Профилактика эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии

Котов, Сергей Владиславович

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Профилактика эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Котов, Сергей Владиславович Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.40

Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии

На правах рукописи

КОТОВ Сергей Владиславович

ПРОФИЛАКТИКА ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПОСЛЕ НЕРВОСБЕРЕГАЮЩЕЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

14.00.40 -урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003470455

Работа выполнена в Городской клинической больнице им. С.П.Боткина

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор Велиев Евгений Ибадович Официальные оппоненты:

Асламазов Эдуард Гургенович - доктор медицинских наук, профессор, Дутов Валерий Викторович - доктор медицинских наук

Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава.

Защита диссертации состоится « //"» Об 200() г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д.208.040.11 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117498, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан «_/£_» ^_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Профессор Тельпухов Владимир Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Рак предстательной железы (РПЖ) в России занимает четвертое место (5,4%) в структуре злокачественных новообразований среди мужчин [Леонов О.В. и соавт., 2008]. Число вновь выявленных случаев РПЖ в России в 2003г. составило 13,9 тысяч, стандартизированный показатель заболеваемости -16,5 на 100 тыс. мужского населения [Аксель Б.М., 2005]. Радикальная простатэктомия (РПЭ) - метод лечения пациентов с локализованной формой РПЖ. Наиболее частым осложнением РПЭ является развитие эректильной дисфункции (ЭД) [Hong S.К. et al, 2007]. Данное осложнение имеет важное влияние на качество жизни молодых пациентов, которые были сексуально активны до операции. Применение нервосберегающей техники во время радикальной простатэктомии (НС-РПЭ) позволяет сохранить половую функцию у половины и более пациентов, но восстановление спонтанных эрекций происходит на протяжении 1 - 2 лет. У ряда пациентов восстановление эрекции не происходит и вовсе, а у еще меньшего количества происходит уменьшение полового члена в размере. Причиной данных осложнений является кавернозный фиброз (КФ). Патогенез последнего многокомпонентный и сложный, что является причиной отсутствия одного универсального метода профилактики кавернозного фиброза после НС-РПЭ. Согласно данным литературы, одним из основных звеньев в патогенезе развития кавернозного фиброза является ишемия кавернозной ткани, приводящая к развитию апоптоза, в связи с отсутствием спонтанных эрекций. С этой точки зрения, обоснованным является применение вазоактивных препаратов [Montorsi F. et al, 1997]. Исходя из этого, нельзя объяснить эффективность применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) [Schwartz E.J. et al, 2004]. Изучение неизвестных звеньев патогенеза развития кавернозного фиброза и эректильной дисфункции после НС-РПЭ позволит привести к разработке новых препаратов или методов для улучшения восстановления эректильной функции (ЭФ) после операции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Оценить возможности профилактики развития кавернозного фиброза и эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии посредством восстановления уровня оксида азота (N0) в кавернозной ткани (КТ).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить морфологические изменения в кавернозной ткани полового члена через 3 и 6 месяцев после пересечения кавернозных нервов в эксперименте.

2. Оценить возможность профилактики кавернозного фиброза с помощью синтезированного эндогенного донора оксида азота динитрозильного комплекса железа (ДНКЖ) после денервации кавернозных тел в эксперементе.

3. Оценить частоту развития эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии у групп пациентов, получающих или не участвовавших в программе пенильной реабилитации.

4. Разработать схему профилактики развития кавернозного фиброза и определить наиболее значимые факторы прогнозирования восстановления эректильной функции после нервосберегающей радикальной простатэктомии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

результате интракавернозных инъекций донора оксида азота динитрозильного комплекса железа. Дополнена современная схема патогенеза кавернозного фиброза и впервые введено понятие «ремоделирование кавернозной ткани».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Полученные результаты по предотвращению развития кавернозного фиброза посредством увеличения уровня оксида азота в кавернозной ткани позволили дополнить патогенез развития эректилыюй дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии и, как следствие, составить программу пенильной реабилитации после радикальной простатэктомии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Разработанные в диссертации положения внедрены в работу урологических отделений ГКБ им С.П.Боткина, в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 16 февраля 2009 года на базе кафедры урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования».

