Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Профилактика осложнений при лучевом лечении рака нижней губы термохимиотерапевтическими методами (клинико-экспериментальное исследование)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ п_ ФЕДЕРАЦИИ

ь им МОСКОВСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ

СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ 3 ' 1 ИМ. Н. А. СЕМАШКО

На правах рукописи МОЛОКАНОВ Николай Яковлевич

УДК 616.317 — 006.6; (615.843 + 615.28 +615.849.1) — 084 — 06

ПРИ ЛУЧЕВОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА НИЖНЕЙ ГУБЫ ТЕРМОХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ

(КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.00.21 — СТОЛ1АТОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

/ !

Москва — 1994

/

) ■ / ■

Работа выполнена в Смоленском государственном медицинском институте.

Научный консультант: заслуженный деятель науки Российской федерации, доктор медицинских наук, профессор А. Г. Шаргородский.

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки Российской федерации, доктор медицинских наук, профессор Е. В. Боровский, доктор медицинских наук, профессор Ю. И. Воробьев, доктор медицинских наук, профессор Е. Г. ЛЛатякин.

Ведущее учреждение — Тверской государственный медицинский институт.

Защита диссертации состоится « р" » июня 1994 года в « » часов на заседании специализированного совета Д 084.08.02 при Московском медицинском стоматологическом институте им. Н. А. Семашко (103473, Москва, ул. Долгоруковская, д. 18, стр. 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института по адресу: Москва, ул. Вучетича, д. 10-а.

Автореферат разослан « ^ » мая 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета — кандидат медицинских наук,

доцент Н. В. ШАРАГИН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Эффективное лечение боль ных со злокачественными опухолями и профилактика осложнений остается важными и сложными проблемами медицины. Применяемые в современной онкологии хирургические, лучевые,. лекарственные метода лечения и их сочетания не всегда удовлетворяют практическое здравоохранение своими конечными результатами. Незначительно уменьш— отся трудовые и .материальные затраты, связанные с пребыванием 5ольных на амбулаторном и стационарном лечении, еще значителен процент инвалидности и смертности от данной патологии.

Рак губы, по сравнении с новообразованиями других .¿окализа-дай, является довольно распространенной формой. В структуре онкологической заболеваемости он знимает 3-9 место (Гуслицер Л.Н., .981; Колядов Н,Я..1985; Воробьев Ю.И.. 1986).'

По данный В. 0. Ольшанского и др. (19911 в РФ заболеваемость гаком губы состовляет 4,9 на 100 ООО, населения.

В Смоленской области за послеспго пять лет (1989 - 1993 гг.) ыявлено 268 большое раком губы, что т среднем соответствует 4,7 а 100 ООО населения.

При раке губы в отличие от опухолзЗ других' локализаций ине-тся хороший доступ к первичному очагу и путйз регионарного иета-тазирования. Это позволяет при диагносшю ейроко применять ыор-олсгяческие и функциональны® кетой асслэдоаавиа. а при лечении аблюдать в динамике реакщо ощтала я прзЛе^ащих к ¿¿ей тканей и рганов ( слизистая оболочха рта. зуба и т. д. ), контролировать /шжайше и отдаленные результата проведенной терапии.

Однако. несмотря на перечисленные гпжштепьшз обстоятель-гва, повышению эффективности лечения больных раком губы и профи-1 истине ослоггений не уделяется доетточноге внимания. По литера-фным данным (Цыбьфнэ Г.А.. Годорова Н.М.,19?ь, Барер Г.М.. 1983;

Л'-'. ' 2

Воробьев Ю.И. .Гарбузов М.И.,1990; Диголо А.О. ,1990), а также результатам наших наблюдений (Молоканов Н. Я. .1988; Шаргородский А.Г. и др.. 1990} после лечения больных раком губы различными методами выявлен значительный процент осложнений местного и общего характера: рецидивы, лучевые повреждения прилегающих к опухоли тканей и органов и другие.

В частности. А.. И. Пачес (1983) при распространенности рака губы 1-Й стадии указывает на стойкое излечение в 60 - 70% случаев. Б то ке время при раке нижней губы III стадии пятилетняя выживаемость больных составила 30-4055.

По данным D.И.Воробьева (1986) пятилетняя выживаемость больных раком губы'составила:1 I стадия - 88.2 - 98%: II стадия 78 -95,7í5; III стадия - 44.5-66.6%; IV стадия - 0-4%.

Аналогичные отчаленные результата лечения рака губы отмечены Б. Л. Павловым и др. (1990). ,.

Экспериментальные и клинические исследования, выполненные в последнее двадцатилетие (ДеденковА. Н. и др., 1983: Каврид Э.А. и др..1987: курпевев O.K.. 1992; Magín R.L..1983; Landberg Т.,1985). а также заключения Всесоюзных симпозиумов (1986.1990) по применению гипертермии в онкологии свидетельствует о возможности повышения эффективности лучевой терапии при условии комбинации ее с гипертермией и химиотерапией. Что касается использования гипертермии при лечении больных раком губы, то по этой проблеме имеются единичные, далеко не исчерпывающие сообщения (Светицкий П.В., 1985: Яхонтов U.E. и др.. 1986).

Перечисленные обстоятельства явили ь основанием для поиска новых, более эффективных методов профилактики возможных осложнении. связанных с лучевым и комбинированным лечением больных раком губы.

Цель исследования - профилактика осложнений и повышение эффективности лечения больных раком губы посредством комбинации и сочетания локальной УВЧ-гипертермии с лучевой и лекарственной терапией.

Задачи исследования. Для реализации намеченной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1 - разработать и создать устройство для многофакторного фь-зиополихимиотерапевтического воздействия на опухоль губы;

2 - установить в эксперименте на гавотных оптимальные параметры введения лекарственных веществ в опухоль' с помощью предложенного устройства;

3 - изучить в эксперименте влияние на, опухоль и прилегащие к ней здоровые ткани как непосредственного Физического действия гипертермии. так и при сочетании ее с вводахши .лекарствен! ш ве-щест^аж и. в комбинащи с. лучевой терапией (ЛТ);

4 - изучить особенности патоыорфоза экспержггнтальных опухолей в условиях Лечения их тврмодаиолучевш (ТХЛ) методой; .

5 - определить влияние терыолуч зого (ТЛ) и термохишолуче-зого методов лечения рака губы на состояние какйервичного очага, гак и окрузавдях его здоровых тканей а органов В сравнении с тра-щщоянка лучеакм и койбишровая^мметоамак 'ч .>"•../'"

6 - на основании полученных данных; разработать апрздлогать геролриятия по профилактике возмошых мвстншг я обдах осложнений три лучевом лечении рака губн гериохиКиотераггевтичесюи® методами.

Научна я н о й в з в а. В результате ¡проведенного ис-¡ледованая впервые: .

- разработано..апробировало на ф&чтсма, а затем в экспери-генте на животных специальное устройство, с помощь» которого мин- ' ю оказывать рт опухоль шогофакторное визкополихшшотррапевти-

ческое воздействие;

- достигнута возможность введения в опухоль постоянным то, ком в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией терапевтической концентрации электронакцепторного соединения (ЭАС) метронидазолгеми-оукцината (МГ) и цитостатиков 5-фторурацила (ФТ) и -блеомицетина (БЛ);

- выявлен . морфологический "феномен кольцевидных некрозов" экспериментальных опухолей после проведения электрофореза БЛ в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией, что косвенно отражает биологическую особенность ее ыикроциркуляторного (МЦР) русла;

- экспериментально обоснована целесообразность применения в клинике электрофореза ЭАС КГ и цитостатиков ФТ и БЛ в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией; •

- предлгтен новый способ лечения злокачественных новообразований (заявление о выдаче патенту РФ Н94001364 от 26.01.94); .

- в клинике проведена локашьная УВЧ-гипертермия и термохимиотерапия рака губы с помощью предложенного устройства;

-в динамике изучена реакция опухоли и прилегающих к ней здоровых тканей и органов полости рта при проведении и после ТЛ и ТХЛ методов лечения рака губы. \ .

