Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:ПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ДЕСТРУКТИВНОГО ПАНКРЕАТИТА И НЕСОСТОЯТЕЛЬНОСТИ ПАНКРЕАТОДИГЕСТИВНЫХ АНАСТОМОЗОВ В ХИРУРГИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

На правах рукописи

Глушкова Ольга Игоревна

ПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ДЕСТРУКТИВНОГО ПАНКРЕАТИТА И НЕСОСТОЯТЕЛЬНОСТИ ПАНКРЕАТОДИГЕСТИВНЫХ АНАСТОМОЗОВ В ХИРУРГИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.17- хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

? о 1-:;сн 2013

005061964

г. Ростов-на-Дону 2013 г.

005061964

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный доктор медицинских наук, профессор

руководитель: Черкасов Михаил Федорович

Тотиков Валерий Зелимханович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России, заведующий кафедрой госпитальной хирургии с онкологией

Хитарьян Александр Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор, НУЗ Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО РЖД, заведующий первым хирургическим отделением

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «28» июня 2013 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.04 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан «/6^» мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

кандидат медицинских наук Лукаш Ю.В.

Официальные оппоненты:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Несостоятельность панкреатодигестивных анастомозов после резекции поджелудочной железы (ПЖ) развивается у 2-34% оперированных больных (Шалимов, А.А. и соавт., 1997; Кубышкин В.А. и соавт., 2003; Патютко Ю.И. и соавт., 2007). Панкреатит культи, в том числе деструктивный, наблюдается в 10-68,7% случаев (Лупальцев В.И., 1998; Оноприев, В.И. и соавт., 2007;. Вычужанин Д. В. и соавт., 2012; Кригер А. Г. и соавт., 2012; Büchler, M.W. et al, 2002).

В возникновении данных осложнений существенную роль играет нарушение оттока панкреатического сока, высокая концентрация собственных ферментов ПЖ (Бойко В.В. и соавт., 2003; Trede М. et al., 1998; Berberat P.O.et al., 1999) и заброс кишечного содержимого в проток культи ПЖ (Лапкин К.В. и соавт., 1991; Шалимов А.А. и соавт., 1997; Данилов, М.В., 2003).

С целью снижения риска развития гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде предложены различные способы резекции ПЖ (Оноприев В.И. и соавт., 2005; Кубышкин В.А. и соавт., 2007; Патютко Ю.И. и соавт., 2007), способы формирования анастомозов между ПЖ и кишкой (Оноприев В.И. и соавт., 2007; Касаткин В.Ф., 2008), методики отведения активных сред из зоны анастомозов (Козлов И.А., Кубышкин В.А., 2004), а также варианты медикаментозной профилактики, направленной на подавление панкреатической секреции и нейтрализацию ферментов ПЖ (Скипенко О.Г. и соавт., 1997; Полушин Ю. С. и соавт, 2001; Khan М.А., Cameron I., 2010). Тем не менее, универсальность каждого из предложенных способов сомнительна, так как число осложнений остается на высоком уровне.

Цель исследования.

Улучшить непосредственные результаты оперативного лечения больных с патологией поджелудочной железы, заканчивающегося формированием панкреатодигестивного соустья, путем профилактики послеоперационного панкреатита и несостоятельности швов анастомоза.

Задачи исследования. 1. Разработать способ профилактики послеоперационного панкреатита и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза после резекции поджелудочной железы.

2. Разработать технические приемы обработки культи поджелудочной железы и ее герметичного дренирования в зависимости от диаметра главного панкреатического протока.

3. Изучить с помощью лабораторных методов исследования влияние ингибиторов протеолитических ферментов, применяемых для введения в главный проток культи поджелудочной железы, на показатели панкреатической секреции.

4. В клинике провести апробацию способа профилактики послеоперационного панкреатита и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза после резекции поджелудочной железы с подбором оптимальных показателей скорости инфузии и концентрации растворов, содержащих ингибиторы протеолитических ферментов.

5. Провести сравнительную оценку течения раннего послеоперационного периода у больных, которым в послеоперационном периоде проведена интрапанкреатическая инфузия растворов, содержащих ингибиторы протеолитических ферментов, и больных, оперированных традиционными способами без локальной панкреатопротекции.

Научная новизна исследования.

1. Разработан способ профилактики панкреатита, некроза культи поджелудочной железы и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза после резекции поджелудочной железы.

2. Впервые разработаны технические приемы герметичного дренирования главного панкреатического протока культи поджелудочной железы в зависимости от его диаметра.

3. На основании полученных данных лабораторного исследования разработаны оптимальные скорости инфузии и концентрации растворов ингибиторов протеолитических ферментов, применяемых для введения в главный проток культи поджелудочной железы, с целью профилактики панкреатита культи поджелудочной железы и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза после резекции поджелудочной железы.

4. Впервые проведена клиническая апробация разработанного способа профилактики послеоперационного панкреатита и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза.

