Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Профилактика послеоперационных осложнений при панкреатодуоденальной резекции

На правах рукотк и

ЧАЛХАХЯН Лусеген Хачатурович

ПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ

14 00 14-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007

РЛЬОТД ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОС'1 ОВСКИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНС1И1УI» ФКДЬРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОМ МРДИЦИПСКОН

ПОМОЩИ

(директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю С Сидоренко)

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

Ю. А.Геворкян

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор Е.Д. Чирвина

- доктор медицинских наук, профессор И.И. Кателышцкнй

Ведущая организация: - Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится <4>^>> КЛ 2007 г в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан _» ¿С/ 2007 г

Ученый секретарь совета по защите /

докторских и кандидатских диссертаций, /

доктор медицинских наук, профессор, /

член-корреспондент РАМН Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В последние годы отмечается неуклонный рост числа больных опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны (Демин ДИ и соавт, 1997, Алибегов РА и соавт, 1999) Основным методом лечения остается хирургическое вмешательство - панкреатодуоденальная резекция (ПДР), отличающаяся высокой гравматичностью Этим объясняется значительное число осложнений в послеоперационном периоде и высокая летальность - 21-35% (Демин Д И и соавт, 1997, Алибегов РА и соавт, 1999, Харченко ВП и соавт, 2000, Паткнко Ю И , Котельников А Г , 1998, 2006, San М J , 1984, Lillemoe и соавт , 1993) Риск радикальных операций и особенно их неудовлетворительные огдаленныь результаты приводят к преобладанию паллиативных операций при опухолевом обструкции желчных путей, хотя в последние годы имеются более оптимистичные наблюдения (Забазный Н П , 1998, Артемьева Н Н и соавт , 1999, Шабунин А В и соавт , 1999, Патютко Ю И , Котельников А Г , 1998, 2006)

В последние годы ведется активный поиск способов оптимизации послеоперационного обезболивания после длительных абдоминальных операциях, к каким относится панкреатодуоденальная резекция (Стаканов AB и соав! , 2002)

Среди методов профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита большое значение отводится медикаментозным средствам В соответствии с общепризнанной в настоящее время ферментативной теорией, любое повреждающее действие этиологического фактора на поджелудочную желе ¡у вызывает образование гипотетического фермента цитокиназы (Губергриц IIb, Христич Т Н , 2000) Данный фермент активирует трипсин, который вызывает аутокаталитическую реакцию Решающее значение в процессе аутоактивации ферментов придают нарушению равновесия в системе трипсин-ингибшор трипсина, сопровождающемуся дефицитом последнего (Maigolius Н S , 1995) Патологическое действие трипсина заключается не только в непосредственном ауюдигестивном эффекте, сколько в воздействии на кровеносные сосуды

Трипсин повышает проницаемость сосудов, переваривая их стенки, вследствие чего развивается отек, кровоизлияния и тромбы Кроме того, из разрушенных панкреатоцитов выделяется липаза, которая посредством фосфолипазы-А проникает в клетку и гидролизует внутриклеточные триглицериды с образованием жирных кислот (Костюченко А Л и соавт , 2000, 2005) Следовательно, неимение панкреатического секрета из поврежденных ацинарных клеток и протоков в паренхиму железы и брюшную полость является одной из причин послеоперационных осложнений

Широкое распространение для предупреждения послеоперационных осложнений при хирургии панкреатодуоденальной зоны, для снятия ферментной токсемии получили ингибиторы протеаз, эффективность которых зависит от пути и частоты введения, а также от концентрации в области поджелудочной железы (Костюченко А Л , 2000) Создать значительную концентрацию препарата можно путем внутривенного или внутриартериального введения больших доз препарата, что технически сложно и экономически невыгодно Применение хирургами однократного обкалывания железы раствором новокаина с ингибиторами ферментов, малоэффективно, так как не создает в ткани железы длительной терапевтической концентрации препарата Поиск способов введения препаратов в область поджелудочной железы, длительно поддерживающих терапевтическую концентрацию в органе, является важной хирургической проблемой, которая может быть разрешена применением направленной фармакотерапии за счет использования в качестве микроконтейнеров клеток крови (Дмитриева Л А , Кирдей Е Г , 1995, Левин И Г и соавт , 1998, Тайгулов Е А , 1991)

Идея селективного воздействия фармакологических средств на определенные клетки была актуальна всегда, но приблизиться к ее разрешению удалось лишь в настоящее время благодаря разработке и внедрению в клиническую практику методов направленного транспорта Направленная терапия лекарственных веществ характеризуется высокой эффективностью и минимальной токсичностью и позволяет в зоне, охваченной патологическим процессом.

создать высокую концентрацию вводимого препарата, максимально снизить нежелательные реакции организма на медикаментозное воздействие, снизить терапевтическую дозу препарата и кратность введения Такой способ лечения отличается использованием различных носителей или векторов, обладающих тропностью к определенным органам или их клеткам Для достижения данной цели возможно применение микроконтейнеров, в качестве которых могут выступать клетки крови (Костюченко A J1, 2000) В данной работе реализация идеи направленного транспорта лекарств будет осуществлена путем использования эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в качестве контейнеров для доставки лекарственных средств

Панкреатодуоденальная резекция характеризуется значительной операционной травмой и резкими сдвигами гомеостаза, что несомненно делает актуальной разработку новых схем введения анестезии, позволяющих избежать развития интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений, В последние годы в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте академиком РАМН Ю С Сидоренко разрабатываются методы лечения онкологических больных, основанных на введении лекарственных веществ на ау-тосредах организма и направленных на снижение побочных эффектов в сочетании с повышением эффективности их специального действия

Показано изменение фармакодинамических и фармакокинетических свойств химиопрепаратов (Владимирова Л Ю , 2000, Солдаткина Н В , 2000), препаратов для проведения наркоза (Шульга А В , 2000), введенных на аугок-рови иаутоплазме

Учитывая необходимость совершенствования лечения болевого синдрома у онкологических больных, и опираясь на успешный опыт указанных методов, академиком РАМН Ю С Сидоренко предложено использовать аутоплазму, как среду для введения анальгетиков (Тен И А , 2005)

Таким образом, поиск новых способов послеоперационного лечения больных раком гепатопанкреатодуоденальной зоны, несомненно, актуальная задача, чему и будет посвящено наше исследование

Цель исследования снижение числа послеоперационных осложнений ¡а счет применения новых способов введения наркотических анальгетиков и ингибиторов протеаз на аутосредах организма у больных раком билиопанкреато-дуоденальной зоны

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 разработать новый способ введения наркотических анальгетиков на плаше содержащей спирт,