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 13 работ, 2 из них в центральной печати, 2 - в зарубежной литературе.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками, 9 таблицами. Работа состоит из введения,

пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 34 отечественных и 147 зарубежных источника.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Денервация кавернозной ткани, приводящая к недостатку оксида азота, является одним из компонентов патогенеза развития эректильной дисфункции после радикальной простатэктомии. Денервация - пусковой механизм к развитию стресс-реакции всех клеточных пулов в кавернозной ткани, результатом чего является развитие кавернозного фиброза, эндотелиальной дисфункции и нарушения клеточной пролиферации.

2. Восстановление уровня оксида азота в кавернозной ткани приводит к профилактике развития стресс-реакции клеток кавернозной ткани и может являться методом профилактики ремоделирования кавернозной ткани и эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии.

3. Применение программы пенильной реабилитации приводит к укорочению периода восстановления эректильной дисфункции и увеличению доли пациентов, способных к сексуальной активности спустя 1 год после операции.

4. Наиболее важными факторами, влияющими на восстановление эректильной функции, являются сохранная половая функция до операции, билатеральная нервосберегающая техника радикальной простатэктомии и раннее начало программы пенильной реабилитации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Для решения вышеописанных задач диссертационная работа была разделена на две части: экспериментальную и клиническую. Первая часть -эксперимент, который был посвящен изучению патогенеза и профилактики кавернозного фиброза после травмы кавернозных нервов у самцов крыс.

Основываясь на результатах эксперимента на животных, была выполнена вторая проспективная, рандомизированная, контролируемая клиническая часть работы. В ней была оценена эффективность профилактических мероприятий, направленных на пенильную реабилитацию, т.е. профилактику развития кавернозного фиброза, а следовательно, и эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии.

СХЕМА ПОСТАНОВКИ ЭКСПЕРЕМЕНТА.

Материалом для исследований явились экспериментальные животные - крысы самцы рода \Vister, исходным весом от 270 до 300 грамм, возрастом 3-4 месяца. Все животные были разделены на три группы. Первую группу составили 10 животных, которым выполнялась операция по пересечению кавернозных нервов. Вторую группу составили 10 животных, которым выполнялось пересечение кавернозных нервов с интра- и последующим послеоперационным (2 раза в неделю) интракавернозным введением донора оксида азота - динитрозильного комплекса железа 0.5 ммоль/л. В последующем интракавернозное введение производилось 2 раза в неделю до конца периода наблюдения. Контрольную группу составили 6 животных, которым выполнялся доступ до задней поверхности предстательной железы, но пересечение кавернозных нервов не выполнялось.

Для умерщвления животных применялась воздушная эмболия. Забор биологического материала осуществляли через 3 и 6 месяцев от начала эксперимента.

С целью определения изменений кавернозной ткани вследствие ее денервации и их профилактики препаратом ДНКЖ мы использовали электронномикроскопические, иммуногистохимические и морфометрические методы исследования.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕЦИЕНТОВ КЛИНИЧЕСКОЙ ЧАСТИ.

Клиническая часть диссертационной работы проведена на базе кафедры урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава. Набор тематических больных осуществлялся в урологических отделениях №№ 20 и 14 ГКБ им С.П.Боткина.

Клиническая часть явилась проспективным, рандомизированным, контролируемым исследованием. Критериями включения было выполнение больному радикальной позадилонной простатэктомии с применением билатеральной или унилатеральной техники по поводу рака предстательной железы. Критериями исключения являлись: проведение неоадъювантной или адъювантной гормоно- или лучевой терапии, наличие средней или тяжелой степени таких сопутствующих заболеваний как сахарный диабет или сердечно-сосудистые заболевания. В клиническую часть работы вошли 33 пациента возрастом от 51 лет до 71 года, которым была выполнена НС-РПЭ в период с октября 2005 года по август 2007 года.

