Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Профилактика в группе больных сифилисом с повышенным риском серорезистентности

На правахрукописи

ШУЛЬГИНА ИННА ГЕННАДЬЕВНА

ПРОФИЛАКТИКА В ГРУППЕ БОЛЬНЫХ СИФИЛИСОМ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ СЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования

«Российский государственный медицинский университет

Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель:

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Н.Г.Короткий доктор медицинских наук, профессор Р.ИАтауллаханов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

Профессор В.И.Кулагин Доктор медицинских наук, Профессор К.М.Ломоносов

Ведущая организация:

Защита состоится 2005года на заседании

диссертационного совета К 20807203 в ГОУ ВПО РГМУ при Российском государственном медицинском университете (117997, Москва, ул. Островитянова, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

2005года.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Марченко Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Актуальность сифилитической инфекции на сегодняшний день определяется как общемедицинскими, так и социальными факторами, которые не позволяют прогнозировать радикальное снижение заболеваемости в ближайшие годы. Несмотря на некоторое снижение темпов роста заболевания сифилисом с конца 90-х годов, количество заболевших остается все еще крайне высоким, составив в 1999 году 186,7 случая на 100000 человек, что в сорок три раза превышает показатели 1989года (Тихонова Л.И.,2001).

Разработаны и внедрены в практику медико-социальные программы по предупреждению сифилитической инфекции, включающие элементы первичной, вторичной и третичной профилактики (Louis M. B., 1996).

Положения вторичной профилактики наиболее известны при традиционном контроле сифилиса. Основным из них является адекватная терапия инфицированных. Критериями успешного лечения сифилиса являются отрицательные показатели комплекса серологических реакций (КСР), либо микрореакции преципитации с кардиолипиновым антигеном (МБР), либо RPR после проведенного полноценного лечения. Серорезистентность при сифилисе является состоянием организма, характеризующимся отсутствием негативации данных реакций. В отечественной сифилидологии изучению этого феномена посвящено значительное количество исследований, однако причины возникновения такого состояния у больных по окончании лечения до настоящего времени не установлены. Количество опубликованных работ, посвященных теме серорезистентности, значительно увеличилось за последнее время. На основании проведенных наблюдений даются оценки применяемым методам лечения сифилиса, порой весьма критические. Так, по данным разных авторов серорезистентность после лечения сифилиса формируется в 5-10% случаев. После применения безатинпенициллина в лечении ранних форм сифилиса В.А. Аковбян и др. (1998) отмечали серорезистентность в 0% случаях, О.К. Лосева и др. (2001) - в 7,9%, Ю.С. Бутов и др.(1997) -в 7,5%, Т.А. Главинская (1999) - в 5,4%, В.В. Чеботарев и др. (2003) - в 12,3% случаях. Серорезистентность чаще формируется после лечения вторичного и скрытого раннего сифилиса с

продолжительностью болезни более 6 месяцев (Баткаев Э.А., Шапаренко М.В.,2000; Бутов Ю.С. 2002).

Современное определение серорезистентности гласит: «Серорезистентность - это сохранение стойкой позитивности КСР

(МПР) после полноценного лечения по поводу ранних стадий сифилиса... Если через год после полноценного лечения негативация РСК не наступила, но отмечается снижение титра реагинов (по меньшей мере в 4 раза) или снижение степени позитивности РСК от резко положительной до слабо положительной, то эти случаи рассматривают как замедленную негативацию серореакций...» («Лечение и профилактика сифилиса» методические указания №98/273,1999).

В некоторых случаях серорезистентность может являться показателем нахождения бледной трепонемы в организме пациентов в виде L - и цист форм. У части пациентов длительное сохранение положительных серореакций (КСР, МРП) после лечения сифилиса вызываются другими причинами: индивидуальные особенности иммунного реагирования, сопутствующие заболевания и различные патологические состояния (Милич М.В., 1987; Данилов СИ., 1996; Баткаев ЭА,2000).

Чтобы понять взаимодействие бледной трепонемы и макроорганизма, практически все исследователи изучали различные параметры иммунитета как при различных стадиях заболевания, так и при серорезистентности. Часто эти данные носили весьма противоречивый характер.

Известно, что в реализации иммунного ответа на внедрение бледной трепонемы в организм человека участвуют макрофаги, Т- и В - лимфоциты. Макрофаги первые контактируют с возбудителем сифилиса, причем фагоцитоз носит преимущественно незавершенный характер, при котором возбудитель остается в клетке, сохраняя свою структуру и способность к размножению (Back C.H., 1998).

Попадая в организм, бледная трепонема, как антиген, способна оказывать депрессивное действие на иммунокомпетентные клетки. Клеточное звено страдает в первую очередь, так как Т-лимфоциты более чувствительны к ее воздействию. Беспрепятственное размножение трепонем приводит к массивной антигенемии, которая на ранних стадиях развития сифилитической инфекции стимулирует супрессивную активность лимфоцитов, тем самым угнетая опять же клеточный ответ (Красносельских Т.В., 1998; Liu H., 1997). Однако при одних и тех же стадиях сифилитического процесса отмечалось как снижение количества Т-лимфоцитов (Басинская Н.М., 1985), так и неизмененное их количество (Борисенко К.К. и др., 1985; Родин Ю.А и др.,2000). Мнения исследователей также разделялись в отношении В-лимфоцитов, показателей гуморального иммунитета.

Феномен серорезистентности наряду с персистенцией бледной трепонемы в макроорганизме (Соколовский Е.В.,1995) также

связывали с особенностями иммунного реагирования, а именно, генетическим дефектом макрофагов (Ким А.Э. и др.,2000), образованием антиидиотипических антител (Данилов СИ., 1996). Некоторые исследователи определяли угнетение иммунитета при серорезистентности, другие не отмечали каких-либо отклонений от нормы (Прохоренков В.И.,2002).

Учитывая неоднозначные данные по оценке состояния иммунитета у больных различными формами сифилиса, представляется актуальным дальнейшее исследование иммунологического статуса пациентов из группы риска по развитию серорезистентности, сравнение с таковым при самой

серорезистентности, а также выбор оптимального комплексного лечения ранних форм сифилиса в целях ее профилактики.

Цель работы. Разработать эффективный патогенетически обоснованный метод профилактики в группе больных сифилисом с повышенным риском серорезистентности и сроком заражения более 6 месяцев.

Задачи исследования. 1.Провести клинический анализ больных сифилисом исследуемых групп.

2.Осуществить оценку серологических реакций в динамике у больных острозаразными формами сифилиса, определить процент серорезистентности и на основании этого выделить группу риска по формированию серорезистентности.

3. Изучить показатели иммунологического статуса пациентов с ранними формами сифилиса из группы риска и с учетом полученных данных сравнить с иммунологическим статусом при серорезистентности.