2 изучить фармакокинетику наркотического анальгетика предварительно инкубированного на плазме, содержащей спирт,

3 изучить фармакокинетику ингибиторов протеаз предварительно инкубированного на эритротромболейкомассе,

4 изучить состояние пациентов в послеоперационном периоде при разработанной схеме обезболивания, заключающейся во введении наркотического анальгетика предварительно инкубированного на плазме содержащей этиловый спирт, и разработанном способе коррекции гомеостаза, заключающемся во введении ингибиторов протеаз предварительно инкубированных на эритротромболейкомассе, во время и после выполнения ПДР на материале Ростовского научно-исследовательского онкологического института за период с 2000 по 2004 годы

Научная новизна работы

Впервые в целях предупреждения послеоперационного панкреатита у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны, которым была произведена панкреатодуоденальная резекция, применен способ введения морфина гидрохлорида на аутоплазме, содержащей этиловый спирт

Впервые была изучена фармакокинетика и влияние на состояние каллик-реин-кининовой системы морфина гидрохлорида, вводимого внутривенно после предварительной инкубации с аутоплазмой, содержащей этиловый спирт

Впервые у больных после проведения панкреатодуоденальной резекции для профилактики развития послеоперационного панкреатита применен метод экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом, инкубированным с аутоэрш-

ротром болей комассой

Впервые была изучена фармакокинетика и влияние на состояние каллик-реин-кининовой системы гордокса, вводимого внутривенно после предварительной инкубации с аутоэритротромболейкомассой

Практическая значимость работы

Разработана и применена в клинике схема послеоперационною обезболивания, заключающаяся во введении наркотического анальгетика предварительно инкубированного на плазме содержащей этиловый спирт Разработан и применен в клинике способ коррекции расстройств гомеостаза при панкреагодуо-деналыюй резекции, возникающих в результате пересечения и травмирования ткани поджелудочной железы, заключающийся в ведении ингибиторов протеаз предварительно инкубированных на эритротромболейкомассе

Разработанные способы просты в применении, не нуждаются в использовании дорогостоящей аппаратуры и могут быть широко использованы в клинике при обширных абдоминальных вмешательствах, а также при операциях по поводу доброкачественных и злокачественных заболеваниях поджелудочной железы

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная схема анестезиологического пособия и способ коррекции расстройств гомеостаза, возникающих при пересечении поджелудочной железы, внедрены в практическую работу Ростовского научно-исследовательского онкологического института, кафедры онкологии РГМУ, онкодиспансеров городов Шахты, Таганрога, Ростова-на-Дону Обучено 5 специалистов на рабочем месте

Основное положение, выносимое на защиту

Включение в комплекс послеоперационного лечения больных раком би-лиопанкреатодуоденальной зоны, которым было произведено оперативное вмешательство (панкреатодуоденальная резекция), способов введения морфина гидрохлорида и гордокса на аутосредах организма обеспечивает снижение час-

юты развития послеоперационных осложнений

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 20 сентября 2007 года

Публикации Материалы диссертации изложены в 3 печатных работах

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 53 отечественных и 60 зарубежных источников Работа содержит 30 таблиц и 36 рисунков

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

Коллектив хирургов Ростовского научно-исследовательского онкологического института обладает большим опытом лечения больных раком головки поджелудочной железы Радикально оперировано 362 пациента

Сорока восьми пациентам контрольной группы в ходе панкреатодуоденальной резекции послеоперационное обезболивание проводили по традиционной схеме В основной группе больных (56 пациентов) осуществляли оптимизацию фармакологического обеспечения послеоперационного обезболивания

После пересечения поджелудочной железы в контрольной группе ингибиторы протеаз вводили внутривенно капельно, после растворения в физиологическом растворе хлорида натрия В основной группе ингибиторы протеаз инфу-зировали предварительно инкубированными на тромболейкомассе Панкреато-дуоденальная резекция в основной и контрольной группах выполнялась традиционно, по принятой в РНИОИ методике

Основную группу больных составили 56 пациентов, пролеченных в РНИОИ с 2000 по 2004 гг Большинство пациентов были в возрастной группе

от 5 1 до 60 ле г. Средний возраст больных составлял 56 лет (рис. 1). Среди них было 26 женщин и 30 мужчин (рис. 2).

Из 56 больных основной группы рак головки поджелудочной железы был диагностирован в 34 случаях (60,71%), рак БД С в 16 (28,57%), рак двенадцати перстной кишки - в 4 (7,14%), рак дистального отдела холедоха в 2 (3,57%).

61

1-60 лет

Старше 70 лег

41-50 лет 7%

Рис. 1. Распределение больных но возрастным группам (п = 56).

Рис. 2. Распределение больных по полу и возрасту в основной группе (п = 56).

Гистологическая структура опухолей представлена в таблице I. У больных имелась высокодифференцированная аденокарцинома - 12 (21,43%), умеренно-дифференцированная аденокарцинома - 28 (50,00%), низкодиффереицирован-ная аденокарцинома - 13 (23,21%), умереннодифференцированный плоскоклеточный рак-2 (3,57%), перстневидноклеточный рак - 1 (1,79%).

Распределение больных основной группы по стадии заболевания согласно V классификации Международного Противоракового Союза представлено в таблице 2

Сопутствующая патология, диагностированная у пациентов основной группы, представлена в таблице 3

Таблица 1

Гистологическая структура опухолей в основной группе больных (п = 56)

П<н оло! нческпп п нн опухоли Абсолюшое число Процсп |

Высокодифференцироваиная адемокарцинома 12 21 4*5

Умерснподифференцированная адемокарцинома 28 50 (К)

11и недифференцированная адемокарцинома 13 23 21

Перыиспшшоклетомный рак 1 1 79

Умереннодифференцированный плоскоклешчныи рак 2 3 57

Всего 56 100

Таблица 2

Распределение больных основной группы (п = 56) по стадиям заболевания согласно классификации злокачественных опухолей Международного Противо-

ракового Союза (издание V)

Стадия | TNIVI | Число больных [ Процент

1'.ис | олопки поджелудочной железы

Стация И TiNoMo 9 16 07

Стадия 111 А T2N1M0 15 26 79

T,N|M„ 7 12 50

Стадия IV (А) Г4Ы,М„ 2 3 57

T4N:M„ 1 1 79

Всею 34 60,71

Рак большого дуоденального соска

Стадия II А TiNnMii 6 1071

TiNoMo 4 7 14

С нщия III T,N,Mo 6 10 71

Всею 16 28,57

Рак двенадцатиперстной кишки

С|адия II TiNiiMo 1 1 79

T4N(iMo 1 1 79

Стация III TiN 1 Mo 2 3 57

Всею 4 7,14

Рак днеталыюго отдела холедоха

Стадия II T2N„M„ 1 1 79

Стадия 111 hN,M„ 1 1,79

Всего 2 3,57

Таблица 3

Структура сопутствующих заболеваний в основной группе пациентов (п=56)

Сопутствующие заболевания Число больных Принт |

Артериальная гииертепзия 1 степени 2 3.57

Артериальная гииертепзия II степени 5 8.93

Артериальная гииертепзия III степени 6 10.71

1 loci инфарктный кардиосклероз 2 3.57

Ишемическая болезнь сердца 4 7.14

Хронические обструктивныезаболевания лёгких 3 5.36

Хронический пиелонефрит 2 3.57

Варикозная болезнь вен нижних конечностей 2 3.57

ВСЕГО: 26 46.43

Контрольную группу радикально оперированных больных составили 48 пациентов, пролеченных с 1995 по 1999 годы.