На предоперационном этапе базовый предоперационный уровень эректильной функции оценивался, используя опросник «Международный Индекс Эректильной Функции» (МИЭФ). Вопросы с первого по пятый включительно и пятнадцатый посвящены домену эректильной функции.

Все пациенты были разделены на две группы: первая (19 пациентов) -после выписки из стационара получала терапию, направленную на профилактику кавернозного фиброза, а следовательно, и более раннее восстановление эректильной функции после операции, вторая (14 пациентов) - данную терапию не получали. Характеристика пациентов в группах представлена в таблице 1.

Терапия, направленная на профилактику кавернозного фиброза и эректильной дисфункции после НС-РПЭ, включала в себя: назначение иФДЭ-5 типа в малых дозах ежедневно на ночь, начиная со дня удаления уретрального катетера, периодическое проведение интракавернозных инъекций альпростадила от 1 до Зх раз в неделю в дозе от 5 до 10 мкг спустя

месяц после операции и применение максимальных терапевтических доз иФДЭ-5 перед половым актом при появлении парциальных эрекций или спустя 6-9 месяцев после операции.

Таблица 1.

Характеристика пациентов, участвовавших в клинической части

работы (*р>0.05).

Показатели Группа 1 Группа 2

Количество пациентов 19 14

Средний возраст, лет (М±БО)* 59.74+5.0 60.5+5.6

Предоперационный уровень общего ПСА, нг/мл (Ме (25% и 75% перцентиль))* 7.4 (6,4-8.5) 8.7 (5.4-14.3)

Патологическая стадия Т рТ2 -19 (100%) рТЗ-0(0%) рТ2 -13 (92.5%) рТЗ -1 (7.1%)

Дифференцировка опухоли после операции рв1 -7(36.8%) рв2-12(63.2%) рСЗ-0(0%) рв1 - 4 (28.6%) рС2 - 9 (64.3%) рОЗ- 1(7.1%)

Нервосберегающая техника Бл - 9 (47.4%) Ул -10 (52.6%) Бл - 6 (42.9%) Ул - 8 (57.1%)

Средний показатель предоперационного домена эректильной функции, баллы (М+50)* Вся группа: 24.58+6.1 Бл-НС: 23.7+6.9 Ул-НС: 25.4+5.5 Вся группа: 24.6±4.0 Бл-НС: 24.3+4.5 Ул-НС: 24.8+4.0

Оценка восстановления эректильной функции после НС-РПЭ производилась спустя 3, 6 и 12 месяцев после операции с использованием домена ЭФ в анкете МИЭФ. За восстановление половой функции мы считали сумму баллов домена ЭФ, демонстрировавших отсутствие (> 25 баллов) или наличие ЭД легкой степени (17-25 баллов) при использовании или без терапевтических доз иФДЭ-5 по необходимости.

Статистическая обработка получаемых данных осуществлялась с помощью компьютерных программ Microsoft Excel (Microsoft office 2003, USA), STATISTICA 6.0 для Windows (StatSoft, USA) и GraphPad Prism Version 5,0 (USA, 2007). Нормальность распределения оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения признаков данные представлялись в виде средних значений показателей (М) и среднеквадратических отклонений (SD). Оценка достоверности нормально распределенных признаков выполнена с помощью непарного критерия Стьюдента. Если распределение признаков отличалось от нормального, данные представлялись в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (25% и 75% перцентиль)), значимость различий определялась по U-критерию Манна-Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05. Корреляционный анализ выполнен при помощи вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена [Медик В.А., 2001; Реброва О.Ю., 2002].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ.

Стенка пещеристых тел полового члена (рис. 1) представлена содружеством нескольких видов тканей, а именно, эндотелия (ЭнТ), гладкомышечных клеток (ГМК), фибробластов (Фб) и перицитов (адвентициальных клеток), составляющих наружный контур. Такое же строение имеет и стенка кровеносных сосудов, т.е. кавернозную ткань можно отнести к сосудистой ткани и предположить, что стенка кавернозной лакуны

может быть подвержена тем же самым патологическим состояниям, что и стенка кровеносных сосудов.