4.0ценить клиническую эффективность комплексной терапии у больных ранними формами сифилиса бензатинпенициллином в сочетании с полиоксидонием, динамику серологических и иммунологических показателей.

Научная новизна.

Проведенное комплексное лечение бензатинпенициллином и полиоксидонием больных из группы риска по развитию серорезистентности приводило к ускорению негативации серореакций (до 1,5 лет) у 89 (96,7%) пациентов, снижению серорезистентности на 60%. В иммунограммах 29 пациентов с ранними формами сифилиса выявлено: в популяции активированных NK-клеток преобладал фенотипический профиль клеток с низкой функциональной активностью (CD3-CD16-CD56+); в популяции Т-хелперов преобладали зрелые клетки памяти (CD4+CD45RA-RO+), а среди Т-супрессоров - наивные клетки

(CD8+CD45RA+RO-); определялся избыточный синтез IgE. При серорезистентности среди большего количества Т-хелперов достоверно уменьшалось число активированных клеток (CD4+CD25+) и зрелых Т клеток памяти, среди Т-супрессоров усугублялся сдвиг в сторону наивных Т клеток. Показано влияние комплексного лечения ранних форм сифилиса с применением полиоксидония на показатели иммунного статуса, которое выражалось в достоверном увеличении процента CD 16+ N X - и снижении количества CD3+CD16/56+ КК-Т клеток на пике лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Обоснован и внедрен в практику комплексный метод лечения ранних форм сифилиса бензатинпенициллином и полиоксидонием, позволивший снизить серорезистентность на 60% и сократить сроки диспансерного наблюдения. Применение полиоксидония целесообразно во всех случаях лечения пациентов с сифилисом из группы риска по развитию серорезистентности, так как этот препарат активирует клеточное звено иммунитета, прежде всего фагоциты и натуральные киллеры, обеспечивающие ослабление и гибель бледной трепонемы.

Внедрение в практику.

Предложенные методы лечения сифилиса используются в работе КВД№13, КВД№18 г. Москвы, включены в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней Российской медицинской Академии Последипломного образования, кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета Российского Государственного медицинского Университета.

Апробация результатов работы.

Результаты работы доложены на 7-ом междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва,2002), на 4-ой научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, 2004).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 работ и выпущено 2 методических пособия.

Положения, выносимые на защиту.

1.В структуре заболеваемости сифилисом на фоне общего снижения заболевания преобладает скрытый ранний сифилис (до 42%).

2.На основании анализа серологических тестов больных после лечения сифилиса определены доля серорезистентности - 7,3% и группа риска по развитию серорезистентности (вторичный сифилис

кожи и слизистых и скрытый ранний сифилис со сроками заражения более 6 месяцев).

3. В иммунологическом статусе пациентов с ранними формами сифилиса из группы риска по развитию серорезистентности наряду с активацией основных звеньев иммунитета - фагоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, КК-клеток, имелись признаки ослабления иммунной защиты - истощение наивных Т-хелперов, снижение гемолитической активности комплемента. При серорезистентности по сравнению с ранними формами сифилиса снижалась функциональная активность циркулирующих фагоцитов, снижалось содержание КК-Т клеток, повышалась гемолитическая активность комплемента, среди более высокого уровня Т-хелперов нормализовалось содержание СБ4+СБ25+ Т клеток и зрелых клеток памяти, среди СБ8+ Т лимфоцитов усугублялся сдвиг в сторону наивных клеток.

4. Применение полиоксидония в комплексной терапии приводило к ускорению негативации трепонемных и нетрепонемных серореакций более чем в два раза и снижению случаев развития серорезистентности на 60%. Комплексное лечение ранних форм сифилиса с применением полиоксидония приводило к достоверному увеличению процента СБ16+КК клеток и достоверному снижению содержания КК-Т клеток на пике лечения, а также нормализации повышенного количества нейтрофилов и их фагоцитирующей способности, снижении высокого процента СБ8+БК+Т клеток, уменьшении СБ8+ре1й>гт Т-киллеров, нормализации значений ^О, ЦИК и значений показателей острой фазы через 5 месяцев после окончания лечения.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 14 рисунков. Состоит из введения, литературного обзора, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 100 отечественных и 45 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования.

Объектом исследования являлись 212 пациентов КВД№13 г. Москвы. Срок наблюдения составил 24 мес. Среди них были: 92 пациента с ранними формами сифилиса со сроками заражения более 6 месяцев, 45 мужчин, 47 женщин, от 18 до 65 лет, вторичный сифилис с симптомами 60, ранний скрытый сифилис 32, получившие комплексное лечение (бензатинпенициллин 7,2 млн ЕД и полиоксидоний по 0,006г в/м №5 через день); 48 пациентов с серорезистентностью, 15 мужчин, 33 женщины, от 18 до 68 лет,

первичные диагнозы - сифилис вторичный с симптомами 15, сифилис скрытый ранний 32, сифилис первичный половых органов 1, получившие полиоксидоний (0,006г 3 раза в неделю в/м №10) в качестве иммунокоррекции; 72 пациента с ранними формами сифилиса со сроком заражения более 6 месяцев, 31 мужчина, 41 женщина, от18 до 62 лет, вторичный сифилис с симптомами 33, скрытый ранний сифилис 39, получивших только этиотропную терапию (бензатинпенициллин 7,2 млн. ЕД). Диагноз выставлялся согласно международной классификации болезней 10. Сроки заражения определялись анамнестически и на основании клинических данных. Учитывались серологические показатели КСР, РИБТ, РИФ200, РИФ-абс. Состояние «серорезистентность» определялось у пациентов, когда через 1,5-2 года после полноценного лечения ранних форм сифилиса не произошла негативация классического комплекса серореакций (КСР).

Серологическое обследование пациентов осуществлялось согласно методическим рекомендациям №98/273 (1999), методика постановки тестов КСР, РИБТ, РИФ200, РИФ-абс. проводилась в соответствие с приказом №1161 «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса» (1985). У части пациентов проводилась количественная постановка реакции RPR (тест-система «Organon Teknika», США) на базе ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ, для чего забор крови производился до лечения, сразу после лечения (через 1 месяц) и спустя 5 месяцев.

Показатели клинического анализа крови исследовались у 61 пациента по стандартным методикам до лечения, у 24 пациентов -через 1 месяц и у 17 пациентов - спустя 5 месяцев после лечения.

Иммунологические методы исследования проводились в лаборатории активации иммунитета при ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ. Изучались сыворотки у 61 пациента до лечения, у 24 пациентов сразу после лечения и у 17 человек спустя 5 месяцев. Забиралась венозная кровь натощак в отсутствие обострения хронических заболеваний в пробирки с антикоагулянтами ЭДТА, гепарином и в сухую пробирку.

