем, что эффект нейродесенсибилизации не был достигнут из-за прекращения ИКТ. Можно предположить, что дальнейшее проведение ИКТ у больных II группы привело бы к реализации эффекта нейродесенсибилизации и повышению эффективности терапии. Становится очевидным, что динамика показателей компонентов ККС, в частности, активности К и содержания ПК, в

процессе ИКТ является информативной для контроля за эффективностью лечения больных шизофренией.

Учитывая то обстоятельство, что в последние годы большое значение в развитии нейроиммунной патологии придаётся процессам перекисного окисления липидов (ПОЛ) (JI.JI. Прилип-ко, P.P. Лидеман, 1982-, Г.А. Вилков, 1988, Н.В. Говорил и соавт., 1989), мы посчитали целесообразным исследовать влияние ИКТ на процессы свободнорадикального окисления и антиок-сидантной защиты у больных шизофренией. С этой целью был использован метод хемилюминесцентного (ХЛ) анализа (Ю.А. Владимиров и соавт., 1974). -

Исследована сыворотка крови 47 больных различными формами шизофрении. До проведения ИКТ, независимо от клинической формы заболевания, было выявлено усиление процессов СРО, увеличения количества прооксидантов в системе и снижение антирадикальной защиты, что соответствовало ранее описанным литературным данным (Г.А. Вилков и соавт., 1993). После лечения динамика показателей ХЛ в I и II клинических группах была различной.

Показатель спонтанной хемилюминесценции (S), отражающий состояние подвижного равновесия между интенсивностью ПОЛ и активностью биооксидантов в организме, до начала ИКТ был повышен у больных I группы (25 человек), что коррелировало с острым развитием психоза и меньшей длительностью заболевания. У больных II группы (22 человека) и у больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения I группы показатель S был в пределах контрольного значения, что, вероятно, свидетельствует об истощении не только АОС, но и процессов ПОЛ, являясь, таким образом, маркёром неблагоприятного течения процесса. После проведения ИКТ положительный эффект в I группе коррелировал со снижением показателя S в среднем на 27,93%, тогда как во II группе, отмечалась тенденция к его повышению.

Показатель амплитуды быстрой вспышки (h) до ИКТ был повышен у всех больных, что отражало увеличение количества гидроперекисей в системе. После ИКТ у больных I группы отмечалось снижение этого показателя на 17,9%, во II группе его значение ещё более возрастало.

Показатель медленной вспышки (Н), отражающий интенсивность прооксидантных процессов до проведения ИКТ был также повышен у всех больных. Положительный эффект терапии коррелировал со снижением этого показателя на 16,56%, при низкой эффективности ИКТ наблюдалась тенденция к его повышению.

Показатель времени до plato, отражающий количество субстратов для ПОЛ, до лечения был повышен у всех больных. После ИКТ наблюдалось снижение этого показателя, но, если в I группе он снижался в среднем на 37,6%, то во II группе снижение происходило лишь на 18,7%. Этот факт свидетельствует о том, что и при клинически низкой эффективности ИКТ происходят отдельные положительные сдвиги биохимических реакций.

Показатель tgoc, обратно пропорциональный количеству ан-тиоксидантов в системе, исходно был повышен у всех больных, -что указывало на функциональную недостаточность АО С при шизофрении. После ИКТ у больных параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и недифференцированной шизофренией I группы наблюдалось снижение этого показателя в среднем на 30,42%, что отражало увеличение количества антиоксидантов, тогда как у больных II группы и больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения I группы, отмечалась различная степень роста этого показателя. Это обстоятельство, возможно, свидетельствует о том, что состояние АОС играет существенную роль в стабильности ремиссии, а продолжающееся истощение антиоксидантов у больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения. I группы, где был получен положительный клинический эффект непосредственно после проведения ИКТ, объясняет непрерывный характер течения патологического процесса.

Показатель латентного периода, прямо пропорциональный ёмкости АОС, оказался в проведенных исследованиях наименее информативным.

Таким образом, можно сделать вывод, что клиническая эффективность ИКТ, независимо от формы шизофрении, сопровождалась ингибированием процессов СРО, уменьшением количества гидроперекисей, т.е., в конечном итоге, снижением интенсивности процессов ПОЛ, при увеличении количества антиоксидан-

тов, активации процессов антиоксидантной защиты. У больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения при улучшении психического состояния продолжалось истощение антиоксидантной защиты, свидетельствующее о зависимости стойкости ремиссии от состояния АОС. Исходя из этого, становится очевидным целесообразность применения антиоксидантной терапии в период клинической ремиссии у больных шизофренией. При неэффективной ИКТ наблюдалось дальнейшее усиление процессов СРО и истощение АОС.

Проведённые исследования позволяют заключить, что эффективность ИКТ у больных шизофренией обусловлена её влиянием на основные механизмы патологического процесса. Основой терапевтической эффективности является эндогенная нейроде-сенсибилизация, которая происходит за счёт поступления в кровь в период гипогликемических ком нейроспецифических белков-антигенов и их связывания с противомозговыми антителами. Этот процесс приводит к нормализации иммунных показателей, состояния кининовой системы, снижению процессов свободнора-дикального окисления и восстановлению антиоксидантной защиты. При терапевтической неэффективности ИКТ лишь в её конце появляются признаки, свидетельствующие о возможности нейро-десенсибилизации, которая не реализуется в связи с окончанием терапии. Поэтому можно, считать установленным, что толерантность к ИКТ имеет место у больных с резко сниженной реактивностью всех гомеостатических систем, для восстановления которых необходима предварительная подготовка (антиоксидан-ты, иммунокорректоры), курс ИКТ у таких больных для получения терапевтического эффекта должен быть пролонгированным.