Монослой эндотелия пещеристых тел полового члена экспериментальных животных представлен веретенообразными клетками, которые вытянуты по длиннику пещеристых тел (рис. 2) и имеют выраженную гексогональную симметрию.

Опорная структура стенки пещеристых тел имеет циркулярно расположенные гладкомышечные клетки (рис. 3). В адвентициальной оболочке расположены фибробласты, малодифференцированные клетки и перициты (адвентициальные клетки) (рис. 4).

Рис. 1 и 2. 1 - Лабиринтная структура пещеристых тел экспериментального ингакгного животного. СЭМНПхбО. 2 - Монослой эндотелия пещеристых тел экспериментального интактного животного. СЭМНПх280.

Рис. 3 и 4. 3 - Гладкие миоциты, циркулярно расположенные по контуру пещеристых тел экспериментального интактного животного. СЭМКПх40. 4 -

Группа фибробластов в адвентициальной оболочке пещеристого тела экспериментального интактного животного. СЭМНПх320.

Через 3 месяца от начала опыта мы обнаружили увеличение пролиферативной активности эндотелиоцитов. Так, если у интактных животных мы обнаруживали клетки, потенцированные к делению, меченные моноклональными антителами в количестве 1.07+0.01 клеток в поле зрения стандартизированного увеличения (масляная имерсия), то через 3 месяца количество клеток увеличилось в 3 раза (3.14+0.07), а через 6 месяцев - в 5 раз (5.17+0.11). Визуально при анализе сканограмм обращает внимание нарушение контактного торможения клеточного пласта, появление щелей между эндотелиоцитами, что создает возможности для «заползания и нахлестывания» эндотелиальных клеток друг на друга (рис. 5).

При исследовании гладких миоцитов у интактных животных в поле зрения обнаружено потенцирование к делению у 2.01+0.06 клеток. У экспериментальных животных через 3 и 6 месяцев месяца от начала опыта пролиферативная активность снизилась соответственно до 2.79+0.04 и 1.14+0.03, т.е. мы наблюдаем снижение митотической активности гладких миоцитов после денервации почти в два раза.

Рис. 5. Наползание эндоцитов на соседние клетки у экспериментального животного через 6 месяцев от начала опыта (нейротомии). СЭМНПх320.

В гладких мышечных клетках через 3 и, особенно, через 6 месяцев с помощью моноклональных антител была выявлена коллагеназа, что характерно только в клетках фибробластического ряда. В количественном отношении через 3 месяца количество клеток, синтезирующих коллагеназу, в поле зрения составило через 3 месяца 5.18+0.64, а через 6 месяцев 6.81+1.19. Визуально мы наблюдали изменение формы гладких мышечных клеток, отдельные из которых имели звездчатую или округлую структуру, более характерную для клеток фибробластного ряда перицитов (рис, 6).

Рис. 6. Изменившие форму гладкие миоциты на контуре пещеристых тел полового члена экспериментальных животных через 6 месяцев после начала опыта (нейротомии). СЭМКПхЗ 0.

С помощью методов иммуногистохимии мы показали выраженную митотическую активность фибробластов. Так, если у интактных животных в поле зрения обнаруживали фибробласты, содержащие циклин в количестве 4.18+0.23, то через 3 месяца - 6.19+0.97, а через 6 месяцев - 8.21+1.13.

В группе 2 спустя 3 и 6 месяца мы не выявили усиленной пролиферации эндотелиоцитов пещеристых тел, не обнаружили наползания эндотелиальных клеток друг на друга, не отметили снижения митотической активности гладких миоцитов и фибробластов адвентициальной оболочки. Что самое главное, в гладких миоцитах мы не обнаружили синтетической

активности коллагеназы, только в отдельных трехмесячных препаратах можно отметить ее обнаружение в количестве 0.47+0.01. Гладкие миоциты патологически не изменяли свою форму. Результаты изменения пролиферативной активности клеток кавернозной ткани полового члена экспериментальных животных из группы 1 и 2 представлены в таблице 2. Сравнение результатов показывает близость цифровых значений с данными интактных животных.