Практическая значимо с т ь работы:

- предложенное устройство для многофакторного физииполихи-миотерапевтического воздействия используется в клинике при лечении больных раком губы. Конструкция устройства защищена, патентом СССР. В настоящее время научно - производственное предприятие "«вытек* освоило выпуск опытной партии устройств для нужд практического здравоохранения:

- устройство можно использовать не только в онкологии, но и адаптировать к физиотерапии патологических процессов [ «личной

кализации инфекционного и травматического происхождения (паро-нтит. переломы челюстей, воспалительные и по ^ травматические 1ильтраты и т. jl. );

- обоснованы и внедрены в практику здравоохранения три схемы и три схемы ТХЛ терапии рака губы (пат. СССР N18U777);

- за счет много факторного воздействия на" эуктуры опухоли: локальное нагревание (гипертермия), действие зктрического поля (ЭП) УВЧ, действие постоянного электрического са, одновременное действие двух цитостатиков и лучевой терапии-)Исходит более быстрая ее резорбция, что . позволяет сократить >ки пребывания больного на стационарном лечения;

- при ТХЛ методе лечения больных раком губы полная резорбция толи наблюдается при уменьше ют на 5055 сунмарло очаговой дозы Ш) ЛТ. В свою очередь, это иен я.» чает целый ряг bcj-ш осложнений со стороны прилегавших к опухоли здоровых тка-

и органов; .

- введение ФТ и ВЛ непосредственно в опухоль методом элзк-фореза и в малых дозах уменьшает их побочное действие на ос-ные гомеоетатнчеекке системы организна. что позволяет приме-ь Ш метод . лечения рака губы у лап пошитого и старческого раста.. в том числе при наличии у. них общеооматическнх заболе-яй;

за счет противовоспалительного действия * ЭП УВЧ и постоян-} электрического тока происходит более быстрая эгытелиззхкя ^а поражения, поэтому сокращаются сроки пребывания больных на глаторном лечении:

• - при ТЛ и ТХЛ методах лечения боль-гых ракой губы tj - г задние очага поражения происходит без выраженных рубцовых изме-й. что сопровождается хорошим эстетическим эффектом;

- подученные данные используются в Смоленском государственном медицинском институте (СГМИ) при преподавании разделов:

- 1 - методы лечения рака губы, профилактика возможных осложнений; '

2 - физиотерапия стоматологических заболеваний.•

Внедрение.результатов в практику:

- разработанное в процессе научного исследования "Устройство для УВЧ-гипертермии" (пат. СССР N 1685473 от 22.06.91) использу ется при лечении больных раком губы в клинике хирургической сто -матологии СГМИ;

- предложенный "Способ лечения рака губы" ( пат. СССР N 1814717 от 11.10.92) внедрен в практику стоматологического и радиологического отделений Смоленской областной клинической больницы (СОКБ);

- по теме диссертации имеется 9 предложений, признанных БРИЗом СГМИ рационализаторскими. Предложения используются на кафедрах терапевтической и хирургической стоматологии СГМИ и стоматологическом отделении СОКБ; ■.

- материалы исследования частично отражены в методических рекомендациях: "Электровозбудимость пульпы зубов с истиранием коронок и клиновидными дефектами" и "Полуавтоматическая и автоматическая расшифровка.реогранм" с республиканским уровнем внедрения.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на: заседании проблемной комиссии "Основные стоматологические заболевания" (Смоленск. 1988,1992); центральной проСлемной комиссии "Терапевтическая сто-чтология" (Москва.1988); заседаниях кафедры терапевтической стоматологии СГМИ (ежегодно); клиыческой конференции хирургов-стоматологов (Смоленск, 1988); совместном заседании* обществ стоматологов, онкологов, р.- дологов

и оториноларингологов (Смоленск. 1988): заседании общества онкологов (Смоленск. 1992): заседании Ученого . соьета СГМИ (1992) заседании кок.,тета по новой медицинской технике МЗ РФ (Москва. 1992); симпозиуме "Современные технологии и методы в стоматологии" (С. -Петербург. 1993).

Публикации. По основным материалам диссертации опубликовано 17 научных работ., из них 2 методические рекомендации республиканского уровня внедрения, два патента СССР и одно изобретение. В центральной печати 12 публикаций. 1 работа опубликована за рубежом. Имеются 9 рационализаторских предложений.

Структура'.и объем диссертации, диссертация состоит лз введения, обзора литературы, .четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. указателя литературы И приложения. ;" Материалы диссертации изложены на 244 страницах. . Работа, иллюстрирована 65 рисунками и 24 таблицами. Указатель литературы содержит ' 330 наименований. из которых 207 отечественных и 123 зарубежных источника. В приложении представлены докушгты о "надршша результатов исследования'в практику.

На защиту выносятся следующие положения:

1 - "Устройство для УВЧ-гшгертерш!" позволяет оказывать на опухоль много Факторное фнзиойояихи-миогерапевтическое воэдейстас;

2 - установлены о п т и й а л ь н н е . п а р а м е т р ы зведения в опухоль швотанх (саркома 45 и М1) постоянный электрический Тиком в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией терапевти-кской концентрации ЭАС ЙГ и щтостатиков ФГ и БЛ;

3 - усовершенствован известней метод ТЛ' лечения больных

... 8 раком губы и предложен принципиально новый - ТХЛ;

4 - при ТЛ методе лечения больных раком губы СОЛ ЛТ на первичный очаг мокно уменьшить приблизительно на 20%, а при ТХЛ методе - на 50% по отношению к общепринятым схемам ЛТ рака губы. В св^ю очередь, существенное уменьшение СОД ЛТ на первичный очаг исключает целый ряд возможных осложнений, связанных с ее 'побочным действием на прилегавшие к опухоли здоровые ткани и органы;

5 - введение ФТ и БЛ непосредственно в опухоль методом электрофореза и в малых дозах уменьшает их побочное действие на основные гомеостатические системы организма, что позволяет применять ТХЛ метод лечения рака губы у лиц пожилого и старческого возраста, в том числе и при наличии у них сопутствующих общесоматических заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И' МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено на кафедрах терапевтической и хирургической стоматологии, кафедре патологической анатомии, ЦНИЛ Смоленского государственного медицинского института МЗ РФ и. в отделе полирадиомодифмкации (зав. проф. А.Г.Коноплянников) медицинского радиологического научного центра Российской Академии медицинских наук (КРНЦ РАМН) *.

Работа выполнена по научному плану СГМИ (1988-1993 гг.), номер государственной регистрации 01880084856. .

»'Научный консультант по радиобиологическому разделу исследования - заместитель директора МРНЦ РАМН доктор медицинских наук, профессор 1А.Н. Деденкоё!

Научный консультант. по морфологическому разделу работы -заведующий кафедрой патологической анатомии СГМИ. доктор'медицинских наук, профессор А. Е. Доросевич.

Эксперимент поставлен на 280 белых нелинейных крысах. При этом подбирали самцов, приблизительно одинаковых по возрасту (4-5 мес.) и bjcy (180-200 гр).

Для получения новообразований животным перевивали под кожу правого бедра клетки саркомы 45 и Mi. В дальнейшем за состоянием опухоли и окружающих ее тканей следили визуально и проводили линейные измерения. При достижении опухолью объема 250 мм и бол е проводили соответствующие исследования, В процессе работы состояние животного, опухоли и прилегающих к ней тканей оценивали через каждые сутки'.

с целью осуществления физического и лекарственное воздействия, на опухоль использовали специальное устройство. Оно состоит из держателя, на котором Фиксируются съемные электроды различной величину и Форш. Электроды через -токопроводящйэ проводг'ки лод-сое :иняли- одновременно к аппаратам УВЧ и галъзанизаши. что позволяло осуществлять несколько режимов его работы:

- проводить только локальяув УВЧ-гщертеркив опухоли;

- нагревать опухоль ЭП УВЧ я одновременно вводить в нее постоянным 'током лекарственное(ьгз) веп;ество(а};

- комбинировать в различной последовательности локальную УВЧ-гипертермию с гальванизацией опухоли ила лекарственным электрофорезом.

В связи с тем. что устройством шшо оказывать много- . Ф а к горпо s физическое и- лекарственно« воздействие на новообразование (а в пршшяга к на другие ткана к оргаш). оно названо я о л и ф у а к ц и о на ль в н к.

