Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Модифицирующая роль локальной СВЧ-гипертермии в лучевой терапии рака кожи и нижней губы

пгб од

7 л 11 министерство здравоохранения и медицинской и п i промышленности российской федерации нижегородская государственная медицинская академия

На правах рукописи УДК 616-006:615.849.11

МАЛЫ ГА Наталвш Александровна

МОДИФИЦИРУЮЩАЯ РОЛЬ ЛОКАЛЬНОЙ СВЧ-ПШЕРТЕРМИИ В ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА КОЖИ И НИЖНЕЙ ГУБЫ

14.00.19 - ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Нижний Новгород, 1996 г.

Робота выполнена на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом онкологии Нижегородской государственной медицинской академии.

Научнии руководитель:

доктор медицинских наук, иро4«ссор ИД. Карев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор U.C. Андросов, кандидат медицинских наук И.Г. Абедевнч

Ведущая организация - НИН медицинской радиологии Академии медицинских наук Российской Федерации, г.Обнинск.

Зашита диссертации состоится "_"____1996 г. в

_час на заседании специализированного совета Д-084.39.01

Нижегородской медицинской академии

( 603005, г. Н. Новгород, ил. Минина, 10/1 )

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Нижегородской медицинской академии по адресу: Н. Нижний, ул. Грузинская, 10.

Автореферат разослан "_"____ 1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета, д. м. н., профессор

£.Ф. Лухушкина

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Проблема лечения поверхностно расположенных злокачественных опухолей d настоящее время еще далека от своего окончательного разрешения.

В структуре онкологической заболеваемости опухоли кожи составляют около 20% всех случаев рака, причем количество заболеваний во всем мире быстро растет. Так, с 1950 по 1980 г. - почти в 3.5 раза (Павлов К.Л., 1987; Boring С.С., 1992).

Методом выбора при лечении рака кожи и нижней губы до настояшсго времени остается лучевая, в частности, внутритканевая гамма-терапия. Однако, этот метод предполагает большую лучевую нагрузку на пациента, травматичен, даст неудовлетворительные косметические результаты, неэффективен при терапии рецидивных и "радиорезнстен-тных" опухолей, что значительно снижает уровень курабель-ности больных, количество рецидивов остается высоким.

Кроме того, результаты лечения больных данной клинической группы явно нуждаются в оптимизации хотя бы потому, что за почти 30 - летний период заметного прогресса в терапии этих заболеваний не отмечено (Яхонтов Н.Е., 1968; 1939). .

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что в настоящее время нет метода, способного решить проблемы лечения, рака кола'/

Все это заставляет искать пути модификации основного, и на данном этапе незаменимого метода лечения поверхностно расположенных злокачественных опухолей -лучевой терапии.

В настоящее время считается общепризнанным, что повышение эффективности лучевой терапии практически невозможно за счет улучшения только технических условий облучения. Поэтому основное внимание клиницистов на-

правлено на изучение эффекта радиомодификации и, в частности, на применение .гипертермии как наиболее мощного из всех известных радиомодификаторов.

Еще В.В. Яворскшг (1964, 1967), B.C. Шапот (1965, 1970), G. -Сrile (1961, 1962), М. von Ardeniie (1971, 1972), J. Stehlin (1969), К. Overgaard (1972) предлагали использовать определенные физико-химические различия между опухолевыми и нормальными клетками для целенаправленного, избирательного воздействия высокой температуры на злокачественные новообразования. Эти различия, в частности, особенности энергетического обмена, термочувств! гтсльность злокачественных опухолей являются реальной предпосылкой для искусственной селективной сенсибилизации опухолевой ткани к ионизирующему излучению и химиотера-певтическим средствам.

Такую сенсибилизацию можно создать, в частности, с помощью гипертермии. В результате развивается цепная реакция гибели опухолевых клеток. Нормальные ткани при этом существенно не изменяются, а иммунобиологические свойства организма, подавленные, как правило, у онкологических больных (P.E. Кавецкий, 1974), не ослабевают, а даже усиливаются. Иначе говоря, создается возможность для расширения так называемого терапевтического интервала за счет разнонаправленных изменений химио-, радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей.

Гипертермия как адъювант лучевой терапии применяется в настоящее время при различных онкологических заболеваниях. Однако, необходимо отметить, что оптимизации результатов лечения поверхностно расположенных злокачественных новообразований в литературе уделяется мало внимания. Применение гипертермии как модификатора внутритканевой гамма-терапии мало изучено.

Особое место принадлежит терморадиотерапии рака при рецидивных и <1радиорезистентных" опухолях. У таких

больных гипертермия помогает решить проблему исчерпан -

" ' \ ' ' - \

% 1

нести лучевой нагрузки, что, в свою очередь, увеличивает уровень хурабелькости больных,

3 связи с вышеизложенным, была поставлена цель: у/гучш;гг~5 результаты лечения больны?, раком кожи и ниж-" ней г/оь: за счет снижения травматичности, укорочения сроков течения ргпаративных процессов и снижения их интен-скбх-хсти, увеличения продолжительности жизни больных, снижения числа рецидивов, повышения уровня курабель-ностм больных..