5. Дана сравнительная оценка течения раннего послеоперационного периода у больных, которым в послеоперационном периоде проведена интрапанкреатическая инфузия растворов, содержащих ингибиторы протеолитических ферментов, и у больных, оперированных традиционными способами без локальной панкреатопротекции. Научно-практическая значимость работы.

1. Разработан и внедрен в хирургическую практику способ профилактики панкреатита, некроза культи поджелудочной железы и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза после резекции поджелудочной железы, обеспечивающий минимальное воспаление в сшиваемых тканях и гладкое заживление панкреатодигестивного соустья.

2. Разработана оптимальная концентрация раствора ингибитора пролеолитических ферментов и определены скорости его инфузии в главный панкреатический проток культи поджелудочной железы для профилактики послеоперационного панкреатита.

3. Предлагаемый способ позволил снизить частоту послеоперационного панкреатита, некроза культи поджелудочной железы и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза у больных после резекции поджелудочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Формирование герметичного панкреатодигестивного соустья исключает попадание агрессивного панкреатического сока в зону анастомоза, способствуя его гладкому заживлению.

2. Введение в раннем послеоперационном периоде растворов ингибиторов протеиназ в протоковую систему поджелудочной железы нейтрализует ферменты панкреатического сока, тем самым препятствует воспалению и аутолизу тканей поджелудочной железы.

3. Снижение активности ферментов сока поджелудочной железы за счет внутрипротоковой панкреатопротекции и его наружное отведение с использованием промывной системы снижает риск развития несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза.

Апробация работы.

Результаты научных исследований доложены на заседаниях II

Съезда хирургов Южного Федерального округа (Пятигорск, 2009),

X Конференции гастроэнтерологов Юга России (Кисловодск, 2011),

XVIII Международном конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ (Москва, 2011), Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии» (Геленджик, 2011), XI Конференции гастроэнтерологов Юга России (Кисловодск, 2012), Пленума правления ассоциации хирургов-гепатологов стран СНГ (Ижевск, 2012), Международной конференции Международной ассоциации хирургов, гастроэнтерологов и онкологов (ЬАБОО) в России (Москва, 2012),

XIX Международном конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ (Иркутск, 2012), II Съезде Общероссийской общественной организации «Российское общество хирургов гастроэнтерологов» (Геленджик, 2012).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных статей, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертации. Получен патент РФ №2393780 на «Способ профилактики панкреатита и некроза культи поджелудочной железы после панкреатодуоденальной резекции».

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанный способ профилактики послеоперационного панкреатита и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза после резекции поджелудочной железы используется в хирургическом отделении №1 ГБУ РО РОКБ, хирургическом отделении клиники ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ. Обучено 3 специалиста на рабочем месте.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 88 отечественных и 81 зарубежный источник. Работа содержит 53 таблицы и 24 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Клиническое исследование в работе проведено у 75 больных обоих полов без возрастных ограничений, не имеющих

декомпенсированной сопутствующей патологии, перенесших резекцию поджелудочной железы. Мужчин было 55 (73,3%), женщин - 20 (26,7%). Средний возраст больных составил 51,5±1,5 лет. Длительность заболевания на момент поступления составляла от 1,5 до 36 месяцев (12,5±0,9).

Показаниями к оперативному лечению у 45 больных (60,0%) явились доброкачественные заболевания поджелудочной железы, среди которых основное место занимал хронический панкреатит с преимущественным поражением головки поджелудочной железы, у 30 (40,0%) - опухоли панкреатодуоденальной зоны. У большинства больных, оперированных по поводу хронического панкреатита, морфологической формой заболевания был фиброзно-склеротический (индуративный) панкреатит, в основном, алкогольной этиологии (71,1%). У 19 больных (25,3%), оперированных по поводу опухолей панкреатодуоденальной зоны, выявлен рак головки ПЖ, у 11 (14,7%) - рак большого дуоденального сосочка. Большинство больных, оперированных по поводу рака поджелудочной железы и большого дуоденального сосочка, имели II стадию онкопроцесса (Классификация UICC, 1997).

Инструментально-лабораторное обследование больных до операции не выявило грубых нарушений основных витальных функций, показателей общего и биохимического анализов крови. Компенсированное состояние больных дало возможность выполнить намеченный объем хирургического вмешательства.

Выполнены следующие операции: дуоденумсохраняющая резекция головки ПЖ (Beger Н.) - 15 (20,0%) больным, корпорокаудальная резекция ПЖ - 8 (10,7%), медиальная резекция ПЖ - 7 (9,3%), гастропанкреатодуоденальная резекция - 16 (21,3%), пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция - 29 (38,7%). Хирургическое вмешательство у всех больных завершилось формированием панкреатодигестивного анастомоза.

Исходя из поставленных задач, больные были разделены на две группы. Основой группового распределения стали вид формируемого панкреатодигестивного соустья и способ профилактики его несостоятельности, а также варианты панкреатопротекции.