В эксперименте проведено 4 с е р г: и исследования. Из них:

1-я сер и я - изучена^ in vitro р астворимость' МГ в воде для 'пкъекшй к 5-30« растворах диметилсульфоксида

(ДМСО). а также фармакокинетика МГ при введении препарата в опухоль (саркому 45 крыс) постоянным током с помощью полифункционального устройства (Ю групп);

2-я с е р и я -' (18 групп) продолжено изучение фармакокине-тики; фармакоданамики и радиосенсибилизирующего действия МГ на опухоль животных и здоровые ткани;

3-я с е р и я - (3 группы) исследовано действие ФТ на опухоль (саркому 45) и прилегающие к ней ткани;

4-я с е р и я - (4 группы) изучено действие БЛ на опухоль (саркому MI) и ткани интактных животных.

В протоколе исследований Ш vivo отмечали:

1. Исходную концентрацию и количество вводимого лекарственного вещества.

2. Растворитель препарата.

3. Продолжительность электрофореза. .

4. Плотность тока (иА/си2).'

5. Полярность вводимого вещества (с "+м или "-").

6. Продолжительность локальной УВЧ-гипертермии (мин).

1. Температуру, при которой осуществлялось введение лекарственного вещества в опухоль (°С).

8. Межзлектродное расстояние (мм).

9. Размеры опухоли (мм).

10. Количество введенного вещества (ыкг/мл и мкг/г) в периферической крови, коже, различных слоях опухоли, прилегающей и отдаленной от опухоли мышцах.

Во всех случаях перед проведение» исследования . животных обездвиживали внутрибрюшинньи введением 0.6-0,9 мл 1% раствора немс-утала и фиксировали на специальном столике.

После завершения процедуры животных убивали путем л-экапита-

и-

ции. проводили забор крови и тканей для определения содержания МГ. При этом иссекали кусочки тканей в зависимости от их топографи нескоро положения по отношению к активному и пассивному электродам. Кожу и мышцы иссекали непосредственно под активным и пассивным электродами. Опухоль делили на три части: 1 - участок, прилегающий к активному электроду; 2 - к пассивному электроду; 3 центральная часть опухоли. •

При определении содержания КГ в тканях Крыс применял! модифицированную А.Н.Григорьевым (1986) методику Urtasun et al.(1974).

Материал для морфологического исследования сразу же фиксировали в 12% нейтральном растворе формалина и абсолютном спирте с последующей обработкой по общепринятой . методике. Срезы окрашены гематокислином-эозином, по вал Гизону, по - Вейгерту на эластику, по Сел>е. по Габу-Дыбану окраска- альдегидфуксином с доокрьской sc, остью Хальма (на капилляры).

■ Для. выполнения поставленных: задач проведены такие общеклинические. специальные клинические и корфологические методы исследования 140 больных у которых диагностирован рак нижней губы. В таблицеЧ больные распределены на 3 группы в зависимости от вида проводимого лечения и распространенности опухоли.

Все больные обследованы в амбулаторных и стационарных Условиях, по единому протоколу, до. в процессе и после завершения курса лечения, а также в контрольные сроки Посещения через 1.3, 12,24,36 месяцев и 5 лат.

Распространенность опухолевого процесса устанавливали в соответствии с клинической классификацией рака губы по системе ТКМ (Блинов H.H., 1989). Степень "алигнизсда определяли согласно рекомендациям Н. П. Вахи (1974).

■Изучение состояние слизистой оболочки рта, пародсн~а.твердых

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЬИ РАКОМ НИЖНЕЙ ГУБЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ И " РАСПРОСТРАНЕННОСТИ . ОПУХОЛИ

—-1-1-

N |Вид про-1 Всего гр.|водимого Iболь-

I лечения |ных —I-н—

1 (Лучевое I 40 |и комби-| |нирован. |

! (гру-па | (сравне- | | шш Н1> | I ; I

2 (Термо- |

Iлучевое 1 60 I I

3 |Термо- | |химио~ I -|лучевое Г 40

Т I

К

-т-1-1-1-[—

1 | 2 I 3 I О I 1 | 2

_и.

.1, I

М

—!—-т-

О I 1 I X

7 , 22 11| 24 13 3

' I \

I

40

9 44 7 ,| 38 17 5

1

15 18 7 I 40 -

■■■у ■ ■■ "■ "■

60

40 - -

ВСЕГО 140 31 84 25 102 30 8 х40 -

_

тканей и пульпы зубов проводили по общепринятой методике. Для вы--явления трещин и мелких дефектов твердых тканей, а также элементов слизистой оболочки использовали лупу и витальное окрашивание.

Из дополнительных методов исследования применяли: пробу Шиллера - Писарева: индекс гигиены полости рта по D.A. Федорову. В. В.Володкиной (1964): индекс гингивита по Parma (i960): ортопан-томографиго; электроодонтометрию (ЭОД) аппаратом ЭОМ-1 по общепринятой методике; определяли стойкость капилляров по В.И.Кулаженко (i960); электрокардиографию на аппарате Биокомб-5; реографив (РГ) на аппарате РПГ 2-02.

Регионарная гемодинамика верхней и нижней губ изучзна у 89 лиц обоего пола в возрасте от 20 до 65 лет. Из них 47 составили больные раком низшей губы, а 42 пациента были практически здоровыми (туппа сравнения N 2).

Для определения температуры/опухоли нижней губы и прилегавших здоровых тканей использовали электротермометры:7ПЗН-60, четн-рехканальный стрелочный и шестиканальньй самопишущий электротер нометр. Исходное состояние и характер изаенения температуры в процессе лечения, рака губы изучены у 100 больных 2 и 3 групп.

С целью сопоставления полученных данных с нормой такве изучена температура коэшой части вепхнеЯ и давней губ. красной каймы и слизистой у 42 практъ ¡ески здоровых лиц (группа сравнения В 2).

Лучевое лечение больных рахт губи (группа сравнения Ni) . проводили, в основном, по общеприняты» схекам.

В частности. 29 больнш Н,.2 Щц) проведена коротт:одистанционная рентгенотерапия на первичный очаг на аппарате РУй-7 СОД при ц 50-60 Гр. Г,- 60-66 Гр. Разовая очаговая доза (РОД) 3-4 Гр. гиты облучения 5 раз в недэлй.

У 3 больных (Т3) проведено соч-танноб л-ченне опухоли. Облу-

чение новообразования начинали с дистанционной гамма-терапии на аппарате "Луч-1" или'АГАТ-Р. РОД 6.7 Гр один раз в неделю до СОД 26,8 Гр. Затем переходили на короткодистанционную рентгенотерапию РОД 3-4 Гр,5 облучений'В неделю, до СОД 30-40 Гр.

Комбинированному лечению рака нижней губы подвергнуты 8 больных (Т3). Лечение состояло из предоперационного .курса дистанционной гамма-терапии на первичный очаг РОД 6,7 Гр один раз в неделю до СОД 26.8 Гр. Через 3-4 недели хирурги проводили прямоугольную резекцию нижней губы с устранением послеоперационного дефекта прилегающими.тканями.

. При наличии метастазов (16 больных) в регионарные лимфатические узлы ДО, _г) или подозрении на них проведено также комбинированное лечение очагов лимфогенного метастазиросания.

Операци" на путях ;Метастазирования предшествовал курс дистанционной гамма-терапии РОД 2-6г7 Гр. до СОД 40 Гр.

Автор настоящего исследования проводил-обследование и наблюдал за больными данной группы. Особое внимание при этом уделялось их стоматологическому статусу. •

Термолучевое лечение рака нижней губы проведено 60 больным. Из них 9 больным Т^оМо осуществлено лечение по схеме N1 (табл.2). 44 больным Tj.No.jMo по схеме N2 (табл.3) и 7 больным Т3Ы0.,Мо ПО па схеме 113 (табл. 4).

Термохимиолучевым методом проведено лечение 40 больных раком губы. Из них .15 больным Т^сМ,, по схеме Н1 (табл. 5). 18 больным Тг^Мо по схеме N2 (табл. 6) и; 7 больным Т3Ы0М0 по схеме N3 (таил., 7).

СХЕМА N1 ТЕРМОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГУБЫ ПРИ РАЗМЕРАХ ОПУХОЛИ ДО 20 МН В НАИБОЛЬШЕМ ИЗМЕРЕНИИ

г-1 -—-г ---р-

УВЧ- I Коротко-'

Дни Дни | Гипер- 1 даст. рент.