Для г.зст.1 окзния этой цели необходимо решить следу ющие задачи.

1. 3 эксперименте изучить распределение тепла в ткани в условиях '¿скйлыюй гипертермии для идентификации в опухолевом /ожс; некой контрольной точки, температура в которой коррелирует с температурой з центре опухоли.

1. И2т-л\уъ гависимость необходимой и достаточной змкацксстй генератора и размеров применяемого аппликатора от размеров опухолевого очага.

."*; ВЫяшггь возможную неличину снижения лучевой нагрузки на кздиента без снижения противоопухолевого эф-феЕЖ^ .

4. Разработать методику совместного применения локальной СВЧ - гипертермии и внутритканевой гамма-терапии Со-60 з иглах при раке кожи лица и нижней губы.

5. Изучить лечебный патоморфоз после терморадио-терашш путем проведения гистологических' и электронмо-шщзоехспнчзсхих исследований.

Провести сравнительный анализ с лучевым татомор-фозом яоеле знугрктЕсанэзой гамма-терапии.

6. Изучить непосредственные и отдаленные результата ¿течения кося? терморздиотешпим.

Научая иовшна

В работе зперзые дана оценка возможностей сочетания методов зиутритканевой гамма-терапии Со-60 в иглах

и локальной СВЧ - гипертермии при лечении рака кожи и нижней губы, особенно рецидивных и "радиорезистснтных'" форм.

Разработан метод сочетанной терморадиотерапии поверхностно расположенных злокачественных опухолей, позволивший снизить лучевую нагрузку и улучшить результаты лечения рецидивных и "радиорезистентных" опухолей нижней губы и кожи.

Обнаружена зависимость необходимой и достаточной рабочей мощности СВЧ - генератора от размеров опухолевого очага. Учет значений мощности в процессе сеанса гипертермии позволяет поддерживать оптимальную температуру 42 - 44 °С и предупредить развитие ожогов ткано"!.

Показано, что одним из условий эффективного разогрева опухоли при локальной гипертермии является соответствие применяемого аппликатора размеру опухолевого очага. Размер аппликатора должен как минимум вдвое превышать наибольший размер опухоли.

Практическая значимость

Разработан эффективный метод лечения рака кожи и * нижней губы, позволяющий улучшить результаты лечения, особенно рецидивных и радиорсзистентных форм.

Благодаря модифицирующей роли гипертермии получена возможность снижения лучевой нагрузки на пациента до 30% от стандартной без снижения противоопухолевого эффекта.

Использование гипертермии в сочетании о внутритканевой гамма-терапией позволяет снизить интенсивность лучевых реакций, сократить сроки течения репарзтивкых процессов, улучшить косметические результаты и снизить число рецидивов в 2 - 2,5 раза. За счет снижения лучевой нагрузки улучшается общетерапевтический прогноз больных.

Разработана система мер по прогнозированию м профилактике осложнений метода локальной СВЧ - гипертермии, определены показания к проведению гипертермии.

'Проведенные 'исследования Позволят В целом повы-'сить эффективность лечения болйшгх 'раком кожи и ниж-" ¡ней тубй.

Внедрение ¡в 'практику

¡Результаты диссертационной ¡работы внедрены в практику ?кафсдръ1 лучевой диагностики ¥1 лучевой терапии с курсом -онколоТип НГМА, Нижегородскою областного онкологического диспансера, Й ижсгородскоТо городского онкологического Диспансера, в Нижегородской детской обЛЗсТ-«ой клинической больнице.

Апробация диссертации

Материалы диссертации докладывались йа еж'сТоДн^х конференциях молодых ученых Волго-Вятского рс'Тйона (1985 - 89 г.г.Х на VI Всесоюзном съезде ойкблдгбв (Ленинград, 1986г.), на I Всесоюзном симпозиуме г'ГийерТсрм;1я в онко-, логин" (Москва, 1986 г.), на II Всссо'юзнОМ симпозиуме с международным участием "ГиПертерМЙя в онкологий" (Минск, 1990 г.), на 14м Международной симпозиуме "клиническая гипертермия" (Дубна, 1991 Т.)у на VIII Международном симпозиуме " Модифицирующий Методы в лечейИИ рака" (Киото» Япония, Г993)> на совместной научной кйй-ференцни Кафедра лучевой ДИатоеТИкй, лучейбй Тераийй и онкологии НГМА и Шшегорддскекэ шродекйга ьйкдДб-гического диспансера (ИШь Ш6 Ь).

Публиеишй

Оснойные результата по Темь диесёрТаЩМ оиублйка-ваны в 12 печатных работах. Йояучйно одШ аьторсюое ейй-детельство на изобретение и одно удостайерёййё на рацпредложение,

Структура и об^м, диссертации.

Диссертация сострит из.пведения, обзора* литературы^ описания Клинического материала и методов исследования^ изложения и обсуждения результатов собственных исследог вании, заключения, выводов, практических рекомендаций^ указателя использованной литературы, включающего 2Мг отечественных и 165 иностранных источников. Работа* из<-ложена на 196 страницах машинописного текста, иллюстрирована 54 рисунками и 39 таблицами.

