Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Профилактика и комплексная терапия фетоплацентарной недостаточности с использованием антиоксидантов-флавоноидов

На правах рукописи

□0305Т521 •■ ¿ии/

БЕРИШВИЛИ Манана Владимировна

ПРОФИЛАКТИКА И КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ФЕТО-ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИОКСИДАНТОВ-ФЛАВОНОИДОВ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.01 - акушерство и гинекология

Москва 2007

003057521

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор

Николай Михайлович Побединский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Александр Ильгизирович Давыдов

доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, профессор

Раиса Ивановна Шалина

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

на заседании Диссертационного Совета Д 208 040 03 при Московской медицинской академии имени И М Сеченова (119991, г Москва, ул Трубецкая, 8, стр 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Московской медицинской академии имени И М Сеченова (117998, г Москва, Нахимовский

Защита диссертации состоится

2007 г

пр-т, д 49)

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Александр Михайлович Шулутко

Актуальность проблемы. Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) является важнейшей проблемой современного акушерства и перинатологии По данным ряда авторов, частота ее колеблется от 3-4% до 45%, перинатальная заболеваемость достигает 700%о, а смертность 24,2-177,4%0 [Барашнев Ю И и соавт ,1997, Савельева Г М и соавт , 1991, Серов В Н исоавт,1997]

Основными проявлениями фетоплацентарной недостаточности являются гипоксия и внутриутробная задержка роста плода, которые ведут к нарушению развития или повреждению его центральной нервной системы, сопровождаются снижением адаптации в раннем неонатальном периоде, а в последующем приводят к нарушению психомоторного и интеллектуального развития детей [Бычков В И и соавт, 1999, Зарубина ЕН и соавт, 2000, Милованов АП, 1999, Стрижаков А Н , Тимохина Т Ф , Баев О Р , 2003] Диагностика, оценка степени тяжести, ведения беременности, выбора срока и метода родоразрешения, профилактика неблагоприятных неонатальных исходов при ФПН остается одной из наиболее актуальных проблем в современном акушерстве

Важнейшим аспектом рассматриваемой проблемы является разработка целенаправленных мер профилактики и лечения плацентарной недостаточности, позволяющих снизить частоту осложнений гестационного периода, родов и заболеваемости новорожденных [Кирющенков А П и соавт , 1998, Стрижаков А Н и соавт , 1999, 2000, 2003] Несмотря на существование разнообразных схем лечения хронической фетоплацентарной недостаточности в различные сроки беременности, терапия данной патологии не всегда эффективна, в связи с чем продолжается поиск более эффективных методов

В настоящее время для профилактики и лечения хронической фетоплацентарной недостаточности применяется комплексная терапия с использованием антиоксидантов [Гутикова Л В , 2005, Никифоровский НК и соавт , 2003, Серов В И , 2002] Эти лекарственные средства широко

применяются в акушерстве в связи с их способностью ингибировать перекисное окисление липидов мембран, стабилизировать структуру и функции мембран клеток и тканей при самых разнообразных чрезвычайных воздействиях патогенных факторов на организм [Гутикова Л В , 2005, Кашулина А П, Сотникова ЕН, 1996, Колхир В К и соавт, 1995] Очевидными являются преимущества антиоксидантов растительного происхождения, однако до настоящего времени сообщения об их внедрении в лечение и профилактику ФПН практически отсутствуют, хотя выбор препарата отечественного производства значительно снизил бы стоимость курса лечения и профилактики [Осипов А А , Сумская Г Ф , 2002]

В настоящее время препараты из группы флавоноидов-антиоксидантов находят все более широкое применение во врачебной практике Одним из таких лекарственных средств является Диквертин (Международное непатентованное название - дигидроквертицин) Форма выпуска - таблетки 20 мг Это лекарственное средство, зарегистрированное в базе данных Росздравнадзора (РУ № 96/302/11), выпускается несколькими российскими производителями