В первую (основную) группу вошли 25 больных, у которых при формировании анастомоза между культей ПЖ и тонкой кишкой

был применен оригинальный способ профилактики несостоятельности соустья, послеоперационного панкреатита и некроза культи поджелудочной железы с интрапанкреатическим введением ингибиторов протеиназ (патент РФ №2393780) и декомпрессией зоны анастомоза.

Вторая (контрольная) группа клинических наблюдений была представлена 50 больными, у которых в послеоперационном периоде локальную панкреатопротекцию не проводили, а осуществляли системное введение ингибиторов протеиназ традиционным способом.

Оригинальная методика профилактики несостоятельности панкреатоэнтероанастомоза, послеоперационного панкреатита и некроза культи поджелудочной железы включает четыре этапа, которые отражены на рисунке 1. На первом этапе (рис. 1а) формирования панкреатоэнтероанастомоза по типу «конец в бок», от края культи тонкой кишки отступают 20 см и одиночными узловыми швами атравматической нити 3/0 нижнюю полуокружность культи поджелудочной железы подшивают к кишечной стенке. Затем в панкреатический проток на 4-5см вводят силиконовый дренаж диаметром, соответствующим диаметру протока, с дренажными отверстиями, открывающимися только в просвет протока. Дренажную трубку фиксируют к стенке протока кисетным швом тонкой нитью викрила, тем самым герметизируют протоковую систему с целью предотвращения попадания панкреатического сока в зону анастомоза.

В стенке тонкой кишки строго напротив панкреатического протока выполняют прокол. Вокруг образовавшегося энтеротомического отверстия накладывают кисетный шов. После этого дренаж проводят через энтеротомическое отверстие в просвет тонкой кишки и выводят через ее культю, на конце которой накладывают еще один кисетный шов (рис. 16). Далее нити наложенных ранее кисетных швов энтеротомического отверстия и культи тонкой кишки завязывают.

Срез поджелудочной железы укрывают стенкой тонкой кишки, которую подшивают к верхней полуокружности среза атравматическими швами 3/0 (рис. 1в). Дренаж выводят на кожу через прокол в левом подреберье. Культю тонкой кишки, с находящимся в ней дренажом, фиксируют четырьмя узловыми швами изнутри к брюшине, а конец дренажа на коже (рис. 1в).

]

Рисунок 1. Этапы оригинальной методики формирования панкреатоэнтероанастомоза с возможностью профилактики панкреатита культи ПЖ и несостоятельности соустья.

Следующий этап имеет различия в зависимости от диаметра главного панкреатического протока. В тех случаях, когда диаметр протока превышает Змм, в стенке наружного конца дренажа делают одиночное отверстие шириной, составляющей 1/3 диаметра дренажа. Через полученное отверстие в просвет дренажа и далее по нему в вводят тонкий катетер, который проводят по дренажу и вводят в панкреатический проток на всю его глубину. Если диаметр протока составляет Змм и менее, со стороны хвоста поджелудочной железы визуализируют протоковую систему и, после вскрытия главного панкреатического протока, в него устанавливают тонкий катетер, соответствующий диаметру протока, с дренажными отверстиями, открывающимися только в просвет протока. Катетер фиксируют кисетным швом тонкой нитью на атравматичной игле, герметизируя тем самым протоковую систему. В обоих случаях

далее к наружному концу катетера подключают систему для инфузий, тем самым налаживают приточно-дренажную систему (рис. 1г). Операцию заканчивают дренированием брюшной полости и послойным ушиванием послеоперационной раны.

В послеоперационном периоде на 2-е и 8-е сутки интрапанкреатически больным вводили охлажденные растворы ингибиторов протеиназ.

С целью объективизации воздействия ингибиторов протеиназ на панкреатическую секрецию в лабораторных условиях in vitro исследовали секрет поджелудочной железы (СПЖ) оперированных больных основной группы.

Первую порцию секрета исследовали на 1-е сутки после операции до введения препарата в протоковую систему поджелудочной железы (1 порция СПЖ), на 7 сутки после 1 введения и перед вторым (2 порция СПЖ) и на 14 сутки после операции (3 порция СПЖ). Нативный СПЖ (1 порцию) собирали в пластиковую пробирку, помещали на лед, срочно доставляли в лабораторию и немедленно использовали для предварительного определения in vitro индивидуальной реакции СПЖ на контакт с лекарственным препаратом-ингибитором протеиназ: контрикалом (AWD Pharma GmbH, Германия) или гордоксом (Gedeon Richter, Венгрия).

Нативный СПЖ разводили стерильным физиологическим раствором в соотношении 1:9 и определяли в нем активность карбоксипептидаз (КОП), трипсиноподобных протеиназ (ТП), в том числе калликреина (К) и содержания его неактивной формы прекалликреина (ПК) (Пасхина Т.С., Кринская A.B., 1974). Одновременно определяли активность универсальных ингибиторов: агпротеиназного ингибитора (с^П) и аг-макроглобулина (а2М) (Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С., 1979). Результаты предварительного исследования in vitro были определяющими при выборе препарата для каждого больного в течение всего исследования.