Положения, выносимые на.защиту,

1. Использование локальной. СВЧ. - гипертермии в лечении рака кожи и нижней 1!убы позволяет снижать лучевую нагрузку на пациента до 30% от стандартной без уменьшения противоопухолевого эффекта.

2. При терморадиотерапин опухолей. морфологические изменения превосходят по степени выраженности таковые в контрольной группе больных, отличаются. менее бурным и более быстрым течением репаративных процессов.

3. Применение метода,терморадиотерапин улучшает показатели общей, и (безрецидивной выживаемости, повышает уровень курабельвости больных, особенно при лечении рецидивных и радиорезистеитных форм рака кожи и нижней губы.

Содержание диссертации .

Методы исследования

Локальная СВЧ - гипертермия индуцировалась при помощи аппарата "Плог" с рабочей частотой 915 МГц. В работе мы использовали контактные микрополосковые излучатели с водяным охлаждением.

\ -\

Распределение тепла в ткани в условиях локальной гипертермии изучалось сначала на фантоме - имитаторе мышечной ткани, а потом - на операционном материале (молочная железа после радикальной мастэктомии). Всего проведено 26 исследований операционных препаратов молочных желез с раковыми опухолями, инфильтрирующими кожу.

Термометрия производилась инвазианым методом игольчатыми термодатчиками, а также методом бесконтактной раднотермометрнп.

Дистанционная гамма-терапия, если она входила в комплексное лечение, проводилась по общим правилам на аппаратах "Луч", "Рокус", "Агат" методом дробного фракционирования (по 2 Грэй ежедневно), либо методом дробно - протяженного фракционирования.

Оценка лечебного патоморфоза проводилась по Лав-ннковой Т.А. (1976) путем гистологического исследования биопсийного материала. Оценка доклинических проявлений патоморфоза на ультраструктурном уровне производилась методом трансмиссионной электронной микроскопии. Изучение эффективности лечения, как по непосредственным, так и по отдаленным результатам, производилась по методу Б. Хилла (1958) в модификации A.M. Меркова и J1.E. Полякова (1965, 1974).

Клиническая часть работы основана на результатах лечения 475 больных раком кожи и нижней губы.

Разработанный нами способ лечения использован у 203 больных.

Рак нижней губы Т, - Т4 имел место у 112 человек, причем у 29 больных (25.9%) были рецидивные опухоли. Рак кожи Т, - Т4 - у 91 человека, из которых 47 больных (51.6%) имели рецидивные опухоли.

Гистологически рак нижней губы был представлен в основном плоскоклеточным раком с ороговением (66.1%), . плоскоклеточным раком без ороговения (15%) и начальной

формой плоскоклсточного рака (9.Ь'%). Рак кожи был представлен различными видами базалиом.

Среди больных раком кожи 51.6% составляли мужчины. Среди больных раком нижней губы мужчины составляли большинство (87.5%). Возраст больных во всех клинических группах составлял от 36 до 74лет. 60% больных раком кожи и 54% больных раком нижней губы были старше бОлет. Количество рецидивных, ранее леченных опухолей нижней губы составило в подгруппе Т, - 19.4%, Т, - 16:7%, Т3 85.7%. Количество рецидивных больных раком кожи составило : Т, - 72.5%, Т, - 27.8%, Т, - 50%. Подгруппы Т4 и рака кожи, и нижней губы на 100% состояли из больных с рецидивами и продолжением роста опухоли.

Для сравнения результатов лечения нами проанализированы результаты в группе из 272 больных, лечившихся в Нижегородском городском онкологическом диспансере и получивших только внутритканевую гамма-терапию. Из них рак нижней губы имели 172 больных, рак кожи - 100 человек. По гистологическому строению, возрасту и полу контрольные группы были сопоставимы с изучаемыми.

Результаты исследования

Распределение тепла в ткани в условиях локальной гипертермии изучалось сначала на фантоме - имитаторе мышечной ткани, а потом - ка операционном материале (молочная железа после радикальной мастэктомии). Всего проведено 26 исследований операционных препаратов молочных желез с раковыми опухолями, инфильтрирующими кожу.

Термометрия проводилась инвазивным методом игольчатыми термодатчиками, а также методом бесконтактной радиотермометрии.

В ходе исследований в опухолевом ложе была нденти- • фнцирована контрольная точка, расположенная строго под эпицентром опухоли, температура в которой в процессе се-

анса гипертермии наиболее точно характеризовала температуру в центре опухоли. Разница температур между контрольной точкой и эпицентром опухоли составляла от 1 - 2°С (при опухолях размером до 2 см) до 3 - 4°С (при опухолях размером 3-5 см). Учитывая размер опухоли и глубину инфильтрации окружающих тканей, корректируя с помощью технических условий температуру под нижним полюсом опухоли, стало возможным получение заданной температуры в центре опухоли.

В ходе экспериментальных исследований показано, что зона интенсивного нагрева опухоли составляет площадь вчетверо меньшую площади аппликатора, т.е. размер аппликатора должен как минимум вдвое перекрывать наибольший размер опухоли.

