Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Критерии диагностики, иммунокоррекция и реабилитация больных с серорезистентностью после лечения сифилиса

На правах рукописи

ДАНИЛОВ Сергей Иванович

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ. ИММУНОКОРРЕКЦИЯ И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ С СЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ СИФИЛИСА

14.00,11, - Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии имени Н.И.Мечникова.

Научный консультант:

доктор медицинских наук.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук

профессор М.Е.Старченко

профессор В.И.Самцов профессор Н.Г.Короткий Т.Н.Королькова

Ведущее учреждение - Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ и МП РФ.

Защита диссертации состоится " 9 * 1995 г. в Власов

на заседании днссертационнго совета Д 106.03.05 в Военно-медицинской академии (191175. Санкт-Петербург, ул.Лебедева. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Ч Я^Г

Автореферат разослан в_1_и 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.М.Н. Ю.И.ЛЯШЕНКО

Актуальность темы. Вопрос о серорезистентности после лечения сифилиса является одним из наиболее сложных как в практической, так и теоретической сифилидологии.

Существуют различные данные литературы о причинах возникновения серорезистентности. Это поздно начатое и недостаточно качественное лечение (Овчинников H.H. и соавт.. 1980), тяжелые соматические заболевания внутренних органов и нервной системы (Бухарович H.H.. 1971: Винокуров И.Н. и соавт.. 1985). Работами Н.М.Овчинникова и В.В.Делекаторского (1976) доказана возможность биологического превращение бледной трепонемы с образованием цист- и L-форм возбудителя заболевания с сохранением их до окончания лечения в интактном состоянии в эндотелии капилляров, что позволяет объяснить причины неудач лечения и замедление негати-вации серологических реакций. На аутоиммунный, аллергический характер серорезистентности указывают ряд исследователей (Буданова Н.В., 1982: Главинская Т.А. и соавт., 1984: Максудов Ф.М.. 1984, Глозман В.Н. и соавт.,И 1991. Соколовский Е.В., 1995).

Выставляя диагноз "серорезистентный сифилис", мы тем самым утверждаем, что у пациента имеется инфекционный процесс, а это далеко не всегда соответствует действительности, считает Н.И.Ильин и соавт. (1984), расценивая в ряде случаев положительные серологические реакции на сифилис, как следовые.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об отсутствии единой теории развития серорезистентности. В этой связи следует признать оправданным предложение И.В.Милича (1987) расшифровать понятие серорезистентности на истинную и относительную. Хотя и сейчас границы между ними очерчены недостаточно четко из-за неоднозначности преставлений об их причинах и отсутствия надежных диагностических критериев. Между тем, это разделение важно ввиду различного подхода к терапевтическим и эпидемиологическим мероприятиям в отношении к этой категории пациентов. Ведь именно истинная серорезистентность свидетельствует о прог-радиентности сифилитического процесса и необходимости специфического лечения.

Дифференцировка видов серорезистентности основывается, как правило, на анамнестических и серологических данных.Большое значение придается регистрации специфических IgM-ИФА- антител в реакциях Ig М -SPHA, 19S - Ig И - РИФ-абс. и Ig М ИФА (Ляхов В.Р..

- г -

Борисенко К.К. и соавт.. 1990; Рассказов H.H. и соавт.. 1990; Holzmann Н.Р.. 1987; Cschnait F.. 1989). Однако, трудоемкость указанных способов, отсутствие надлежащей материально-технической базы не позволяет широко внедрить их в практической венерологии.

М.В.Милич (1987) писал: "Вопрос значительно упростится, когда будет разработана реакция (тест), которая при положительных серологических реакциях позволит достоверно судить о природе этой позитивности".

Таким образом, современная сифилидология не дает ответа на вопрос о том. что лежит в основе антителообразования при сероре-зистентности: присутствие в организме антигенов бледной трепоне-мы или их "внутреннего образа". Предлагаемые методические подходы в диагностике активности процесса при серорезистентности позволят. в какой-то степени, ответить на этот вопрос. В результате чего отпадет необходимость в "слепых" методах дополнительной ан-тибиотико-терапни. окажется возможным избирательно назначать специфическое или ижмунокоррегирующее лечение; сократятся сроки клинико-серологического наблюдения, что кроме экономического эффекта благотворно повлияет на социальную реабилитацию пациентов.

Выше изложенное позволяет считать проведенное исследование актуальным в настоящее время.

ЦЕЛЬ Н ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы является совершенствование методов диагностики. лечения и реабилитации больных с серореэистентностью.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру и частоту регистрации больных с серореэистентностью. проведя анализ заболеваемости сифилисом по Санкт-Петербургу за 10-летний период времени.

2. Изучить течение и исходы сочетанных случаев сифилиса и беременности, где велика вероятность ложноположительных реакций и серорезистентности.

3. На основе анализа медико-социальной характеристики обеих групп пациентов определить ведущие этиологические факторы в развитии серорезистентности на современном этапе.

4. Для определения иммунологических критериев различных видов серорезистентности разработать и внедрить: - способ диагнос-

тики активности процесса, основанный на принципиально новой методике очистки фракций иммуноглобулинов сыворотки крови с последующей постановкой теста 18 М-РИФ-абс.

- модифицированный метод определения I? М-антител в прямом

иммуноферментном анализе.

- метод регистрации аитиидиотипических антител при сифилисе.

5. Исследовать факторы Т-клеточного звена иммунитета при серорезистентности.

6. Рекомендовать иммунокоррегирующу» терапию пациентов с еерорезистентностью.

7. Разработать вопросы социальной реабилитации пациентов с различными видами серорезистентности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. На достоверно значимом объекте наблюдений за 10-летний период представлена медико-социальная характеристика 224 больных с серорезистентностью и прослежена судьба 409 беременных, больных сифилисом.

2. Впервые в сифилидологии предложен высокоинформативный, дешевый и доступный любой лаборатории способ диагностики сифилиса - выделение ^ М инкубированием сыворотки со стафилококковым реагентом, содержащим сухой Белок "А" с последующей постановкой РИФ - абс.. либо ИФА-абс.

3. Впервые в сифилидологии предложен механизм формирования серорезистентности. связанный с иммунологическими идиотип-антии-диотипическими взаимодейстиями.

4. Изучив состояния Т-клеточного иммунитета, рекомендована иммунокоррекция леакадином в качестве неспецифической терапии.

5. Впервые, благодаря вышеизложенному подходу, рекомендованы новые критерии диагностики различных видов серорезистентности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. С целью проведения эпидемиологических и терапевтических мероприятий необходимо признать наличие истинной (абсолютной) и относительной серорезистентности.

2. Истинная серорезистентность формируется у лиц с ранними формами сифилиса с клинической излеченностью и обусловлена сохранением в организме бледной трепонемы. не утратившей своих ан-

тигенных свойств.

3. Основными факторами для развития истинной серорезистент-ности являются: недостаточная специфическая терапия, полученная больными по различным причинам, хроническая алкогольная интоксикация и соматическая отягощенность.

4. Положительные результаты модифицированного теста М -РИФ - абс. либо ИФА - абс. свидетельствуют об истинной сероре-зистентности. требующей дополнительного обследования и специфического лечения пациентов.

5. Относительная серорезистентность развивается у лиц, начавших лечение по поводу скрытого раннего сифилиса (реже вторичного рецидивного) спустя шесть и более месяцев от момента заражения.

6. Основной причиной относительной серорезистентности является длительное (чаще латентное) течение сифилиса, предрасполагающее к развертывании спектра иммунологических реакций, включающих синтез антиидиотипических антител, одним из важнейших свойств которых является способность воспроизводить структурные и некоторые функциональные свойства антигенов бледной трепонемы и выдавать специфический иммунный ответ, регистируемый КСР, РИФ и РИБТ после проведения лечения в течении длительного времени.

7.При установлении диагноза относительной ссрорезистентнос-ти нет необходимости в дополнительней спещ^кческой терг.г»кк к достаточно лишь иммунокоррекцин пациентов.

8. Беременность не только является причиной возможных ложно-положительных КСР, но и в ряде случаев вызывает позитивность высокочувствительных серологических реакций (РИФ и РИБТ). что способствует гипердиагностике сифилиса.

9. Лечение леахадином оказывает выраженное терапевтическое иммунокоррегирующее действие у больных с серорезистентность».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Выявлены факторы, способствующие развитию различных видов серорезистентности на современном этапе.

2. Предложенные и внедренные способы диагностики сифилиса с выделением 1е М позволяют определить: заболевание в инкубационном периоде уже с 10-го дня после возможного заражения, врожденный сифилис без манифестных проявлений в первые дни после рожде-

ния. отличить ложно-положительные реакции от истинных, диагносци-

ровать реинфекцию и активность процесса при серорезистентности.

3 Определение антитидиогшшческих антител у больных с се-рорезисгентностью, наряду с теоретической значимостью найдет широкое применение в практической сифилидологии.

1 Предложенный способ иммунокоррекции больных леакадинсм возможен для использования как в стационарных, так и амбулаторных условиях.

5 Разработаны вопросы социальной реабилитации пациентов с различными видами серорезистентносги.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные материалы исследования доложены на научно-практической конференции дермато-венерологов Дагестана (г.Махачкала) в 1990 г на II научно-практической конференции дематовенерологов Латвии (г.Рига) в 1990 г., на IX Всесоюзном съезде дематовенерологов (г. Алма-Ата) в 1991 г.. на II съезде дерматовенерологов Белоруссии (г.Могилев) в 1992 г.. на VI съезде дерматовенерологов Украины (г.Харьков) в 1992 г.. на научно-практической конференции Санкт-Петербурга "Охрана здоровья населения и оздоровление окружающей среды" в 1993 г. , на Международном конгрессе болезней. передающихся половым путем в г.Хельсинки в 1993 г.. на VII съезде дерматовенерологов России (г.Казань) в 1996 г., заседании Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов им.В М.Гарновского в 1994: городской научно-практической конференции врачей дематовенерологов. акушеровгинекологов и урологов г.Санкт-Петербур!а в 1992, 1993, 1596 гг.