Субпопуляции лимфоцитов определялись с помощью трехцветных моноклональных антител фирмы «Becton Dickinson» на проточном цитофлуориметре «FACS Calibur».

Исследовалось абсолютное и процентное содержание популяций лейкоцитов, процентное и абсолютное содержание лимфоцитов, степень активированности Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов по экспрессии маркеров CD25, HLA-DR, коэкспрессии изоформ CD45RA, CD45RO, степень зрелости Т-лимфоцитов по экспрессии изоформ CD45RA и CD45RO. Состояние естественных

киллеров оценивали по экспрессии активационной молекулы HLA-DR, по коэкспрессии адгезионной CD56 (NCAM) и Fc-гамма рецептора CD 16. Цитолитаческий потенциал Т-киллеров и NK-клеток оценивали по содержанию внутриклеточного перфорина методом проточной лазерной цитофлюорометрии. Функционально состояние лимфоцитов оценивали в тесте бласт-трансформации в ответ на ФГА и ЛПС и тесте торможения миграции. Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали в тесте поглощения частиц E.coli, метаболическую активность нейтрофилов оценивали по спонтанному и индуцированному производству радикалов в реакции люминол-зависимой хемилюминесценции. Определяли

сывороточные факторы иммунитета: концентрации IgG, IgA, IgM -турбодиметрическим методом (тест-система «Human»), IgE -методом ИФА (тест-система <ДИАплюс>), активность системы комплемента по стандартной методике, содержание циркулирующих иммунных комплексов по оседанию в 3% и 4% ПЭГ.

За норму иммунологических показателей принимались исследования крови 1000 здоровых доноров, прошедших обследование в лаборатории активации иммунитета ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ.

Методы статистической обработки данных.

Информация хранится в таблице базы данных dBase. Для анализа гистограмм распределения параметров использовались визуализирующие и математические средства программного обеспечения Microsoft Office и статистического пакета Statlstica 5.5. Для выявления достоверности различия показателей использовался t-критерий Стьюдента и критерий Манна - Уитни. Для групп с числом случаев, не подлежащим статистической обработке, использовалась описательная статистика и индивидуальный подход к анализу данных.

Результаты и обсуждение.

Анализируя данные годовых отчетов по КВД№13 г. Москвы за 1997-2002 годы, можно сказать о тенденции к снижению заболевания сифилисом (таблица 1).

Таблица 1

Заболевание сифилисом контингента больных КВД №13 г. Москвы Сифилис Всего Первичный Вторичный Скр.ранний Неуточн. год N(%) N(%) N(5) N(%) N(%)

1997 530 135(25,5) 211(39,8) 184(34,7) -_1100)_____

1998 461 136(29,5) 154(33,4) 169(36,7) 2(0,4)

_(ЮР) __I_!____

1999 461 (100) 159(34,5) 143(31,0) 158(34,3) 1(0,2)

2000 389 (100) 145(37,3) 96(24,7) 148(38,0) -

2001 354 (100) 116(32,8) 86(24,3) 152(42,9) -

2002 354 (100) 106(29,9) 100(28,3) 144(40,7) 4(1,1)

С одной стороны, это связано с активным использованием медико-социальных программ по профилактике сифилитической инфекции, с другой - отток больных в коммерческие структуры. На фоне снижения заболеваемости в целом в последние годы имеется увеличение доли скрытого раннего сифилиса (до 42% в 2001 году). Возможно, причины тому - гипердиагностика за счет поздних форм, а также более интенсивное активное выявление в свете принятых медико-социальных программ. Максимальное количество больных сифилисом - это молодые люди 20-39 лет без определенных занятий. Остается высокой заболеваемость в среде студентов и профессиональных водителей. Причем среди общего снижения заболеваемости доля этих трех социальных групп растет.

За 1998-1999 годы в КВД№13 г. Москвы было зарегистрировано 922 случая заболевания ранними формами приобретенного сифилиса. Из них сифилис первичный составлял 295(32%), вторичный с симптомами - 297 (32,2%), скрытый ранний - 327 (35,5%), неуточненный - 3 (0,3%) случая. Все пациенты получили полноценное противосифилитическое лечение, причем бензатинпенициллином в адекватных дозах пролечено 94,2% пациентов. Через 1,5 года после лечения не наступила негативация КСР у 68 (7,3%) человек. Эти данные не противоречат известным сообщениям - аналогично 7,9% (Лосева O.K., 2001), 7,5% (Бутов Ю.С., 1997). Среди пациентов с серорезистентностью определилась группа риска по ее формированию - это пациенты с вторичным и скрытым ранним сифилисом (в группе вторичного сифилиса 4,7%, в группе скрьпого раннего - 14,6% случаев). Большинство из них (93% случаев)- это пациенты с ранними формами сифилиса со сроками заражения более 6 месяцев.

При изучении иммунологического статуса 29 пациентов в возрасте 34±9 лет (14 мужчин, 15 женщин), больных ранними формами сифилиса со сроком заражения более 6 месяцев, из них вторичный сифилис кожи и слизистых-19, скрытый ранний сифилис -10 человек, Отмечено, что достоверных различий показателей

иммунограмм пациентов с манифестной и скрытой формами не выявлено. Наблюдалась активация параметров врожденного иммунитета. Имел место моноцитоз (7±2% и 500±222кл./мкл), отмечался свыше 400 кл/мкл у 17 (59%) пациентов. Повышенная метаболическая активность циркулирующих фагоцитов, определяемая по хемилюминесценции, индуцированной ФМА (12077±5519 импУмин. на мкл при норме 10000 импУмин на мкл), отмечалась у 18 (62%) пациентов, и выражалась высокой способностью к продукции супероксидрадикалов. Также в состоянии перенапряжения находилась фагоцитирующая способность нейтрофилов в тесте поглощения зафиксированных частиц Е. соН (88±7%), у 22 (79%) пациентов ее значения превышали границу верхней нормы (85%). В популяции КК клеток было повышено число активированных клеток КК-БЯ+ (21± 13% от всех КК), у 14 (48%) пациентов отмечались значения выше верхней границы нормы (16%). У 59% пациентов их фенотипический профиль изменен в сторону преобладания клеток с низкой функциональной активностью: фенотип СБ3-СБ16-СБ56+ (23± 11% при норме до 20% от всех КК). Содержание КК-Т клеток, которые являются конечным продуктом дифференцировки цитолитических Т-лимфоцитов, достигало верхней границы нормы (19±8%).