лечения недели 1 термия 1 мин | • Гр

•1 Пн ( | 4

2 Вт I - 1 4 *

3 Ср 1 50 I 2.8

, 4 Чт Г • " 1 4 :.

5 пт 1 50 | 2,8

6 Пн | 50 | 2,8

7 ВТ I 1 4

' 8 Ср 1 60 I . 2.8 '

9 Чт 1 | ■ 4 '

10 Пт } 60 1 . 2.8

И ПЛ | 60 | : 2.8

12 1 Вт 1 » - 1

В С ЕГО

330

40.8

Таблица 3 СХЕМА N2 ТЕРМОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГУБЫ ПРИ РАЗМЕРАХ ОПУХОЛИ ОТ 21 ДО 40 ММ В НАИБОЛЬШЕМ ИЗМЕРЕНИИ

-г-1 УВЧ- ■ — ' ..... " Коротко-

Дни 1 Дни гипер- дист. рент.

лечения 1 недели термия ГР

1 1 мин

1 1 1 Пн - 4

2 1 Вт - 4

3 1 Ср 50 2.8

4 1 Чт - 4

5 ; 1 Пт 50 2.8

6 1 Пн : 50 2.8

7 1 Вт •■ - 4 .

8 . Т. Ср 50 •2.8

9. 1 чт - .4

10 1 Пт 60 2.8

11 1 Пн 60 2.8

12 1 Вт. . 4

13 1 Ср 60 : 2,8

I4 1 1 Чт г . 4 1

В С ЕГО 380 47.6

Таблица 4 СХЕМА N3 ТЕРМОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГУЬЫ ПРИ РАЗМЕРАХ ОПУХОЛИ БОЛЕЕ 40 ММ В НАИБОЛЬШЕМ ИЗМЕРЕНИИ

--—г ■.......т

УВЧ- I Коротко-

Дни Дни гипер- 1 дгт. 1 дист. рент.

лечения недели термия |

мин 1 Гр 1 Гр

• 1 Пн 4 I -

2 Вт 1 4 I -

3 Ср 4 1

4 ЧТ | 4 1 -

5 Пт - 1 4 1 - •

6 ПН .30 I 2.8 I -

7 Вт 4 I -

8 Ср 40 I 2.8 1 -

9 чт I 4 1 -

' 10 ПТ 50 I 2,8 1 -

11 Пн 60 1 - 2.8

12 ВТ .. - 1 - 1 ' 4

13 ср 60 1 - | 2.8

14 Чт 1 ± I 4

15 Пт 60 1 - | 2,8

16 № 1 - 1 4

17 « ВТ ■ 60 1 • - | 4

ВСЕГО 360 36.4 24.4

СХЕМА Н1 ТЕРМОХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГУБЫ ПРИ РАЗМЕРАХ ОПУХОЛИ ДО 20 ММ В НАИБОЛЬШЕМ ИЗМЕРЕНИИ

-----—,— г -1--------

Дни Дни УВЧ- ■ ! Хим. 1 Коротко-

лечения 1 недели гиперт. 1 тер. 1 диет. рент.

1 • мин 1 мин 1 Гр 1

1 1 ( Пн - * 1 1 1 3

2 1 Вт 1 1 " з

3 1 ср 50 1 30 1 з

■4 1 Чт 1 - | 13

5 Г Пт . 50 1 30 1 3

6 1 Пн 60 I 30 1 3

7 1 вт - 1 - 1 - з

8 1 Ср 60 1 30 1 з

9 1 ЧТ * 1 1 з

^ 1 пт » 60 ! ( 1 30 1 1 з 1

ВСЕГО 280 150 • 30

* - воздействие не проводилось

СХЕМА N2 ТЕРМОХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГУБЫ ПРИ РАЗМЕРАХ ОПУХОЛИ ОТ 21 ДО 40 ММ В НАИБОЛЬШЕМ ИЗМЕРЕНИИ

1 Дни Дни г" 1 ■ УВЧ- — — Хим. 1.................... Коротко-

лечения недели гиперт. терап. дист. регл

мин мин ГР

1 Пн - - ' з

2 Вт - - 3

3 Ср 50 30 3

4 Чт - - 3

5 ПТ 50 30 3

6 ПН 50 30 3

7 Вт - - 3

8 Ср 60 . 30 3

9 Чт • - 3

10 пт 60 30 3

И i Пн 60 50 » 3

.ВСЕГО 330 180 33

СХЕМА N3 ТЕРМОХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ГУБЫ ПРИ РАЗМЕРАХ ОПУХОЛИ. БОЛЕЕ 40 ММ В НАИБОЛЬШЕМ ИЗМЕРЕНИИ

Дни г......- — 1 Дни УВЧ- т------ т Хим. .....1 ДГТ I Коротко-

лече- 1 неде- гиперт. тер. 1 дист. рент.

ния 1 ли НИН ■ мин гр 1 1 Гр

1 1 1 Пн • ' - - ■ 1 2 1 -

2 1 Вт У - • 4 [ -

3 1 Ср 30 30 2,8 | -

4 1 Чт 1 ' -- 4 1 -

5 1 Пт 40 30 . • 2,8 | -

6 1 Пн 1 50 30 2,8 1 -

7 1 Вт 1 - " • - ; 4 1 -

8 1 Ср 1 50 30 2,8 I

9 1 Чт 1 "*•- - | 4

10 1 Пт 1 50 30 - | 2.8

11 1 Пн 1 60 30 - | ■ 2.«,

12 1 Вт . 1 - 1 '4

1 Ср [ 60 30 - | 2,8

14 1 Чт ! 1 - - 1 4

15 1 ПТ 1 1 60 1 1 30 1 ■ 1 2,8

ВСЕГО 400 240 25,2 23. 2

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ ли.ературы и результаты проведенного клинико-экспериментального исследования свидетельствуют о той, что широко применяемые в онкологии методы лечения рака губы нельзя признать совершенными. Все они сопровождаются осложнениями-местного и общего характера (Колядов Н.Я.. 1989; Диголо А. 0.. 1990; Павлов Б.Л. и др., 1990).

Основная причина возникновения местных осложнений связана о повреждающим действием лучевой терапии на прилегающие к опухоли здоровые ткани и органы, а развитие рецидивов и метастазов, наоборот., обусловлено кз полной гибелью клеток опухоли. Даже самые современные, радиобиологочески обоснованный, подхода к выбору "оптимальных" схем лучевого лечения, рака губа (время - доза- Фракция' не предотвращают полностью перечисленные выше осложнения (Гетьман И. И.. Дрыжак В.И.. 1981: Воробьев D.H., Гарбузов И.И.. 1990: BaherS. R.. 1990). Несмотря на это. лучевая терапия рака губы продолжает оставаться основным методой лечения данного заболевания.'

Вторым и весьма существенных недостатком традиционных методов лечения рака губы является необхоЛняость длительного пребывания больных на стационарно» и амбулаторной лечении, что соответственно влечет за собой больше материальные расходы, весьма обременительные как для больного, так а дяя здргЕСохрденвд.

Считаем необходимым отдельна выделить недостатки хирургического ( комбинированного ) метода лечения рака губы, после которого остаются деформации на лице и таее. В последующем образующиеся эстетические и функциональные нарушения отрицательно сказываются на-психике Сольного и ливают человека возможнос ти полноценного обще-

ния с окружавшими.

Однако обязанность исследователя заключается не только в выявлении тех или иных осложнений и детального описания характера их течения. Более сложной задачей в научном , плане и важной в практическом отношении является разработка новых . методов терапии рака губы, которые бы исключали или существенно уменьшали их л возникновение и отрицательное действие на организм больного.

Для разработки новых подходов к терапии больных раком нижней губы были проанализированы последние достижения в области радиобиологии, фармакологии и физиотерапии (Деденков А.Н. и др.. 1987; Курпеше O.K., 1992; Hamasakl V.K. et al.. 1993). Совокупность научного материала по указанным разделам медицины позволила нам провести соответствующее экспериментальное и клиническое исследование.