Средний возраст больных составлял 54 года (рис. 3).

Рис. 3. Распределение больных контрольной группы по возрасту (п - 48).

Среди них было 22 женщины и 26 мужчин (рис. 4).

Из 48 больных контрольной группы рак головки поджелудочной железы был диагностирован в 26 случаях (54,17%), рак большого дуоденального соска - в 18 (37,50%), рак двенадцатиперстной кишки - в 2 (4,17%), рак дистального холедоха - в 2 (4,1 7%).

25

Рис. 4. Характеристика больных контрольной группы по полу и вочрасту (п = 48).

Гистологическая структура опухолей представлена в таблице 4. У больных имелась высокодифференцированная аденокарцинома - 10 (20,83%) пациентов, умереннодифференцированная аденокарцинома - 22 (45,83%), низко-дифференцированная аденокарцинома - 15 (31,25%), высокодифференцирован-ный плоскоклеточный рак - 1 (2,08%) (табл. 2.8).

Таблица 4

Гистологическая структура опухолей в контрольной группе больных (п = 48)

Патологическим тип опухоли Абсолютное число Процент

Высокодифференцированная аденокарцинома 10 20,83

Умереннодифференцированная аденокарцинома 22 45.83

11п жодифференцированная аденокарцинома 15 31.25

Высокодифференцированныи плоскоклеточный рак 1 2.08

Всего 48 100

Распределение больных контрольной группы по стадии заболевания согласно IV классификации злокачественных опухолей Международного Противоракового Союза представлено в таблице 5.

Структура сопутствующей патологии в контрольной группе представлена в таблице 6.

Таблица 5

Распределение больных контрольной группы (п = 48) по стадиям заболевания согласно классификации злокачественных опухолей

Международного Противоракового Союза (издание IV)

С1ЯДИ11 | TNM | Чнспо больных | Ироцеш

Рак гоповки иоджелудочнон железы

С гания II I iH,M(, 11 22 42

Стадия III TiNiiMd 6 12 50

TiNiiMo 4 8 33

Сыдня IV (А) UN, Mo 2 4 17

T4N2M„ 3 6 25

Всего 26 54,17

Рак большо! о дуодспально! о соска

С идпя II T2N(iM(i 4 8 33

r,N,iM0 2 4 17

Стадия III r,N,M„ 7 14 58

r2N,M0 5 10 42

Всего 18 37,50

Рак двенадцатиперстном кишки

Стадия 11 TjNoMo 1 2 08

Сгачия III 1 2 08

Всего 2 4,17

Рак днстального отдела холедоха

С 1адия 11 T2N„M„ 1 2 08

С ыдия III t2n,m„ 1 2 08

Всею 2 4,17

Таблица 6

Структура сопутствующих заболеваний в контрольной группе пациентов (п=48)

Coiiyicinyioiuiic заболевания Число больных Процеш

Лрифнальпая i ипергензия II степени 3 6 25

Лр|ерилльмая гипергеншя III степени 3 6 25

llou ипфаркжый кардиосклероз 2 4 17

Ишсмимеская болезнь сердца 3 6 25

Хронические обструктивные заболевания легких 2 4 17

Хроничч.кни пиелонефрит 2 4 17

Варикозная болезнь вен нижних конечностей 3 6 25

ВСЕГО 18 37,50

Межлекарственное взаимодействие морфина и этанола носит аддитивныи

характер Хорошо известно, что этиловый спирт потенциирует влияние наркотических анальгетиков (Коваленко В Н , Викторов А П , 2002) В связи с этим, больным основной группы введение морфина осуществляли после предварительной его инкубации на плазме с добавлением спиртового раствора

Во время операции в основной группе больных раком головки поджелудочной железы внутривенно капельно в качестве анестезиологического пособия вводили 1% раствор морфина гидрохлорида в дозе 1 мл, инкубированного в течение 30 мин при 37°С на 50 мл плазмы с добавлением 5 мл 70% этиловою спирта на 10 мл физиологического раствора Больные с таким анестезиологическим пособием составили основную группу Пациенты с традиционным введением наркотического анальгетика морфина гидрохлорида были объединены в контрольную группу

Больным основной группы при пересекании поджелудочной железы ин-траоперационно вводили гордокс на эритротромболейкоцитарной взвеси Включение гордокса в форменные элементы осуществляли за счет повышения проницаемости клеточной мембраны, образования мембранных пор при добавлении АТФ Органоспецифичность форменных элементов крови определялась в первую очередь свойствами самих форменных элементов, - способностью лейкоцитов мигрировать в очаг воспаления, эритроцитов фиксироваться эритрофа-гоцитирующими клетками, в основном печени и селезенки, способностью тромбоцитов к адгезии на поврежденных участках интимы сосуда

Сама методика фиксации гордокса на клетках крови осуществлялась следующим образом после эксфузии 100-150 мл крови и плазмоэкстракции эрит-ро-тромболейкоцитарную массу инкубировали с ингибитором протеаз гордок-сом в разовой дозе (200 тыс КИЕ), 0,5 мл АТФ в течение 15-20 минут при комнатной температуре и периодическом встряхивании, после чего переливали ее пациенту Сведения о фармакокинетике гордокса свидетельствуют о низкой способности данного лекарственного вещества концентрироваться в клетках крови (Губергриц Н Б , Христич Т Н , 2000) Но добавление в клеточную массу с гордоксом 0,5 мл АТФ приводит к повышению связывания лекарственного

вещест ва клетками крови за счет изменения микровязкости мембран клеток

Современный этап развития анестезиологии характеризуется существенным повышением интереса к фармакокинетическим характеристикам препаратов Фармакокинетика из преимущественно теоретической дисциплины все в большей степени становится прикладной Фармакокинетические модели стали основой для серийно выпускаемых дозирующих устройств Умение оперировать фармакокинетическими понятиями и использовать их в практической деятельности несомненно не только переводит мышление анестезиологов на качественно новый уровень, но и повышает качество пособия и безопасность больных, поскольку многие особенности фармакодинамики напрямую связаны с фармакокинетическими процессами