В результате многоплановых исследований с использованием различных модельных систем установлено, что дигидрокверцетин ингибирует свободнорадикальное окисление как водорастворимых, так и жирорастворимых (липиды липосомальных и микросомальных мембран) субстратов Большой массив полученных данных достоверно свидетельствует, что дигидрокверцетин может рассматриваться как эффективное средство для коррекции антиоксидантного статуса организма Экспериментальные и клинические исследования показали наличие у Диквертина ряд механизмов действия, которые могут быть использованы при патогенетически обоснованной терапии фетоплацентарной недостаточности, что и послужило основанием его использования в нашей работе

Целью исследования является оптимизация патогенетически обоснованной профилактики и комплексной терапии фетоплацентарной недостаточности путем использования антиоксидантных препаратов на основе флавоноидов

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1 Изучить роль Диквертина в улучшении процессов микроциркуляции в системе «мать-планцета-плод»

2 Оценить влияние Диквертина на иммунный статус беременных с ФПН

3 Изучить динамику процессов перекисного окисления липидов у пациенток, получавших лечение

4 Исследовать состояние системы гемостаза беременных с ФПН и риском ее развития при приеме Диквертина

5 Изучить состояние плаценты у беременных, получавших Диквертин

6 Оценить влияние проводимой терапии на течение беременности, родов и состояние новорожденных

Научная новизна В работе впервые апробировано применение антиоксиданта-флавоноида Диквертина в комплексном лечении ФПН Выявлено положительное воздействие препарата при плацентарной недостаточности на течение и исход беременности

На основе сопоставления показателей антенатальной кардиотокографии, ультразвуковой биометрии, показателей кровотока в системе «мать-плацента-плод» с гистологическими изменениями в плаценте, биохимическими и иммунологическими сдвигами определены механизмы влияния Диквертина на фетоплацентарный комплекс

Разработана и научно обоснована методика использования антиоксидантов-флавоноидов в комплексном лечении плацентарной н е до стато ч н о сти

Практическая значимость. В процессе выполнения работы определены показания для назначения препарата данной группы пациенток, а также разработаны критерии эффективности проводимых лечебных мероприятий и даны практические рекомендации по их применению

Разработанная методика лечения плацентарной недостаточности с применением Диквертина используется в амбулаторно-поликлиническом отделении клиники акушерства и гинекологии ММА им ИМ Сеченова, отделении патологии новорожденных роддома № 14 г Москвы, женской консультации № 12 г Москвы Внедрение в акушерскую практику разработанной и апробированной системы позволяет улучшить исходы беременности и родов у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, урогенитальными инфекциями и нейроциркулягорной дистонией

Результаты работы и основные рекомендации, вытекающие из них, включены в курс преподавания студентам и клиническим ординаторам в виде лекций и практических занятий на кафедре акушерства и гинекологии ММА им И М Сеченова при изучении раздела патологии фетоплацентарной системы Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика» (Москва, 2006), конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 2006), результаты работы заслушаны на заседании кафедры акушерства и гинекологии ММА им И М Сеченова По результатам исследования опубликовано 3 печатных работы Структура и объем диссертации. Диссертация построена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), клинической характеристики обследованных беременных и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций

Основные положения, выносимые на защиту

1 Ведущими механизмами профилактического и лечебного воздействия Диквертина при фетоплацентарной недостаточности являются

• нормализация кровотока в системе «мать-плацента-плод»,

• регуляция процессов свободнорадикального окисления и

антиоксидантной защиты,

• коррекция иммунного статуса беременных

2 Применение Диквертина для профилактики и комплексного лечения ФПН улучшает течение беременности, уменьшает риск развития осложнений и перинатальной заболеваемости

3 Использование Диквертина при фетоплацентарной недостаточности является эффективным, патогенетически обоснованным и безопасным средством профилактики и лечения этого осложнения беременности

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдении и организация работы

Исследование проводили на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии ММА им Сеченова и в амбулаторно-поликлиническом отделении клиники в процессе наблюдения беременных, угрожаемых по ФПН Для решения поставленных задач было проведено рандомизированное обследование 105 беременных, которые составили 3 клинические группы В первую группу вошли 38 женщин, имевших отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (ОАА), характер патологии у беременных данной группы приведен в табл 1 Вторую группу составили 35 беременных с диагнозом нейроциркуляторной дистонии (НЦД), третью группу (п=42) составили беременные с урогенитальными инфекциями (УИ), выявленными во время данной беременности В группы включали беременных с задержкой внутриутробного развития плода I степени или с нормальными