В послеоперационном периоде на 2 сутки осуществляли местную капельную инфузию охлажденного до 20°С выбранного препарата непосредственно в протоковую систему поджелудочной железы из расчета 10 ЕД в 1 мл физиологического раствора. Каждый больной получал 4000 ЕД контрикала или гордокса в течение 1 процедуры. На 7 сутки после первого введения вновь

осуществляли забор секрета поджелудочной железы (2 порция) и исследовали в лабораторных условиях индивидуальную реакцию на препарат, после чего in vivo производили вторую инфузию при тех же условиях. Контрольное исследование СПЖ осуществляли перед выпиской (3 порция).

Так же в послеоперационном периоде у всех больных производили оценку динамики лабораторных показателей (общего анализа крови, биохимического исследования и др.), оценивали объем и характер экссудата из дренажей брюшной полости. Во всех случаях после операции проводили ультразвуковое исследование или спиральную компьютерную томографию брюшной полости.

Статистическую обработку информации проводили на персональном компьютере с помощью лицензионных компьютерных программ «Microsoft Excel 2007» и «Statistica 6.0» фирмы StatSoft Inc. (США). При анализе данных определяли средние значения (Mean) и стандартные ошибки выборок (SE), коэффициент корреляции. Для проверки достоверной разницы между средними величинами в группах и различий оцениваемых малых выборок использовали t-критерий Стьюдента с коэффициентом доверия р<0,05.

Результаты воздействия препарата-ингибитора протеиназ на протеолитические системы СПЖ in vitro.

Определение влияния контрикала и гордокса на СПЖ in vitro стало основанием для решения вопроса о назначении лечения каждому конкретному больному. Анализ результатов проб in vitro показал, что при минимальной концентрации (10 ЕД/мл) и t=20°C оба препарата оказывают самое мягкое воздействие на изучаемый ферментно-ингибиторный комплекс СПЖ. Наибольшие различия прослеживались в активности трипсиноподобных ферментов, калликреина, карбоксипептидаз и ингибитора сцП (табл. 1.).

В СПЖ большинства больных (18 из 25 - 72,0%) контрикал в дозе 10 ЕД/мл (далее - конечная доза in vitro) практически не влиял на активность ТП-ферментов и калликреина, гордокс достоверно снижал эти показатели на 50,2% и 17,7% соответственно. Доля активного К в ТП под воздействием гордокса увеличивалась на 40,0%, что важно для проявления защитно-адаптивной функции калликреин-кининовой системы (ККС) при воспалении, но только при условии достаточной активности КОП, которая также была на 90,4% выше, чем под воздействием контрикала.

Таблица 1.

Сравнение результатов инкубации первой порции СПЖ с контрикалом и гордоксом в конечной дозе in vitro.

Показатель в мкМ/мл СПЖ До лечения в мкМ/мл СПЖ Контрикал 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин Гордокс 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин

ТП 83,03±3,6 82,20±3,4 55,29±2,4П*

ПК 10,85±0,5 14,21±0,8t 9,б4±0,4*'*

К 4,26±0,2 4,25±0,3 3,62±0,2*

КОП 0,18±0,01 0,52±0,03t 0,99±0,1^

а,П 14,4±1,1 120±5,lf 152,8±б,2+'*

а2М 1,89±0,1 7,49±0,4t 7,09±0,3t

Примечание: | - различия достоверны относительно данных «до лечения» (р<0,05), * - различия достоверны относительно данных по контрикалу (р<0,05).

Коэффициент равновесия К/КОП под влиянием гордокса в конечной дозе in vitro был в 2,4 раза ниже, чем под влиянием контрикала, что подтверждает улучшение баланса между образованием и разрушением свободных кининов (табл. 2).

Таблица 2.

Сравнение коэффициентов баланса по результатам инкубации in _vitro первой порции СПЖ с контрикалом и гордоксом.

Коэффициенты баланса показателей СПЖ До лечения в мкМ/мл СПЖ Контрикал 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин Гордокс 10 ЕД/мл СПЖ, при 20 °С, 5 мин

К/ТП 0,05±0,004 0,05±0,01 0,07±0,01*

К/КОП 23,7±1,2 8,8±0,5+ 3,7±0,2^'*

ПК/К 2,6±0,1 3,3±0,2t 2,7±0,2(р=0>05)

с^П/ТП 0,2±0,01 1,5±0,1* 2,8±0,2t'*

а2М/ТП 0,02±0,01 0,09±0,01f 0ДЗ±0,01^*

Примечание: - различия достоверны относительно данных «до лечения» (р<0,05), * — различия достоверны относительно

данных по контрикалу (р<0,05).