Введение морфина на плазме с этиловым спиртом у больных основной группы способствует стабилизации его плазменных концентраций на повышенных уровнях, снижению вариабельности значений концентрации лекарственного вещества

Зависимость концентрации морфина гидрохлорида в сыворотке крови от времени после внутривенного введения у больных основной группы можно экстраполировать следующим математическим выражением

у=63,161*ехр -0,289*х, где у - концентрация морфина гидрохлорида в плазме крови в нг/мл, а х -время после внутривенного введения морфина в часах

В контрольной группе указанную зависимость модно выразить следующим математическим выражением

у=66,781*ехр( -0,428*х), где у - концентрация морфина гидрохлорида в плазме крови в нг/мл, а х -время после внутривенного введения морфина в часах

Данные математические модели можно использовать для расчета концентрации морфина гидрохлорида в крови после его внутривенного введения

У больных основной группы по сравнению с контрольной время полувыведения было продолжительнее на 42,9% (р<0,05), объем распределения веще-

ства ниже на 17,6% (р<0,05), общий клиренс выше на 75% (р<0,05) и константа скорости процесса элиминации ниже на 30,3% (р<0,05)

После внутривенного введения морфина гидрохлорида у больных основной группы 35% лекарственного вещества связывается с плазменными протеинами Длительность действия морфина гидрохлорида у больных основной группы в большей степени зависела от перераспределения препарата, чем от его элиминации В этой связи, факторы, приводящие к увеличению времени циркуляции и снижению объема распределения - введение морфина на плазме и потенциирование эффекта этиловым спиртом - способствуют более длительному обезболивающему эффекту

Фармакокинетический профиль морфина гидрохлорида в контрольной группе имел отличительные признаки от пациентов основной группы Сумма констант скоростей межкамерного взаимодействия kl-2 (константа скорости перехода из центральной в периферическую камеру), k 1 -3 (константа скорости перехода из периферической камеры в центральную) и к 1-0 (константа скорости элиминации) для морфина гидрохлорида в основной группе 0,338 в мин была ниже соответствующего показателя в контрольной группе, который имел значение 0,605 Следовательно, изменения фармакокинетики морфина гидрохлорида в основной группе были связаны со снижением плазменного клиренса препарата по сравнению с контрольной группой

После внутривенного введения морфина гидрохлорида в основной группе снижение концентрации этого анестетика проходит три экспоненциальные фазы t| 2ц = 3,8±0,1 мин (распределительная фаза), t|/2|! = 39±0,7 мин (фаза элиминации) t|/2y = 180±1,7 мин (период полувыведения) После введения морфина гидрохлорида в контрольной группе аналогичные показатели имели следующее значение t|/2„ = 2,7±0,3 мин (распределительная фаза), ti/ip = 28±0,9 мин (фаза элиминации) t|/2y = 126+2,1 мин (период полувыведения)

Итак, в основной группе продолжительность действия морфина гидрохлорида значительно увеличивается, смещается зависимость эффекта и концентрации препарата в плазме, снижается плазменный клиренс

Величина мозгового клиренса морфина гидрохлорида у больных основной группы составила в среднем 0,17±0,0002 л/мин, а у пациентов контрольной группы - 0,28+0,0004 л/мин Следовательно, у больных основной группы экстракция морфина гидрохлорида мозговой тканью была меньше на 39,3% (р<0,05) по сравнению с контрольной группой

Для изучения взаимосвязи между тканевым клиренсом морфина гидрохлорида и фармакокинетическими параметрами лекарственного вещества была построена корреляционная матрица между показателями

Анализ корреляционных связей показал, что растворение морфина I идро-хлорида в мозговой ткани зависело от степени удерживания его белками пла!-мы и в основной группе было выражено в большей мере

Потенциирование эффекта морфина гидрохлорида этанолом можно объяснить следующими механизмами, проявляющимися на субклеточном и клеточном уровнях Этанол как мелкая органическая молекула легко растворяется в липидном бислое клеточных мембран, уменьшая при этом их вязкость и увеличивая текучесть (Деримедведь Л В и соавт, 2002) Изменение вязкостно-эластических свойств биомембран вызывает целый ряд различных эффектов изменение структуры и функции рецепторов к ряду медиаторов, в том числе опиатам, дофамину, норадреналину, изменение структуры и функции ферментных систем (№+-К+-АТФазы, ацетилхолинэстеразы, аденилатциклазы и др ), рецепторозависимых ионных каналов и транспортных молекул, ассоциированных с клеточными мембранами (Хаберман Э , 1997)

Таким образом, этанол повышает чувствительность опиатных рецепторов к морфину, что обеспечивает пермиссивный характер взаимодействия между химическими веществами

Идея селективного воздействия фармакологических средств на определенные клетки была актуальна всегда, но приблизиться к ее разрешению удалось лишь в настоящее время благодаря разработке и внедрению в клиническую практику методов направленного транспорта Направленная терапия лекарственных веществ характеризуется высокой эффективностью и минималь-

ной токсичностью и позволяет в зоне, охваченной патологическим процессом, создать высокую концентрацию вводимого препарата, максимально снизить нежелательные реакции организма на медикаментозное воздействие, снизить терапевтическую дозу препарата и кратность введения Такой способ лечения отличается использованием различных носителей или векторов, обладающих тропностью к определенным органам или их клеткам Для достижения данной цели возможно применение микроконтейнеров, в качестве которых могут выступать клетки крови (Костюченко АЛ, 2000) В данной работе реализация идеи направленного транспорта лекарств осуществлена путем использования эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в качестве контейнеров для доставки лекарственных средств

Активность трипсина определяли с помощью BAPNA Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре "Gilford 2400-2" (США)

Калликреиновую активность измеряли при 255 нм, используя ВАЕЕ как субстрат при 37°С Содержание прекалликреина в сыворотке крови определяли упрощенным хроматографическим методом (Пасхина Т С , Кринская А В , 1974)

Антипротеолитическую активность биологических жидкостей определяли, смешивая 5-20 мкл перитонеальной жидкости либо панкреатического сока с 5-20 мкл раствора соответствующего фермента и инкубировали 30 мин при рП 8 и 25С Затем добавляли соответствующий субстрат и измеряли активность трипсина или калликреина вместе с контролем, не содержащим ингибитора

Общую трипсиноподобную активность в перитонеальной жидкости, панкреатическом секрете и сыворотке крови, представляющую собой суммарную активность трипсиноподобных сериновых протеиназ, определяли по скорости расщепления М-альфа-бензоил-Ь-аргинин-этилового эфира (БАЭЭ)