Использование описанных показателей устанавливает перспективы в эффективном использовании инсулинокоматозной терапии, определении индивидуальных сроков терапии, возможной комбинации с другими видами лечения, что, "в конечном итоге, позволяет управлять патологическим процессом, добиваясь полноценных и длительных ремиссий.

ВЫВОДЫ.

1. В сыворотке крови больных шизофренией в результате проведения ИКТ происходит ряд нейроиммунных и биохимических изменений, коррелирующих с клинической эффективностью лечения.

2. В период гипогликемических ком в сыворотку крови выходят индивидуальные белки мозга, в частности, белок Б-100, чему способствует повышенная проницаемость гемато-энцефалического барьера.

3. Важнейшей причиной повышения проницаемости гемато-энцефалического барьера является активация калликреин-кини-новой системы за счёт интенсивного образования циркулирующих иммунных комплексов.

4. У больных шизофренией с высокой терапевтической эффективностью проведённой ИКТ в динамике лечения отмечена прямая корреляционная зависимость между уровнем циркулирующих иммунных комплексов и активностью калликреина. У толерантных к ИКТ больных активация калликреина происходила параллельно с восстановлением содержания прекалликреина.

5. Эффективность ИКТ связана с эндогенной нейродесенси-билизацией. При высокой терапевтической эффективности.ИКТ в период гипогликемических ком происходит выход в кровоток мозговых антигенов, связывающих противомозговые антитела, что проявляется в интенсивном образовании ЦИК на 1 - 5 комах с последующим снижением их уровня до контрольных значений на 15 коме. При низкой эффективности ИКТ увеличение содержания ЦИК происходит лишь к концу терапии и эндогенная нейродесен-сибилизация не происходит из-за прекращения курса лечения.

6. Усиленное образование циркулирующих иммунных комплексов ' происходит за" счёт нейроспецифического комплексования, поскольку в их составе определяется мозгоспецифический белок Б-100.

7. Динамика изменения уровня циркулирующих иммунных комплексов в процессе ИКТ является маркёром ее терапевтической эффективности и определяет индивидуальную продолжитель-

ность курса лечения.

8. У больных шизофренией с высокой терапевтической эффективностью проведенной ИКТ происходит ингибирование процессов свободнорадикального окисления и увеличение емкости антиоксидантной системы. При неэффективной ИКТ наблюдается дальнейшее превалирование процессов свободнорадикального окисления и истощение антиоксидантной системы.

9. Клинический эффект ИКТ сопровождается нормализацией процессов ПОЛ. Восстановление функций антиоксидантной системы отражается на глубине и стойкости ремиссий и является хорошим прогностическим признаком.

10. Динамика показателей, отражающих свободнорадикаль-ные процессы и функции антиоксидантной системы при проведении ИКТ .обосновывает необходимость применения антиокидантной терапии, в частности, для продления сроков ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для эффективного применения ИКТ необходимо проведение динамического контроля показателей, характеризующих течение нейроиммунного процесса: уровня циркулирующих иммунных комплексов, активности калликреина, содержания прекалликреи-на. Это позволяет повысить эффективность ИКТ, регулировать длительность курса лечения в каждом конкретном случае.

2. Использование описанных показателей позволяет определить глубину ремиссии и прогнозировать обострение патологического процесса на доклиническом этапе. Проведение превентивной терапии в эти сроки дает возможность профилактиро-вать очередное обострение психоза и продлить сроки ремиссии.

3. Оценка процессов свободнорадикального окисления й состояния антиоксидантной системы в динамике ИКТ обосновывает целесообразность применения антиоксидантной терапии в период ремиссии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Нейродесенсибилизация при инсулинокоматозной терапии (Г.А. Вилков, В.М. Коваленко, Б.В. Страдомс-кий). - //Материалы международной конференции "Современные методы биологической терапии психических заболеваний". - М., 1994.- С.13-13.

2. Механизмы "шоковых" методов лечения шизофрении (Г.А. Вилков, В.М. Коваленко, Б.В. Страдомский и др.).

- //Материалы XII съезда психиатров России. - М., 1995.- С.505-506.

3. Влияние "шоковых" методов терапии на процессы свободнорадикального окисления и антиоксидантной зашиты у больных шизофренией. - //Материалы I научной сессии РГМУ.- Ростов-на-Дону, 1996,- С.39-39.

4.Циркулирующие иммунные комплексы как показатель эффективности инсулинокоматозной терапии у больных шизофренией (Л.й. Межова). - //Там же. - С.130-130.

5. То the mechanisms of the insulinshock therapy (S.A.Vilcov, V.M. Kovalenko, B.V. Stradomski et al.).

- //The International Symposium "Physiological and Biochemical basis of brain activity". Abstracts. -St.Petersburg, 1994,- P.97-9?.

Подписано к печати 12. 08. 96. Формат бумаги 60x84. 1/16. Бумага офсетная. Печ. лист. 1. Заказ 225. Тираж 100. НПП "КОРАЛЛ-МИКРО"