Результата исследования внедрены в научную, учебную и лечебную деятельность кафедры дематовенерологии СПбГМА и клинической больницы II 14 Санкт-Петербурга.

По материалам диссертации опубликовано 21 печатная работа, защищено рац предложение и получено авторское свидетельство на изобретение

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 226 страницах машинописного техста. состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полу-

ченных результатов, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 20 таблицами и 16 рисунками. Указатель литературы включает 253 источника на русском и 131 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наши наблюдения охватывают 10-летний период времени (с 1982 по 1993 гг.). Была изучена структура заболеваемости сифилисом по Санкт-Петербургу и выяснено, что к 01.12.93 г. на клинико-серо-логическом контроле в районных кожно-венерологических диспансерах города находилось 224 пациента с серорезистентностью после специфического лечения.

Эти случаи и послужили основным объектом исследования. Кроме того, проанализированы сочетанные случаи сифилиса и беременности за аналогичный временной промежуток, т.к. именно среди данной категории больных вероятны случаи как ложноположительных реакций, так и серорезистентности.

По архивным материалам (амбулаторные карты, истории болезней) прослежена судьба 409 беременных, больных сифилисом и их новорожденных.

Серорезистентность устанавливалась в тех случаях, когда в течении года после окончания специфического лечения по поводу сифилиса РСК с кардиолипиновым и ультраозвученным трепонемным антигеном оставалась стойко положительной без значительной тенденции к снижению титра антител.

Методы исследования, проведенные в нашей работе, можно разделить на 2 группы: к первой отнесены классические, такие как клинико-диагностический (оценка социально-эпидемиологической и клинической характеристики пациентов по 12 параметрам, занесенным в перфокарты): серологический (определение РСК с ультраозвученным трепонемным и кардиолипиновым антигенами, РИФ, РИБТ); иммунологический (иммунный статус пациентов изучался с акцентом на Т-клеточное звено иммунитета в соответствии с методическими рекомендациями Скрипкина Ю.К. и соавт. 1989). Общее количество Т-лимфоцитов крови и их субпопуляций определялось в реакции ро-зеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК). Розеткообразую-щую способность Т-лимфоцитов (подсчет количества Е-РОК) оценивали по методу .1оп(1а1 и соавт. (1972).

Субпопуляции Т-лимфоцитов (Т-хелперы и Т-супрессоры) изуча-

ли путем определения субпопуляции к розеткообразованию с эритроцитами барана после предварительной инкубации с теофиллином.

Статистический: описание признаков и конструирование группировок с последующим установлением закономерностей, связывающих при определенных условиях различные признаки. При этом проводилась обязательная оценка надежности полученных результатов с помощью доверительного критерия Стьюдента и критерия согласия X2.

Для статистической оценки меры связи между признаками использовался скорректированный коэффициент сопряженности К. Пирсона и Чупрова. Выбор указанного коэффициента обусловлен тем. что в данном исследовании большинство учетных признаков по своей сути - качественные и многие из них не поддаются ранжированию. Таким образом, применение коэффициентов корреляции, в том числе и коэффициентов ранговой корреляции, исключалось.

Оценка значимости коэффициента сопряженности выводилась из статистической значимости критерия Хг, которая в свою очередь определялась по таблицам критических значений Хг.

Вторая группа методов представлена новейшими исследованиями либо никогда ранее не применявшимися в сифилидологии (определение антиидиотипических антител). либо модификациями ранее известных тестов М - РИФ- абс, ИФА), подтверждением чего служит выданное Госкомизобретений авторское свидетельство за N 1811052 от 10.10.92 г.

Поэтому на данных методиках хотелось бы тезисно остановиться.

Модификация теста ^ М - РИФ - абс.

С целью повышения чувствительности и точности способа иммуноглобулины М выделяли инкубированием сыворотки со стафилококковым реагентом, содержащим белок А. а в реакции иммунофлюоресцен-ции использовали кроличью сыворотку против человеческих глобулинов.

Дейтсвующим началом препарата является связанный с клеточной стенкой стафилококка белок А. способный вступать в соединение с иммуноглобулинами в класса сыворотки человека 01, ^ С2 и

Связывание 1% в с белком А происходит за счет Гб- фрагмента и не нарушает способность антител реагировать с гомологичным антигеном. Препарат лиофилизирован в объеме 2 мл в наполнителе: пептон - 3%, сахароза - 1%. бычий сывороточный альбумин - 0,5Ж.

Компоненты наполнителя не препятствуют проведению исследований.

Стафилококковый реагент, содержащий белок А. удаляет из сыворотки до 95* Удаляются все субклассы этого иммуноглобулина, за исключением ^ СЗ. на который обычно приходится 5-7% суммарной концентрации б.

Таким образом, демаскируются антитела'класса М, и становится возможным их определение вне зависимости от соотношения антител в - М в сыворотке крови.

На втором этапе с обработанной"^необработанными сыворотками параллельно в одном и том же разведений ставится РИФ - абс.

Пример учета реакции

Результат реакции Риф-абс '•■Результаты реакции Риф-абс

до обработки препаратом /кй-ле обработки препаратом

+4 4 (или +3)

+ 4 '•-'+ н2 (или +1 или -)

.¿сап <

.В первом случае результат& ^ёакции до и после обработки почти не изменились. -Это позволяет предположить, что в исследуемой сыворотке доминируют антитела ^ М - класса, не удаляемые препаратом. Обнаружение М" - айтител позволяет документировать сифилитическую инфехцию.

Во втором случае произошло значительное снижение результата реакции по сравнению с необработанной сывороткой. Это обусловлено присутствием в сыворотке антител класса 1§ в, которые при обработке препарата сорбируются на нем. Следовательно, во втором случае активность сифилитического процесса отсутствует.

Указанным способом обследовано 248 пациентов, из них 102 с серорезистентностью и 146 обследовалось на сифилис.

Для регистрации специфических М - антител в ИФА обычно используются моноспецифические антисыворотки к Мю-цепям иммуноглобулинов, коньюгнрованные с ферментом. Однако, в практике лабораторной диагностики такие реагенты не всегда доступны. В то же время, существует выпускаемый отечественной промышленностью стафилококковый реагент, пригодный для селективного определения уровня М - . в- и А- антител.

Термоинактивированные сыворотки в разведении 1:5 подвергали абсорбции на стафилококковом реагенте, содержащем белок Л (НИИ им.Пастера, СПб) в соответствии с инструкцией. Каждую сывйротку после абсорбции вносили в планшет для имунофёрментного анализа фирмы Titertek (Flow, Англия) в разведении от 1:200 до 1:6400 в объеме 100 мкл и инкубировали. '

В реакции участвовали: лиофилизированный антиген ("антиген трепонемный ультраозвученный сухой". Каунасе, Литва), моноспецифические бараньи антисыворотки К Ig М человека ("Биомед" им,И. И. Мечникова, Москва), кроличья моноспецифическая антисыворотка к Ig G человека, конъюгированная с пероксидазой хрена (НИИВС СПБ). Учет реакции производили на многоканальном спектрометре путем измерения оптической плотности в двух волновом режй-^ ме при рабочей длине волны 490 нм и опорной длине волны 690 ни с регистрацией в двух режимах: в единицах оптической плотности и матричном.

Воспроизводимость метода по 50 исследованиям сос'та"вила 95.5%. а результаты определения специфических Ig М - антител' в ИФА полностью совпали с результатами Ig М - РИФ - абс, что позволяет также рекомендовать данную методику для использования в диагностике сифилиса. "

Методика определения антиидиотипических антител (АИА) в реакции ингибиции на основе иммуноферментного анализа состоит из 4 последовательных этапов. " 1

1. Подготовка тест-системы для выявления трепонемоспецифи-ческих Ig М и Ig G - антител.

2. Выборка контрольной резкоположительной сыворотки (КПСУ и определение ее рабочего разведения с приготовлением рабочий планшетов для ИФА.

3. Проверка "истощения'1 (удаление трепонемосйецифических Ig М- и Ig G-антител) из сыворотки крови больных с CP (ССР) и отбор супернатантов, представляющих собой "истощенную" ССР (ССРИХ, с последующим ее разведением от 1:10 до 1:20480! "

4. Проведение реакции ингибиции для выявления АИА. для чего смесь ССРИ и КПС переносили из заблокированных планшетов в рабб* чие планшеты для ИФА, инкубировали и проводили определение тре* понемоспецифических Ig М- и Ig G-антител как указано выше.

При снижении оптической плотности в лунках, содержащих

смесь ССРИ и КПС ниже титра КПС; считали, что такое снижение происходит за счет связывания«-трепонемоспецифических антител КПС компонентами, образующими с последними копмплекс, т.е.АИА. ^ таким образом, по результату реакции ингибиции. предполагалось наличие или отсутствие в исследуемых образцах сывороток АЛА. . .;:Н(!#Н"

Указанным методом было исследовано 34 сыворотки; из них 30 сывороток больных с серорезистентносью и 4 здоровых донора.

^ .Ишунологические исследования (М - ИФА. - абс. и опреде-Мниб^АИА) проводились в лаборатории общей иммунологии отдела иммунологии ИЭМ СПб (руководитель'лаборатории д.м.н. П.Г.Назаров).

^ ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ '

-Анализ заболеваемости сифйлисом. Как следует из рис.1, самые высокие показатели заболеваемости сифилисом в Санкт-Петербурге за последние 25 лет былй зарегистрированы в 1973 г. - 41,6 на 100 тыс. жителей: в период с 1975 г. по 1978 г. число больных было относительно стабильным <36 - 38 случаев на 100 тыс.). В течений последующей декады число больных и, соответственно, пока-затели^заболеваемости снизились почти в 5 раз - с 35,7 в 1979 г. до 7,6 н'£ 100 тыс. в 1989 г., когда в городе было зарегистрировано,минимальное число больных. Затем в течение 5 лет был отмечен почти десятикратный рост - дб 74.9 на 100 тыс. в 1993 г.