. Методом постоянного температурного мониторинга составлены температурные профили гипертсрмических сеансов у 180 больных. Выявлена зависимость необходимой и достаточной мощности генератора от размеров опухолевого очага для заданной константной температуры в процессе шпертсрмическоГо сеанса, а также для максимально быстрого выхода на режим гипертермии (за 1 - 1.5 мин.) и охлаждения опухоли до Зб.5°С (за 2 - 3 мин.), т.е. для максимально быстрого прохождения опасной температурной зоны (38 - 39°С).

Сеанс гипертермии следует начинать с рабочей мощности не менее 60 Вт в течение 5-10 минут. Уровни необходимой и достаточной мощности для температурного плато 41 - 42°С (сенсибилизирующие сеансы) и 43 - 44°С (потенцирующие сеансы) для опухолей меньше 1 см практически совпадают и составляют 48 - 54 Вт, для опухолей размером 3 - 5 см при сенсибилизирующих сеансах (41 - 42°С) - 50 - 55 Вт, при потенцирующих (43 - 44°С) - 58 - 60 Вт.

Для изучения модифицирующих возможностей гипертермии нами была исследована группа из 20 больных ба-зальноклеточным раком кожи и плоскоклеточным раком

нижней губы, у которых лучевую нагрузку при терморадиотерапии снижали на 10 - '30%. Изучение лечебного пато-морфоза этих опухолей после комбинированного воздействия внутритканевой гамма-терапии Со-60 и СВЧ - гипертермии " показало, что максимально возможное снижение лучевой нагрузки на опухоль без сниженчя терапевтического эффекта может достигать 30%.

Согласно методике лечения, за сутки до внедрения радионуклидных препаратов проводился первый сеанс локальной СВЧ - гипертермии в течение 60 минут при температуре под нижним полюсом опухоли 41 - 42°С с целью ссн-сибилизирования опухоли к последующему лучевому воздействию. На следующий день внедрялись раднонуклидные препараты Со-60 в иглах. Мощность излучения составляла 0.3 - 0.6 Грэи 13 час, время воздействия 3-5 дней. После нз&1счения радионуклидов с интервалом 1-1.5 часа проводился второй, потенцирующий ссанс СВЧ - гипертермии при температуре под нижним полюсом опухоли 43 - 44°С, экспозиция - 60'минут. В дальнейшем потенцирующие сеансы, если их было больше двух, проводились в 1г, 2й, 4й и 5й дни с целью избежать явления тсрмотолсрантности. При опухолях, соответствующих Т,, проводили 2-3 сеанса, при Тг - 4 - б сеансов, при Тм - 6 - 10 сеансов.

Некоторое варьирование условий лечения было вызвано общим состоянием и возрастом больного, распространенностью, особенностями локализации, формой роста опухоли, а также техническими возможностями. ,

Необходимую и достаточную величину лучевой нагрузки определяли путем уменьшения начальной дозы, определенной по общепринятой шкале радиочувствительности, на определенную величину с учетом адъювантной роли гипертермии.

При плоскоклеточном рак» нижней губы снижение лучевой дозы составляло в среднем от 17% до 22%, а при базальноклсточном раке кожи от 13.0% до 13.8%. Снижение

дозы облучения осуществляли с учетом запланированного

^

гипсртермичсского воздействия в полном объеме (переносимость процедуры и технические условия), а также в зави-. симости от того, первичная опухоль или рецидивная, сроков возникновения рецидивов, дозы проводимой ранее лучевой терапии, стадии опухолевого процесса.

_ При опухолях кожи процент снижения суммарнооча-говой дозы в стадии Т, составил в среднем 13.8%, при Тг -13.6%, при Т3 - 13.0%. При раке нижней губы Т, - 22%, при Т2 - 18,8%, при Т3 - 17%.

Средняя лучевая нагрузка на опухоль составила при раке кожи Т, - 43.1 ± 0.5Грэн, Т, - 44.8 ± 0.7Грэй. Т3 - 46.8 ± 0.8Грэй; при раке нижней губы в стадии Т, - 47.0 ± О.бГрэй, Т, - 48.7 ± 1.5Грэй. при Т, - 48.9 ± 2.4Грэй. .

Через 1 месяц после окончания лучевой терапии у всех больных раком кожи и нижней губы в стадиях Т, - Т3 произошла полная (100%) регрессия опухоли. Лишь у 2х больных раком кожи и нижней губы в стадии Т4 регрессия составила 90%.

Оценка объема травматизацни тканей производилась по интенсивности лучевых реакций и срокам течения репа-ративных процессов.

Во всех изучаемых подгруппах количество больных с сильной и очень сильной лучевой реакцией оказалось достоверно меньшим (г>3; р<0.01), чем в "контрольных". Наблюдаемые нами лучевые реакции в изучаемых подгруппах классифицировались в основном как слабые и умеренные, причем общим для всех стадий было более легкое протекание лучевых эпидермитов при раке кожи, нежели лучевых эпитслиитов при раке нижней губы.