Ингибиторный потенциал рассчитывали как отношение активности протеиназ к активности их эндогенных ингибиторов

Определение показателей кининообразующей системы крови (содержание калликреина, прекалликреина, свободных кининов и ингибиторов калликреина)

проводили по биохимически-спектрофотометрм чес кому методу Т С Пасхиной ОКА и ЭКА определяли с помощью флуоресцентного зонда К-35 Степень сорбции токсичных лигандов (резервная связывающая способность альбумина - РССА) рассчитывали по отношению ЭКА/ОКА, что соответствует отношению свободных связей пула молекулы альбумина к общему количеств) его связей Баланс между накоплением и связыванием токсичных лигандов изучали по коэффициенту интоксикации - КИСМП/ЭКА= (СМП/ЭКА) хЮОО, свидетельствующему о балансе между выработкой и элиминацией токсичных продуктов

Кроме того, у больных основной и контрольной групп в сыворот ке крови определяли амилазу, активность ферментов АсТ, АлТ, уровень билирубина

Результаты исследования

У пациентов основной группы исходный уровень общей трипсиноподоб-ной активности перитонеальной жидкости и панкреатического сока был достигнут через 6 часов после направленной терапией гордоксом с последующим снижением активности к концу суток на 69,1% и 21,7%, соответственно

У больных контрольной группы общая трипсиноподобная активность перитонеальной жидкости и панкреатического сока в первые послеоперационные сутки так и не достигла исходного уровня Причем, в перитонеальной жидкости протеолитическая активность снижалась более прогрессивно, что свидетельствовало о значительном накоплении гордокса во внеклеточной жидкости

Исследование фармакокинетики гордокса в основной и контрольной группах показали, что период полувыведения ингибитора протеаз в основной группе, по данным определения общей протеолитической активности, был более продолжительным по сравнению с показателем в контрольной группе Относительное более медленное удаление модифицированного ингибитора протеаз из кровотока можно связать с замедлением диффузии в межклеточную жидкость, что определяет скорость удаления этих препаратов из крови

У больных основной группы эластоподобная активность перитонеальной жидкости и панкреатического сока достигла исходного уровня к 5 часу после

введения гордокса У пациентов контрольной группы активность эластазы в перитонеальной жидкости снизилась до исходного уровня через 24 часа после введения гордокса, а в панкреатическом соке оставалась повышенной в течение всего периода наблюдения В отличие от пациентов контрольной группы у больных основной группы активность эластазы в перитонеальной жидкости и панкреатическом соке снижалась более прогрессивно, что свидетельствовало о большей эффективности гордокса при направленной терапии

Изменениям общей трипсиноподобной и эластазоподобной активности у больных основной и контрольной групп сопутствовала практически противоположная по направленности динамика антитриптической активности У больных основной группы антитриптическая активность к концу первых суток после операции в перитонеальной жидкости возросла на 264,9%, а у пациентов контрольной группы - на 88% по отношению к исходному к уровню Следовательно, ингибиторный протеазный потенциал местно в зоне оперативного вмешательства у больных основной группы накапливался в большей мере, чем у пациентов контрольной группы

Анализ динамики компонентов калликреин-кининовой системы у больных показал, что после внутривенного введения гордокса у больных основной группы активность калликреина прогрессивно снижалась, а у пациентов контрольной группы оставалась на повышенных значениях При этом, у больных контрольной группы повышение калликреина в крови происходило за счет усиленного перехода прекалликреина в капликреин Нарастание БАЭЭ, агПИ ин-гибиторного потенциала в сыворотке крови у пациентов сравниваемых групп после введения гордокса происходило с близкими по выраженности темпами У больных основной группы по сравнению с контрольной имело место более выраженное накопление ингибитора протеолитических ферментов оь-МГ И гак, в сыворотке крови по сравнению с перитонеальной жидкостью и панкреатическим секретом у больных основной группы различие с контрольными величинами при снижении активности протеолитических ферментов и накоплении ингибиторов протеаз было выражено меньше

После пересечения поджелудочной железы интраоперационно и в ранним послеоперационный период из поврежденных клеток железы выделяются ферменты, под действием которых трипсиноген переходит в трипсин, в свою очередь активирующий калликреин Последний, действуя на киноген, образует высокоактивный пептид каллидин, быстро превращающийся в брадикинин Избыточное количество брадикинина способствует расширению сосудов, повышению сосудистой проницаемости, замедляется кровоток, наблюдается выход жидкой части крови и форменных элементов из просвета сосудов в окружающие ткани, что приводит к отеку органа, кровоизлияниям в ткань железы и за-брюшинную клетчатку По лимфатическим и кровеносным путям панкреатические ферменты попадают в общее кровяное русло Расстройства местного кровообращения способствуют тромбообразованию В условиях тромбоза сосудов в результате нарушения тканевого обмена и непосредственного действия на клетки ферментов формируются очаги некроза в паренхиме поджелудочной железы Из разрушенных клеток освобождаются липазы, под действием которых возникает жировой некроз поджелудочной железы, сальника, забрюшин-ной клетчатки и др Общие изменения в организме обусловлены вначале ферментной, а затем тканевой (из очагов некроза) интоксикацией Воздействие на сосудистое русло вазоактивных веществ приводит к расстройству кровообращения на всех уровнях тканевом, органном и системном, что является причиной дистрофических, некробиотических и некротических изменений Экссудация в ткани и полости вызывает выраженные нарушения водно-электролитною, углеводного, белкового и жирового обмена

У больных основной группы введение гордокса на форменных элементах способствовало более выраженному снижению активности калликреин-кининовой системы крови по сравнению с контрольной группой, что предупреждало развитие вышеуказанных послеоперационных осложнений

Показатели эндогенной интоксикации у больных основной и контрольной групп отражены в таблицах 7 и 8 У пациентов двух изучаемых групп в первые трое суток эффективная и общая концентрация альбумина, резервные связы-

вающие способности альбумина по сравнению с нормой были ниже, что представлено на рисунке 5 Однако, у больных контрольной группы снижение показателей, отражающих гидрофобный компонент токсичности, были выражены в большей мере

Таблица 7

Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных основной группы в ранний послеоперационный период

Показа it.ni Норма 1-е сутки 2-е су тки 3-е су ■ кн

ЖЛ 1 /л 40 7±2 18 33,0±1 57 32 7±1 87 31 5±2 14

ОКЛ 1/л 47 8±0 73 42 4±1 80 41 4± 1,21 39 7±1 87

РССЛ, уел сд 0 84±0 050 0 81 ±0,028 0,75±0,024 0 78±0 026

С МГ1 уел ед 0 219±0 008 0 471±0 03 0,431±0 03 0 432±0 03

КИош/жл У<-'1 ед 5,4±0 32 14 2±1,78 13 3±1,60 13,8±2 62

Таблица 8

Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных контрольной группы в ранний послеоперационный период