В эксперименте на животных! изучены различные режимы работы полифункционального устройства и определены оптимальные параметры, которые позволили достичь максимального терапевтического эффекта. В частности, в эксперименте изучена Фармакокинетика и фар-макодинамика МГ. ФТ и БЛ на саркому 45 и MI крыс. При этом установлено. что при 20-минутном введении '0% водного раствора МГ элетрофорезом при плотности тока 0,15 мА/смг в кожу проникает 515 ± 37 мкг/г. в ближайший к активному электроду слой опухоли 7 ± 2 мкг/г. Если экспозицию электрофореза увеличить до 40 минут. а плотность тока до 0.3 мА/смг, то в поверхностный слой опухоли проникает почти в .10 раз большее количество ИГ (78 t 25 мкг/г, Р< 0,05). Из полученных данных следует, что общепринятые в физиотерапии продолжительность процедуры 20 -. 40 мин и плотность тока 0.15-0.3 мА/смг не позволяют ввести в опухоль радиосенсибилизирующую концентрацию препарата.

При изменении условий введения МГ в опухоль, а именно, сочетание электрофореза с локальной УВЧ-гипертермией в ткани межэлектродного пространства проникало гораздо большее количество препарата, чем при одном электрофорезе. Так, в поверхностный слой опухоли. близлежащий к'активному электроду, за 40 мин электрофореза в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией'вводили 190 ± 57 мкг/г, а в отдаленный слой опухоли - 19 ± 5 мкг/г (Р < 0,05). Если в первом слое опухоли концентрация МГ была довольно высокой, то по мере удаления от активного электрода она резко уменьшалась и не являлась радиосенсибилизирувдей.

Интенсивность введения МГ в опухоль существенно менялась, если в качестве растворителя препарата использовали 10% раствор ДМСО. В таких условиях за 40 мин сочетанного воздействия в близлежащий к активному электроду слой опухоли проникало 906 ± 207 мкг/г. а в прилежащий к пассивному электроду - 6Р ± 16 мкг/г (Р < 0,01).

После окончания сеанса сочетанного воздействия . препарат начинал "вымываться" током крови из тканей межэлектродного пространства и распространяться по организму животного. При этом скорость выведения из различных тканей и слоев опухоли значительно отличалась. В частности.через 10 мин после зевершения воздействия концентрация МГ в слое опухоли, близлежащем к активному электроду, уменьшалась приблизительно на 50% по сравнению со средними показателями 1 минуты (соответственно 350 ± 41 мкг/г и 640 ± 103 мкг/г, Р < 0,05), а к 15 минутам она становилась равной 216 ♦ 58 мкг/г.

В центральном слое опухоли через 1 мин после сочетанного воздействия определялось 42 ± 6 мкг/г МГ. К 10 мин концентрация уменьшалась до 28 + 4 мкг/г (Р > 0.05). к 15 - дс 24 ± 3 мкг/г

(Р < 0,05), а затем к 30 мин она несколько возрастала и становилась равной 35 ±5 мкг/г (Р > 0,05).

Аналогичная закономерность распределения концентрации МГ прослежиьалась в слое опухоли, прилежащем к пассивному электроду.

Различную скорость выведения МГ из указанных слоев опухоли можно объяснить двумя обстоятельствами: 1 - топографически слои опухоли неравнозначно расположены по' отношению к активному электроду; 2 - центральная часть опухоли снабжается кровью гораздо хуже, чем периферическая. Поэтому МГ в меньшей концентрации вводится в центральную часть опухоли и значительно медленнее выводится из нее (Есйу Н.А., 1980: 01сЬ АЛ. е1 а!.. 1983).

При всех режимах введения МГ в опухоль постоянным электриче-ким током наибольшее количество препарата задерживалось в коже год активным электродом. Это дает.основание считать кожу мощным биологическим барьером и депо, препятствующим проникновении МГ только в новообразование, но в принципе и во все подлежащие ткани.

с целью беспрепятственного преодоления кожного барьера для лекарственного препарата, применительно к клиническим ситуациям, когда опухоль и ее метастазы расположены на глубине 5-Ю мм и более. МГ первоначально можно вводить иньек-ционно (паратумораль.,1), - затем осуществлять электрофорез в сочетании с локальной УВЧ-гипертерю. й (заявление о выдаче патента РФ N 9400* 364 от 28.01.94). Лосле инъекционного параг-морального введения 0.5 мл 10% водного раствора МГ (саркома N1 на лапке) и последующего проведения электрофореза при плотности тока 0,3 иа/см2 40 мин - в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией i - 42 ± о. 5° С. в слой опухоли, прилегающий к активному элекроду проникало 9594 * 2116 икг/г МГ. в вентральный - 1384 4 213 мкг/г и в прилегающий к пассивному электроду - 504 4 124 мкг/г. Такой способ

■ 25

обеспечива.ет возможность введения МГ во все слои опухоли в концентрации, предусмотренной планом лечения.

В течение последующих 30 мин происходило перераспределение препарата с тенденцией увеличения его в центральном и прилегающем к пассивному электроду слоях опухоли и. наоборот. - уменьшения. в слое опухоли, близлежащем к активному электроду. Однако, несмотря на- столь длительный промежуток времени, концентрация МГ во всех слоях опухоли оставалась радиосенсибилизирующей.

Факт выраженного радиосенсибилизирувдего действия МГ. введенного в опухоль разработанным способом, подтверждается данными морфологического исследования . В срезах выявлены обширные поля некроза . В некоторых случаях площадь их занимала больше половины опухолевой ткани.т.е. указанные изменения расценены как II-III степень повреждения, согласно классификации Г. А. Лавниковой (1978).

По сравнению с контрольной группой животных выявлена также более .интенсивная лимфоплазмоцит'арная инфильтрация по периферии опухоли, которая свидетельствует о достаточно высокой защитной реакции, окружающих ее здоровых тканей при электрофорезе МГ.

В то же время, после подкожного введения животным раствора МГ. в срезах наблюдали незначительные повреждения сосудов, мышечной ткани, редко - очаговую лимфогистиоцитарную инфильтрацию с примесью единичных нейтрофильных лейкоцитов.

В срезах саркомы М1 крыс после проведения двух сеансов электрофореза ФТ в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией выявлен терапевтический патоморфоз преимущественно II степени повреждения. Разбросанные очаги некроза занимали около 1/3 части опухоли, а по ее периферии имели место хорошо „сраженные очаговые лимфоцитарные инфильтраты.

После четырех сеансов указанного воздействия на'людали более

выраженные гистологические изменения, которые соответствовали II-III степени терапевтического повреждения. Это проявлялось большей интенсивностью поражения опухолевых клеток, стенок сосудов (дистрофия миоцитов венул), наличием теней от погибших сосудов, распространенным периваскулярным склерозом.

Соединительная ткань, окружающая опухоль, интенсивно инфильтрирована лимфоцитами и отдельными плазматическими клетками, имелось большое количество капилляров .

Морфологические изменения в саркоме Ml крыс после электрофореза блеомицетина в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией по целому ряду характеристик отличались от описанных выше. В частности, почти все опухолевые клетки находились в состоянии выраженной дистрофии, что соответствовало II-III степени терапевтического патоморфоза. Научный интерес представляет гистотопо-графическая особенность характера некц^за -пухоли. Она заключалась в его форме и была представлена в ряде случаев в виде концентрически замкнутой неширокой полосы овальной или округлой формы. Указанный морфологический "феномен" можно объяснить особенностью расположения сосудов (капилляров) в различных слоях опухоли. Известно.что в центральной части опухоли их значительно мэньпе. чем на периферии' (Моисеенкова С.Д.. Молока-, нов Н.Я.. 1986: Song Ch. W.. 1382). В свою очередь, там они. оказывается, могут занимать кольцевидную форму, образуя своеобразный венед. Такая топография сосудистой сети опухоли не всегда определяема микроскопически, однако, она четко проявляет себя после проведения электрофореза блеомицетина в сочетании с локальной УВЧ-гипертермий.

Пргзеденнос! объяснение подтверждается также известными положениями физиотерапии (Ефанов о.и.. Дзанагова Т.Ф.. .1980: Ясного-

родский В.Г.. 1987). согласно которым электрический ток хорошо проходит по кровеносным и лимфатическим сосудам, поскольку они обладают малым сопротивлением. При локальной УВЧ-гипертермии происходит как расширение .сосудов, так и уменьшение емкостного сопротивления тканей (Ясногородский В.Г.. 1987; Курпешев О.К.. Коно-плянников А.Г., 1988). Поэтому блеомицетин "с малым препятствием" проникает на периферию опухоли И концентрируется там. оказавшись в своеобразной "ловушке" (между двумя электродами). Терапевтическое действие блеомицетина на.опухоль усиливается высокой температурой (42 £ 0.5° С) я повреждением ее структур электрическим током (Emanl Е. et al.. 1980).