Наименее бурно протекали лучевые реакции при раке кожи Т, - Т2, наиболее бурно - при раке нижней губы Тг В стадии Т4 лучевые реакции были слабыми, что мы связываем с иммунодепрсссивньш состоянием организма. В целом при первичном раке лучевые реакции были менее выражены, чем при рецидивном. Небольшая интенсивность луче-

вых реакции в изучаемых группах исключала п дальнейшем образование грубых кслоидоц, и рубцово - дистрофических изменений, т.е. не предрасполагала к образованию грубых косметических дефектов.

Сроки течения рспаративных процессов в изучаемых группах сокращались в среднем на 1 месяц по сравнению с "контрольными" (или в 1.8 - 2.0 раза при Т, - Т2 обоих заболеваний ив 1.5 раза при и составляли при первичном раке кожи Т, - 33.6 дня; Т, - 36.6 дня; Т3 - 47.0; при рецидивном : Т, - 35.6 дня; Т2' - 37.2 дня; Т, - 49.5 дня; Т4 - 45.0 дней. При раке нижней губы в случае перпичной опухли : Т, - 35.8 дня; Т, - 37.7 дня; Т. - 50.0 дней; при рецидивах : Т, - 37.5 дня; Т, - 38.7 дня; Т, - 51.0 день; Т, - 50.0 дней.

Нами отмечено, что длительность лучевых реакций коррелирует с их интенсивностью. Зависимости между полом и возрастом больных, степенью лучевых реакций и сроках:,; течения рспаративных процессов не выявлено.

Нами изучался лечебный патоморфоз после применения термораднотсрапии у 80 больных раком кожи и 102 больных раком нижней губы.

При гистологическом исследовании было показано, что уже через 24 - 48 часов после лечения отмечались явления лечебного патоморфоза III - IV степени.

При плоскоклеточном ороговезающем раке процент некроза составлял 35 - 45%, при плоскоклеточном неорого-вевающем раке - до 60 - 70% от всей массы опухоли. При базалиомах наблюдался большой разброс данных - от 30% до 45 - 50% некроза. В зоне, отстоящей от некроза, отмечались резко выраженные необратимые деструктивные процессы: выраженная лимфолейкоцитарная инфильтрация с примесью большого количества сегментоядерных лейкоцитов.

Макроскопически деструкция опухолей происходила _ по типу сухих (коагуляционных) некрозов (что предполагает менее выраженную воспалительную реакцию и более

быструю регенерацию). Плоскоклеточные раки с ороговением разрушались полностью через образование роговых кист.

При электронномикроскопическом исследовании в большинстве случаев обнаружен клеточный детрит, форменные элементы крови. Опухолевые клетки находились в стадии деструкции. Наблюдалась фрагментация ядра с гомоге- , низацией кариоплазмы и значительной конденсацией хроматина. Цитоплазма была сплошь вакуолизирована. Во многих клетках отмечались миэлиноподобные фигуры, увеличенное количество лизосом, набухание и опустошенные митохондрии. Все эти процессы необратимо ведут к гибели опухолевых клеток, предшествуя гистологическим изменениям.

Сравнительный анализ наших гистологических и элек-тронномикроскопических исследований (после терморадиотерапии со снижением лучевой нагрузки до 30%) с аналогичными исследованиями после внутритканевой гамма-терапии Со-60 в стандартных дозах показал, что базальнок-лсточные и плоскоклеточныс раки подвергались полной резорбции после терморадиотсрапии со снижением лучевой нагрузки так же, как и после использования стандартно высоких доз, то есть выбранные нами дозы оказались адекватными общепринятым.

Основными осложнениями метода локальной СВЧ •• гипертермии являются ожога, которые возникают из - за необходимости проводить гипертермию деформированной поверхности, на рубцово измененных тканях, применяя при этом большую рабочую мощность. Так, при лечении первичных больных наблюдалось 2 осложнения из 123 больных (1.6%) - 1 ожог кожи лица II ст. и 1 некроз кожи при раке нижней губы: Среди рецидивных больных наблюдались ожога I - III ст. у 3 пациентов из 80 (3.7%).

С делью профилактики как общих, так и местных осложнений нами разработан оригинальный метод защиты -

термоэкранирование здоровых тканей с помощью термо-изолирующнх прокладок.

Одним из основных показателей эффективности лучевой терапии является показатель безрецидивнон выживаемости, т.е. излечснности первичного очага. Поэтому в работе приводятся показатели общей, кумулятивной, и безре-щ{дивной выживаемости больных раком кожи и нижней губы изучаемых и "контрольных" подгрупп по стадиям заболевания. Сроки наблюдения составляли от 5 до 10 лет. Учитывая, что среди наших больных больше половины были старше 60 лет, исходы лечения по показателям 5" - и 10" - летней выживаемости нельзя признать точными. Считаем необходимыми привести также и 3* - летннс результаты.

При лечении первичного раю кожи в изучаемых группах общая выживаемость составляла : 3» - летняя при Т, - Т2

- 100%, при-Т3 - 81.9% ± 15.7%; 5В летняя при Т, - Т2 -'100%, при Т} - 81.9% ± 15.7%. Безрецидивная 3» - летняя выживаемость при Т, - Т2 - 100%, при Т3 - 81.9% ± 15.7%; 5* - летняя при Т, - 100%, при Т2 - 96.1% ± 3.8%, при Т3 - 63.7% ± 19.8%. Таким образом, в подгруппе Т, все больные живы 5 лет без рецидивов. В подгруппах Т2 и Т3 также не отмечено рецидивов в З1 - летний срок. Случаи рсциднвирования наблюдались : один - в подгруппе Т2 на 4й год после лечения и 1 в подфулпе Т3, также на 46 год.