фетометрическими показателями Большинство пациенток были на сроке беременности от 33 до 34 недель

Таблица 1

Акушерско-гинекологический анамнез беременных 1 группы

Вид патологии Показатели заболеваемости (п=38)

Абс %

Бесплодие I и II 3 8

Искусственное прерывание беременности 32 84

Патология шейки матки 8 21

Хронический аднексит в анамнезе 15 39

Невынашивание 9 24

Рубец на матке после консервативной миомэктомии 3 8

Кесарево сечение в анамнезе 8 21

По возрастному составу большинство женщин в группе ОАА были в возрасте старше 30 лет, этот же возрастной состав был характерен для беременных с НЦД (более 50 %) В группе же с урогенитальными инфекциями более половины обследуемых было в возрасте 23-29 лет

Структура заболеваемости беременных 3 группы представлена в табл 2 Данная патология у обследуемых беременных была выявлена в I и II триместрах беременности, подтверждена лабораторными исследованиями (в том числе культуральным методом и ДНК-амплификацией), была проведена соответствующая этиотропная терапия с лабораторно подтвержденным положительным эффектом

Каждую группу беременных делили на 2 части, одной из которых (группа сравнения) проводили традиционную терапию фетоплацентарной недостаточности, второй - включали в состав терапии Диквертин, который беременные принимали по 0,02 (1 табл ) 4 раза в день в течение 4 недель

У беременных, принимавших Диквертин, повторно проводили тот же спектр исследований, сравнивали показатели до и после лечения, а также

показатели беременных, не получавших Диквертин

Таблица 2

_Структура инфекционной патологии беременных 3 группы_

Вид патологии Показатели заболеваемости (п=42)

Абс %

Герпесвирусная инфекция с одним и более обострениями в период беременности 16 38

Хламидиоз 13 31

Микоплазмоз/уреаплазмоз 11 26

Кандидозный вульвовагинит 20 48

Вирус папилломы человека 16 и 18 типов 2 5

Методы исследования. Всем беременным проводили КТГ, допплерометрию и ультразвуковое сканирование в отделении функциональной диагностики клиники акушерства и гинекологии им В Ф Снегирева ММА им И М Сеченова (заведующий отделением А Д Липман) Кардиотокографическое исследование проводили на аппарате «Fetal Monitor» непрямым способом УЗ-сканирование проводили на аппарате «Toshiba-250A» с допплерометрической приставкой, работающей в режиме постоянной допплеровской волны в реальном масштабе времени Для анализа состояния кровотока вычисляли систоло-диастолическое соотношение (СД), пульсационный индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР)

Исследование плаценты с определением ее толщины и степени зрелости (СЗП) проводили по классификации, предложенной Р Grannum и соавт (1979) Для определения соответствия степени зрелости плаценты гестационному сроку использовали шкалу оценки, предложенную В Н Петровой (1993) 0 степень - до 30 недель, 1 степень - 30-32 недели, II степень - 34-36 недель, III степень - с 3738 недель беременности Толщина плаценты оценивалась с учетом данных

Г М Савельевой и соавт (1991) о средних ультразвуковых показателях в III триместре беременности

Биохимические исследования проводили в лаборатории НИИ онкологии им ПА Герцена Оценивали состояние процессов свободнорадикального окисления (СРО) путем определения концентрации малонового диальдсгида флуориметрическим методом и диеновых конъюгат по УФ-поглощению гептановых и изопропанольных экстрактов [Данилова JIА , 2003] Уровень антиоксидантной защиты организма определяли путем оценки активности каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) Активность каталазы оценивали методом, основанным на определении скорости разложения перекиси водорода мМ/мин спектрофотометрически при длине волны 230 нм, определение активности СОД осуществляли методом R Freíd (1975)