Показал ели Норма 1-е сутки 2-е сутки 3-е сут км

ЭКЛ 1 /л 40,7±2 18 25,4±1 24 24 1±1 36 23 0±1 76

ОКЛ г/л 47 8±0 73 37 1±1 68 36,1 ± 1,34 35 2±1 25

1'ССЛ уш ед 0 84±0 050 0 73±0,019 0 70±0 021 0 67±0 023

СМИ уел ед 0 219±0,008 0 578±0 04 0,562±0,03 0 512±0 07

КИ(.мц/жл уел ед 5 4±0 32 27 8±2 89 26 2±2 62 25 4А4 51

Направленность сдвигов среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови, отражающих гидрофильный компонент токсичности, и коэффициента интоксикации по отношению к нормальному уровню после введения гордокса у больных основной и контрольной групп представлена на рисунке 6 У больных контрольной группы повышение в крови среднемолекулярных пептидов и коэффициента интоксикации было выражено в большей степени, чем у пациентов

основной группы.

Рис. 5. 11анравлепноеть сдвигов эффективной концентрации альбумина ОКЛ). общей концентрации альбумина (ОКА), резервной связывающей способности альбумина (РСС'Л) и сыворотке крови у больных основной (осн. тр.) и контрольной групп (контр, тр.) по отношению к исходному уровню после введения гордокса.

Рис. 6. Направленность сдвигов среднемолекулярпых пептидов (СМИ) в сыворотке крови и коэффициента интоксикации (КИ) у больных основной (осн. гр.) и контрольной (контр, тр.) групп по отношению к нормальному уровню после введения гордокса.

Динамика биохимических показателей у больных основной и контрольной групп отражена в таблицах 9, 10 и на рисунке 7. Как следует из результатов, гмперферментемия была выражена в большей мере у пациентов контрольной группы, которым гордоксом вводили по традиционной схеме внутривенно.

Динамика билирубина в сыворотке крови (рис. 8) у больных основной группы была более благоприятной. Так, у пациентов основной группы к 3-м суткам послеоперационного периода содержание билирубина в сыворотке кро-

ви снижалось на 50,2%, а у больных контрольной группы - на 30,3%.

Таблица 9

Динамика биохимических показателей у больных основной группы в ранний послеоперационный период

Показатели Норма 1-е сут ки 2-е сутки 3-е сутки

Амилаза, т/ч л 12-32 47.2±2.4 34,3+1,7 27.1+2.5

АСТ. ммоль/ч л 0.1-0.68 0.72+0.12 0,64+0.0001 0.53+0.10

АЛТ, ммоль/ч л 0.1-0.68 0.94+0,11 0.72+0.002 0.55+0.14

БЛ. мкмоль/л 8.5-20.5 25.1 ±1.3 17,3+0,9 12.5+1.4

Таблица 10

Динамика биохимических показателей у больных контрольной группы в ранний послеоперационный период

Показатели Норма 1 -е сутки 2-е сутки 3-е сутки

Амилаза, г/ч л 12-32 62.4+2.7 54.8+0.8 42.3+2.1

АСТ. ммоль/ч л 0.1-0.68 0.81+0,05 0.77+0.002 0.63+0.02

АЛТ. ммоль/ч л 0.1-0.68 0.97+0.04 0.85±0,002 0.69+0.03

НЛ. мкмоль/л 8.5-20.5 26.7+1.9 24.3+0.7 18.6+1.1

Рис. 7. 11аправлеиность сдвигов ферментов (АМ - амилаза. Аст- аспартагамииотрансфераза. Алт - аланинамииотрансфераза) в сыворотке крови у больных основной (осп. гр.) и кои-

Рис. 8. Динамика билирубина сыворотки крови у больных основной (осн. гр.) и контрольной (контр, гр.) групп после введения гордокса.

На основании фармакокинетических исследований можно сделать вывод, что инкубация клеточной массы с гордоксом и АТФ приводит к насыщению клеток препаратом. Клетки крови переносят гордокс в очаги воспаления в послеоперационной ране и инфильтрируют ткани ингибитором ферментов. При 'этом существенно меняется клиническая фармакокинетика гордокса, что выражается в избирательном накоплении препарата в зоне оперативного вмешательства и длительном поддержании в них высоких терапевтических концентраций препарата. Это сопровождается снижением эндогенной интоксикации организма и нивелированием гиперферментемии в ранний послеоперационный период.

В заключение следует отметить, что применение в интраоперационном периоде плазмы, содержащей этиловый спирт и морфин гидрохлорид позволило сократить в раннем послеоперационном периоде и во время операции больных с явлениями гипотонии без видимой причины (не связанной с кровопоте-рей). Если в контрольной группе больных гипотония отмечалась у 10 пациентов (20,83%), то в основной группе - только у трех больных (5,36%). Благотворное влияние этилового спирта на коагуляционный гемостаз позволило сократить частоту развития ДВС-синдрома в 2 раза в основной группе по сравнению с контрольной. Если в контрольной группе ДВС-синдром имел место у 4 пациентов (8,33%), то в основной группе он развился только у 2 больных (3,57%). Все выше перечисленные эффекты были связаны с потенцированием обезболивающего эффекта морфина этиловым спиртом. Интраоперационный болевой шок -основной фактор, приведший к увеличению числа ДВС-синдромов и гипотонии

не связанных с кровопотерей в контрольной группе пациентов

Таким образом, использование комплексного подхода к профилактике послеоперационного панкреатита, который предусматривает введение лекарственных препаратов на аутосредах организма, позволяет сократить число осложнений в послеоперационном периоде

ВЫВОДЫ

1 Внутривенное введение раствора морфина гидрохлорида инкубированного с плазмой содержащей этиловый спирт в основной группе сопровождалось увеличением продолжительности действия наркотического анальгетика за счет увеличения трех экспоненциальных фаз I 14 а = 3,8 + 0,1 мин (распределительная фаза), I 'Л Р = 39 ± 0,7 мин (фаза эллиминации), ХУгу— 180 ± 1,7 мин (период полувыведения), - по сравнению с контрольной группой, где аналогичные показатели имели следующие значения I Уг а = 2,7 ± 0,3 мин (распределительная фаза), I 'Л (3 = 28 + 0,9 мин (фаза эллиминации), Ь 'Л у = 126 ± 2,1 мин (период полувыведения) (р < 0,05)