Ингибитор а1П был активнее после инкубации СПЖ с гордоксом на 27,3%, а коэффициент баланса а1П/ТП был выше на

86,7%, чем после инкубации с контрикалом. При очевидном сходстве показателей а2М после совместной инкубации СПЖ с контрикалом и гордоксом в конечной дозе in vitro (табл. 1), коэффициент баланса а2М/ТП во втором случае был на 44,4% выше (табл. 2), что означает более эффективный контроль активности трипсиноподобных ферментов, включая калликреин.

Учитывая большую эффективность гордокса в лабораторных пробах у этих больных, для внутрипротоковой панкреатопротеции им назначен гордокс.

В небольшой части случаев (5 больных из 25 - 20,0%) контрикал оказывал такое же действие, которое мы считали наилучшим в пробах с гордоксом (табл. 3). В СПЖ указанных 5 больных под влиянием контрикала в конечной дозе in vitro активность ТП снижалась на 50,1%, К - на 24,4%. Содержание ПК не изменялось, активность КОП, щП и а2М повышалась в 4,2 раза, в 9,5 раза и в 4,1 раза соответственно.

Таблица 3.

Сведения о больных, СПЖ которых был более чувствителен к ____контрикалу.

Показатель в мкМ/мл СПЖ До лечения в мкМ/мл СПЖ Контрикал 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин Гордокс 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин

ТП 74,1±2,9 49,4±2,4t 72,1±2,8*

ПК 9,36±0,5 10,2±0,4 8,96±0,8

к 3,88±0,2 3,12:1:0,2* 4,05±0,3t'*

коп 0,21±0,01 0,89±0,1* 0,49±0,03t>*

а,П 15,2±0,6 143±6,7* 110±5,8Г

а2М 1,78±0,1 7,24±0,3* 6,99±0,4*

Примечание: | - различия достоверны относительно данных «до лечения» (р<0,05), * - различия достоверны относительно данных по контрикалу (р<0,05).

Подсчет коэффициентов баланса исследуемых показателей (табл. 4) показал, что под влиянием контрикала увеличилась доля активного калликреина в ТП на 20% после снижения активности последних, улучшился баланс в ККС: ПК/К возрос на 37,5%, К/КОП снизился в 5,3 раза. Коэффициенты сиП/ТП и а2М/ТП увеличились в 14,5 и в 10 раз соответственно.

Таблица 4.

Коэффициенты баланса показателей СПЖ больных, __чувствительных к контрикалу.

Баланс показателей СПЖ До лечения в мкМ/мл СПЖ Контрикал 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин Гордокс 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин

К/ТП 0,05±0,004 0,06±0,004t 0,0б±0,004+

ПК/К 2,4±0,1 3,3±0,2* 2,2±0,01'

К/КОП 18,5±1,1 3,5±0,2* 8,3±0,9П*

схШ/ТП 0,2±0,01 2,9±0,2* 1,5±0,1^*

а2М/ТП 0,02±0,001 0,2±0,01f 0,1±0,01^*

Примечание: | - различия достоверны относительно данных «до лечения» (р<0,05), * - различия достоверны относительно данных по контрикалу (р<0,05).

В пробах СПЖ, инкубированных с гордоксом, К/ТП совпадал с таковым после инкубации с контрикалом в связи с пропорционально повышенной активностью обоих показателей. Коэффициент ПК/К практически не отличался от исходного фона, а улучшение остальных коэффициентов было достоверно менее выраженным. Препаратом выбора для указанных 5 пациентов стал контрикал.

У 2 больных (8,0%) контрикал и гордокс оказывали одинаковое действие на СПЖ: достоверное снижение активности ТП-ферментов, уравновешивание ККС и восстановление активности ингибиторов. Этим больным был назначен гордокс.

По разработанной схеме лечения вторая инфузия в протоковую систему ПЖ назначалась на 7 день после первой, однако необходимо было проверить, сохранилась ли индивидуальная положительная чувствительность больного к выбранному препарату, а также зафиксировать возможные изменения в СПЖ. В связи с этим, перед вторым введением контрикала или гордокса у больного собирали СПЖ, доставляли в лабораторию и определяли все перечисленные показатели в опытах in vitro по описанной ранее методике «в конечной дозе in vitro». Результаты представлены в таблицах 5 и 6.

Примечательно, что в опытах in vitro оба препарата оказывали сходное действие на ТП-ферменты, компоненты ККС и ингибиторы второй порции СПЖ всех без исключения больных. Если контрикал

достоверно сильнее стимулировал а1П, то гордокс оказывал достоверно более выраженное действие на активацию а2М. Остальные показатели оставались в сравнимых пределах.

Таблица 5.

Действие исследуемых препаратов in vitro на ТП, ККС и _ ингибиторы во второй порции СПЖ.