Таким образом, результаты экспериментального исследования позволили ответить на целый ряд вопросов. Считаем наиболее важным из них возможность достижения выраженного повреждения опухоли совокупным действием лекарственных веществ (МГ. ФТ, БЛ). постоянным электрическим током и высокой температурой (гипертермией),что осуществимо только при использовании полифункционального устройства.

Вторым, также весьма важным в практическом отношении фактом является стимулирование репаративных процессов в окружающих опухоль тканях за счет противовоспалительного действия постоянного электрического тока и ЭЛ УВЧ (Ефанов 0.И.. ДзанаговаТ. Ф.. 1980; Шеина А.Н.. 1980; Боголюбов В. М., 1985).

Результаты эксперимента были сопоставлены с дашида отечественных и зарубежных исследователей по применению локальной гипертермии в радиобиологии и онкологии (Лопатин В.Е..1980: Полонская Н.Ю., Бойко И.Н.. 1985; Law М.Р:. 1982; Storm F.E. et al.. 1984). Это позволило разработать три схемы ТЛ и три-схемы ТХЛ лечения рака губы (табл. 2-7).

При определении числа сеансов гипертермии исходили из распространенности опухоли, формы ее роста и локализации, давности заболевания и степени малигнизаоди. Продолжительность гипертермии в первые сеансы .составляла 30-40 мин, а затем ее увеличивали до 50-60 мин.

Суммарно очаговую дозу лучевой терапии уменьшали при ТЛ методе лечения на 20-30%. а при ГХЛ - на 50% по сравнению с общепринятой дозой лучевой терапии рака губы.

Разовая очаговая доза лучевой терапии составляла 3-4 Гр в дни. когда не проводили гипертермию и термотюютерапнЕ и 2,8 Гр-b дни сочетания с ними. Ритм облучения - 5 раз в неделю.

При выборе расчетной температуры в опухоли учитгчали сеанс лечения и также степень малигнизашш новообразования. В частности, при первой степени злокачественности "базовая" температура составляла 42 t 0.5° С. при второй - 43 $ 0.5е С и при третьей - 44 .t О.^С. В первые сеансы лечения (1-2) температуру поддерживали на минимальном расчетном уровне, а в последующие - увеличивали на 0.5-1,0° С, но не более 454.

Увеличение продолжительности сеансов гипертермии и повышение температуры на 0,5-1,0" с позволяло "управлять" скоростью резорбции опухоли, а также :neHLдало вероятность развития ее термотолерантности (Storni F.К., 1981: De*e, W.C. et al., 1982; Jung H., 1983).

Продолжительность сеансов лекарственного электрофореза в - • средчем составтала 30 чин. Однако указанное время такие являлось "базовым", в процессе лечения его ложно увеличивать до 40-60 мин.

Целесообразность увеличения продолжительности лекарственного элзктрофореза и плотности тока до 0.3 мА/см* обоснованы данными РГ и морфологического исследования, которые указывали на развитие

стаза и тромбоза в сосудах опухоли после 1-2 сеансов ГТ. Последнее обстоятельство увеличивает сопротивление для прохождения ионов лекарственных веществ в опухоль и, особенно, в ее центральную часть (Eddy H.A.. 1980; Dewhlrst M.W. et al., 1984).

Подробное пояснение принципа построения схем ГЛ и ТХЛ лечения рака губы не случайно. Акцентируется внимание на то, что в процессе проведения лечения возможны изменения тех или иных параметров как с целью усиления резорбции новообразования, так и для предупреждения возможных повреждений прилегающих к опухоли здоровых тканей и органов.

В связи с тем, что практически довольно сложно регистрировать, описывать и обрабатывать необходимую информацию при лечении больных раком губы, оптимальным вариантом является введение всех необходимых данных в ЭВМ по специально составленной программе. В процессе лечения ЭВМ "запрашивает" дополнительные сведения об общем состоянии больного, проценте регрессии опухоли, состоянии окружающих тканей и т.д., и при необходимости "рекомендует" провести коррекцию ранее намеченного плана для получения максимального терапевтического выигрыша.

Несомненно, что дальнейшее обобщение большего числа клинических наблюдений позволит внести те или иные поправки в предложенные схемы и программное обеспечение ТЛ и ТХЛ методов лечения рака низшей губы.

Во время сеансов гипертермии, больные отмечали умеренно выраженное тепло в нижней губе и прилегающих к электроду зубах, иногда появление зуда и жжения в деснах. Перечисленные ощущения исчезали через 7-15 минут после завершения воздействия.

При термохимиолечении больные также ощущали тепло, которое с повышением температуры д^ 45°С и плотности тока О,J мА/см2 ста-

новилось сильным, сопровождалось жжением и покалыванием. Последнее прекращалось сразу после окончания сочетанного воздействия, а тепло и жжение сохранялись в течение часа.

Изучением температурного профиля рака нижней губы установлен на его значительная разнородность, которая зависела от наличия на поверхности корок и налета, Форш роста новообразования, и как показали данные РГ и морфологического исследования, во многом предопределялась характером кровоснабжения опухоли.

Так, при эндофитном раке нижней губы температура на поверхности опухоли, прилегающей к кожной части, составила в среднем 33,6 * 0,5°с. к слизистой оболочке - 34.6 ± О.З'С. а в центральной части - 31.5 ± 0.8° С.

При бородавчатой форме роста опухоли средние исходные показатели температуры приблизитльно на 1.0®С были выше, по сравнению с соответствующими участками температуры инфильтративно растущеео рэча губы.

В процессе проведния ТЛ и ТХЛ лечения больных раком губы температурный профиль опухоли изменялся, ö частности, вовремя первых 1-3 сеансов локальной УВЧ-гипертермии температура выравнивалась. однако ее различие по точкам колебалось в пределах 0.3-0,8°С. С началом регрессии опухоли температурный дисбаланс уменьшался, и в. последние 1-2 сеанса различие в показателях термометров не проышало 0.3° С. При этой, величие "горячих" течек указывало на плохое кровоснабжение, а "холодных" - наоборот, о хорошей гпфоциркуляции в данной области (Алекзеенко A.B.. 1991; Dresnik А. et Я., 1*82).

Характерно, что ео время проведения сеансов термо: лмиотера-пии-не наблю да л <- с ь столь выраженного перепада температуры в различных участках опухоли. По всей вероятности.

постоянный ток "выравнивал" условия образования тепла и теплоотдачи в различных участках опухоли. Это обстоятельство мы считаем принципиально важным и рассчитываем на его дальнейшее использование не только в онкологии, но и в физиотерапии воспалительных заболеваний и травматических повреждений различного ге-неза.

Динамическое наблюдение за больными позволило выявить целый ряд особенностей в ответной реакции опухоли, прилегающих здоровых тканей, а также тканей и органов полости рта в зависимости от метода лечения рака нижней губы.

Четко ограниченный некроз эпителия красной каймы и слизистой оболочки, эпидермиса кожной части нижней губы установлен у вольных второй и третьей групп после 1-2 сеансов гипертермии, что было на 4-5 суток ранее, чем у больных первой группы. Контуры некроза, как правило, соответствовали границам воздействия электродов, которые подбирали на 5-7 мм больше пальпатярно определяемых размеров новообразования. У больных первой группы контуры некроза были расплывчатыми.

Начало резорбции'опухоли замечено после 1-2 сеансов гипертермии и термохимиотерапии. В дальнейшем она увеличивалась с каждым последующим сеансом сочетанного воздействия на 20-2535. После окончания лечения полная эпителизация места повреждения- происходила к 25-50 дню.

При лучевом лечении рака губы резорбция опухоли развивалась и протекала медленно, сопровождалась радиомукозидом и дерматитом, отечностью губы, повышением ее температуры, выраженной перифо-кальной лимфоплазмоцитарной инфилвтрацией. Эпителизация губы происходила к 30-70 дню.