Показатели заболеваемости сифилисом в Санкт-Петербурге за первре-полугрдие 1994 г. и 1993 г. составили соответственно 66,3 И 27,3 нЗ®100 ТЖ. жителей. А в«Течение 9 месяцев 1994 г. было зарегистрировано уже более 5 <йыс. случаев сифилиса, что почти в 1.5 раза ^льше по сравнению со всем 1993 г., когда было выявлено 3711 больных'. - 1

В дальнейшем продолжается боЛёе значительный рост сифилиса в нашем городе| Так. при годовом отчете ГорКВД за 1995 г. зарегистрировано 12819 больных (по сравнению с 8350 в 1994 г.). а относительный ^показатель вырос за 2 года с 74,9 в 1993 г. до 264,9 в 1995 г! на 100 тыс. жителей.

Причиной роста сифилис^ во времена перестройки как нашего общества в целом, так и сифилидологии, в частности явился отказ многих медицинских работников от использования "традиционных"

Заболеваемость сифилисом и случаи серорезистентности в С.-Петербурге

Рис. 1

методов работы в эпидочаге и отказ больных от вторжения в их личную жизнь, появление многочисленных официальных кабинетов для анонимного лечения больных . а также вознзнкновения широчайших возможностей конфиденциального лечения у частнопрактикующих врачей (Чайка H.A. и Смирнова Т.е., 1994).

Трудно представить, что при высоких темпах роста заболеваемости сифилисом число больных с серорезистенгностью может резко уменьшаться.

Снижение больных с различными формами серорезистентности с 224 случаев в 1993 г. до 141 в 1994 г. можно объяснить, во-первых - введением новых рекомендаций по лечению сифилиса МЗ РФ. что дало право просто снять столь значительное число пациентов со спецучета, а, во-вторых, влиянии "субъективных" факторов на естественный эпидемический процесс (лечение у частных врачей, в коммерческих структурах и прочих медицинских учреждениях без официальной регистрации больных). Принимая во внимание многолетние данные о заболеваемости сифилиса в Санкт-Петербурге, можно предположить, что истинное число больных с серорезистентностью в настоящее время должно быть гораздо больше зарегистрированного.

Из 224 пациентов с серологической резистентностью после специфического лечения сифилиса преобладали мужчины - 124 случая. что составляет 55.4% наблюдений.

Из анализа возраста следует, что как среди мужчин, так и среди женщин основная группа больных находилась в возрасте 20-50 лет, с максимумом в интервале 30-40 лет, 64%, при этом 55,4% были разведены, либо не состояли в браке.

Если ранее отмечаются недостаточно высокий уровень образования у больных сифилисом, то сейчас же, ситуация изменилась: основным контингентом явились лица со средним и высшим образованием - 174 случая. 77.7%. Причем уровень среднего и высшего образования в группе до 30 лет составил 86.2%.

Среди мужчин и женщин с серорезистентностью преобладали работающие: среди мужчин практически равным было число рабочих и служащих (п = 59 и п = 56). у женщин доминировали служащие (п =52), а 13.5% не работали - это были, в основном, домохозяйки, инвалиды и пенсионеры.

Группа больных т. н. "повышенного риска" среди мужчин составила 31% (п ■ 38) с преобладанием работников транспорта, а среди

женщин - 3755 (n ■ 37). из которых большинство 29% работали в сфере обслуживания.

Среди неквалифицированных больных доминировали подсобные рабочие, грузчики, уборщицы. В целом, на группу "повышенного риска" среди больных с серорезистентностью пришлось 33,5% случаев.

Из рассмотренных случаев "официально" злоупотребляли алкоголем 21% пациентов (п = 47) - бытовое пьянство зарегистрировано в 57.5% (п = 27), хроническим алкоголизм - в 20 случаях (42,5%).

Вообще же алкоголь употребляет в "небольшом количестве" (по мнению пациентов), но достаточно регулярно (от 3 до 5 раз в неделю) - 92% больных.

Из приведенных данных следует, что пьянство и алкоголизм являются важным фактором в распространении как сифилиса, так и его серорезистентных форм.

Поэтому не случайно в нашей группе случаев 44% вели аморальный образ жизни - случайные и беспорядочные половые связи зарегистрированы у 98 больных (мужчин - 52. женщин - 46).

Процент активного выявления больных достаточно высок и составляет 61%. Причем наибольшее количество активно выявленных больных зарегистрировано при серологическом обследовании (п = 113).

Подводя итог социально-эпидемиологической характеристике больных, отметим, что в результате проведенных нами исследований был еще раз подтвержден специфический контингент больных с серорезистентностью и их социально-негативное поведение - 92% злоупотребляли алкоголем. 44% вели аморальный, гомосексуальные отношения зарегистированы в каждом пятом наблюдении.

Этим, видимо, объясняется, что источники заражения выявлены лишь у 28% больных.

В исследуемой группе 58% пациентов (п = 130) были практически здоровы. Естественно, это были лица молодого возраста.

В 42% (п = 94) отмечалась патология внутренних органов, из них незначительная - в 30% (п = 69), хотя в этой группе целесообразно выделить перенесенный инфекционный гепатит в каждом третьем наблюдении. Из хронических сопутствующих заболеваний доминировали поражения сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца и ее осложнения) - 8.5% (п ■ 19). туберкулез -1,8% (п - 4) и онкологические процессы - 0.9% (п - 2).

В 80% случаев серорезистентность развилась из скрытых форм

сифилиса (n ■* 179). причем в 61.255 из скрытого раннего (п- 137). Необходимо напомнить, что это данные до введения новых инструкций по лечению сифилиса от 1988 г.. когда считалось, что истинная серологическая резистентность может развиваться после лечения как ранних, так и поздних форм сифилиса.

Из заразных форм сифилиса преобладали больные со вторичным рецидивным - 13% (п - 30). а затем - вторичным свежим сифилисом - 5.4% (п 12).

Доказано, что результаты исследования спинномозговой жидкости могут оказать помощь при дифференциации истинной и относительной серорезистентности (Лубашевская-Зенина Л.Н.. 1961, 1969: Дунаева Г.О.. 1992; Aloi et al.. 1987).

Хотя до сих пор является дискутабельным вопрос о целесообразности проведения люмбальной пункции не только до. но и после специфического лечения у больных без клинических проявлений со стороны нервной системы.

При ликворологическом исследовании в различных стадиях заболевания чаще диагносцируются являения скрытого сифилитического менингита (ССМ). При ССМ субъективные расстройства отсутствуют. Неврологическая симптоматика также отсутствует или выражена крайне незначительно и носит стертый характер.

По данным А.И.Ломыскина и соавт. (1979), Л.В.Павлик и со-авт. (1983), патологический ликвор отмечен у 10 - 20% больных первичным сифилисом. 20 - 30% больных вторичным свежим и до 50% при вторичном рецидивном и скрытых формах сифилиса до начала лечения.

При анализе развития серорезистентности через год после лечения среди 224 пациентов было произведено исследования ликвора в 72% (п — 161). Выявлены специфические поражения нервной системы у 15% больных (п - 24). В 23 случаях отмечался именно скрытый сифилитический менингит.

При изучении ликвора учитывались ее основные показатели. Самые частые из них - наиболее чувствительная РИФ (из серологических реакций): плеоцитоз отмечался в 53% случаев; число Л в 1 мм3 колебалось от 8 до 250: реакция Панди выявлялась несколько чаще, чем реакция Нонне-Апельта: повышение белка наблюдалось у незначительного числа больных.

ССМ развился у 2 пациентов со вторичным рецидивным сифили-

сом и в 21 случае из скрытых форм инфекции.

В этих случаях можно с уверенностью говорить о неэффективности специфической терапии, которая может быть связана с особым состоянием возбудителя заболевания, либо с несоответствием выбранной методики лечения, которую больные получили в 80-е годы, когда апробировались и применялись разнообразные схемы лечения.

При назначении метода и схем лечения учитывались: возраст больного, сопутствующие заболевания, эпидемиологические показания. В 93% назначалась различная неспецифическая терапия. Во всех случаях первичного серопозитивного и и вторичного свежего сифилиса применялся непрерывный метод лечения пенициллином и бициллином или ускоренный метод Б.А.Зенина. Начиная со вторичного рецидивного сифилиса, 11% больных получили VI курсов комбинированной терапии (АБ и соли тяжелых металлов по методике 1976 г.), но большинство больных было пролечено по ускоренному методу (400000 ед. пенициллина через 3 часа в течении 2В дней).

Лечение по непрерывному методу пенициллином и бициллином, разработанному BMA и ЦКВИ, получили 10,7% (п -24), а по схемам ЦКВИ - ХНИКВИ (сдвоенный курсовой пенициллином и тяжелыми металлами пролечено 35% (п = 79).

Обращает внимание, что курсовые методики лечения к началу 90-х гг. использовались гораздо реже, уступая место ускоренным схемам терапии.

При анализе изучения амбулаторных карт (п = 36) и историй болезней выяснено, что 16% больных употребляли алкоголь, прерывали курсы терапии (особенно при хр. перемежающих методах лечения), что несомненно повлияло на развитие серрезистентности.

Сроки наблюдений за больными колебались от 2-х до 12 лет, с максимумом 4-5 лет - 83% (п = 186). Дополнительную терапию получили 78% пациентов (п = 175).

При многообразии существующих методов дополнительного лечения в конце 80-х начале 90-х годов врачи выбирали чаще ускоренные схемы терапии, методы ЦКВИ - ХНИКВИ и курсовой метод (до 75%).

Эффективность проведенной терапии в первую очередь оценивалась по негативации, либо по снижению позитивности или по динамике изменения титра реагинов в RW.