При лечении рецидивов рака кожи общая выживаемость в течение 31 лет. при Т, - Тг составляла 100%, при Т5 -81.8% ± 15,2%; в течение 5" лет при Т, - 96.5% ± 3.4%; при Т2

- 89.5% ± 9.7%; при Т3 - 63.6% ± 19.6%. Безрецидивная выживаемость при лечении рецидивов равнялась общей. В подгруппе Т, из трех клинически инкурабельных больных двое прожили 2 года, один - 3 года.

В подгруппах сравнения при лечении первичного рака кожи 3* - летняя общая выживаемость равнялась при Т, -96.8% ± 3.6%,'Т2 - 90.4% ± 5.2%, Т3 - 71.4% ± 22.5%; 3» -летняя безрецвдивная - - 90.3% ± 5.2%, Тг - 87.2% ± 5.9%,

1?3 - 51.0% ± 24.4%. 5" - летняя общая выживаемость при Т, -90.4% ± 5.2%, Т, - 80,8% ± 7.0%, Т3 - 42.8% ± 24.7%; 5й -летняя безрецидивная Т, - 71.3% ± 7.9%, Т, - 71.5% ± 3.8%, Т, - 30.6% ± 23.0%.

При лечении рснилнвов. рака кожи, в группах сравнения З5 - летняя общая выживаемость составляла при Т, -90.7% ± 6.2%, Т, - 81.8% ± 15.7%, Т3 - 71.4% ± 22.5%. Зх -летняя безрецидивная - при Т, - 77.3% ± 8.9%; Т2 - 61.8% ± Л9;8%; Т3 - 42.8% ± 24.7%. 5" - летняя общая выживаемость составляла при Т1 - 86.0% ± 7.4%, Т2 - 63.6% ± 19.6%, Т3 -42:8% ± 24.7%; 5" - летняя безрецидивная. при Т, - 65.3% ± 10.4%, Т; - 48.0% ± 20.3%, Т3 - 18.3% ± 19.3%. Таким образом, показатели как обшей, так и безрецидивнои выживаемости » изучаемых подгруппах достоверно (I >2) выше, чем в подгруппах сравнения. В подгруппах Т, из - за небольшого количеств;!.больных в них можно говорить о четкой тенденции к повышению этих показателей в изучаемых подгруппах.

Процент рецидивов в изучаемых подгруппах составил при Т, - 0%, Т, - 3.8%, Т3 - 16.7%. В подгруппах сравнения -при Т, - 18.7%, Т2 - 9.4%, Т3 - 25.0% (I >2). Повторного рсцидивирования (при лечении рецидивов) в изучаемых группах не отмечено, в подгруппах сравнения - при Т, - 22.7%, "Т2 - 16.6%, Т} - 25.0% (I >2).

При лечении первичного рака нижней губы в изучаемых группах З1 - летняя общая выживаемость составляла при Т, - Т2 - 100%, 5" - летняя при Т, - 97.4% ± 2.6, при Т2 -95.0% ± 3.4%; 10« - летняя при Т, - 79.2% ± 6.6%, Т2 - 67.1% ± 7.4%. Безрецидивная 3х, 5" и 10й - летняя выживаемость при Т, - Т2 равна общей.

При лечении рецидивов рака нижней губы при Т, - Т2 безрецидивная выживаемость также была равна общей и составляла : при Т, З1 - летняя - 88.2% ± 10.7%, 5я - летняя -88.2% ± 10.7%; 10» - летняя - 64.7% ± 17.4%; при Т, 3* -. летняя - 86.7% ± 12.0%; 5« - летняя - 73.3% ± 15.6%; 10« -

летняя 46.9% ± 17.6%. При Т. общая выживаемость состав-ша ; З5 - -летняя - 82.6% ±10.9%; 5Ч - летняя - 65.2% ± 13.7%; безрециднвная 3' - летняя --73.4% ± 13.3%; 5й - летняя - 57.9% ± 14.9%. В подгруппе Т4 из трех больных двое прожили 2 года и один - 5 лет.

В группах сравнения группах при лечении первичного рака нижней губь; 3' - летняя общая выживаемость составляла при Т, - 95.4% ± 2.5%, Т, - 95.2% ± 2.3%, Т3 - 73.4%'± 16.7%; - летняя - при Т, - 87.8% ± 4.0%, Т, - 84.1% ± 4.0%, Т3 --60.1% ± 18.5%. Безрецидивная З5 - летняя выживаемость составила при Т, - 90.9% ± 3.5%. 'Г, - 90.5% ± 3.2%; при Т, -61.4% ± 18.4%; 5" - летняя - при Т, - 82.2% ±4.7%, Т2 - 78.7% ± 4.3%, Т3 - 50.3% ± 18.9%; 10» - летняя при Т, - 53.8% ± 6.1%, Т, - 40.2% х 5.3%.