2 Введение морфина гидрохлорида инкубированного на плазме содержащей этиловый спирт в основной группе сопровождалось снижением на 39,3% экстракции наркотического анальгетика мозговой тканью по сравнению с контрольной группой (величина мозгового клиренса в основной группе 0,17 + 0,0002 л/мин, в контрольной группе - группе 0,28 + 0,0004 л/мин) (р < 0,05)

3 Инкубация ингибиторов протеаз инкубированных с эритротромболей-комассой и АТФ с последующим введением в основной группе позволило повысить антитриптическую активность перитонеальной жидкости в 3 раза по сравнению с пациентами контрольной группы (264,9% и 88% соответственно, по сравнению с исходным уровнем) (р < 0,05)

4 При включении в комплекс послеоперационного лечения метода введение ингибиторов протеаз инкубированных на эритротромболейкомассе содержащей АТФ в основной группе сопровождалось выраженным снижением активности калликреина, тогда как в контрольной группе каллекреин оставался на повышенных значениях (57, 2 ± 2,4 МЕД/мл в основной группе, 73, 3 ± 2,8 МЕД/мл в контрольной) (р < 0,05)

5 Использование в послеоперационном периоде плазмы, содержащей этиловый спирт и морфин гидрохлорид достоверно (р < 0,05) сократило в 3 раза число гипотоний не связанных с кровопотерей в основной группе больных по сравнению с контрольной (5,36% и 20,83% соответственно)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При проведении обширных оперативных вмешательств у больных раком бн-лиопанкреатодуоденальной зоны в целях предупреждения стрессорного и травматического воздействия на поджелудочную железу в послеоперационном периоде рекомендовано проведение обезболивания путем внутривенного введения морфия гидрохлорида в дозе 1 мл, предварительно инкубированного на аутоплазме, содержащей 5 мл 70% этилового спирта, при температуре 37°С в течение 45 минут

2 При проведении обширных оперативных вмешательств у больных раком би-лиопанкреатодуоденальной зоны в целях обеспечения глубокого ферментативного покоя поджелудочной железы в послеоперационном периоде рекомендовано введение гордокса в дозе 200 МЕД, предварительно инкубированного на аутоэритротромболейкомассе в присутствии 2 мл !% АТФ при температуре 24-25°С в течение 45 минут

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Введение ингибиторов протеаз при панкреатодуоденальной резекции по поводу рака желудка // Известия ВУЗ Северо-Кавказский регион Естественные науки Спец выпуск Актуальные вопросы современной медицины 2006 С 1521 (соавт Касаткин В Ф , Максимов А Ю )

2 Новые подходы к лечению рака поджелудочной железы // В сб «Органо-сохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями» М , 2007 С 191-202 (соавт Касаткин В Ф )

3 Экстракорпоральное введение ингибиторов протеаз в лечении послеоперационного панкреатита // Тезисы всероссийской конференции с международным участием «Заболевания поджелудочной железы» Научно практическое издание ООО Визар г Краснодар // Вестник хирургической гастроэнтерологии 2007, №3, стр 80-81 (соавт Маслов А А , Ушакова Н Д)

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 544 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность темы

В последние годы отмечается неуклонный рост числа больных опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны (Демин Д.И. с соавт., 1997; Алибегов P.A. с соавт., 1999). Основным методом лечения остается хирургическое вмешательство — панкреатодуоденальная резекция, - отличающаяся высокой травматичностью. Этим объясняется значительное число осложнений в послеоперационном периоде и высокая летальность - 21 -35% (Демин Д.И. с соавт., 1997; Патютко Ю.И., Котельников А.Г., 1998; Алибегов P.A. с соавт., 1999; Харченко В.П., Лютфалиев Т.А., Кунда М:А., 2000; Lillemoe с соавт., 1993; Sarr M.J., 1984). Риск радикальных операций и особенно их неудовлетворительные отдаленные результаты приводят к преобладанию паллиативных операций при опухолевой обструкции желчных путей, хотя в последние годы имеются более оптимистичные наблюдения (Забазный Н.П., 1998; Патютко Ю.И., Котельников А.Г., 1998; Артемьева H.H. с соавт., 1999; Шабунин A.B. с соавт., 1999).

В последние годы ведется активный поиск способов оптимизации анестезиологии при длительных абдоминальных операциях, к каким относится панкреатодуоденальная резекция (Стаканов A.B., Муронов А.Е., Марголин Г.Б., Стаканова О.Г., 2002).

Поддержание гомеостаза в условиях острого и значительного по силе повреждения является необходимым условием для выживания организма. Как плановое хирургическое вмешательство («умышленное» повреждение), так и случайная травма («непреднамеренное» повреждение) представляют одинаковую угрозу для внутренней среды организма. Лечебные мероприятия на этом этапе в основном направлены на поддержание витальных функций во время продолжающегося тканевого повреждения, а также профилактику и лечение сопутствующих дисфункций различных органов и систем организма. Однако практикующие специалисты должны не только вовремя диагностировать и компенсировать недостаточность того или иного органа, они также должны быть знакомы с реакцией самого организма на тканевое повреждение, сдвигами в системе гомеостаза, представляющими непосредственную угрозу для его выживания в критической ситуации (Лебедева Р.Н., Никода В.В., 1996).

Экспериментальные и клинические наблюдения последних лет пролили свет на физиологические реакции, связанные с тканевым повреждением, и их влияние на исход лечения пациентов. Таким образом, на смену господствующего когда-то представления об «адаптивной мудрости» организма (Breslow M.J., Jordan D.A., Christopherson A. et. al., 1989), согласно которому стресс-реакция организма на травму рассматривалась как необходимый для выживания компенсаторный механизм, пришла концепция, обосновывающая необходимость активных терапевтических воздействий на компоненты стресс реакции периоперационного периода. Доказано, что такой подход, сглаживая повреждающие эффекты этой реакции, благоприятно воздействует на течение послеоперационного периода (Khelet Н., 1991).

Панкреатодуоденальная резекция характеризуется значительной операционной травмой и резкими сдвигами гомеостаза, что несомненно делает актуальной разработку новых схем введения анестезии, позволяющих избежать развития интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений. В последние годы в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются методы лечения онкологических больных, основанных на введении лекарственных веществ на аутосредах организма и направленных на снижение побочных эффектов в сочетании с повышением эффективности их специального действия.

Показано изменение фармакодинамических и фармакокинетических свойств химиопрепаратов (Владимирова Л.Ю., 2000; Солдаткина Н.В:,

2000), препаратов для проведения наркоза (Шульга A.B., 2000), введенных на аутокрови и аутоплазме.