После проведения дополнительных курсов терапии, в основном

на 3-5 году клинико-серологического наблюдения РВ с кардиоли-пиновым антигеном негативировалась в 79% (п=178), причем в оставшихся 18% (п = 46) титры реагинов снизились и составили в 14% разведение 1:5. в 4% - 1:10 и лишь у 7 пациентов оставались на достаточно высоком уровне от 1:20 до 1:40.

Несколько иначе происходила негативация реакции Вассермана с более чувствительным и специфичным трепонемным антигеном.

После дополнительной терапии следует, что полная негативация наступила лишь в 56% (п - 126), а в 40% (п = 88) титры значительно снизились (1:5-1:10), у 10 больных » 1:20 и 1:40.

Следующий этап в решении судьбы пациента - оценка динамики т.н. высокочувствительных реакций - РИФ и РИБТ.

По общему мнению, после полноценного лечения положительным результатам РИФ прогностического значения не придается, т.к. РИФ может держаться положительной в течение всей жизни пациентов (относительная резистентность). Это относиться не только к больным с поздними формами инфекции, но и к категории вторичного рецидивного и скрытого раннего сифилиса, когда лечение начинается в сроки более 6 месяцев от момента заражения.

Иначе обстоит дело с РИБТ. Положительная РИБТ после лечения первичного и вторичного свежего сифилиса признана прогностически необлагоприятным фактором и свидетельствует о неудачно проведенной терапии.

В случаях вторичного рецидивного и скрытого раннего сифилиса. при качественном лечении (специфическом и неспецифическом), в отсутствие симптомов сифилитического поражения нервной системы и внутренних органов, при нормальном составе спинномозговой жидкости диагноз истинной серорезистентности ставить не следует, несмотря на любые результаты стандартных серологических реакций, а также РИБТ. Здесь уместно напомнить, что, чем больший срок проходит с момента инфицирования, тем чаще не достигается микробиологическое излечение и удается добиться только клинического излечения без бактериологической санации организма.

В случаях лечения поздних форм сифилиса к оценке положительной РИБТ отношение должно быть еще более "мягким". По мнению большинства авторов в дополнительных курсах терапии такие пациенты вообще не нуждаются.

Исследование результатов РИФ и РИБТ в нашей группе свиде-

тельствует о подтверждении вышеуказанных взглядов. Так, РИФ после основного и дополнительных курсов терапии негативировалась лишь в 1 случае, у больного с первичным серопозитивным сифилисом в анамнезе.

Негативация РИБТ не наступила в 83% (п - 186). В остальных же случаях после основного и дополнительного лечения мы вправе расценивать ее результаты как отрицательные.

Правда, в оставшихся 11% (п = 38). процент иммобилизации бледных трепонем колебался от 20 до 50.

Согласно инструкции, это слабоположительный результат, который не свидетельствует о сифилитической инфекции, но должен настораживать практического врача.

Без тенденции к снижению процента иммобилизации бледных трепонем реакция осталась резко положительной в 11% (п = 50). Снижение РИБТ произошло в 73% (п = 136), в интервале от 50 до 80% иммобилизации.

При сравнении диагнозов, из которых развилась серорезис-тентность. выяснилось, что процент иммобилизации до 50 отмечался к моменту снятия пациентов с учета у больных с ранними формами заболевания. Тем не менее,врачи все еще находились в "плену" положительного комплекса КСР, РИФ и РИБТ. а пациенты с диагнозом серорезистентность либо серорезистнентный сифилис наблюдались на клинико-серологическом контроле, а зачастую, в "интересах больного" продолжали получать дополнительную терапию.

Не следует забывать, что в ряде случаев положительные результаты КСР. РИФ и РИБТ могут держаться длительное время, а зачастую искусственно поддерживаться при различных неблагоприятных условиях (онкологические заболевания, туберкулез), а также при беременности.

По данным А.А.Студницына и Н.М.Туранова (1969) РИБТ дает положительные результаты при отсутствии сифилиса в 3% случаев, среди которых женщины вообще превалируют над мужчинами в соотношении 3:1 (Темиргалиева С.А.. 1974).

А при беременности еще более часто встречаются ложноположи-тельные КСР,РИФ и РИБТ.что приводит к гипердиагностике сифилиса.

Известно, что острые ложно-положительные серологические реакции особенно часто выпадают в последние сроки беременности и часто держатся в первые 10 дней после родов (Лубашевская-

Зенина JI.H.. 1969; ШинскийГ.Э. и соавт.. 1991).

Вообще же количество ложно-положительных серореакций у беременных составляет в среднем 2% наблюдений, что зачастую приводит к ошибкам диагностики (Дьяченко Л.А. и соавт., 1984; Абдул-лаев А.X. и соавт.. 1989; Борисенко К.К. и соавт.. 1989; Шмаков В.В. и Жабчиц И.е.. 1989; Rawstrom S.A. 8. Bromberg К., 1991).

В связи с этим нами были изучены 409 сочетанных случаев беременности и сифилиса за 10-летний период по Санкт-Петербургу, прослежена судьба рожениц и новорожденных.

Социально-эпидемиологическая характеристика беременных, больных сифилисом мало чем отличалась от среднестатистической характеристики венерических больных: употребляли алкоголь 78%; в каждом втором случае наблюдались беспорядочные половые связи: 56% были разведены, либо не состояли в браке.

По серологии, либо клиническим данным, сифилис в 66% беременности был активно выявлен в женской консультации.

Общепризнано, что в большинстве случаев положительные серологические реакции составляют единственное проявление сифилиса у беременных. Эта аксиома нашла подтверждение и в нашей группе наблюдений, где в 40% были диагностированы скрытые формы сифилиса.

Все беременные лечились по схемам ИЗ РФ от 1976 - 1988 гг.. однако, часть из них не успела получить полноценной терапии к рождению ребенка. Беременность была прервана в 84.3% (п - 346). В 2% (п » 8) отмечались выкидыши, в 1 случае - замершая беременность.

Роды принимались в 13.2% (п - 54). из них здоровых детей было 37. мертворождение с признаками врожденного сифилиса в 6 случаях, больные сифилисом дети зарегистрированы в 11 наблюдениях. В 8 случаях диагносцирован ранний скрытый врожденный сифилис и в 3 - специфических явления остеохондрита II степени.

У 17 матерей, которые родили больных детей, при постановке на учет были следующие диагнозы: сифилис вторичный и рецидивный в 2 случаях, скрытый ранний - в 13 случаях и скрытый поздний - в 2 наблюдениях.

Анализируя данные результаты, очевидно желание матерей прервать беременность, дабы не искушать судьбу.

Факт рождения 37 здоровых детей свидетельствует об эффективности проведенной терапии.

Причиной выкидышей и замершей беременности врачи, несомне-но, считают сифилис.

Необходимо заметить, что все 17 случаев мертворожденных и больных детей пришлись на тех матерей, которые были выявлены на поздних сроках беременности, из-за непосещения женской консультации или из-за позднего обращения туда. Естественно, что полноценного лечения они не получили. Вероятно, причины такого безразличного отношения к себе и будущему ребенку являются следствием их социально-эпидемиологической характеристики, которая свидетельствует о том, что в большинстве случаев среди беременных женщин, заразившихся сифилисом, преобладали лица с социально-негативным поведением: употребляющих алкоголь, ведущих беспорядочную половую жизнь, не работающих.

Все 11 детей с ранним врожденным сифилисом были своевременно пролечены и к концу специфической терапии ни в одном случае серорезистентности установлено не было.

Наши данные совпадают с исследованиями Ф.А. Зверьковой и со-авт.(1989), которые за 20-летний период из 57 пролеченных больных с врожденным сифилисом отметили серорезистентность лишь в одном наблюдении, тогда как у детей, болеющих приобретенным сифилисом, нередко наблюдалась (более чем у 1/3 больных) сероре-зистентсноть. которая, как у взрослых, зависело от давности существования сифилитической инфекции в организме или от срока начала специфической терапии от момента инфицирования, от качества проводимого лечения, от общего состояния здоровья, от возраста ребенка, глубины поражения организма больного сифилитической интоксикацией.

Отсутствие развития серорезистентности у детей, страдающих врожденным сифилисом, вероятно, связано с тем, что дети поступали в клинику на 7 - 10 день после рождения, им сразу начиналось специфическое и общеукрепляющее лечение (трансфузия плазмы, альбумина. крови, витаминов и др.).

У 9 матерей после проведенного полноценного, а затем и дополнительного лечения была зарегистрирована серорезистентность (в соответствии с инструкциями 1976 года).

Хотя сейчас очевидно, что во всех 9 случаях была проявлена гипердиагностика серорезистенстности. т.к. все пациентки получили лечение по поводу поздних форм сифилиса.

Двух таких больных удалось обследовать с помощью теста Ig М - РИФ - абс. который как и ожидалось, показал отрицательный результат.

По результатам иммунологических критериев диагностики среди обследованных беременных выявлено б случаев ложно-положительных реакций на сифилис. Хотя официально они установлены в трех случаях (положительные результаты РВ с низкими титрами реагинов и

отрицательная РИБТ с отрицательной Ig М - РИФ - абс.). В трех

наблюдениях, несмотря на показанные отрицательные данные иммунологических тестов, а также данные анамнеза (здоровый муж. отрицание внебрачных половых связей, отсутствие клинических проявлений) - по результатам "классической" серологии выставлен диагноз скрытого раннего сифилиса, сделаны аборты, проведено специфическое лечение, после которого КСР. РИФ и РИБТ быстро негативирова-лись.

Иы считаем ненапрасным включение в раздел серорезистентнос-ти главы о современном течении сифилиса у беременных, т.к. пусть даже и незначительные количественные результаты из 409 наблюдений (9 случаев относительной серорезистентности. 3-е ложнопо-ложительным и 3 - с сомнительными реакциями на сифилис) должны настораживать практических врачей в отношении поспешности выводов и назначения специфического лечения, особенно в случаях отсутствия клиники сифилиса.