После антигенной (трепонемной) активации ответ лимфоцитов проявляется экспрессией мембранных рецепторов для ростового фактора лимфоцитов 1Ь-2. Взаимодействие рецептора ростового фактора (СБ25) и 1Ь-2 обеспечивает необходимые условия для последующей пролиферативной экспансии стимулированных клеток. Следующей фазой активации является экспрессия НЬЛ-БЯ молекул. Появление этих антигенов совпадает с синтетической фазой ДНК митотического цикла и сохраняется на весь период прохождения клеткой пролиферативной экспансии. В нашем исследовании адаптивный иммунитет выражался в преобладании популяций цитотоксических Т- лимфоцитов и Т-супрессоров (у 11 (38%) пациентов их уровень превышал 30%). Среди Т-хелперов у 24 (83%) пациентов было высоким содержание СБ3+СБ4+СБ25 + (32± 16%). Данные клетки стимулируют активацию цитотоксических киллеров, т. е. обладают свойствами супрессоров. У 12 (48%) пациентов регистрировалось выше нормы (более 66%) количество клеток памяти СБ3+СБ4+СБ45КО+. В популяции СБ3+СБ8+ лимфоцитов (27±6% и 532±206 кл./мкл) у 17 (59%) пациентов оказалось увеличенным содержание активированных

СБ3+СБ8+БК+ (выше 20%), а у 10 (36%) пациентов преобладали наивные СБ8+СБ45КЛ+ Т клетки (выше 60%). Для сифилиса, как и для многих инфекционных процессов, характерна стадийность и

связанный с ней характер иммунного реагирования. Так, при первичном иммунном ответе на трепонему преобладает синтез ^М, при повторном ответе (более поздних формах) нарастает содержание в периферической крови. По другим данным, при вторичном сифилисе нарастает уровень 1&А. и ^в. Считается, что уровень иммуноглобулинов в сыворотке повышается за счет синтеза специфических антител. В нашем исследовании у 18 (62%) пациентов отмечено повышение в сыворотке крови (выше 1100 мг%) при средних значениях 1231+353 мг%, у 12 (41%) пациентов -повышение (более 250 мг%) при средних значениях 263+114 мг%, содержание ^М было в пределах нормы (100+9 мг%). У 13 (45%) пациентов зафиксировано повышенное содержание общего ^Е (более 120 МЕ/мл) при средних значениях 179+206 МЕ/мл. При сифилисе патогенетическое значение имеет образование ЦИК и их отложение в тканях с развитием клинических проявлений васкулита (Новиков Ю.А., 2002).Фиксация иммунных комплексов ведет к снижению в сыворотке крови больных сифилисом числа некоторых компонентов комплемента. Считается, что в состав иммунных комплексов входят трепонемные антигены и антитрепонемные антитела. В нашем исследовании нарушение элиминации ЦИК подтверждалось высокими значениями ЦИК, определяемых по осаждению в 4% и 3% ПЭГ (выше верхней границы нормы у 19 (66%) и 18 (62%) пациентов соответственно). Гемолитическая активность комплемента была снижена у 38% пациентов при средних значениях 48+24 ед. СН50.

Таким образом, при сифилисе со сроками заражения от 6 месяцев до 2 лет были активированы основные звенья иммунитета: фагоциты, Т-хелперы, цитолитические СБ8+ и КК клетки. Однако имелись признаки ослабления иммунной защиты: истощение наивных Т-хелперов (за счет увеличения Т-клеток памяти), снижение гемолитической активности комплемента.

В работе провели сравнительный анализ иммунного статуса до лечения 32 пациентов с серорезистентностью при сифилисе (СР) и 29 больных, имеющие ранние формы сифилиса и сроки заражения более полугода (РС). Группы были рандомизированы по полу и возрасту.

Иммунологиченская картина при СР отличалась от таковой при РС (таблица 2). При СР достоверно ниже были фагоцитирующая способность циркулирующих лейкоцитов (82+11 против 88+7%, р<0,05) и содержание КК-Т клеток (13+7 против 19+8%, р<0,005). При более высоком уровне Т-хелперов (40+7 против 36+6% и 820+266 против 694+150 клеток в 1 мкл крови, р<0,05) определялось нормальное содержание СБ4+СБ25+ Т-лимфоцитов (22+7 против

Таблица 2 Сравнение достоверно различных показателей иммунного статуса пациентов с СР^и Р^С

Показатели Единица измерения Норма СР^ Р^С Р

гл ± Е<1 N т ± 80 N

Т-хелперы

Т-хелперы/индукторы С03+4+ процент <33 >49 40 ± 7 32 36 ± 6 29 0,018

Т-хеллеры/и ндукторы С03 + 4+ КЛ7МКЛ <480 >950 820 * 266 32 694 1 150 29 0,028

С04+25 + Т-лимфоциты. репрессирующие рецепторы к 11-2 процент от С04+ Т-клеток <14 >20 22 1 8 32 32 ± 16 29 0,004

С04+С04 5ЙА-К0 + С 04+ клетки памяти процент от С04+ Т-клеток <46 >66 56 1 13 19 64 ± 10 25 0,024

С08+ Т лимфоциты

С0 8+С045ЯА+Я0- наивные СС>8+ лимфоциты процент от С0В+ Т-клеток <40 >60 61 1 13 16 52 1 14 25 0,042

Подкласс цитолитических Т- лимфоцитов СОЗ+(1 6/56)+ процент от СЭЗ+ Т-клеток <2 >20 13 ± 7 32 1 9 ± 8 29 0,003

Циркулирующие фагоциты

Фагоцитирующая способность нейтрофилов процент <62 >85 82 1 11 32 88 ± 7 28 0,015

Хемилюминесценция, индуцированная ФМА имп /мин на мкл крови <4000 >10000 9599 ± 4499 31 12077 ± 5519 29 0,0 61

Гуморальные факторы

Антистрептолиэин-О Е/мл <0 >200 19 1 59 32 97 ± 102 29 0,0 00

Иммуноглобулин А мг % <80 >250 200 1 75 32 26 3 ± 114 29 0,014

ЦИК (осаждение е 4% ПЭГ) ед <0 >40 41 ± 11 32 49 ± 15 29 0,028

ЦИК (осаждение в 3% ПЭГ) ед <0 >20 20 4 7 32 25 ± 12 29 0,048

Лизис эритроцитов, покрытых антителами ед СН50 <42 >72 67 ± 17 32 43 ± 24 29 0,000

32±16%, р<0,05) и зрелых СБ4+СБ45КО+ Т клеток памяти (56±13 против 64± 10%, р<0,05). В популяции СБ8+ Т лимфоцитов сдвиг в сторону наивных СБ3+СБ8+СБ45КЛ+ клеток был сильнее у больных СР (61± 13 против 52± 14%, р<0,05). Среди гуморальных показателей иммунограммы у пациентов с СР отмечены более низкий уровень в сыворотке крови (200±75 против 263±114мг%, р<0,05) и Л8Ь-0 (19±59 против 97±102 Е/мл, р<0,0005), ЦИК (41±11 и 20±7 против 49± 15 и 25± 12 ед., р<0,05), а также повышение активности комплемента (67± 17 против 48±24 ед. СН50, р<0,0005). Таким образом, при СР заканчивалось течение иммунного ответа на высокие дозы антигена (снижение функциональной активности циркулирующих фагоцитов). Нормализовалось содержание КК-Т клеток, свидетельствующее о завершении их участия в презентации гликолипидных антигенов и иммунорегуляции. Усугублялся сдвиг в сторону наивных клеток в популяции СБ8+ Т лимфоцитов. Все это указывало на то, что у пациентов с СР на фоне завершения течения иммунного ответа сохранялась либо персистенция возбудителя, либо «поломка» в иммунорегуляции. Избыточность СБ8+СБ45КЛ+, возможно, являлась маркером данного утверждения.