Воспалительная реакция окружающих опухоль мягкие тканей при

ТЛ методе лечения рака губы была менее выраженной, по сравнению с реакцией у больных первой группы, а у абсолютного болыпинтсва больных третьей группы (80%) она расценена как умеренно выраженная и локальная. -

Более быстрая резорбция опухоли нижней губы у больных второй группы.несомненно, связана с усилением лучевого повреждения клеток новообразования высокой температурой, а при термохимиотерапии - с сочетанным действием гипертермии.лекарственных веществ и постоянного электрического тока (йаврид Э.А. и др.. 1987; Какехи М. и др.. 1988; Светицкий П.В., 1992).

В окружающих опухоль мягких тканях олш^термическая доза ЭП УВЧ, а также постоянный ток вызывали расширение МЦР. Поэтому пе-рифокальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация была менее выраженной.

Обследованием полости рта У больных первой груши по окончании курса лечения выявлено лучевое повреждение слизистой десны в области фронтальных зубов, а в случаях проведения дистанционной гамма-терапии на регионарные лиыафтическае узлы, и в области жевательных зубов на нижней челюсти, одновременно у 2035 страдающих пародонтитоы определено обострение заболевания.' о чем свидетельствовали гилере/чя и отечность десны, появление кровоточивости, серозно-гаойного отделяемого .;з клинических карманов, увеличение подвижности w/бов. Снижалась устойчивость сосу-.ов десны к отрицательному давлению (Р<0,001), а электровозбудимость пульпы фронтальных зубов порывалась в процессе лучевого лечения в среднем на 3,2 ккА по сравнению с исходными данными (Р<0,01),

По окончании , ГЛ-лечения, пробой Шиллера-Писарева в слизистой оболочке альвеоляютк отростков выявлены аналогичные изгчне-ния, как и у больных первой группы. Обострение пародав^та имело

место в одном случае. Также происходило снижение устойчивости капилляров к отрицательному давлению в области центральных резцов на нижней челюсти (Р<0,01) и повышение электровозбудимости пульпы фронтальных зубов СР<0;01).

У больных третьей группы нарушение кератинизации эпителия десны в области фронтальных зубов наблюдали только в 7 случаях (Т3). где СОД на первичный очаг составила 48,8 Гр. Обострения па-родонтита не наблюдалось. Время образования гематомы существенно не менялось (Р>0.-05). Электровозбудимость пульпы зубов повышалась аналогично показателям больных 1 и 2 груш.

Данные контрольных обследований больных 1 и 2 групп свидетельствовали о постепенном уменьшении воспаления в слизистой оболочке альвеолярных отростков в течение 1-3 месяцев, а в дальнейшие сроки (12-18 месяцев) уже прослеживалось развитие ее атрофии. Показатели устойчивости сосудов десны к отрицательному давлению после.трех месяцев приближались к исходным величинам (Р>0.05). Однако имело место статистически достоверное (Р<0.01) снижение электровозбудимости пульпы нижних Фронтальных зубов по сравнению с показателями первичного обследования.

Необходимо отметить, что у лиц. которым проводилась верхняя шейная эксцизия, воспалительно-дистрофические изменения в тканях пародонта были более выраженными и сохранялись в течение всего пятилетнего наблюдения. Указанные больные, как правило.предъявляли жалобы на сухость слизистой оболочки рта. и у них чаще развивались грибковые поражения.

При обследовании зубов установлено прогрессировать истирания твердых тканей, появление трещин-и отломов.

У больных третьей груш.. в контрольные посещения (1-5 лет), изменения со стороны слизистой оболочки и тканей парсдонта наблю-

дали в единичных случаях. Время образования гематомы и показатели электровозбудимости пульпы "возвращались"' к исходным

величинам.

Важным практическим вопросом являлось выяснение возможного побочного действия применяемых физических факторов на общее состояние больного. Близость расположения 'головного мозга, хорошая васкуляризация. наличие обширных рефлексогенных зон в челюстно-лицевой области обязательно учитываются при проведени физиотерапевтических процедур (Ефанов О.И.. Дзанагова Т.Ф.. 1980; Ясного-родский В.Г.. 1987).

В связи с тем. что ранее "Устройство для УВЧ-гипертермии" не применялось в клинике, соответственно и последствия его применения были не изучены.

Настоящим исследованием установлено, что локальная УВЧ-гипертермия. как самостоятельное физиотерапевтическое воз действу, а также в сочетании с лекарственным электрофорезом в параметрах, указанных в тексте, не оказывают побочного воздействия на общее состояние больного. Анамнестические данные, величина артериального давления, частота пульса, общая температура тела оставались стабильными в процессе проведения курса лечения (Р> 0,05). Из 100 бо..ьных раком губы только двое, страдающих стенокардией. отмечали появление Солей в области сердца при лечении, однако б (.ли имели не интенсивный характер и проходили без применения лекарственных препаратов через 10-20 мш после завершения .;ро"едуры.

"эдм образом, абсолютных противопоказаний для применения полифункционального устройства не установлено.

отсутствие побочного действия от сочетанного применения ЭП УВЧ и лекарственного электрофореза при проведении ТЛ и ТО лече-

ния рака губы можно объяснить небольшой площадью полифункциональных электродов, поперечной методикой их расположения, мальм межэлектродным расстоянием (до 35 мм), весьма малой используемой (необходимой) выходной мощностью аппарата УВЧ (15 Вт).

После лучевой терапии рака нижней губы в течение пяти лет б человек умерли. Из них двое - от метастазов опухоли и.четверо -от сопутствующих заболеваний.

После ТЛ лечения рака губы выявлен один случай рецидива опухоли. Через три года после окончания лечения (1,-1; Т2-2; Т3-1) четыре челогека умерли от соматических заболеваний. Рецидивы и метастазы за весь пятилетний период не установлены.

У больных третьей группы обнаружены метастазы в поднижнече-люстные лимфатические узлы через 5 и 12 месяцев после окончания кусов лечения (2 больных).

Таким образом, обобщение непосредственных, ближайших и отдаленных клинических данных убедительно свидетельствует о развитии патологических изменений в эпителии, эпидермисе, тканях пародон-та. твердых тканях и пульпе зубов, находящихся в зоне лучевого воздействия. При этом четко прослеживалась выраженность постлучевых повреждений в зависимости от СОЛ. Представленные материалы подтверждают исследования рда авторов (Галанцева Г.Ф., 1982; Втюрин.Б.М. и др., 1983; Воробьев Ю.И., 1993; Fowler J.F., 1991). также указывающих на развитие патологических изменений в тканях и органах полости рта после лучевой терапии злокачественных ново--образований различных локализаций.

Обычно применяемая для защиты тканей пародонта от лучевых поврждений пластмассовая пластинка (Замятин O.A. .1974; Нурмагоме-дов A.M.. 1981) не является эффективной. Предупреждать возможные осложнения, связанные с терапией больных

раком губы, целесообразно не только совершенствованием конструкции "защитных пластинок" и применением радиопротекторов, а с у-щественным уменьшением СОД облучения.

При термохимиотерагши рака нижней губы. достигается усиление гибели клеток опухоли, что позволяет уменьшить до 50% СОЛ ЛТ. В свою очередь, подбирая оптимальную температуру, экспозицию гипертермии и лекарственного электрофореза БЛ и ФТ, плотность тока, а также другие параметры можно свести к минимуму возможные общие и местные осложения. связанные с лечением больных раком губы.

Данным методическим подходом (пат, СССР N 1814777 и N ' 1685173) достигается не только предупреждение развития ряда осложнений, но и открываются обнадеживающие перспективы гэ совершенствованию способов лечения злокачественных образований других локализаций, а также травматических повреждений и воспалительных процессов. .

b Ы В О Д Ы

1. Разработано, апробировано в эксперименте на животных и применено в клинике специальное полифункциональное устройство оригинальной конструкции (пат. СССР К 1685457 от 22.06.91), с помощью которого южнс проводить локальную УВЧ- гипертермию, гальванизацию и лекарственный электрофорез опухоли.

2. Экспериментально обосновано преимущество одновременного лечебного действия на опухоль локальной УВЧ-гипертермии, гальранизациг и лекарственного электрофореза.