Изучение иммунного статуса проводили беременным 3 клинической группы с урогенитальными инфекциями, исследования проводили в лаборатории иммунологии научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (руководитель - профессор Г Т Сухих, исполнитель -старший научный сотрудник отделения кандидат биологических наук Н С Логинова) Определяли количество лимфоцитов, несущих детерминанты CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 с помощью проточной цитофлюорометрии («Beckton Dickenson», США) Содержание Ig А, М и G определяли нефелометрическим методом на аппарате «Abbot Laboratories» Способность клеток крови генерировать активные формы кислорода оценивали методом хемилюминесцентного анализа При изучении интерферонового статуса определяли культуральным методом уровни общего сывороточного, альфа- и гамма-интерферонов

Изучение свертывающей системы крови беременных проводили в лаборатории коагулологии ММА им И М Сеченова (зав лабораторией -Нестерова С Г) Определяли количество тромбоцитов, коалиновое время,

АЧТВ, протромбиновый индекс, концентрацию фибриногена, показатель растворения комплекса фибрин-мономеров, тромбиновое время, концентрацию Д-димеров, время агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и коллагеном [Балуда ВП и соавт, 1980, Детинкина Г H и соавт,1984, Фермилен Ж, Ферстрате M, 1984]

Для верификации данных о состоянии фетоплацентарной системы проводилось патоморфологическое исследование последа в централизованном патолого-анатомическом отделении клиник ММА им И M Сеченова (зав отделением доцент J1В Лысенко, исполнитель - д-р мед наук проф И H Волощук) Проводилось описание макроскопических особенностей плацент, их взвешивание и измерение Морфометрические исследования проводились на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином В десяти полях зрения микроскопа «Reichert» при увеличении х40 проводилась количественная оценка морфологических структур (стволовые, промежуточные и терминальные ворсины) на одинаковых участках

Состояние новорожденных оценивали по результатам клинического обследования, включающего данные физического развития ребенка, оценку по шкале Апгар при рождении и через 5 минут Также учитывали особенности течения раннего неонатапьного периода по следующим показателям потере массы тела, ее восстановлению, наличию патологических симптомов и осложнений течения периода адаптации новорожденного

Полученные данные обрабатывали с применением параметрических критериев на ПК в программе «Microsoft Excel» Вычисляли среднее значение показателя, среднеквадратическое отклонение, ошибку среднего Достоверность оценивали по t-критерию Стьюдента Различия считались достоверными, если величина р составляла 95 % и более (р<0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что соответствие сроку созревания плаценты у Обследуемых составляло - В группе с отягощенным акушерским анамнезом — 55 %, в группе беременных с нейроциркуляторной дистопией - 57 %. в группе с урогенитальнымл инфекциями - 43 % (рис.1).

ОАА НЦД УИ

□ Соотв сроку ■ истончение Нутолщение РисЛ. Толщина плаценты

Увеличение толщины плаценты для данного срока беременности было выявлено у 21 % беременных с ОАА, 24 % - с УИ и у 14 % женщин с НЦД. Признаки истончения плаценты наблюдались в группах с ОЛА, ННД и УИ соответственно в 24, 29 и 33 % случаев.

Кардиотокографическое исследование, проведенное до лечения, показало, что в группе женщин с ОАА признаки снижения адаптивных возможностей плода наблюдались в 60 % случаев, после лечения данный показатель достоверно снизился до 42 % (табл.3), аналогичная динамика кардиото ко графических показателей наблюдалась у беременных с I )ЦД. Наиболее выраженными были сдвиги показателей КТЕ- исследования у беременных с урогенитальны ми инфекциями: до проведения курса лечения

Диквертином признаки нарушений состояния плода наблюдались у 76 % пациенток, в то время как после приема препарата частота их выявления

достоверно уменьшилась до 50 %, т е более чем в 1,5 раза

Таблица 3

Результаты каридотокографии

Состояние внутриутробного плода Группа 1 ОАА (п=38) Группа 2 НЦД (п=35) Группа 3 УИ (п=42)