Из представленных наблюдений следует, что в ряде случаев латентного течения болезни и особенно при серорезистентности серологическая диагностика не всегда бывает достоверна.

В таких условиях возрастает значимость оценки гуморального иммунитета пациента, в частности, определение Ig М, трепонемос-пецифичность которых общепризнана (Карагезян H.A. и соавт.. 1985; Максудов Ф.И. и соавт.. 1989; Muller F. undZoaR.Z.. 1974- Steman W.. 1991). Авторы считают, что наличие Ig М - антител является признаком персистентности патогенной бледной тре-

понемы в организме хозяина.

Известно что Ig М являются первым классом иммуноглобулинов. появляющихся в ответ на внедрение инфекции и они же первыми исчезают после полноценного специфического лечения.

Кроме того. Ig М не проходят через плацентарный барьер во время беременности: следовательно, положительная реакция Ig М -

РИФ - абс свидетельствует о сифилисе у новорожденных.

Определить эти антитела можно в реакции иммунофлюоресцен-ции. предварительно подготовив исследуемую сыворотку.

По данным J.R.Cohen et al. (1967) за рубежом широкое применение нашел способ очистки фракции Ig М - крови посредством гельфильтрации с применением ультрагеля АСА - 34 на колонке -26/100 или применением в качестве фильтра сефадекса 200. а также центрифугирование в градиенте плотности по Winkler. В дальнейшем с очищенной фракцией Ig М ставится (РИФ - абс), которая также носит название 19 S - Ig М - FTA - abs, так как в качестве испытуемой сыворотки применяется фракция 19S - Ig М, а в качестве вторичных антител - меченная ФИТЦ анти- 19S - Ig М - монокло-нальная античеловеческая сыворотка против Ig М.

В нашей стране предпринята попытха модификации данного метода заменой сефадекса - 200 силахромом СХ - 3 отечественного производства (Кубась В. Г. и соавт., 1989).

Однако, отсутствие надлежащей технической базы, не позволяет широко внедрить их в практическом здравоохранении РФ.

Модифицированный способ диагностики сифилиса, основанный на определении иммуноглобулинов фракции М путем инкубирования испытуемой сыворотки со стафилококковым реагентом, содержащим сухой белок А, с последующей постановкой РИФ - абс прост, не требует дорогостоящей аппаратуры, доступен любой лаборатории.

0 высокой надежности свидетельствуют 248 наблюдений. Из них 102 пациента наблюдались с серорезистентностью после проведенного лечения и 146 человек обследовались ца сифилис. Из 146 обследованных специфические проявление на коже и слизистых отсутствовали в 82% (п - 120),а в Ш (п = 26) отмечались различные морфологические элементы. В группе с клиническими проявлениями у 15 больных обильные высыпания сопровождались невысокими титрами реагинов в реакции Вассермана 1:10 у 8 больных и 1:20 у семи с трепонемным антигеном.

РИФ - абс как с очищенной (Ig М). так и стандартной (неочищенной) сыворотками показали 4*. что подтвердило диагноз вторичного свежего сифилиса.

У остальных 11 пациентов отмечались периодически появляющиеся положительныые RW 2+ либо 4+ с титрами реагинов 1:5 и слабоположительная РИФ ++ (п » 8) либо РИФ 4+ (п - 3) с отрицательной

РИБТ.

Во всех указанных случаях РИФ - абс с очищенной сывороткой (Ig М) дала отрицательный результат, что свидетельствует о лож-ноположительных серологических реакциях. Эти больные клинически наблюдались с артропатическим псориазом (п = 2), псориатической эритродермией (п - 1), лимфомой кожи (п » 2), токсикодермией (n = 1) и крапивницей (п - 2).

В 120 случаях постановки Ig И - РИФ - абс у лиц с обследованием на сифилис без клинических проявлений преобладали пациенты с единичными положительными КСР либо микрореакциями, находящиеся на стационарном лечении в клниках СПбГМА - 76% (п » 91).

Во всех случаях наряду с исключением латентных форм сифилиса ставилась РИБТ и РИФ как с очищинной. так и с неочищенной сыворотками.

В двух случаях был подтвержден диагноз скрытого раннего сифилиса (РИБТ - 100%. Ig М - РИФ - абс 4+).

В 89 наблюдениях РИБТ была отрицательной, а стандартная РИФ оказалась либо слабоположительной (2+) либо (4+) у 6 больных. Во всех 6 случаях тест Ig М - РИФ - абс дал отрицательный результат, что позволило исключить (наряду с отрицательной РИБТ) сифилис.

Все 91 стационарный больной проходили лечение по поводу тяжелой соматической патологии: туберкулез легких, цирроз печени, ревматизм, ишемическая болезнь сердца с различными осложнениями.

Оставшиеся 24% обследованных (п = 39) наблюдались амбула-торно по направлению из районных КВД и женских консультаций: 8 пациентов обратились как половые контакты больных сифилисом, 7 беременных с положительной КСР без специфических высыпаний на коже и 24 решили анонимно провериться для исключения сифилиса.

У 1 пациента, сдавшего анализ на 10-й день после полового контакта с больной вторичным свежим сифилисом. Ig М - РИФ - абс дала слебоположительный результат (2+). а через 3 дня Ig М - РИФ - абс стала резкоположительной. в связи с чем было начато превентивное лечение.

В остальных 7 случаях как КСР. так и РИФ - абс с очищенной и неочищенной сывороткаи были отрицательные.

Из 7 наблюдений за беременными в одном случае диагносциро-ван скрытый ранний сифилис (на 37-й неделе беременности) с пос-

ледующим рождением больного ребенка.

В трех случаях единично-выпавшие слабоположительные результаты РВ не подтверждались ни РИБТ. ни М - РИФ - абс, т.е. расценены как ложноположительные.

У 24 здоровых пациентов, решивших по каким-либо причинам "провериться" на сифилис, тест 1§ М - РИФ - абс показал отрица-етльный результат.

Из 224 больных, стоящих на учете в районных КВД по поводу серорезистентности после лечения сифилиса, удалось привлечь к обследованию модифицированным тестом 102 пациентов.

Напомним,что в 83% (п - 84) серорезистентность развилась из поздних форм сифилиса: сифилиса скрытого раннего - (п = 51). скрытого позднего - (п = 29) и неуточненного - (п = 4).

В остальных 17% (п » 18) можно говорить о развитии серорезистентности из ранних форм сифилиса: в 3 случаях из вторичного свежего, в 10 - из вторичного рецидивного и 5 - из раннего скрытого сифилиса со сроком заражения до 6 месяцев.

Титры реагинов в РВ у больных с ранними формами сифилиса к моменту развития серорезистентности с кардиолипиновым либо с трепонемными антигенами были без тенденции к снижению лишь у 3 больных (2 - вторичный рецидивный. 1 - скрытый ранний сифилис).

Как мы и ожидали, в большинстве наблюдаемых случаев - 64% (п = 65) 1%, М - РИФ - абс. показало отрицаетльный результат.

Следовательно, здесь речь идет об относительной серорезистентности. не требующей дополнительной специфической терапии, тем более, что все 65 пациентов начали лечение по поводу поздних форм инфекции (вторичного рецидивного - 3: скрытого раннего -29:скрытого позднего - 29 и скрытого неуточненного сифилиса -4).

Косвенным признаком относительной серорезистентности является снижение титра реагинов в РВ в 41 случае и процента иммобилизации бледных трепонем в РИБТ у 25 пациентов.

В остальных 37 наблюдениях РИФ - абс как с очищенной (1® М), так и со стандартной сыворотками показали положительный результат (в 26 случаях 4+ и в 11 случаях 3+ позитивности). что свидетельствует об активности процесса и необходимости проведения дополнительной терапии.

Титры же реагинов у больных с поздними формами сифилиса оставались на тех же уровнях, как и при установлении диагноза в

70% (п - 59). а в 30% (п - 25) вообще периодически при сероконт-роле давали отрицательный результат.

РИБТ была положительной во всех случаях, правда, с разным процентом ииммобилизации: с максимумом от 80 до 100% в 70% (п =71) ив 30% (п = 31) с процентом иммобилизации от 51 до 80%.

Уже по приведенным данным можно предположить, что не у всех больных после основного лечения развилась истинная серорезис-тентность, т.к. налицо имеющаяся положительная динамика снижения титра реагинов в РВ при ранних и ряде поздних формах сифилиса, снижение позитивности РИБТ, а также наличие изначально поздних скрытых форм сифилиса в большинстве наблюдаемых случаев дополнительного лечения.

0 природе развития истинной серорезистеностности у 37 пациентов судить трудно,хотя налицо факт злоупотребления больными алкоголя, в ряде случаев - перенесенный гепатит, в связи с чем,возможно, проведенное лечение оказалось недостаточно качественным.

Предлагаемый способ очистки иммуноглобулинов с последующей постановкой РИФ - абс. обладает широким спектром применения в сифилидологии.

Так, ^ М - РИФ - абс. может быть использован при диагностике лиц, инфицированных бледной трепонемой и находящихся в инкубационном периоде, а также позволяет отдифференцировать те половые и тесные бытовые контакты с заразными больными сифилисом, которые не заразились, т.е. целенаправленно проводить превентивное и профилактическое лечение.

С помощью данного способа легко оценивать активность процесса при серорезистентности, отличать серорецидив от реинфек-ции, а также устанавливать в ранние сроки после рождения наличие или отсутствие врожденного сифилиса без манифестных проявлений заболевания.

Предлагаемый способ дает возможность отличать ложноположи-тельные реакции от истинных серопозитивных. что особенно важно в период беременности, когда регистрируется довольно высокий процент ложноположительных реакций, кроме того, данный способ позволяет оценивать, произошла ли санация организма от сифилитического антигена или нет, т.е. может служить критерием излеченнос-ти.