Учитывая необходимость совершенствования лечения болевого синдрома у онкологических больных, и опираясь на успешный опыт указанных методов, академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко предложено использовать аутоплазму, как среду для введения анальгетиков (Тен И.А., 2005).

Таким образом поиск новых способов оказания анестезиологического пособия больным раком гепатопанкреатодуоденальной зоны несомненно актуальная задача, чему и будет посвящено наше исследование.

Целью проведенного исследования снижение числа послеоперационных осложнений за счет применения новых способов введения наркотических анальгетиков и ингибиторов протеаз на аутосредах организма у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать новый способ введения наркотических анальгетиков на плазме содержащей спирт.

2. Изучить фармакокинетику наркотического анальгетика предварительно инкубированного на плазме, содержащей спирт.

3. Изучить фармакокинетику ингибиторов протеаз предварительно инкубированного на эритротромболейкомассе.

4. Изучить состояние пациентов в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах при разработанной схеме анастезиологическо-го пособия, заключающегося введении наркотического анальгетика предварительно инкубированного на плазме содержащей этиловый спирт, и разработанном способе коррекции гомеостаза, заключающемся введении ингибиторов протеаз, предварительно инкубированных на эритротромболейкомассе, во время и после выполнения ПДР на материале Ростовского научно-исследовательского онкологического института за период с 2000 по 2004 годы.

Научная новизна работы

Впервые в целях предупреждения послеоперационного панкреатита у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны, которым была произведена панкреатодуоденальная резекция, применен способ введения морфина гидрохлорида на аутоплазме, содержащей этиловый спирт.

Впервые была изучена фармакокинетика и влияние на состояние калликреин-кининовой системы морфина гидрохлорида, вводимого внутривенно после предварительной инкубации с аутоплазмой, содержащей этиловый спирт.

Впервые у больных после проведения панкреатодуоденальной резекции для профилактики развития послеоперационного панкреатита применен метод экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом, инкубированным с аутоэритротромболейкомассой.

Впервые была изучена фармакокинетика и влияние на состояние калликреин-кининовой системы гордокса, вводимого внутривенно после предварительной инкубации с аутоэритротромболейкомассой.

Практическая значимость работы

Разработана и применена в клинике схема послеоперационного обезболивания, заключающаяся во введении наркотического анальгетика предварительно инкубированного на плазме содержащей этиловый спирт. Разработан и применен в клинике способ коррекции расстройств гомеостаза при панкреатодуоденальной резекции, возникающих в результате пересечения и травмирования ткани поджелудочной железы, заключающийся в ведении ингибиторов протеаз предварительно инкубированных на эрит-ротромболейкомассе.

Разработанные способы просты в применении, не нуждаются в использовании дорогостоящей аппаратуры и могут быть широко использованы в клинике при обширных абдоминальных вмешательствах, а также при операциях по поводу доброкачественных и злокачественных заболеваниях поджелудочной железы.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная схема анестезиологического пособия и способ коррекции расстройств гомеостаза, возникающих при пересечении поджелудочной железы, внедрены в практическую работу Ростовского научно-исследовательского онкологического института, кафедры онкологии РГМУ, онкодиспансеров городов Шахты, Таганрога, Ростова-на-Дону. Обучено 5 специалистов на рабочем месте.

Основные положения, выносимые на защиту

Включение в комплекс послеоперационного лечения больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны, которым было произведено оперативное вмешательство (панкреатодуоденальная резекция), способов введения морфина гидрохлорида и гордокса на аутосредах организма обеспечивает снижение частоты развития послеоперационных осложнений.

Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 20 сентября 2007 года.

Публикации: материалы диссертации опубликованы в 3 печатных работах.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 53 отечественных и 60 зарубежных источников. Работа содержит 30 таблиц и 36 рисунка.

выводы

1. Внутривенное введение раствора морфина гидрохлорида инкубированного с плазмой содержащей этиловый спирт в основной группе сопровождалось увеличением продолжительности действия наркотического анальгетика за счет увеличения трех экспоненциальных фаз t Vi а = 3,8 ± 0,1 мин (распределительная фаза),: t Vi (3 = 39 ± 0,7 мин (фаза эллимина-ции), t Vi у = 180 ± 1,7 мин (период полувыведения), — по сравнению с контрольной группой, где аналогичные показатели имели следующие значения: t Vi а = 2,7 ± 0,3 мин (распределительная фаза),: t Vi (3 = 28 ± 0,9 мин (фаза эллиминации), t Vi у = 126 ± 2,1 мин (период полувыведения) (р < 0,05).

2. Введение морфина гидрохлорида инкубированного на плазме содержащей этиловый спирт в основной группе сопровождалось снижением на 39,3% экстракции наркотического анальгетика мозговой тканью по сравнению с контрольной группой (величина мозгового клиренса в основной группе 0,17 ± 0,0002 л/мин, в контрольной группе - группе 0,28 ± 0,0004 л/мин) (р < 0,05).

3. Инкубация ингибиторов протеаз инкубированных с эритротром-болейкомассой и АТФ с последующим введением в основной группе позволило повысить антитриптическую активность перитонеальной жидкости в 3 раза по сравнению с пациентами контрольной группы (264,9% и 88% соответственно, по сравнению с исходным уровнем) (р < 0,05).

4. При включении в комплекс послеоперационного лечения метода введение ингибиторов протеаз инкубированных на эритротромболейко-массе содержащей АТФ в основной группе сопровождалось выраженным снижением активности калликреина, тогда как в контрольной группе кал-лекреин оставался на повышенных значениях (57, 2 ± 2,4 МЕД/мл в основной группе, 73, 3 ± 2,8 МЕД/мл в контрольной) (р < 0,05).

5. Использование в послеоперационном периоде плазмы, содержащей этиловый спирт и морфин гидрохлорид достоверно (р < 0,05) сократило в 3 раза число гипотоний не связанных с кровопотерей в основной группе больных по сравнению с контрольной (5,36% и 20,83% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении обширных оперативных вмешательств у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны в целях предупреждения стрес-сорного и травматического воздействия на поджелудочную железу в послеоперационном периоде рекомендовано проведение обезболивания путем внутривенного введения морфия гидрохлорида в дозе 1 мл, предварительно инкубированного на аутоплазме, содержащей 5 мл 70% этилового спирта, при температуре 37°С в течение 45 минут.

2. При проведении обширных оперативных вмешательств у больных раком билиопанкреатодуоденальной зоны в целях обеспечения глубокого ферментативного покоя поджелудочной железы в послеоперационном периоде рекомендовано введение гордокса в дозе 200 МЕД, предварительно инкубированного на аутоэритротромболейкомассе в присутствии 2 мл 1% АТФ при температуре 24-25°С в течение 45 минут.