Абс | % Абс % Абс | %

До лечения

Нормальное состояние плода 15 40 12 34 10 24

Снижение адаптивных возможностей плода 23 60 23 66 32 76

После лечения

Нормальное состояние плода 22 58* 18 51* 21 50*

Снижение адаптивных возможностей плода 16 42* 17 49* 21 50*

Примечание * (здесь и далее) - различия достоверны (р<0,05) при

сравнении с показателями до лечения Диквертином

Очевидно, что наблюдавшаяся положительная динамика нормализации параметров КТГ плода была обусловлена в первую очередь изменениями маточно-плацентарного кровотока, о чем свидетельствовали результаты допплерометрии Например, у беременных с отягощенным акушерским анамнезом после приема Диквертина выявлено достоверное снижение систоло-диастолического индекса на 30 % относительно группы сравнения Наиболее выраженными были изменения показателей гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» при приеме Диквертина беременными 3-й группы - с УИ значения допплерометрических индексов снизились на 19-32 % (рис 2)

3 (

2,5 2

1,5 1

0,5 0

□ Гр. Сравнения ЕЗДиквертин до лечения ПДиквертин после лечения

Рис.2. Показатели допплерометрин у беременных с урогенитальными

инфекциями

Выявленные сдвиги, очевидно, можно объяснить нормализацией метаболических процессов в клетках, улучшением состояния мембран форменных элементов крови, снижением их агрегационной способности, и в результате - нормализацией гемореологических показателей и, соответственно, периферической гемодинамики. Это предположение подтвердили результаты наших дальнейших исследований.

Оценка динамики показателей свободнорадикального окисления и активности антиоксидантной системы беременных показала, что на фоне приема Диквертина происходит значительное ослабление интенсивности снободнорадикальных процессов и усиление функции ЛОС организма. Об этом свидетельствовало изменение концентраций малонового диальдегида и диеновых конъюгат: так, после курса лечения Днквертином у беременных всех клинических групп концентрация МДА снизилась в 1,5-2 раза (рнс.З).

Ед

4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

до лечения после лечения

Гр. Сравнения Диквертин

□ ОАА 0НЦД ПУИ Рис.З. Уровень малонового диальдегида при приеме Диквертнна

Прием Диквергина наряду со снижением интенсивности СРО в организме обследуемых характеризовался увеличением активности антиоксидантной системы, что проявлялось изменением функционирования соответствующих ферментных систем, В обследуемых группах было отмечено достоверное повышение значений показателей активности СОД и каталазы на 47-100 %,

Установлено, что при приеме Диквергина у беременных с урогенитальными инфекциями наблюдаются существенные сдвиги иммунного ответа, при этом наиболее выраженные изменения наблюдаются в составе субпопуляций и Мму некомпетентных клеток. Выявлены увеличение абсолютного и процентного содержания обших Т-лимфоцитов (СОЗ), абсолютного содержания к лето к-хеш еров (С 04), клеток-нату ральн ых киллеров {СО 16). После лечения Диквертином наблюдалось также возрастание значения хелперно-супресеорного индекса (рис.4).

В отличие от изменений субпопуляций иммунокомпетентных клеток, сдвигов показателей гуморального звена иммунного ответа у обследуемых при

приеме Диквертина выявлено не было В то же время наблюдалось существенное возрастание активности метаболизма лимфоидных клеток увеличение показателей спонтанной и индуцированной хемилюминесценции - в 1,5 -2 раза после курса приема исследуемого препарата

С016

СР19

—•—до лечения Г после лечения

Рис.4. Динамика субпопуляций лимфоцитов у беременных с урогенитальными инфекциями при приеме Диквертина

Исследования уровня интерферонов в плазме крови беременных после приема Диквертина позволили установить увеличение концентрации всех типов интерферонов в 3-4 раза, в результате чего значительно сниженные первоначально уровни интерферонов у беременных данной клинической группы достигали нормальных значений (рис 5)

Лимф %

СР4

С03/С04

16

Ед/мл

3025 20 15 10 5 0

до лечения после лечения

Диквертином

□ ИФН-альфа ИИФН-гамма НСывИФН

Рис.5. Уровни интерферонов у беременных с урогенитальяымн инфекциями

Вышеприведенные результаты согласуются с данными исследователей, которые сообщают, что снижение уровня иммунного ответа коррелирует с длительностью, частотой и тяжестью инфекнионного процесса н, как правило, наиболее выражено у беременных с развившейся ФГН1 [Серов В.И., 2002, 2003; Сидорова И.С., Макаров И.О., Полубенцев Д.Ю.. 1999; 2000].