Для предупреждения развития серорезистентности и в целях профилактики осложнений после массивной антибиотикотерапии мы включили в комплексное лечение 92 больных ранними формами сифилиса со сроками заражения более 6 мес. бензатинпенициллин и иммуномодулятор полиоксидоний (ПО). Данный иммуномодулятор выбран в связи с тем, что препарат прицельно активирует клетки врожденного иммунитета и опосредовано через моноциты/макрофаги действует на Т- и В-лимфоциты. Как высокомолекулярный синтетический полимер, ПО обладает выраженной детоксикационной, антиоксидантной и мембраностабилизирующей активностью, повышает эффективность выведения патологических иммунных комплексов и, в дополнение ко всему, индуцирует продукцию интерферонов. Эти свойства ПО как нельзя более подходили к использованию при лечении сифилитической инфекции, т. к. препарат влияет на многие звенья инфекционного процесса. ПО разрешен к применению МЗ РФ с 1996г. как иммуностимулирующее и дезинтоксикационное средство, хорошо переносится пациентами, не требует контроля иммунограммы, не вызывает аллергических и побочных реакций. ПО не показан беременным и кормящим женщинам, младенцам до 6 месяцев, т.к. исследования в этих группах не проводилось.

Для сравнения набрана группа из . 72 пациентов, рандомизированная по диагнозам, полу и возрасту, получившая

только трепонемоцидный антибиотик, преимущественно бензатинпенициллин,в адекватной дозе.

Подавляющее количество больных на фоне комплексного лечения отмечали хорошее самочувствие, бодрость, прилив сил. В этой группе лица с хроническими заболеваниями и часто страдающие респираторными инфекциями на протяжении диспансерного наблюдения отмечали значительное сокращение случаев обострения заболеваний.

В период наблюдения после лечения прослежен темп негативации КСР в обеих группах (таблица 3). Учитывая данные таблицы 3, мы видим, что через 6 месяцев после лечения у половины пациентов исследуемой группы зафиксированы отрицательные результаты КСР, тогда как в группе сравнения только у 8,4% пациентов. Через 1,5 года не произошла негативация КСР в исследуемой группе у 3 (3,3%) пациентов, среди них двое с вторичным сифилисом с симптомами, один - с ранним скрытым сифилисом, а в сравниваемой группе положительные показатели КСР сохранились у половины пациентов.

Таблица 3

Сроки негативации КСР у пациентов после лечения ранних форм __сифилиса__

Сроки негативации КСР Исследование N=92(100%) сравнение N=72(100%)

3 месяца 17(17,5) -

бмесяцев 47(51,1) 6(8,4)

9месяцев 67(72,7) 13(18,0)

12месяцев 77(83,6) 20(27,9)

18месяцев 89(96,7) 35(48,7)

24месяца 89(96,7) 45(62,5)

Была прослежена динамика показателей ряда трепонемных (РИБТ, РИФ) и нетрепонемного (RPR) тестов в обеих группах (таблицы 4,5).

Изучались показатели RPR у 17 человек из группы исследования (вторичный сифилис 8, скрытый ранний 9) и у 8 человек из группы сравнения (вторичный сифилис 3, скрытый ранний 5). Считая, что 1 шаг равен разведению 1:2 (2 шага — 1:4, 3 шага — 1:16 и т.д.), можно сделать вывод, что за полгода после лечения в исследуемой группе титры в RPR уменьшились в 8-16 раз, тогда как в контрольной группе только в 4 раза (таблица 4).

Таблица 4

Динамика средних значений RPR у больных ранними формами _сифилиса__

Показатель RPR(uiar) Группа До лечения Через 1 мес. Через 6 мес.

Исследование п=17 5,47±2,03 4,50±1,75 2,12±1,83

Сравнение п=8 3,63±1,60 2,43±1,60 1,88±1,64

Изучалась динамика показателей РИБТ, РИФ200 и РИФ-абс у 16 человек из группы исследований (вторичный сифилис 9, скрытый ранний 7) и 12 человек из группы сравнения (вторичный сифилис 7, скрытый ранний 5) (таблица 5).

Таблица 5

Динамика показателей РИБТ, РИФ200 и РИФ-абс больных ______ранними формами сифилиса_

Группа До лечения До Через 1 год Через 1 год

Исследование лечения Исследован сравнение

N=16(100%) Сравнен. ие N=12(100%)

N=12(100 N=16(100%)

Значения %)

РИБТ(сре 79 73,8 58,5 59,3

днее

значение) (%)

РИФ200

4+ 16(100) 10(84) 4(25) 6(50)

3+ - 2(16) 3(19) 3(25)

2+ - - 7(44) 3(25)

0 - - 2(12) -

РИФабс

4+ 16(100) 12(100) 10(63) 10(84)

3+ - - 4 (25) 2(16)

2+ - - 2 (12) -

0 - - - -

Из таблицы 5 мы видим, что показатели среднего значения РИБТ через год после лечения в основной группе несколько ниже, чем в группе сравнения. Значения РИФ200 после лечения «2+» и «О» в основной группе зафиксированы примерно в два раза больше, чем в группе сравнения (56% против 25%). Аналогичны этому данные по

РИФ-абс (значения «3+» и «2+» фиксировались в 37% случаях против 16%)

Суммируя данные клинических исследований, можно сделать вывод, что комплексное лечение ранних форм сифилиса с использованием полиоксвдония приводило к ускорению негативации более чем в два раза практически всех трепонемных и нетрепонемных серологических тестов. Это вело к значительному сокращению сроков диспансерного наблюдения, а также уменьшению случаев серорезистентности на 60% (до 3,3%).