При лечении, рецидивов рака нижней губы в группах сравнения группах общая выживаемость составляла : З5 -летняя при Т, - 81.9% ± 15.7%, Т, - 69.3% ± 17.4%; 5" - летняя - при Т, - 63.7% ± 19.6%, Т2 - 53.9% ± 18.8%; 10" - летняя при Т^- 45.9% ± 12.2%, Т, - 38.5% ± 18.1% (I >2). Бсзрецндивная выживаемость составляла : 3* - летняя при Т, - 81.9% ± 15.7%, Т7 - 53.9% ± 18.8%; 5" - летняя - при Т, - 43.2% ± 20.2%, Т2 -28.5% ± 17.0%; 10" - летняя при Т. - 30.8% ± 18.7%, Т2 -20.3% ± 15.2% (I >2).

Таким образом, при лечении первичного рака'нижней губы в изучаемых подгруппах к 5" - летнему сроку рецидивов не наблюдалось, в "контрольных" же при Т, - 6,0%, при Т2 - 5,9%. К 10" - летнему сроку наблюдения в изучаемых подгруппах при Т, - 0%, при Т2 - 2.5%; в "контрольных" -при Т, - 8.9%, при Т2 - 5.9%, при Т3 - 12.5% (I >2).

То есть в изучаемых подгруппах при полном отсутствие рецидивов при Т,, уровень рсцидивировання при Т2 в 2.4 раза ниже, чем в подгруппе сравнения О >3).

При лечении рецидивов рака нижней губы в изучаемых подгруппах отмечен лишь один случай повторного . рецидивирования при Т3 (8,3%). В подгруппах сравнения

повторное рецидивирование составило при Т, - 16.7%, при -Т.-*14.3%.

При сравнительной оценке отдаленных результатов лечения рака кожи и нижней губы показано, что во всех изучаемых подгруппах больных показатели общей и безрецидивной выживаемости выше (I >2), чем в подфуппах сравнения. Причем эти*показатели при лечении рецидивных форм рака кожи Т, - Т, и нижней губы Т3 в изучаемых подгруппах оказались лучше, чем в аналогичных подгруппах сравнения при лечении первичных опухолей, что говорит о белее высоком уровне курабельности больных, достигаемом при терморадиотсрапии.

По мере увеличения срока наблюдения увеличивался разрыв у показателях общей выживаемости в изучаемых и "контрольных" подгруппах, что говорит об улучшении об-щетерапевтичсского прогноза у больных при терморадиотерапии.

Выводы

5. Обнаружена зависимость необходимой и достаточной рабочей мощности СВЧ - генератора от размеров опухолевого очага : учет значений мощности в процессе сеанса гипертермии позволяет поддерживать оптимальную температуру 42 - 44"С и предупредить развитие ожогов тканей.

2. Одним из условий эффективного разогрева опухоли при локальной гипертермии является соотьетствне применяемого аппликатора размеру опуолевого очага. Размер аппликатора должен как минимум вдвое превышать наибольший размер опухоли.

3. Локальная СВЧ - гипертермия позволяет повысить радиочувствительность опухолевых клеток и снизить лучевую нагрузку на пациента до 30% от стандартной без снижения противоопухолевого эффекта.

4. Лечебный патоморфез опухолей после терморадио-терапин отличается необратимыми изменениями, происхо-

дящими в ядрах клеток и.цитоплазме, превосходящими пс степени выраженности изменения в "контрольной" группе больных, получавших стандартную лучевую терапию,

5. Тсрмораднотсрапия вызывает повреждение опухоли с преобладанием коагуляциенных некрозов и белее быстрым течением ренаративных процессов, что исключает в дальнейшем образование грубых косметических, дефектов, облегчает клиническою и социальную реабилитацию больных

6. Метод сочстанной тсрмораднотсрапии является наиболее эффективным методом лечения рака кожи и нижней губы, особенно решишвкых и радиорсзистенпшх опухолей; яоззоляюашм повысить показатели общей а безрешщив-ной выживаемости, уровень курабсльности больных,

Практические рекомендации

!. Метод сочетаннои тсрмордаиотерапии применим как при радикальном, так и паллиативном лечении рака гсогхк и нижней губы Т,-Т4, особенно в случай рецидивньк к диорсзистентнш" форм (при возможно врзддогенкб локальной СВЧ-пшертсратш - как самостоятельного метода лечения}.,

2. Использование метода сочетанной терморадиотерапии -дозволяет снизить объем 7ргзматизайши норажекных и. окружающих тканей, уменьшить гштенеизнссть йучзвых реакций, сократить сроки течений реетарзтивньж - лродесов в среднем на 1 месяц (в 1.8-2.0 .раза при Tj-T, н в 1.5 раза при Т3): увеличивает продолжительность жизни больных, исключает реаддивнрозание з подгруппе Т;, снижает уровень рецидивированш! з 2.3 раза при Т2 и 1.5 при Т,; исключает повторное рецэдивированиб и повышает уровгда ¿сура-бельности рецвдивных и "радиореззютентньге" опухолей, улучшает общетерайевтический пропюз и косметические результаты лечения.