Установлено,, что почетанное воздействие на саркому 45 крыс локальной УВЧгпшёртермш t * 42 ± 0,5°С и зчектрзфореза 10% гетронид'золгеыисуьцйната m • 10% растворе даметаясульфоксгда в течение 40 мин при плотности тока 0.3 мА/ск8 позволяет ввести в

поверхностный слой опухоли, близлежащи к активному электроду, радиосенсибилизирующую концентрацию препарата. Основная же часть метронидазолгемисукцината задерживается в коже, которая является мощным депо и биологическим барьером, препятствующим его проникновению в центральный и отдаленный от активного электрода слои опухоли.

4. М-тронидазолгемисукцинат. введенный в опухоль животных постоянным электрическим током, в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией обладает выраженным радиосенсибилизирующим действием, что подтверждается обширными дистрофическими и некротическими процессами тканей опухоли, расцененными как II-III степень повреждения.

5. Цитостатики блеомицетан и 5-фторурацил, введенные в саркому 45 и MI постоянным током, в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией также вызывают II-III степень терапевтического патомор-фоза. При этом впервые выявлена гистотопографическая особенность некроза, который принимал концентрически замкнутую овальную или округлую форму, что, видгшо, отражает стуктуру микроцирку ляторного русла опухоли.

6. В связи с тем, что локальная УВЧ-гипертермия и лекарственный электрофорез вызывают не полное повреждение экспериментальных новообразований, в клинике для достижения полной регрессии опухоли губы показано проведение лучевой терапии. Однако суммарно очаговая доза лучевой терапии может быть снижена с учетом степени патоморфоза от многофакторного физчофармакологиче^ко-го' воздействия.

7. Предложение оптимальные температурные и экспозиционные режимы гипертермии, плотн сти. тока, концентрации лекарственных веществ, продолжительности электрофореза, разовая и суммарная

дозы лучевой терапии, явились основой нового метода лечения-дика губы (пат. СССР N 1814777 от 11.10.92).

8. Отдаленные результаты термохимиолучевого метода лечения рака губы предпочтительнее по сравнению с лучевым методом, уменьшается вероятность продолженного роста и рецидивирования опухоли.

9. При термохимиолучевом методе лечения рака губы не происходит выраженного повреждения, прилегающих к опухоли здоровых тканей и органов челюстно-лицевой области.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ •

1. Кроме общепринятых методов исследования, применяемых в "стоматологии и онкологии, у больных раком губь целесообразно проводить реографию верхней и нижней губ, а также термоме-рию опухоли и прилегающих здоровых тканей. По изменениям показателей реог-рафии и термометрии можно объективно судить о состоянии кровообращения в зоне ТЛ и ТХЛ воздействия. .

2. Для осуществления локальной УВЧ-гипертермии и термохимиотерапии в челюстно-лицевой области можно успеино использовать аппараты УВЧ и для гальванизации, широко применяемые в физиотерапии. Устройство для УВЧ-гипертермии выпускает научно-производственное предприятие "Медитек" г, Смоленск (081 3-34-04).

3. С целью беитрешгствешого преодолв.шя кожного барьера для мг. применительно к клинически.! ситуациям, когда опухоль или ее метастазы расположены на глубине 5-10 мм и боле?, препарат необходимо первоначально вводить шгьекционно паратуморально. а затем осуществлять электрофорез в сочетании с локальной. УВЧ-гипертермией. Такой способ обеспечивает возможность введения МГ во все. слои опухоли в концентрации, предусмотренной планом лечения. . ' .

4. Предложенные схемы ТЛ и ТХЛ терапии рака губы можно легко

адаптировать для лечения онкологических заболеваний других локализаций, независимо от возраста и наличия сопутствующей соматической патологии.

5. Установленная в эксперименте и клинике возможность многофакторного воздействия на структуры опухоли с помощью полифункционального устройства обосновывает целесообразность применения его в физиотерапии травматических повреждений и воспалитльных процессов различного генеза.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

1. Молоканов Н.Я. Характеристика.осложнений при терморадиотерапии рака губы I и II стадии /7 Новое в терапевтической, дет- ской и хирургической стоматологии: Тез. VIII Всесоюзн. съезда

стоматологов, - Волгоград. Москва, 1987. - С. 238-239.

2. Молоканов Н.Я, Воспалительные и дистрофические изменения в тканях пародонта при различных методах лечения рака губы // Диагностика и лечение воспалительных и дистрофических заболеваний челюстно-лицевой области. - Смоленск, 1968. - С. 108-110.

3. Молоканов Н.Я. Термохимиолучевой метод лечения рака губы // Современные технологии и методы в стоматологии: Тез. докл. симпозиума. г С. - Петербург, 1993,- С. 6.

4. Молоканов Н. Я., Автушенко И.Д.. Лебедева Г. В. Электровозбудимость пульпы зубов с истиранием коронок и клиновидными дефектами // Методич. рекомендации.- Смоленск.изд. СГМИ. 1985. - 1" с.

5. Молоканов Н.Я.. Савельев В.А. Состояние регионарного кровообращения губ по данным реограоми // Морфологические и Функциональные изменения при основных стоматологических заболеваниях и их лечение: Сб. научн. трудов.- Смоленск, 1986.- С.7-10.

6. Молоканов Н.Я., Шаргородский А.Г., Норштейн В.А., Иванов М.И. Воспалительная реакция как неспецифический показатель эффективности комбинированого лечения рака губы»в условиях локальной гипертермии // Профилактика, лечение и осложнения кариеса зубов: Сб. научн. трудов. - Пермь, изд. ПГМИ, 1987.- С. 103-105.

7. Молоканов Н.Я., Милягин В.А., Стельмах В.М. Полуавтоматическая и автоматическая расшифровка реограмм // Методич. рекомендации. Смоленск, изд. СГМИ. 1988. - 21 с.

8. Молоканов Н.Я., Матыченкова 3. П., Моисеенкова С,Д. О возможности применения УВЧ - и СВЧ - гипертермии в комплексном лече-йии злокачественных опухолей челюстно-лицевой локализации // Медико-биологические аспекты действия на организм высок й внешней температуры. - Смоленск, изд. СГМИ. 1989. - С 72-74..

9. Молоканов Н.Я., Никифоров А.И. Устройство для УВЧ - гипертермии // Пат. СССР N 1685473: Открытия изобретения, 1991. - г\' 39 - С. 29.

10. Молоканов Н.Я.. Мегедь Т.Н. Термография и термометрия в комплексной диагностике патологических процессов челюстно-лицевой области // научно-производственное объединение Союзмединформ N Д - 22065 от 28.01.1992,- С. 1-14.

И. Молоканов Н.Я., Шаргородский А.Г., Дменков А.Н.' Способ лечения рака губы // Пат. СССР Н 1614777: открытая изобретения, 1993.- N 17,- С. 184. .

12. Моисеенкова С.Д.,Молоканов Н.Я. Оценка диыфоплазмоцитар-hix инфильтратов площаи сосудистого русла М метотиЧеского режима при ярдраке я раке нижней губы // Вопросы клиняч. и эксперим. шмуналогии: Сб. научн. трудов. - Смоленск, изд. СПИ. 1986. - С. 51-55

13. Шаргородский «.Г., Молоканов Н.Я., Леденков А.Н. При :е-нение локальной УВЧ - гипертермии % комплексе лечебно-реабилита-

ционных мероприятий больных раком губы // Актуальные вопросы реабилитации в стоматологии: Тр.- ЦНИИС. Москва, 1986 - Т.16 - С.110 -ИЗ.

14. Шаргородский А.Г., Карпухина Л.И.. Норштейн В.А.. Молоканов Н.Я. Опыт лечения больных раком нижней губы в Смоленскгй области // Труды конференции хирургов-стоматологов ВУЗ Грузии.-Тбилиси. 1990,- С. 236-240.

15. Ковалев А.Н. ,Круглов В. В.. Горьков B.C. .Молоканов Н.Я.. Кривко С. Р. "'стройство для анализа фотоплетизмографического сигнала //А. С. N 1674798: Открытия изобретения - 1991.- N 33,- С. 19.

16. Ковалев A.M., Круглов В.В...Горьков В.С..Молоканов Н.Я.. Кривко С. Р. Фотоплетизмограф с встроенным гармоническим анализатором // ВИНИТИ М 373 - В 91.- 24 С.

17. Shargorodskl A.G.. Mololcanov N.J. Immediate results of Lip lumour Treatment by Thermoray Method // Slmposlum on Head and Neck Tumours.- Tallin. 1991,- P. 31-32.