За последнее время достаточно полно изучено формирование гуморального иммунного ответа как при сифилисе вообще, так и се-рорезистентности в частности. В связи с чем задача дифференцированного определения изотипов специфических антител весьма актуальна в сифилидологии из-за широкого спектра применения этого исследования (Антоньев А.А. и соавт.. 1991; Ройт А.. 1991; Gschanit F., 1989).

С конца 80-х гг. для серодиагностики сифилиса все шире используются различные вида иммуноферментного анализа (ИФА) (Бабий А.В., 1985,1988; Петрова Е. и соавт., 1989; Беднова В.Н., 1990: Найденова Ю. В.. 1991).

Исследование А. В.Котровским (1986) образцов сыворотки крови и ликвора больных сифилисом показало высокую специфичность (99,Ш и чувствительность (98,9%) метода. При этом установлено участие в ИФА и РИФ одних и тех же антител и показано, что антигены из патогенных и культуральных трепонем могут использоваться в ИФА с одинаковой эффективностью (Рассказов Н.И. и соавт.. 1990, 1991; Van der Sluis J.J., 1992).

Для регистрации специфических антител Ig G и Ig М классов используются разные подходы, в частности, с помощью моноспецифических антисывороток к мм- и гамма-цепям иммуноглобулинов, конъ-югированных с ферментом (при определении антител иммунофермент-ным методом) илн с использованием Staphilococcus aureus, содержащего А-протеин для избирательной элиминации из исследуемой сыворотки Ig М - антител (например, в реакции иммунофлюоресценции "РИФ - абс").

Целью работы была разработка модифицированного и более дешевого метода определения Ig М- антител в прямом иммунофермент-ном анализе с применением стафилококкового реагента и испытание нового метода для обследования больных сифилисом.

В работе использовали сыворотки крови 46 больных различными формами сифилиса и 4 здоровых доноров. В группе больных у 6 человек клинически был диагносцирован первичный сифилис со сроками заражения от 1 до 2 месяцев, у 6 человек скрытый ранний сифилис с длительностью заболевания от 1 до 2 лет, у 4 человек скрытый поздний сифилис с длительностью заболевания от 3 до 5 лет, у 20 больных была установлена серорезистентность, и решался вопрос о дополнительном лечении.

В результате исследования были определены высокие уровни специфических М- и - А- антител в случаях первичного и скрытого раннего сифилиса, их умеренное повышение при скрытом позднем и отсутствие антител этих изотипов у доноров, а также переболевших сифилисом и снятых со спецучета.

Причем 1е М все же доминируют над 1е А по степени позитивности.

У больных с истинной серорезистентностью также определяются указанные субклассы иммуноглобулинов в отличие от относительной серорезистентности, где М отсутствуют.

Полученные данные свидетельствуют о наличии корреляции между уровнями специфических М - и А - антител. Коэффициент корреляции для этих двух показателей составил 0,93 (Р<0,05). Столь высокая степень совпадения указывает на то. что антитела изотипа А могут служить маркером активности сифилитического процесса и наряду с М - антителами использоваться в диагностике. Наш материал не повзоляет сделать какие-либо выводи о сходстве или отличии в динамике и точной антигенной специфичости ^ А - и 1%, М - антител, однако изучение этих вопросов заслуживает внимания.

Таким образом, современная серологическая диагностика серорезистентности направлена на выявление активности патологического процесса, но не раскрывает конкретную причину стойкой позитивности специфических серологических реакций при отсутствии клинических данных. Изучаемый спектр иммуноглобулинов не дает полной информации о том. что лежит в основе антителообразования: наличие активного либи скрытого инфекционного начала или "внутреннего образа" антигена, т.е. аутоантиидиотипических антител, являющихся продуктом каскада естественных иммунологических реакций.

Нами предлагается рассмотреть механизм формирований относительной серорезистентности. связанный с иммунологическими идио-тип-аинтиидиотипическими взаимодействиями.

Впервые о наличии в молекулах иммуноглобулинов идиотипов сообщили В.И.Иоффе и соавт.(1974) и Канкель и Лосс с соавт. (цит. по ИЬопоГГ, 1975). изотип является уникальной характеристикой антител определенной специфичности, а также клона, продуцирующего эти антитела, появление в организме антител новой специфич-

ности сопровождается появлением нового идиотипа. который, в свою очередь,расценивается иммунной системой как антиген, вызывая формирования антиидиотипических антител (АИА).

Одним из свойств АИА является их способность воспроизводить структурные и, что особенно важно, некоторые функциональные свойства номинального антигена, способность АИА нести "внутренний образ" патогена и вызывать специфический иммунных ответ на последний, установлена для реовирусов. полиовирусов. вируса бе-шества, вируса гепатита В. возбудителя гонореи (Nisonoff А. & Lamoyi, 1981; Clucci G «. Waksal S.D., 1987). Мы полагаем, что одной из главных причин формирования относительной серорезис-тентности при сифилисе являются сетевые идиотипические взаимо-дествия в иммунной системе. Ни одна из других существующих точек зрения на механизмы фомирования серорезистентности (например, наличие L-, цист- и зернистых форм Тг. pallidum) не может объяснить этот феномен.

Длительное течение инфекционного процесса прдполагает ис-тественное развитие всего спектра иммунологических реакций, включая образование АИА в ответ на антитела к возбудителю. Хорошо известно, что присутствие в организме антигена - основное условие не только для начала, но и для поддержания иммунного ответа. Элиминация антигена (например, при применении антибиотиков в случае, когда в качестве антигена выступает инфекционный агент) прерьвает иммунный ответ, предотвращая его развитие и приводя к отмене формирования всех его последующих этапов, в т.ч. иммунологической памяти (Сафронов Б.Н.. 1984; Gray & Skarvall. 1988: Cray L Matzinger, 1991). Можно предполагать, что при манифестном начале сифилитического процесса назначение антибиотиков прерывает как развитие инфекции, так и развертывание всего каскада иммунологических реакций, что, как известно, приводит в конечном итоге к выздоровлению больного и серологической негативации. В отличие от этого, у больных с длительным скрытым течение инфекции создаются условия для продвижения к более поздним стадиям иммунного ответа с формированием идиотип-андиотипических сетевых реакций, которые, по-видимому, отличаются от иммунологических рекаций начального периода меньшей зависимостью от патогена и, следовательно, относительной нечувствительностью к тепрапевти-ческим воздействиям (применение антибиотиков). Совокупность этих

факторов создает условия для автономизации сетевых идиотип-инти-диотипических взаимодействий у таких больных, приводя к формированию и длительной персистенции относительно замкнутого иммунологического цикла, не реагирующего на проводимое лечение даже после исчезновения инфекционного начала. Функционирование такого "стерильного"иммунологического цикла будет проявляться длительным поддержанием продукции антител к антигенам бледной трепонемы за счет индуцирующего влияния антиидиотипических антител на соответствующие идиотип-позитивные Т- и В-клетки, составляющие клеточный базис иммунологической памяти. Относительная сероре-зистентность удовлетворяет этим условиям и может формироваться на основе описанных патогенетических механизмов.

Ключевым моментом в решении выдвинутой концепции несомненно является выявление АИА в крови больных. В настоящее время нами пролучены первые данные по исследованию 34 сывороток крови, из них 30 сывороток больных с серорезистентностью и 4 контрольные сыворотки здоровых доноров.

По диагнозам намеренно были взяты сыворотки крови больных с предположительно истинной серорезистентностью (п = 12) и относительной (п » 18).

Виды серорезистентности основывались на данных анамнеза (длительность болезни от момента заражения до установки диагноза, качества лечения, злоупотребление алкоголя, сопутствующие заболевание), серологии (титры реагинов в РВ, данные РИФ и РИБТ) и иммунологическхи тестов - М - РИФ - абс, М - ИФА - абс.

АИА определялись против трепонемоспецифических 1е М, а также С - антител по результатам реакции ингибиции ИФА. Считалось, что снижение оптической плотности в лунках ниже титра контрольноположительной сыворотки происходит за счет связывания трепонемоспецифических антител КПС АИА - ми.

Из 12 случаев предположительно истинной серорезистентностью (там. где м - РИФ - абс либо ИФА-абс были положительными) АИА определялись лишь в двух случаях в незначительном разведении (до 1:40). В остальных 10 наблюдениях, также как и у контрольной группы здоровых доноров. АИА отсутствовали.

В 18 случаях относитлеьной серорезистентности присутствовали АИА как в реакции ингибиции с М. так и с 0 в различных разведениях (от 1:40 до 1:10, 240). Столь высокие разведения

свидетельствуют о значительном количестве АИА у пациентов, способных поддерживать "ложную" серологическую память.

Известно, что заражение бледной трепонемой вызывает в организме сложный клеточно-опосредованный иммунный отклик. По мнению C.S.Pavia et al. (1986), гуморальный иммунитет играет небольшую роль в полной элиминации сифилитической инфекции, а клеточная система иммунного отклика является важным защитным механизмом. Данные, полученные авторами, свидетельствуют о том, что состояние аллергии или иммуносупрессии имеет место уже на ранних ста-дях, а при сероризестентности нарушается популяционное соотношение Т-клеток, характеризующееся значительной активацией в количественном и функциональном плане Т-супрессоров (Максудов Ф.М.. 1985; Sell S.. 1993).

При активности Т-супрессоров супрессируется функция Т-хел-перов, В-клеток и. следовательно, наработка антител.

В связи с тем, что больные с серорезистентностью чаще страдают нарушением Т-клеточного звена иммунитета, в неспецифическую терапию таких пациентов стали включать лекарственные средства, нормализующие иммунные нарушения: метилурацил, нуклеинат натрия, спленин, Т-активин, милдронат и др. (Бахметова Т.М.. и соавт., 1988: Антоньев А.А. и соавт., 1991; Главинская Т.Д. и соавт., 1991; Глозман В.Н. и соавт., 1991; Омаров И.М. и соавт.. 1991).