3. При использовании метода тсрморадиотерапии суммарная очаговая доза может быть снижена до 30% от стандартной в зависимости от гистологического типа опухоли, стадии опухолевого процесса и анамнеза заболевания.

4. Применяя метод тсрморадиотсрапии, рекомендовано за сутки до введения радионуклидных препаратов провести I й, сенсибилизирующий сеанс локальной СВЧ-гипер-термии в течение 60 минут с температурой под нижнем полюсом опухоли 41-42"С. затем внедрить радионуклндные препараты, а после их извлечении с интервалом 1-1.5 часа провести 2й, потенцирующий сеанс гипертермии с температурой под нижнем полюсом опухоли 43-44°С. В дальнейшем потенцирующие сеансы проводить в I-' - 2" и 4" - 5 * дни недели (при Т, - 2-3 сеанса, при Т2 4-6 сеансов, при Т3 -6-10 сеансов).

5. Любой сеанс гипертермии должен начинаться с рабочей мощностью не менее 60Вт в течение 5-10 минут. В дальнейшем для опухолей меньше 1 см мощность генератора должна составлять 48-54Вт как для сенсибилизирующих, так и для потенцирующих сеансов, для опухоли размером 35см при сенсибилизирующих сеансах - 50-55Вт, при потенцирующих - 58-60Вт.

6. При проведении санса гипертермии термометрический контроль проводить инвашвным методом игольчатыми термодатчнками или методом бесконтактной радиотермометрии.

Размер используемого аппликатора должен как минимум в двое превышать наибольший размер опухоли.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Малыга Н.А,

Гипертермия как модификатор внутритканевой гамма-терапии злокачественных новообразований. // Шестая научная конференция молодых ученых Волго-Вятского репюна, Тез. докладов. Горький - 1986 - с. 28.

2. Яхонтов U.E., Пугачев Б.Ф.,Тереитьева H.A., М-алыга H.A. и др.

Оценка эффективности локальной гипертермии в комплексном лечении злокачественных новообразований // I Все-союзн. симпозиум " Применение гипертермии в онкологии". Москва, 28-29 мая 1986г.. с. 81-82.

3. Малыга Н.А,

Ближайшие и отдаленные результаты тсрмораднотсрапии поверхностно расположенных злокачественных новообразований. // VII научная конференция молодых ученых Волго-Вятского региона. Тез. докл. - Горький - 1987 -с. 210-211. ■ ■ /

4. Пугачев В.Ф., Малыга H.A.

Опыт применения локальной гипертермии и внутритканевой гамма-терапии злокачественных новообразований. Рук. деп. во ВНИИМИ Д - 12856 - S7 // МРЖ, 1987 - № 7 - рук. 1277.

5. Малыш И.А.

Профилактика осложнении локальной СВЧ- гипертермии. //' IX Научная конференция молодых ученых и специалистов Волго-Вятского репюна. Тез. докл., Горький - 1989 -с. 244.

6. Малыш H.A., Пугачев В.Ф. Гипертсрмическая модификация интерстициальной радио-иуклидной терапии злокачественных опухолей. // 2-й Всесоюзный симпозиум с международным участием "Гипертермия в онкологии"., Тез. дохл.,' - Минск - 1990 - к.1 -с. 12-13.

7. Пугачев В.Ф., Малыга И.А. Причины осложнений локальной электромагнитной гипертермии, их прогнозирование и профилактика // 2* Всесоюзный симпозиум с международным участием "Гипертермия в онкологии". - Минск, 1990, кн.1. - с. 92-93.

S. Яхонтов Н.Е., Пугачев В. Ф„, Тергктьгза И.А.Р Малыга Н.А. и др.

Гипертермия в комплексном лечении злокачественных новообразований. Тез. докл. на XII Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов. Ленинград, 1990 // Мед. радиология, 1990 - № 9 - с. 26.

9. Malyga N.

Hyperthermia as an adjuvant for contact radiation therapy of some fonns 11 The 14511 International symposium on clinical hyperthermia. Dubna, 1991, p. 44-45.

10. Malyga N.A., Karev J.D., Obukhova S.O. Hyperthermia as an adjuvant for contact radiation and chemotherapy of some fonns of superficially located malignant tumors. // VIII International Conference on Chemical Modifiers of Cancer Treatment. - Kyoto, Japan, 1993, p. 268-269.

Изобретения н рацпредложения.

1. Пугачев В. Ф., Малыга II.А.

Способ лечения поверхностно расположенных злокачественных опухолей. - Авторское свидетельство на изобретение № 1624744 от 1 окт. 1990г. с приоритетом от 11 июля 1988 года. - ГГМИ им. С.М. Кирова, г. Горький.

2. Малыга II'.Л.} Пугачев В.Ф.

Способ защиты здоровых тканей при лечении поверхностно расположенных' злокачественных новообразований при помощи СВЧ - гипертермии.' - Удостоверение на раш предложение Mh 1064 ¡ori25.03.86f r.i - г.< Гбрький, ГГМИ им. С.М. ¡Киров»,!