Показатель в мкМ/мл СПЖ Фон перед вторым введением в мкМ/мл СПЖ Контрикал 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин Гордокс 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин

ТП 53,46±2,8 37,44±2,1* 34,84±1,8+

ПК 8,19±0,5 24,69±l,lt 23,78±l,lf

К 3,31±0,2 1,88±0,1 + 1,59±о,1*

КОП 1ДЗ±0Д 1,45±0Д+ 1,52±0,1*

а,П 18,8±0,9 149,9±7,2t 109,4±5,2*'*

а2М 2,39±0,2 3,62±0,2t 4,52±0,2Г

Примечание: f - различия достоверны относительно данных «перед

вторым введением» (р<0,05), * - различия достоверны относительно данных по контрикалу (р<0,05).

Таблица 6.

Коэффициенты баланса ТП, ККС и ингибиторов во второй порции _СПЖ in vitro под влиянием исследуемых препаратов.

Коэффициенты Фон перед вторым введением в мкМ/мл СПЖ Контрикал 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин Гордокс 10 ЕД/мл СПЖ, при 20°С, 5 мин

ПК/К 2,5±0,2 13,l±0,7t 15,0±0,6t

К/КОП 3,4±0,2 4,2±0,2f 3,1±0,2*

К/ТП 0,0б±0,004 0,05±0,004 0,0б±0,003

а,П/ТП 0,4±0,03 4,0±0,3t 3,1±0,2^'*

а2М/ТП 0,05±0,004 0,1±0,006* 0,l±0,004t

Примечание: | - различия достоверны относительно данных «перед вторым введением» (р<0,05), * - различия достоверны

относительно данных по контрикалу (р<0,05).

Проведенное исследование показало, что введение в ГПП малых доз охлажденных ингибиторов протеиназ приводит к

достоверному снижению активности ТП и калликреина при сохранении микроциркуляторного кровотока, что уменьшает ишемию ПЖ и предотвращает деструкцию органа в послеоперационном периоде, а также позволяет уменьшить воспалительные явления в ПЖ, восстановить физиологическую чувствительность органа к медикаментам, которая нередко искажена воздействием токсических метаболитов на фоне острого воспаления.

Непосредственные результаты резекций ПЖ предложенным методом и традиционными способами.

Сравнивая интраоперационные данные клинических групп больных, выявили, что средняя продолжительность операции в основной группе была несколько выше - 292,6±19,9 мин против 244,7±16,2 мин в контрольной группе. Данные различия объясняются прецизионностью техники формирования анастомоза в основной группе, а также большим числом технологических этапов, связанных с устройством промывной системы. Достоверных различий в объеме интраоперационной кровопотери мы не установили.

В ходе сравнения лабораторных данных в группах оперированных больных (табл. 7), было установлено, что показатели воспалительной реакции в ранние сроки после операции достоверно были выше в контрольной группе.

Таблица 7.

Динамика показателей OAK после операции в сравниваемых _^__группах.

Показатель Группа I Группа II

1-е сутки 8-е сутки 14-е сутки 1-е сутки 8-е сутки 14-е сутки

НЬ (г/л) 107,6±2, 1 108,4±1, 5 118,1±1, 9 105,2±1, 7 106,3±1, 1 108,1±1, 0 (Р2<0,05)

Эр (х10 /л) 3,7±0,1 3,9±0,1 4,4±0,1 3,4±0,1 3,6±0Д 3,7±0,1 (Р2<0,05)

Лейк (х109/л) 13,0±0,7 9,3±0,5 7,7±0,4 11,7±0,9 12,3±0,5 (Pi<0,05) 11,3±0,7 (Рг<0,05)

соэ (мм/ч) 32,6±2,9 29,1±3,0 14,7±2,1 31,4±2,3 34,3±3,1 (Р.<0,05) 30,9±2,2 (Р2<0,05)

Примечание: pt - достоверные различия между показателями «8 сутки»;

Рг - достоверные различия между показателями «14 сутки».

Развившиеся у больных контрольной группы острое воспаление ПЖ и несостоятельность панкреатодигестивного анастомоза в послеоперационном периоде, несомненно, отразились на показателях красной крови, что наглядно представлено в таблице.

Данные биохимического исследования крови сравниваемых групп, в частности анализ показателей а-амилазы крови больных, свидетельствовал об острых воспалительных процессах в ПЖ у больных контрольной группы. В сравнении с данными основной группы этот показатель существенно превосходил значение в контрольной группе, что свидетельствовало о наличии у них послеоперационного панкреатита (табл. 8).

Таблица 8.

Динамика биохимических показателей крови после операции в __ сравниваемых группах.