При изучении иммунного статуса у больных с серорезистентностью нами уже выявлена выраженная напряженность реакций гуморального иммунитета, проявляющаяся стойкой позитивностью серологических реакций: КСР. РИФ. РИБТ. Ig М - РИФ - абс. Ig М - ИФА.

Учитывая, что по мнению большинства авторов (Васильев Т.В. и соавт.. 1978; Главинская Т. А. и соавт., 1989) ведущим в иммунно-патогенезе серорезистентности лежит активация супрессорного звена Т-клеточного иммунитета, мы целенаправленно исследовали у наших пациентов лишь эти параметры.

В связи с чем у больных определялись субпопуляции Т-лимфо-цитов, а именно - Т-хелперов и Т-супрессоров.

Одним из наиболее доступных и возможных вариантов определения иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов является определение чувствительности лимфоцитов к теофиллину, их дифференциальной способности к розеткообразованию с эритроцитами барана после преинкубации с теофиллином.

Указанным способом были обследованы 72 пациента с сероре-зистентностью.

Учитывая, что нами уже выработаны критерии диагностики истинной и относительной серорезистентности - больные были разделены на две предполагаемые группы.

Контролем послужили 12 здоровых доноров. Из результатов следует, что у пациентов с серорезистентностью имеется статистически достоверное незначительное снижение общего количества Т-лимфоцитов и более значительное снижение Т-хелперов.

При этом количество Т-супрессоров значительно превышает показатели в контрольной группе. В группе больных с предполагаемой истинной серорезистентностью (п = 32) количество Т-супрессоров более доминирует над Т-хелперами, в связи с чем Т-х/Т-с коэффициент, объективно отражающий состояние Т-системы иммунитета в этой группе больных резко снижен и равен 1.16. Хотя и у больных с относительной серорезистентностью отмечаются аналогичные диспропорции: Т-х/Т-с коэффициент ■ 1,57.

Таким образом, показатель угнетения Т-снстемы иммунитета -отношение содержания Т-хелперов и Т-супрессоров - уменьшен по сравнению с нормой почти в два с половиной раза.

В связи с необходимостью нормализации Т-клеточного звена иммунтитета нами предложен иммуномодулятор " Леакадин", разработанный Институтом органического синтеза АН Латвии, г.Рига и впервые примененный в дерматологии к.м.н. М.Е.Рябининой (1987).

Леакадин приводит к уменьшению содержания Т-супрессоров и нормализации соотношения Т-х/Т-с. повышению цитотоксичности природных киллеров и моноцитов. Леакадин легко проникает через ге-матоэнцефалический барьер, а также хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и достигает максимальной концентрации в течение первого часа с момента введения. Противопоказан препарат при хронических заболеваниях печени, почек, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, гипертонической болезни II-III стадии, чем и объясняется применение препарата в 72 из 102 случаев пациентов с серорезистентностью.

Препарат применялся внутрь, после еды. по 0.1 х 2 раза в течение 10 дней (1-й курс) с Ю-дневным перерывом; на курс лечения 1-2 курса терапии.

Больные с предполагаемой истинной серорезистентностью

(n = 32) получали леакадин совместно со специфической терапией (инъекции пенициллина по 1 млн. ед. х б раз в сутки в течение 28 дней). Больные с относительной серорезистентностью (п *= 40) получали 1-2 курса леакадина амбулаторно. без АБ терапии.

После проведенной терапии в группе больных с истинной серорезистентностью наибольшие изменения коснулись содержания Т-суп-рессоров. которые уменьшились до значений, близких к показателям контрольной группы, а также к увеличению Т-хелперов. что, в свою очередь, привело к относительной нормализации Т-х/Т-с коэффициента. 8 группе с относительной серорезистентностью также отмечено снижение, хотя менее значительное. Т-супрессоров и повышение Т-хелперов с аналогичным увеличением Т-х/Т-с коэффициента.

Общее количество Т-лимфоцитов после проведенной иммунокор-рекции увеличилось в обеих группах, чуть значительнее у пациентов с относительной серорезистентностью.

После проведенного лечения у 40% (п ■ 29) пациентов КСР остались без динамики, у 18% (п ■ 13) констатирована негативация или слабоположительные результаты КСР, у 11% (п » 8) - снижение титров реагинов, а у 31% (п = 23) - частичная негативация, носившая обратимый характер (через 6-12 месяцев).

Из приведенных данных следует, что как истинная, так и относительная серорезистентность сопровождается статистически достоверным снижением общего количества Т-лимфоцитов. в среднем на 15% (Р=0,03), Т-хелперов - на 31% (Р < 0,005) и увеличением количества Т-супрессоров на 27% (Р < 0,05) по сравнению с показателями контрольной группы.

Комплексные иммунологические исследования пациентов с серорезистентностью после лечения леакадином показали, что данный метод является патогенетически обоснованным.

При снятии с учета больных с серорезистентностью практические врачи часто оказываются в трудном положении.

Многие авторы (Овчинников Н.М., 1967, 1974; Милич М.В., 1968, 1972; Васильев Т.В.и Сазонова Л.В., 1971; И.Л.Петрова и соавт., 1986; Schoter, 1976; Zaja et al., 1977) считают, что если после полноценного лечения и при отсутствии сифилитической патологии со стороны внутренних органов и нервной системы эти реакции остаются положительными, их можно расценивать как следовые реакции, как серологический "рубец" перенесенной инфекции,

не производя дальнейшего долечивания и своевременно снимая таких больных со специфического учета. В таких же случаях наблюдается подобное отношение к стойко положительным результатам КСР при условии полноценности терапии и отсутствии висцеропатий специфического характера.

При определении характера серорезистентности врачи ориентируются на первоначальный диагноз, общее состояние больного, качество полученного им лечения и динамику серологических реакций. При неполноценном лечении, наличии в анамнезе или в период лечения тяжелых заболеваний, интоксикаций имеется больше данных о том, что при остающихся после лечения положительных серологических реакциях следует диагностировать истинную серорезистентность и больному необходимо назначить дополнительное лечение. В настоящее время, когда преобладающими стали непрерывные и ускоренные схемы лечения, при которых больные, как правило, в короткий период получают полноценное лечение, основными критериями являются первоначальный диагноз и динамика серологических реакций, что к сожалению, является недостаточным (Фришман М.П.. 1984; Панкратов В.Г. и Каменко И.И.. 1988).;

В литературе постоянно указывается на небходимость поиска новых диагностических методов при серорезистентности. в частности. в модификациях, обеспечивающих выявление специфических 1§ М (Павлова Е.В. и Яковлева Н.И., 1991; Тацкая Л.С.. 1991).

Так. по мнению Г.Ф. Тимченко (1991) при истощении испытуемых сывороток крови антигенным диагностикумом против М человека происходит связывание как неспецифических, так и частично специфических анти - М сывороток.

Предложенные нами модифицированные и высокочувствительные методы диагностики (1§ М - РИФ - абс, 1е М - ИФА - абс. АИА) без сомнения дополнят показания как к дополнительному лечению (истинная серорезистентность), так и к снятию больных с клинико-се-рологического контроля при "следовых" реакциях.

Сроки контроля за лицами, окончившими противосифилнтическое лечение, являются главнейшим критерием качества проведенной терапии. Чем длительнее срок контроля, тем достовернее результаты. Поэтому с целью оценки той или иной методики лечения авторы подвергали всестороннему обследованию пациентов через 5-10-20 лет и более после его окончания или даже снятия с учета. Так.

В.М.Тарновский (1904) наблюдал за 50 больными приобретенным сифилисом в течечние 20-30 и даже 40 лет.

Сейчас, после внедрения ускоренных и уплотненных методов терапии, когда негативация происходит в сроки до 1 года после лечения такая необходимость столь длительного наблюдения, естественно. отпала.

Хотя в нашей группе 1855 (п » 40) пациентов с серорезистент-ностыо наблюдались более пяти лет. а в 8 случаях от 8 до 12 лет.

При беседе с лечащими врачами КВД выяснилось, что гнетущее чувство положительной серологии у ряда больных граничило с сифи-лофобией.

Нам кажется вообще спорным вопрос о пребывании на КСК больных. леченных по поводу ранних форм сифилиса до 3-х лет. т.к. по средне-статистическим данным негативация КСР у данных" пациентов в 94% случаев наступает в течение года после лечения.*

При установлении истинной резистентности,конечно вопрос о сроках пребывания на КСК должен решаться индивидуально.

При этом необходимо применять комплекс основных критериев '' диагностики, включающий:

- данные анамнеза (чем больший срок прошел от момента заражения. тем меньше вероятность бактериологического излечения):

- наличие сопутствующей патологии (хр.интоксикации. тяжелая соматическая отягощенность);

- анализ качества проведенного первичного лечения: - данные серологии (отсутствие снижения титра реагинов в РВ после основного лечения, более скептическое отношение к т.н. высокочувствительным реакциям - РИФ и РИБТ);

- положительные результаты тестов ^ М - РИФ - абс, либо ИФА - абс:

- отрицательные результаты, либо низкий титр в реакции ин-гибиции ИФА при регистрации АИА.

При условии применения указанных критериев диагностики истинной серорезистентности необходимо специфическое лечение, включающее массивные дозы пенициллина, вводимые внутривенно, т.к. методы дополнительного лечения, не отличающиеся от основных схем первичной терапии, как правило не приводят к успеху.

Наблюдения таких пациентов на КСК должно быть строго индивидуальным в сроки от трех до пяти лет.

При определении относительной серорезистентности возможна лишь иммунокоррекция пациентов с последующим снятием с КСК (даже при условии положительных КСР. РИФ и РИБТ) в сроки до трех лет.

В случаях первично-леченных поздних форм сифилиса при отсутствии поражения внутренних органов и нервной системы вопрос о серорезистентности вообще не ставится н при отрицательных результатах предложенных иммунологических тестов больные подлежат снятию с КСК в установленные сроки.

Из изложенного выше следует, что отсутствие сегодня единых подходов по вопросу диспансеризации пациентов с серорезистентностью привело к ряду искусственных сложностей, которые вполне устранимы.