Но мнению ряда авторов, инвазия инфекционных агентов может явиться пусковым моментом нарушений гомеостаза организма, при этом может наблюдаться формирование ДВС-синдрома - одно из проявлений реагирования системы гемостаза на действие инфекционного фактора. Развившиеся гемостазиологические изменения в виде гиперфункции тромбоцитов и гиперкоагуляции плазменного звена способствуют усилению тромбообразован и я с нарушением микроциркуляции в плаценте, развитию в ней инфарктов и манифестации ФПН. Это подтверждается и высокой частотой

развития ряда осложнений у беременных при наличии хронической инфекции [КирющенковП А, 1989, Мурашко М Е и др , 1996, БакЛа С М е1 а1,1995]

Полученные результаты согласуются с литературными данными [Асымбекова Г У 1996, Макаров И О и др , 1997], свидетельствующими о том, что нарушения в системе гемостаза проявляются уже на доклинической стадии ФПН и выражаются в первичном повреждении сосудисто-тромбоцитарного звена Проведенные исследования показали, что прием Диквертина нормализует состояние системы гемостаза Во всех клинических группах беременных после проведенного курса лечения выявлено увеличение показателей коалинового времени и показателя АЧТВ, снижение концентрации фибриногена, уменьшение значения показателя растворения комплекса фибирн-мономеров, снижение показателя агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ В большей степени выраженными были сдвиги в системе гемостаза у беременных с НЦД, принимавших Диквертин (табл 4)

Таблица 4

Показатели гемостаза у беременных с нейроциркуляторной дистонией _ на фоне приема Диквертина_

Показатели Группа сравнения Беременные, получавшие Диквертин

До лечения После лечения

Количество тромбоцитов (107л) 312+28 298+34 204+18*

Коалиновое время, с 58+4 60+5 94+11*

АЧТВ,с 30+3 33+2 42+4*

Протромбиновый индекс, % 102+11 106+9 123+12

Фибриноген, г/л 3,9+1,0 3,9+0,7 2,4+0,6*

РКФМ (растворение комплекса фибирн-мономеров), Ед экст 0,412+0,065 0,387+0,042 0,425+0,083

Тромбиновое время,с 19+3 22+1 32+4*

Д-димеры , мкг/мл 0,184+0,028 0,212+0,019 0,218+0,044

Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, % 77+8 83+5 70+3*

Агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, % 90+4 95+3 81+5*

Микроскопическое исследование плаценты позволило установить, что после приема Диквертина количество стволовых ворсин достоверно не изменилось в плацентах всех трех группах обследуемых (рис.6). В то же время в плацентах женщин, принимавших Диквертин. количество промежуточных ворсин увеличилось. Еще более выраженным (почти в 2 раза) было возрастание количества терминальных ворсин у беременных всех групп, принимавших препарат, при этом наибольший эффект проявился у обследуемых с урогенитальными инфекциями, их количество после приема Диквертина составило 98,2+15,3, у женщин, не принимавших препарат - соответственно -55, ±4,9.

в.

£ ОАА

I) 20 40 60 80 НЮ 120

□ Диквертжн ■ I 'р. сравнения

Рис.6 Результаты микроскопии плаценты

Анализ сведений о родах и раннем нернатальном периоде пациенток обследованных групп позволил установить, что у женщин, прошедших курс

лечения препаратом, был более высоким процент своевременных родов (табл 5), в 1,5-3 раза снизилась частота преждевременных родов

Таблица 5

Сроки родоразрешения обследуемых

Сроки родоразрешения Группа 1 ОАА (п=38) Группа 2 НЦД (п=35) Группа 3 УИ (п=42)

Группа сравнения (п=19) Диквертин (п=19) Группа сравнения (п=16) Диквертин (п=19) Группа сравнения (п=21) Дикве ртин (п=2П

Своевременные роды Абс 12 15 12 17 12 17

% 63,2 79,0* 75,0 89,5* 57,1 80,9*

Преждевременные роды Абс 6 4 4 2 7 3

% 31,5 21,0* 25,0 10,5* 33,4 14,3*

Запоздалые роды Абс 1 - - - 2 1

% 5,3 - - - 9,5 4,8

У беременных с урогенитальными инфекциями, принимавших Диквертин, и в группе сравнения данный показатель составил соответственно 14,3 и 33,4 %, т е частота преждевременных родов снизилась в 2,5 раза