Показатель Группа I Группа II

1-е 8-е 14-е 1-е 8-е 14-е

Билирубин общий (гпктоШ) 18,6±1,3 18,4±0,8 17,9±0,7 19,3±0,9 18,8±1,3 18,1±0,8

Глюкоза (тто1/1) 8,2±0,7 5,б±0,3 5,1±0,3 8,б±0,3 б,2±0,5 5,5±0,4

Белок (С/1) 64,8±1,0 62,3±1,3 67,8±1,2 56,4±1,3 (Р1<0,05) 51,1±1,1 (Рг<0,05) 53,2±1,2 (Рз<0,05)

Амилаза (и/1) 109,7±2, 4 87,6±4,8 71,9±4,6 107,9±2, 2 113,3±2, 1(Р2<0,0 5) 98,9±3,0 (Рз<0,05)

Примечание: р, - достоверные различия между показателями «1 сутки»;

р2 - достоверные различия между показателями «8 сутки»; р3 - достоверные различия между показателями «14 сутки».

При оценке динамики количества раневой экссудации по дренажам брюшной полости в раннем послеоперационном периоде было установлено следующее. В основной группе больных этот показатель, в среднем, в течение всего периода нахождения дренажей в брюшной полости, составил 113,8±14,0 мл, тогда как у больных контрольной группы этот показатель был выше -140,1 ±11,2 мл (рис. 2).

а Меап I I 25%-75% I Мт-Мах

фуппа 1 группа 2

Рисунок 2. Объемные характеристики экссудации из брюшной полости в сравниваемых группах (мл).

В таблице 9 представлена сравнительная оценка динамики экссудации из брюшной полости больных в обеих группах. Существенные различия в количестве отделяемого экссудата по дренажам брюшной полости объясняется тем, что у 12 (24,0%) больных контрольной группы в раннем послеоперационном периоде развился послеоперационный панкреатит, сопровождающийся выраженной реактивной экссудацией. У 4 из этих больных уже с 5-6 суток отмечалось поступление серозно-геморрагического отделяемого с примесью СПЖ, что свидетельствовало о негерметичности швов анастомоза.

Таблица 9.

Динамика экссудации из брюшной полости в сравниваемых

Группа Сроки после операции

1 сутки 8 сутки 14 сутки

I 214,4±7,9 112,2±3,1 13,4±0,7

II 215,8±6,8 159,2±10,6 р<0,05 35,3±б,1 р<0,05

Примечание: р - достоверные различия между сравниваемыми группами.

При проведении сравнительного анализа содержания а-амилазы в экссудате брюшной полости у больных обеих групп, подтверждающего наличие или отсутствие герметичности швов панкреатодигестивного соустья, была выявлена достоверная разница определяемых показателей (рис. 3).

ю

а Меап О 25%-75% I Мт-Мах

а группа 1 группа 2

Рисунок 3. Сравнительная характеристика уровня а-амилазы в экссудате брюшной полости в обеих группах (мг/с*л).

Средний показатель в основной группе больных составил 12,7±0,4 мг/с*л, в контрольной - 15,7±0,6 мг/с*л (р<0,05).

Анализ непосредственных результатов резекции ПЖ с формированием панкреатодигестивного анастомоза у больных основной и контрольных групп показал, что в основной группе больных осложнения, связанные с проведением оперативного вмешательства и в раннем послеоперационном периоде отсутствовали.

В контрольной группе больных имели место послеоперационные осложнения, что отразилось на медикаментозной нагрузке, сроках нахождения дренажей в брюшной полости и сроках пребывания больных в условиях стационара (табл. 10).

Таблица 10.

Сравнение показателей течения послеоперационного периода у

Показатель Группа

I II

Послеоперационный панкреатит 0 12 (24%) р<0,05

Несостоятельность анастомоза 0 4 (8%) р<0,05

Длительность назначения анальгетиков 5,8±0,5 7,1±0,4 р<0,05

Сроки удаления дренажей (сут) 21,2±1,3 28,5±2,1 р<0,05

Койко-день 23,1±0,2 32,4±0,8 р<0,05

Летальность 0 0

Примечание: р - достоверные различия между сравниваемыми группами.

Таким образом, проведенная клиническая апробация способа профилактики послеоперационного панкреатита и несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза показала, что разработанная методика способна предотвратить развитие данных осложнений у больных, перенесших резекционные вмешательства на поджелудочной железе, что повышает их экономическую эффективность.

ВЫВОДЫ

1. При резекциях поджелудочной железы, с целью профилактики послеоперационного панкреатита и несостоятельности панкреатоэнтероанастомоза, необходимо производить герметичное дренирование главного панкреатического протока и организовывать приточно-дренажную систему, посредством которой осуществляется декомпрессия зоны анастомоза и обеспечивается доставка растворов, содержащих ингибиторы протеиназ.

2. При диаметре главного панкреатического протока, не превышающем 3 мм, с целью адекватного функционирования промывной системы, необходимо производить раздельное дренирование протока со стороны среза и со стороны хвоста поджелудочной железы.

3. Для эффективной профилактики послеоперационного панкреатита необходимо в условиях in vitro определять чувствительность к ингибиторам протеиназ, скорость инфузии, температурный режим и условия проведения манипуляции.