По нашему мнению, вышеописанные изменения стали проявлением универсальной стресс-реакции всех клеточных пулов в ответ на денервацию кавернозной ткани. Наибольшие изменения были представлены в гладкомышечных клетках. Стресс-реакция эндотелиоцитов, приводящая к развитию эндотелиальной дисфункции является, возможно, недооцененным фактором и наравне с ишемией и развитием апоптоза кавернозной ткани, является еще одним звеном патогенеза ЭД после радикальной нервосберегающей простатэктомии. По нашему мнению, все вышеперечисленные патологические изменения (нарушение клеточной пролиферации, развитие кавернозного фиброза, эндотелиальной дисфункции и апоптоза) являются звеньями одного патологического процесса. Исходя из положения, что кавернозные лакуны представляют собой элементы сосудистой ткани, то изменения кавернозной ткани в финале являются сосудистым или кавернозным ремоделированием.

«Ремоделирование кавернозной ткани», развивающееся после нервосберегающей радикальной простатэктомии, по нашему мнению, является одним из вариантов течения сосудистого ремоделирования, протекающего по типу сочетания изменения клеточной пролиферации, развития апоптоза и активации синтеза соединительно-тканного матрикса (рис. 7).

Пролиферативиая активность клеток пещеристого тела экспериментальных живот!

Вид операции Количество Срок Клетки кавернозного тела полового чл

животных забора Пролиферативн Митотическа Пролиферативн Си

материала ая активность я активность ая активность акт

ЭнТ ГМК Фб ко;

Интактные животные 6 1.07+0.01 2.01+0.06 4.18+0.23

Денервация 5 3 мес. 3.14+0.07 1.79+0.04 6.19+0.97

полового члена 5 6 мес. 5.17+0.11 1.14+0.03 8.21+1.13

Денервация 5 3 мес. 1.97+0.07 2.56+0.09 3.97+0.11

пениса и и/кавернозное введение ДНЮК

5 6 мес. 1.74+0.05 2.34+0.12 4.01+0.17

Исходя из концепции, что причиной эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии является развитие ремоделирования кавернозной ткани, которое включает в себя эндотелиальную дисфункцию, кавернозный фиброз и апоптоз, профилактические мероприятия должны быть направлены на все эти звенья.

При анализе результатов клинической группы было выявлено, что спустя 3 месяца после операции почти все пациенты имели выраженные нарушения эректильной функции. Средний показатель домена ЭФ в группе 1 с 24.6+6.1 снизился до медианы 3.0 (от 1.0 (25 перцентиль) до 5.0 (75 перцентиль)), в группе 2-е 24.6+4.0 до 3.0 (от 1.0 до 3.0) баллов. При анализе подгрупп в зависимости от количества сохраненных сосудисто-нервных пучков (СНП) медиана домена эректильной функции в группе 1 при билатеральном сохранении СНП составила 3.0 (от 1.0 до 6.0), при унилатеральном - 2.0 (от 1.0 до 3.5). В группе 2 данные показатели в подгруппах составили 2.0 (от 1.0 до 6.75) и 3.0 (от 1.0 до 3.0) соответственно.

На протяжении первого года после операции происходит постепенное восстановление эректильной функции, что подтверждается результатами анкетирования пациентов спустя 6 и 12 месяцев после операции (рис.8).

Спустя 6 месяцев после операции медиана домена эректильной функции в первой группе составила 6.0 (от 3.0 до 11.0), во второй группе домен по-прежнему составил 3.0, но увеличились 25 и 75 персентели (от 1.75 до 9.0). В первой группе при применении двусторонней нервосберегающей техники медиана ЭФ составила 7.0 (от 3.0 до 12.0), а при односторонней - 3.5 (от 3.0 до 10.5). Во второй группе данный показатель был 6.0 (от 1.75 до 11.0) и 3.0 (от 1.5 до 3.0) соответственно.