Исследовались сыворотки крови 17 больных сифилисом, получавших лечение иммуномодулятором полиоксидоний в дозе 0,006г в/м №5 в сочетании с этиотропной терапией (группа исследования; среди них сифилис вторичный 8, скрытый ранний 9) и 7 больных, получавших только антибиотики (группа сравнения; сифилис вторичный 3, скрытый ранний 4). Иммунологическое обследование проводилось до и на пике лечения (через 1 месяц после начала лечения). Динамику показателей иммунограммы через 5 месяцев после окончания лечения исследовали только в основной группе. Обнаружено иммунорегуляторное влияние Полиоксидония на субпопуляцию КК клеток с фенотипом СБ3-СБ16+СБ56- и КК-Т клетки (СБ3+СБ16/56+). Исходно содержание СБ16+Ж(оеТОК с высокой функциональной активностью) приближалось к верхней границе нормы - 8,1 ±5,3% и у 4 (24%) пациентов выявлялись повышенные значения, тогда как на пике лечения содержание СБ16+КК достоверно повысилось - 11,5±5,8% (р<0,1), а повышенные значения отмечались уже у 9 (53%) пациентов. Возможно, это имеет патогенетическое значение и отражает связь гуморального и клеточного иммунитета, которая реализуется с помощью специфических антител, сорбирующихся на поверхности этих клеток из-за наличия Бс-гамма рецепторов (СБ 16). Активная экспрессия СБ 16 молекул на КК клетках отражает механизмы антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ) и, возможно, играет ключевую роль в защите против инфекции. В контрольной группе не произошло достоверных изменений содержания основных субпопуляций КК клеток, хотя повышенный процент клеток с фенотипом СБ3-СБ16-СБ56+ и низкой функциональной активностью на пике лечения нормализовался. В исследуемой группе до лечения среднее значение показателя СБ3+16/56+ (КК-Т клетки) составляло 18±8%, сразу после лечения -16±6%, а спустя еще 5 месяцев отмечалось снижение до 13±5%. По сравнению с исходным уровнем получено достоверное (р<0,05) снижение показателя. Повышенные значения фиксировались до лечения у 7 (41%) пациентов, а через полгода только у 1 (7%)

пациента. Учитывая, что NK-T клетки являются конечным звеном дифференцировки CD8+ Т-лимфоцитов, и продуцентами IL4, можно предположить, что тенденция к снижению их количества может косвенно ассоциироваться с элиминацией патогена. В контроле на пике лечения продолжало повышаться содержание Т-киллеров (р<0,1). Этиотропная терапия с применением полиоксидония в отсроченном периоде наблюдения приводила к нормализации повышенных показателей содержания нейтрофилов и их

фагоцитирующей способности, а также хемилюминесценции, индуцированной зимозаном. Снижался (р<0,05) высокий процент активированных CD8+DR+ Т клеток и уменьшалось количество CD8+ Т киллеров с внутриклеточным перфорином. Нормализовались повышенные значения уровня IgG, а также снизилось (р<0,1) содержание ЦИК, что косвенно подтверждало достаточность их элиминации. Снижение (р<0,05) повышенных значений показателей острой фазы воспаления (СОЭ, CRP, ASL-O) указывало на патогенетическое участие ЦИК в инфекции.

В группу исследований пациентов с серорезистентностью были включены 48 человек, наблюдавшихся в течение 1.5-5 лет после полноценного лечения ранних форм сифилиса. Среди них были лица с показателями КСР разной степени позитивности, от резко положительных с титрами до средне-позитивных. Из них 17 человек получали ранее дополнительное антибактериальное лечение без видимого эффекта, остальные находились на сероконтроле в течение 1,5-2 лет после основного лечения. Мы предложили использовать иммуномодулятор полиоксидоний в качестве неспецифического корригирующего средства. Через 1 год после проведенного лечения в данной группе пациентов произошла полная негативация КСР у 14 (26%) пациентов, наметилась необратимая тенденция к негативации еще у 25 (54%) пациентов. Не отреагировали на лечение 9 (20%) пациентов, имеющих, как правило, резко положительные значения КСР. Среди других серологических тестов (RPR, РИБТ, РИФ200, РИФабс) показательной динамики не наблюдалось. В данном случае эффект от применения ПО обусловлен, скорее всего, его антиоксидантными и детоксикационными свойствами, способностью выводить патологические иммунные комплексы. Видимо, использовать данный метод стоит после полноценного этиотропного, в том числе дополнительного, лечения ранних форм сифилиса.

Проведенные нами исследования позволили заключить, что включение иммуномодулятора полиоксидоний в комплексную терапию для лечения ранних форм сифилиса со сроком заражения более 6 месяцев целесообразно, т. к. в результате практически все

трепонемные и нетрепонемные серологические тесты негативируются примерно в два раза быстрее, чем в контрольной группе, снижается количество случаев серорезистентности на 60%. Клинические результаты подтверждались иммунологическими исследованиями, так как выявлялось иммунорегуляторное действие полиоксидония, заключающееся в увеличении КК-клеток с высокой функциональной активностью (СБ3-СБ16+СБ56-) и достоверном снижении количества КК-Т клеток на пике лечения. Также под действием комплексного лечения нормализовались показатели врожденного и адаптивного иммунитета в отсроченном периоде наблюдения.

Выводы.

1В структуре заболеваемости сифилисом на фоне общего снижения заболевания преобладает скрытый ранний сифилис (до 42%).

2.На основании анализа серологических тестов больных после лечения сифилиса определены доля серорезистентности - 7,3% и группа риска по развитию серорезистентности (приобретенные ранние формы сифилиса со сроком заражения более 6 месяцев).

3.В иммунологическом статусе пациентов с ранними формами сифилиса из группы риска по развитию серорезистентности наряду с активацией основных звеньев иммунитета - фагоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, КК-клеток, имелись признаки ослабления иммунной защиты - истощение наивных Т-хелперов, снижение гемолитической активности комплемента. При серорезистентности снижалась функциональная активность циркулирующих фагоцитов, нормализовалось содержание КК-Т клеток, повышалась гемолитическая активность комплемента,среди более высокого уровня Т-хелперов нормализовалось содержание СБ4+СБ25+ Тклеток и зрелых клеток памяти, среди СБ8+ Т лимфоцитов усугублялся сдвиг в сторону наивных клеток.

4. Применение иммуномодулятора полиоксидоний в комплексной терапии ранних форм сифилиса со сроком заражения более 6 месяцев приводило к ускорению негативащш трепонемных и нетрепонемных серореакций более, чем в два раза и снижению случаев развития серорезистентности на 60%. Под влиянием комплексного лечения отмечалось увеличение процента СБ16+МК клеток и снижение содержания КК-Т клеток на пике лечения, а также нормализация повышенного количества нейтрофилов и их фагоцитирующей способности, снижение высокого процента СБ8+БЯ+Т клеток, уменьшение СВ8+рейшп Т киллеров, нормализация значений ^в, ЦИК и значений показателей острой фазы через 5 месяцев после окончания лечения.

Практические рекомендации.

1. При лечении ранних форм сифилиса со сроком заражения более 6 месяцев применение комплексного метода, включающего бензатинпенициллин и полиоксидоний, целесообразно особенно при наличии у пациентов хронических инфекционных заболеваний. Увеличение дозы препарата до 10 инъекций не влияет на скорость негативации серологических тестов.