4. Внутрипротоковое введение малых доз охлажденных ингибиторов протеиназ достоверно снижает активность трипсиноподобных ферментов, вызывает рост активности ар протеиназного ингибитора и аг-макроглобулина и способствует накоплению прекалликреина, при снижении активности калликреина и увеличении карбоксипептидаз в панкреатическом соке, при этом сохраняется кровоток микроциркуляторного русла ацинусов, что уменьшает ишемию органа и предотвращает развитие необратимых изменений в поджелудочной железе путем снижения и стабилизации протеолитической активности в послеоперационном периоде.

5. Применение оригинального метода при формировании панкреатоэнтероанастомоза способствует профилактике послеоперационного панкреатита и несостоятельности панкреатоэнтероанастомоза, снижает риск развития послеоперационных осложнений, сокращает койко-день и медикаментозную нагрузку на больного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В ходе выполнения резекции поджелудочной железы на этапе формирования панкреатоэнтероанастомоза целесообразно накладывать дополнительный циркулярный шов на главный панкреатический проток с целью его герметизации при наложении панкреатикостомы.

2. Для приготовления раствора, содержащего лекарственный препарат, возможно использование как гордокса, так и контрикала. Чувствительность к препарату определяется перед первым введением в условиях in vitro.

3. Концентрация ингибирующих препаратов в растворе должна составлять 10 ЕД в 1 мл физиологического раствора.

4. Для сохранения условий, подобранных in vitro, инфузионные растворы необходимо охлаждать до 20°С в течение 1 суток.

5. Скорость интрапанкреатического введения препаратов составляет 1 капля в 2-3 минуты. Кратность проведения интрапанкреатической перфузии ингибиторами протеиназ составляет 2 раза - 2-е и 8-е сутки после операции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коробка В.Л., Глушкова О.И., Василенко B.C. Профилактика послеоперационного деструктивного панкреатита и несостоятельности панкреатодигестивных анастомозов в хирургии поджелудочной железы // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - №3. - 2010. - С.102.

2. Коробка В.Л., Глушкова О.И. Оптимизация хирургического лечения осложненных форм хронического панкреатита // Материалы Всероссийского форума «Пироговская хирургическая неделя». - Санкт-Петербург, 2010. - С. 331-332.

3. Коробка В.Л., Глушкова О.И. Виды оперативных вмешательств при хроническом панкреатите // Материалы IX конференции гастроэнтерологов ЮФО. - Кисловодск, 2010. - С. 152-155.

4. Коробка В.Л., Глушкова О.И. Способ дуоденумсохраняющей изолированной резекции головки поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом // Медицинский вестник Северного Кавказа. - №2 (22). - 2011. - С. 23-27.

5. Коробка В.Л., Глушкова О.И., Громыко P.E., Толстопятов C.B., Василенко B.C. Способ профилактики несостоятельности панкреатодигестивных анастомозов после резекции поджелудочной железы при хроническом панкреатите // Материалы XVIII Международного конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ. -Москва, 2011.-С. 220.

6. Коробка В.Л., Глушкова О.И., Чистяков О.И., Шаповалов A.M., Коробка Р.В. Способ фистулоэнтеростомии при хроническом панкреатите, осложненном свищем поджелудочной железы // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - T.V, №1. - 2012. - С.22-26.

7. Коробка В.Л., Глушкова О.И., Громыко P.E., Кострыкин М.Ю. Оптимизация хирургического лечения хронического панкреатита с преимущественным поражением головки поджелудочной железы // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - №1. - 2012. - С.36-44.

8. Коробка В.Л., Глушкова О.И., Громыко P.E. Профилактика послеоперационного деструктивного панкреатита и несостоятельности панкреатодигестивных анастомозов после резекции поджелудочной железы // Медицинский вестник Северного Кавказа. - №3(27). - 2012, С.49-53.

9. Коробка B.JI., Глушкова О.И., Громыко P.E. Технологии профилактики гнойных осложнений при операции Бегера у больных хроническим панкреатитом // Материалы международной конференции ассоциации хирургов, гастроэнтерологов и онкологов (IASGO) в России. - Москва, 2012. - С.23.

10. Коробка B.JL, Глушкова О.И., Громыко P.E. Способы профилактики гнойных осложнений при проксимальных резекциях поджелудочной железы // Материалы II съезда Российского общества хирургов гастроэнтерологов Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии. - Геленджик, 2012. - С.52.

11. Коробка B.JL, Коробка Р.В., Глушкова О.И., Громыко P.E., Данильчук О.Я. Способ профилактики панкреатита и некроза культи поджелудочной железы после панкреатодуоденальной резекции / B.JT. Коробка; заявитель и патентообладатель Коробка Вячеслав Леонидович (RU). - №2009110392/14; заявл. 20.03.2009; опубл. 10.07.2010. Бюл. № 19.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л. Заказ № 3032. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88