Во-первых, при существующем положении отмечается негативная моральная сторона, сказывающаяся на психике пациентов, которые зачастую вынуждены несколько лет "дополнительно" посещать клини-ко-серологический контроль.

Во-вторых, врачи вынуждены прибегать в ряде случаев к силе закона по принудительному вызову в диспансер практически здоровых людей.

В-третьих, уже определены экономические затраты на обслуживание больных сифилисом как в стационарных, так и в амбулаторынх условиях, из чего следует, что сокращение сроков клинико-сероло-гического контроля благодаря предложенным критериям диагностики принесет значительный экономический эффект и благотворно повлияет на социальную реабилитацию пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны критерии диагностики, позволяющие дифференцировать серологическую резистентность после первичного лечения сифилиса на истинную (абсолютную) и относительную.

2. На основании изучения 224 пациентов установлено, что истинная серорезистентность развивается из ранних форм сифилиса и обусловлена сохранением в организме бледной трепонемы. Относительная серорезистентность формируется в случаях поздно начатого лечения по поводу вторичного рецидивного и скрытого раннего сифилиса с длительностью болезни более 6 месяцев и обусловлена выработкой АИА.

3. Основными возможными факторами в развитии истинной серо-резистентности является недостаточная специфическая терапия, хроническая алкогольная интоксикация и тяжелая сопутствующая патология.

4. При анализе 409 сочетанных случаев сифилиса и беременности в 2% установлено развитие относительной серорезистентнос-

ти.

В результате несвоевременной диагностики сифилиса у беременных в И наблюдениях диагносцирован ранний скрытый врожденный сифилис.

С помощью предложенных иммунологических тестов у беременных, проходящих обследование на сифилис в ряде случаев доказан ложноположительный характер не только КСР. но и РИФ, и РИБТ.

5. На основании изучения 102 больных с серорезистентностью при помощи тестов ^ М - РИФ - абс., либо ИФА - абс. истинная серорезистентность определена лишь в 3655 наблюдений.

В результате обследования на сифилис 146 больных установлен хирокий спектр применения в сифилидологии указанных тестов, позволяющий установить: наступившее заражение сифилисом уже на 10-тые сутки; врожденный сифилис без манифестных проявлений в первые дни после рождения: диагносцировать реинфекцию; отличить ложнололожительные реакции от истинных.

6. Предложена новая концепция формирования относительной серорезистентности, сввязанная с иммунологическими идиотип-анти-идиотипическими взаимодействиями.

На основании изучения 30 сывороток крови больных с серорезистентностью установлено, что АИА в высоких титрах реакции ин-гибиции ИФА встречаюся у пациентов с относительной серорезистентностью.

Определены основные направления дальнейших исследований в

этой области.

7. В результате изучения Т-клеточного звена иммунитета у 72 пациентов установлено, что серорезистентность может быть обусловлена и поддерживаться повышенной супрессорной активностью, в связи с чем в качестве неспецифической терапии проведена иммуно-коррекция леакадином.

8. После применения 1-2 курсов леакадина отмечено заметное оживление факторов неспецифической защиты и специфического имму-

нитета Коэффициент Т-х/Т-с вырос от 1.16 до 2.1В: КСР негативи-ровались в 185?, у 11* зафиксировано снижение титров реагинов, а в 31? отмечена частичная негативация, носившая обратимый характер.

9 В результате исследования разработаны вопросы диспансе-ризаиии больных с разтичными видами серорезистентносги.

ПРАКТИЧЕС. КИЕРЕКОМЕНДАЦИИ

1 В практической деятельности сифилидологов должен быть включен предлагаемый метод очистки иммуноглобулинов сыворотки крови с последующей постановкой ^ М - РИФ - абс либо ИФА -абс , обладающей рядом преимуществ с имеющимися ¿налогами.

2 При установлении диагноза истинной серорезистентности требуется дополнительное специфическое лечение включающее в/в введение пенициллина массивными дозами и наблюдение на КСК до 5-ти пет.

При относительной серорезистентности достаточно лишь имму-нокорригирующей терапии и наблюдении на КСК до 3-х лет.

3 При постановке диагноза скрытого позднего и неуточненно-ги сифилиса лицам старше 50 лет не следует полагаться только на санные серологии и немедленно начинать специфическую терапию.

Наряду с предложенными иммунологическими критериями диагностики необходим тщательный онкологический поиск, качественное обследование, лечение сопутствующих заболеваний с клиникс-серо-погическим наблюдением за больными до уточнения диагноза.

4. Учитывая, что леакадин не оказывает побочного действия, его применение можно рекомендовать в амбулаторынх условиях в качестве иммуномодулятора у больных с повышенной супрессорной активностью при серорезистентности.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 0 целесообразности ликворологического обследования при снятии о учета больных ранним сифилисом // Вестн. дерматол и венерол - 1985. - N 8. - С 64 - 67 (соавт И.И. Ильин, Е.А Арлангельская).

< Сифилис и алкоголизм Меры борьбы и профилактики // Тез.

докладов Пленума ВНМОДВ, - Душанбе, 1Э88. - С. 29.

3. Клиннко-эпндемиологическая характеристика беременных больных сифилисом // Акт. вопросы дерматологии и венерологии: Сб. научн. тр. -Горький, 1989. -С.66-70 (соавт. В.А.Пирятинская,

A.Г.Звездочкин).

4. Особенности течения сифилиса при повторном заражении // Акт. вопросы дерматологии и венерологии: Сб. научн. тр.

- Горький. 1989. - С. 83-86 (соавт. Е.И. Архангельская,

B.А. Пирятинская).

5. Исходы беременности у женщин, больных сифилисом // Тез. докладов VI Всерос. съезда дерматол. и венерол. - М., 1989. -

C.59-60.

6. К вопросу о серорезистентности при сифилисе // Тез. докладов Дагестанской конф. дерматол. и венерол. - Махачкала. 1990.

- С. 152-153 (соавт. В.А.Пирятинская, А.М.Лалаева).

7. Значение Фракции иммуноглобулинов И в диагностике серо-резистентного сифилиса // Новейшие данные о патогенезе и лечении хр. дерматозов - В сб. научн. практ. конф. дерматол. и венерол. Латвии, Рига. 1990. - С. 49-50 (соавт. М.Е. Старченко. Р.И, Гракович).

8. Определение активности процесса при серорезистснтннх

у-тя А™;"- ' - 7. " '.Г

В. А. Г'р??7икскл.':).

9. Изменчивость вирулентности Следних трепален под влнлнасм гелио-экологических ф*ктсрсв /,' Тсс. дек;. г._.ч. дерматол. и ьенерел., Сверл.".с с к. ICSI. - С. 86ЧТ

М.Е.Старченко. Р.И.Гракович).

10. Критерии диагностики серорезистентного сифилиса // Тез. докладов II съезда дерматол. и венерол. респ. Беларусь, Минск, 1992.- С.20 (соавт. Ы.Е.Старченко, В.А.Пирятинская).

И. Частота регистрации серорезистентных форм сифилиса в Санкт-Петербурге // Тез. докладов VI съезда дерматол. и венерол. Украины, Харьков, 1992.- С. 90.

12. Новое в диагностике сифилиса // Тез. докладов VI съезда дерматол. и венерол. Украины, Харьков. 1992.- С. 91 (соавт. И.Е.Старченко. Р.И.Гракович).

13. Сифилис и беременность // Охрана здоровья населения:

сб. научн. тр. СПб.. 1993.- С. 59-60 (соавт. М.Е.Старченко, В. А. Пнрятинская).

14. Медико-социальная характеристика больных серорезистент-ныи сифилисом // Охрана здоровья населения: сб. науч. тр.- СПб.. 1993.- С. 44-45 (соавт. М. Е. Старченко. В.А.Пирятинская).

15. Моделирование и пргнозирование сифилиса в динамике // Тез. докладов Иежд. конгресс болезней, передающихся половым путем. Финляндия. Хельсенки. 1993.- С. 42-43 (соавт.М.Е.Старченко. Р.И.Гракович).

16. Модификация метода диагностики сифилиса // Тез. докладов Межд.конгресс болезней, передающихся половым путем. Финляндия, Хельсенки, 1993. - С. 44 (соавт. М.Е. Старченко. Р.И. Гракович).

17. Значене определения фракции иммуноглобулинов М в диагностике сифилиса // Вести, дерматол. и венерол.. 1994. - N 1. -С. 9-11 (соавт. М.Е. Старченко. Р.И. Гракович).

18. Критерии диагностики истинной серорезистентности при сифилисе // Матер. XXXI научн. практ. конф. дерматол. и венерол.. СПб.. 1994.- С.18-19.

19. Иммунологические механизмы формирования серорезистентности при сифилисе // Акт. вопросы патогенеза и диагностики некоторых заболеваний вн. органов, СПб.. 1995.- С.48-52 (соавт. П.Г.Назаров. Е.В.Касаткин).

20. Новая модификация ИФА-метода диагностики инфекционного процесса, основанная на определении специфических 1§ М-АТ // Тез. докладов Юб. конф. лор. специалистов, СПб., 1994.- С.31-34 (соавт. П.Г.Назаров. Е.В.Касаткин).

21. Значение определения антиидиотипических антител в развитии серорезистентности при сифилисе // Тез. докладов VII Рос. съезда дерматол. и венерол., Казань. 1996.- С.45-46 (соавт. П.Г.Назаров).

22. Способ диагностики сифилиса // Рац. предложение УД 4/91 14.01.91. ГУЗЛ.

23. Способ диагностики сифилиса //Авт. свидетельство на изобретене Н 1811052 от 10.10.92. ВНИИГПЭ.

24. Болезни, передающиеся половым путем // Метод, рекомендации для студентов и клинических ординаторов. СПб.ГМА. 1996.28 С. (соавт. В.А.Пирятинская, А.Г.Звездочкин).