Частота кесарева сечения у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, принимавших Диквертин, достоверно уменьшилась, составив 21,1 % (в группе сравнения 31,6 %) У пациенток с нейроциркуляторной дистонией кесарево сечение было произведено в 18,7 % (группа сравнения) и 10,5 % (прием Диквертина) случаев, в группе с УИ частота кесарева сечения также достоверно уменьшилась на 40 %

Прием Диквертина сопровождался значительным снижением частоты признаков, свидетельствующих о развитии внутриутробной гипоксии плода во время беременности с нарушениями гемоликвородинамики (рис 7) Реже

выявлялись признаки асфиксии новорожденных - из 13 женщин с ее проявлениями лишь 4 принимали Диквертин. Признаки ИГЛ Л с угнетением ЦНС были выявлены у новорожденных в 2 случаях в группах сравнения, в то же время нарушения гемоликвородинамики с повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью - всего у новорожденных 7 женщин, из них у 5 - в группе сравнения.

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Гр. сравн. Диквертин Гр. сравн. Диквертин Гр. сравн. Диквертин ОАА Н1Щ У И

□ гипотрофия плода □ асфиксия новородж

□ НГЛД с угн ЦНС И НГЛД с повыш возб

Рис.7. Состояние новорожденных

Следует отметить, что во всех группах обследуемых перинатальных потерь не было. Частота выявления гипотрофии плода группе женщин с НЦД, получавших Диквертин, и в группе сравнения составила соответственно 31,3 и 26,3 %. У беременных с У И, при ни мявших препарат, данный показатель снизился до 14,3 % (в группе сравнения - 38,0 %).

Важнейшим показателем, характеризующим влияние Диквертина на систему «мать-плацента-гтлод» при фетоплацентарной недостаточности, было

изменение массы тела новорожденных у матерей во всех 3 клинических группах (табл 6) Из 22 новорожденных с массой тела менее 2500 г 14 родились у матерей групп сравнения Менее выраженными были различия по количеству новорожденных с массой тела 2500-3000 г и более 4000 г при этом существенно различались характеристики новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальными инфекциями

Таблица 6

Масса тела новорожденных

Масса тела в граммах Группа 1 ОАА (п=38) Группа 2 НЦД (п=35) Группа 3 УИ (п=42)

Группа сравнения (п=19) Диквертин (п=19) Группа сравнения (п=16) Диквертин (п=19) Группа сравнения (п=21) Диквертин (п=21)

До 2500 Абс 4 2 5 4 5 2

% 21,0 10,5 31,2 21,0 23,8 9,5

2500-3000 Абс 6 5 3 3 5 3

% 31,6 26,3 18,8 15,8 23,8 14,3

3001-3999 Абс 9 12 8 И 10 14

% 47,4 63,2 50,0 21,0 47,6 66,7

Более 4000 Абс - - - 1 1 2

% 0 0 0 5,3 4,8 9,5

Новорожденные массой 3001-3999 гг в группе с отягощенным акушерским анамнезом составляли 47,4 % (группа сравнения) и 63,2 % у матерей, принимавших Диквертин, в группе с НЦД - соответственно 50,0 и 57,9 % В группе матерей с УИ масса новорожденных также достоверно отличалась у принимавших Диквертин количество новорожденных массой 3001-3999 гг составило 66,7 % случаев, тогда как в группе сравнения - 47,6 %

Таким образом, проведенные исследования показали, что прием Диквертина при ФПН улучшил кровообращение в системе «мать-плацента-плод», что, в свою очередь отразилось на внутриутробном развитии плода, улучшив его состояние — реже выявлялись изменения, характерные для

внутриутрбоной гипоксии плода При этом тяжелые нарушения совсем не наблюдались Результаты изучения возможностей лечебно-профилактического использования Диквертина позволяют констатировать существенное улучшение перинатальных показателей