2. Применение полиоксидония для коррекции серорезистентности оправдано лишь после полноценного этиотропного лечения ранних форм сифилиса, в том числе дополнительного. При эффективности данной коррекции возможны повторные курсы полиоксидония примерно 1 раз в год.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Шульгина И.Г., Шапаренко М.В., Рассовская Н.Е. Профилактика серорезистентного сифилиса с использованием отечественного иммуномодулятора «Полиосидоний»// Вестник последипломного образования, 2002, №1.-с.99-100.

2.Шульгина И.Г., Шапаренко М.В., Рассовская Н.Е. Динамика заболеваемости ранними формами сифилиса в районе обслуживания КВД№13 САО г.Москвы за пять лет// Вестник последипломного образования, 2002,№1.- с. 105.

3.Шульгина И.Г., Короткий Н.Г., Рассовская Н.Е., Пичугин А.В., Шишкова Н.М., Атауллаханов Р.И. Комплексное лечение ранних форм сифилиса с использованием иммуномодулятора ПОЛИОКСИДОНИЙ// Сб. тезисов 4-ой научно-практич. конф. Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии, М, 2004.- с.236.

4.Шульгина И.Г.,Короткий Н.Г., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Влияние иммуномодулятора ПОЛИОКСИДОНИЙ на показатели иммунного статуса больных ранними формами сифилиса// Сб. тезисов 4-ой научно-практич. конф. Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии, М, 2004. - с.237. 5Андронова Н.В., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И., Шульгина И.Г., Короткий Н.Г. Иммунный статус больных ранними формами сифилиса// Сб. тезисов 4-ой научно-практич. конф. Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии, М, 2004. -с.238.

б.Шульгина И.Г., Рассовская Н.Е.Дороткий Н.Г.,Андронова Н.В., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Сравнение иммунного статуса больных с серорезистентностью при сифилисе и ранними формами заболевания// Сб. тезисов 4-ой научно-практич. конф. Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии, М,2004. -с.239.

7.Баткаев Э.А., Шапаренко М.В., Шульгина И. Г. Профилактика серорезистентности с включением полиоксидония в курсовую антибиотикотерапию сифилиса// «Сифилис» - учебное пособие, М,2000.-с.93-94.

8.Баткаев Э. А., Шапаренко М.В., Шульгина И.Г. Коррекция серорезистентности полиоксидонием после антибиотикотерапии сифилиса// «Сифилис» - учебное пособие, М,2000. - с.94-95.

Подписано в печать 12.04.2005 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,5п.л. Тираж 130 экз. Заказ №209

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. 264-30-73 ^^^ЫоЮ 1 centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

.....;

/ ^ ? » / ils?

Vf 11 2539

22 mm-'

Актуальность.

Актуальность сифилитической инфекции на сегодняшний день определяется как общемедицинскими, так и социальными факторами, которые не позволяют прогнозировать радикальное снижение заболеваемости в ближайшие годы.

В Москве с середины 90-х годов темпы роста сифилитической инфекции начали снижаться, в 1997г. это снижение составило 10,2%, в 1998г.- 21,3%, в 1999г. - 6,9%. Но заболеваемость остается все еще крайне высокой, составив в 1999г. 186,7 случая на 100 тыс. населения, что в сорок три раза превышает показатели 1989г.

Разработаны и внедрены в практику медико-социальные программы по профилакгике сифилитической инфекции, включающие элементы первичной, вторичной и третичной профилактики [131].

Положения вторичной профилактики наиболее известны при традиционном контроле сифилиса. Основным из них является адекватная терапия инфицированных. Критериями успешного лечения сифилиса являются отрицательные показатели комплекса серологических реакций (КСР), либо микрореакции преципитации с кардиолипиновым антигеном (МРП), либо RPR после проведенного полноценного лечения. Серорезистентность при сифилисе является состоянием организма, характеризующимся отсутствием негативации данных реакций. В отечественной сифилидологии изучению этого феномена посвящено значительное количество исследований, однако причины возникновения такого состояния у больных по окончании лечения до настоящего времени не установлены. Количество опубликованных работ, посвященных теме серорезистетггности, значительно увеличилось за последнее время. Ыа основании проведенных наблюдений даются оценки применяемым методам лечения сифилиса, порой весьма критические. Так, по данным разных авторов серорезистентность после лечения сифилиса формируется в 5-10% случаев. После применения бензатинпенициллина в лечении ранних форм сифилиса В.А. Аковбян и др. (1998) отмечали серорезистентность в 0% случаях, O.IC. Лосева и др. (2001) - в 7,9%, Ю.С. Бутов и др. (1997) - в 7,5%, Т.А. Главинская (1999) - в 5,4%, В .В. Чеботарев и др (2003) - в 12,3% случаях [1, 20, 55]. Серорезистентность чаще формируется после лечения вторичного и скрытого раннего сифилиса с продолжительностью болезни более 6 месяцев [11, 46].

Современное определение серорезистентности гласит: «Серорезистентность — это сохранение стойкой позитивности КСР (МПР) после полноценного лечения по поводу ранних стадий сифилиса. Если через год после полноценного лечения негативация РСК не наступила, но отмечается снижение титра реагинов (по меньшей мере в 4 раза) или г * снижение степени позитивности РСК от резко положительной' до слабо положигелъной, то эти случаи рассматривают как замедленную негативацию j серореакций.» [51].

В некоторых случаях серорезистентность может являться показателем нахождения бледной трепонемы в организме в виде L - и цист- форм. У части пациентов длительное сохранение положительных серореакций (КСР, МРП, RPR) после лечения сифилиса вызываются другими причинами: индивидуальные особенности иммунного реагирования, сопутствующие заболевания и различные патологические состояния [11, 26, 60].

Чтобы понять взаимодействие бледной трепонемы и макроорганизма, практически все исследователи изучали различные параметры иммунитета как при разных стадиях заболевания, гак и при серорезистентности. Часто эти данные носили весьма противоречивый характер.

Известно, что в реализации иммунного ответа на внедрение бледной трепонемы в организм человека участвуют макрофаги, Т- и В- лимфоциты.

Макрофаги первые контактируют с возбудителем сифилиса, причем фагоцитоз носит преимущественно незавершенный характер, при котором возбудитель остается в клетке, сохраняя свою структуру и способность к размножению [104].