Проведенный анализ позволил установить, что на фоне приема Диквертина у обследуемых происходит пролонгирование беременности до физиологических сроков родоразрешения, достоверно снижается частота осложнений в родах, количество оперативных вмешательств, достоверно повышается вес новорожденных Оценка влияния приема Диквертина на течение и исход беременности при наличии признаков ФПН и риске ее развития позволяют рассматривать предложенный метод терапии и профилактики как высокоэффективный

ВЫВОДЫ

1 Препарат Диквертин является эффективным средством профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности Его применение позволяет снизить риск развития осложнений гестационного процесса и перинатальной патологии независимо от генеза ФПН

2 Снижение риска развития ФПН обусловлено нормализующим влиянием Диквертина на систему гомеостаза, в частности, снижением интенсивности свободно-радикального окисления, что проявляется уменьшением концентрации диеновых конъюгат и малонового диальдегида на 25-50 %, а также усилением активности антиоксидантной системы, что

проявляется повышением активности каталазы и супероксиддисмутазы на 20-40

%

3 Использование Диквертина для профилактики и в комплексной терапии фетоплацентарной недостаточности способствует улучшению трофической функции плаценты Об этом свидетельствуют данные

патоморфологического исследования, показавшие увеличение количества терминальных ворсин плаценты в 1,5 - 2 раза относительно группы сравнения

4 Прием Диквертина нормализует коагулологические свойства крови по показателям коалинового времени, АЧТВ, концентрации фибриногена, агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и коллагеном

5 Возможность избирательного иммуномодулирующего действия Диквертина у беременных с фетоплацентарной недостаточностью на фоне урогенитальных инфекций подтверждается увеличением количества иммунокомпетентных клеток, несущих рецепторы СЭЗ, СБ4, С016 на 10-25 %, повышением уровня интерферонов альфа- и гамма- в 3-4 раза, увеличением показателей индуцированной хемилюминесценции в 2-5 раз

6 Положительное влияние Диквертина на состояние системы мать-плацента-плод у беременных с ФПН подтверждается рождением детей с более высоким массо-ростовым показателем и улучшением их адаптивных возможностей в раннем неонатальном периоде

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Препарат Диквертин можно рекомендовать для профилактики фетоплацентарной недостаточности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, нейроциркуляторной дистонией, с урогенитальными инфекциями, выявленными в период гестации

2 В целях профилактики ФПН у вышеперечисленных групп пациенток целесообразно назначать Диквертин двумя курсами

- первый профилактический курс - от 16 до 20 недели беременности,

- второй профилактический курс - от 28 до 32 недели беременности

3 Назначать Диквертин в целях профилактики рекомендуется по 1 таблетке 0,02 х 3 раза в день в течение трех недель

4 Препарат Диквертин целесообразно включать в комплексную терапию ФПН вне зависимости от сроков гестации с момента диагностики данной патологии у беременной

5 При включении Диквертина в комплексную терапию ФПН его следует назначать в дозе 0,02 х 4 раза в день в течение четырех недель

6 Критериями для включения Диквертина в комплексную терапию фетоплацентарной недостаточности являются результаты допплерометрического исследования, данные УЗИ, кардиотокографии и сдвиги лабораторных показателей у беременных

7 Критериями эффективности использования Диквертина в лечебных целях являются нормализация показателей коагулограммы, антиоксидатнной системы, иммунного статуса, кардиотогографии и допплерометрии

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Беришвили М В Исследование механизмов действия антиоксидантов-флавоноидов при лечении фетоплацентарной недостаточности // Конгресс «Мать и дитя» - М , 2006 с 39

2 Побединский Н М , Беришвили М В , Голощапова О В Результаты применения антиоксидантов-флавоноидов для профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности // Российский медицинский форум «Фундаментальная наука и практика» - М , 2006 с 56

3 Побединский Н М, Беришвили М В Изучение механизмов лечебно-профилактического действия антиоксидантов-флавоноидов // «Акушерство и гинекология», 2007 г , №3, сс 28-33

Заказ № 137/04/07 Подписано в печать 17 04 2007 Тираж 80 экз Уел п л 1,5

^ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \v\vw с/г ги , е-тш1 т/о@с/г га