Попадая в организм, бледная трепоиема, как антиген, способна оказывать депрессивное действие на иммунокомпетентпые клетки. Клеточное звено страдает в первую очередь, так как Т- лимфоциты более чувствительны к ее воздействию. Беспрепятственное размножение трепонем приводит к массивной антигенемии, которая на ранних стадиях развития сифилитической инфекции стимулирует супрессивную активность лимфоцитов, тем самым угнетая опять же клеточный ответ. Однако при одних и тех же стадиях сифилитического процесса отмечалось как снижение количества Т- лимфоцитов [7], так и неизменное их количество [14, 75]. Мнения исследователей также разделялись в отношении В- лимфоцитов, показателей гуморального иммунитета.

Феномен серорезистентности, наряду с персистенцией бледной трепонемы в макроорганизме [82], также связывали с особенностью иммунного реагирования, а именно, генетическим дефектом макрофагов [43], образованием антиидиотипических антител [26]. Некоторые исследователи определяли угнетение иммунитета при серорезистентности, другие не отмечали каких-либо отклонений от нормы [79].

Учитывая неоднозначные данные по оценке состояния иммунитета у больных различными формами сифилиса, представляется актуальным дальнейшее исследование иммунологического статуса пациентов из группы риска по развитию серорезистентности, а также выбор оптимального комплексного лечения ранних форм сифилиса в целях ее профилактики.

Цель исследования. Разработать эффективный патогенетически обоснованный метод профилактики в группе больных сифилисом с повышенным риском серорезистентности и сроком заражения более 6 месяцев.

Задачи исследования.

1.Г1ровести клинический анализ больных сифилисом исследуемых групп. 2.0существить оценку серологических реакций в динамике у больных острозаразными формами сифилиса, определить процент серорезистентности и на основании этого выделить группу риска по формированию серорезистентности.

З.Изучить показатели иммунологического статуса пациентов с ранними формами сифилиса из группы риска формирования серорезистентности и с учетом полученных данных сравнить с группой пациентов с серорезистентностью.

4,Оценить клиническую эффективность профилактики серорезистентности комплексной терапии у больных ранними формами сифилиса бензатинпенициллином в сочетании с полиоксидонием в целях профилактики серорезистентности, динамику серологических и иммунологических показателей.

Научная новизна.

Проведенное комплексное лечение комплексное лечение бензатинпенициллином и полиоксидонием больных из группы риска по развитию серорезистентности приводило к ускорению негативации серореакций у 89 (96,7%) пациентов, снижению серорезистентности на 60%. В иммунограммах пациентов с ранними формами сифилиса выявлено: в популяции активированных NK- клеток преобладал фенотипический профиль клеток с низкой функциональной активностью (CD3-CD16-CD56+); в популяции Т-хелперов преобладали зрелые клетки памяти (CD4+CD45RA-RO+), а среди CD8+ Т лимфоцитов - наивные клетки (CD8+CD45RA+RO-); определялся избыточный синтез IgE. При сформировавшейся серорезистентности при более высоком уровне Т-хелперов определялось нормальное содержание супрессорных CD4+CD25+ Т лимфоцитов и зрелых CD4+CD45RA-RO+T клеток памяти, среди CD8+T лимфоцитов был более выражен сдвиг в сторону наивных CD3+CD8+CD45RA+RO- клеток. Показано влияние комплексного лечения ранних форм сифилиса с применением полиоксидония на показатели иммунного статуса, которое выражалось в достоверном увеличении процента CD 16+56- NK - и снижении количества NK-T клеток (CD3+CD16/56+) на «пике» лечения.

Практическая значимость работы.

Обоснован и внедрен в практику новый комплексный метод лечения ранних форм сифилиса бензатинпенициллином и полиоксидонием, позволившего снизить серорезистентность на 60% и сократить сроки диспансерного наблюдения. Применение полиоксидония целесообразно во всех случаях лечения сифилиса у пациентов из группы риска по развитию серорезистентности, так как этот препарат активирует клеточное звено иммунитета, прежде всего фагоциты и натуральные киллеры, способствующего эффективной нейтрализации инфекционного агента.

Апробация результатов работы.

Основные результаты работы доложены на 7-ом междисциплинарном симпозиуме «Повое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, март 2002г.), на 4-ой научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, сентябрь 2004г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 2 методических пособия на кафедре кожных и венерических болезней Российской медицинской академии последипломного образования.

Внедрение в практику.

Предложенные методы лечения сифилиса используются в работе кожно-венерологических диспансеров №№ 13, 18 г. Москвы, включены в учебный процесс кафедры кожных и венерических болезней Российской медицинской академии последипломного образования, кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 110 страницах компьютерного текста, содержит 31 таблицу, 14 рисунков. Состоит из введения, литературного обзора, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 102 отечественных и 45 зарубежных источников.

выводы

В структуре заболеваемости сифилисом контингента больных КВД №13 за 1997-2002 годы на фоне общего снижения заболевания преобладал скрытый ранний сифилис.

На основании анализа серологических тестов больных после лечения сифилиса серорезистентность составила 7,3%, в группу риска по ее развитию вошли пациенты с вторичным сифилисом кожи и слизистых и скрытым ранним сифилисом со сроками заражения более 6 месяцев.

В иммунологическом статусе пациентов из группы с повышенным риском серорезистентности наряду с активацией основных звеньев иммунитета - фагоцитов, Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов, NK-клеток, имелись признаки недостаточности иммунной защиты -истощение наивных Т-хелперов, гиперплазия Т-супрессоров, снижение гемолитической активности комплемента. При сформировавшейся серорезистентности по сравнению с ранними формами сифилиса иммунологические изменения были менее выражены: были ниже функциональная активность циркулирующих фагоцитов и содержание NK-T клеток, при более высоком уровне Т-хелперов определялось нормальное содержание CD4+CD25+T лимфоцитов и зрелых клеток памяти (CD4+CD45RA-RO+), среди CD8+ Т лимфоцитов сдвиг в сторону наивных клеток (CD8+CD45RA+RO-) выражался больше, гемолигическая активность комплемента была выше.

Применение иммуномодулятора полиоксидоний в комплексной терапии ранних форм сифилиса приводило к ускорению негативации в два раза трепонемных и нетрепонемных серореакций и снижению случаев развития серорезистентности на 60%. Сразу после завершения комплексного лечения в показателях иммунного статуса обнаружено: увеличение процента CD16+56-NK клеток (с высокой функциональной активностью), нормализация исходно повышенного содержания NK-T клеток.

Практические рекомендации.

1. При лечении ранних форм сифилиса со сроком заражения более 6 месяцев применение комплексного метода, включающего бензатинпенициллин и полиоксидоний, целесообразно особенно при наличии у пациентов хронических инфекционных заболеваний. Увеличение дозы препарата до 10 инъекций не влияет на скорость негативации серологических тестов.

2. Применение полиоксидония для коррекции серорезистентности оправдано лишь после полноценной этиотропной терапии ранних форм сифилиса, в том числе дополнительной. При эффективности данной коррекции возможны повторные курсы полиоксидония примерно 1 раз в год.