Спустя 12 месяцев после операции медиана показателя эректильной

функции в первой группе была 11.0 (от 8.0 до 18.0), во второй группе этот

показатель составил 6.0 (от 3.0 до 15.0). При анализе подгрупп по количеству

сохраненных СНП в первой группе медиана домена ЭФ составила 18 (от 8.5 и

до 20.5) и 9 (от 6.75 до 18.0) соответственно, во второй группе - 10.5 (от 2.5

до 19.0) и 5.0 (от 3 до 10) при билатеральном и унилатеральном сохранении СНП соответственно.

До операции

3 мес. 6 мес.

Время наблюдения, месяцы

|мГруппа 1 РГруппа 2 |

12 мес.*

Рис. 8. Показатель домена ЭФ в группах 1 и 2 до и после операции.

* - различия статистически достоверны, р<0.05

Надо отметить, что статистически достоверной разницы при сравнении показателя домена ЭФ, как в подруппах в одной группе, так и одинаковых подгрупп в разных группах при анкетировании спустя 3, 6 и 12 месяцев после операции не было (р>0.05), но при этом отмечается тенденция к более высоким показателям доме на ЭФ в подгруппе с двусторонним сохранением СНП спустя полгода и год после операции (рис. 9). Статистически достоверная разница между группами 1 и 2 в показателе домена ЭФ появилась спустя 12 месяцев после операции, при этом только при сравнении показателей ЭФ без анализа подгрупп (рис.9). Таким образом, преимущества от проведения мероприятий, направленных на пенильную реабилитацию, через профилактику кавернозного фиброза, определяются не ранее года после НС-РПЭ.

При анализе восстановления ЭФ на протяжении года после НС-РПЭ мы

ориентировались на показатель домена ЭФ>16 (легкая степень ЭД или

нормальная ЭФ). Пациенты, имевшие легкую степень ЭД после операции, были отнесены к группе восстановления ЭФ, т.к. они имеют хороший ответ на терапию иФДЭ-5 типа. Результаты восстановления ЭФ после НС-РПЭ представлены в табл. 3.

Время наблюдения, мес.

!Ш Группа 1 □ Группа 2 |

Рис. 9. Динамика показателя домена ЭФ после операции в группах 1 и 2 в зависимости от количества сохраненных СНП.

Таким образом, спустя год после операции эректильная функция восстановилась у 42.1% пациентов в группе 1 и у 21.4% пациентов в группе 2. При анализе подгрупп, при сохранении СНП с двух сторон ЭФ восстановилась у 55.6% и 33.3%, а при одностороннем сохранении - у 30.0% и 12.5% пациентов в группах 1 и 2 соответственно.

При проведении корреляционного анализа была выявлена средняя положительная корреляционная связь между предоперационным показателем домена ЭФ и данным показателем спустя 12 месяцев после операции (г=0,61, р<0,05). При оценке влияния возраста на восстановления ЭФ после операции выявлена слабая отрицательная корреляционная связь (г=-0,17, р<0,05).

Таблица 9.

Восстановление эректильной функции на протяжении года после НС-РПЭ.

Группа 1 п=19 Гр1-БлНС п= 9 Гр2-УлНС п=10 Группа 2 п=14 Гр2-БлНС п=6 Гр2-УлНС п=8

3 месяца после операции

ЭФ восстановлена (домен ЭФ> 16) 5.3% 11.1% 0% 0% 0% 0%

ЭФ парциальная (домен ЭФ 11-16) 0% 0% 0% 0% 0% 0%

ЭФ отсутствует (домен ЭФ 1-10) 94.7% 88.9% 100% 100% 100% 100%

6 месяцев после операции

ЭФ восстановлена (домен ЭФ > 16) 5.3% 11.1% 0% 0% 0% 0%

ЭФ парциальная (домен ЭФ 11-16) 21.1% 22.2% 20.0% 7.1% 16.7% 0%

ЭФ отсутствует (домен ЭФ 1-10) 73.7% 66.7% 80% 92.9% 83.3% 100%

12 месяцев после операции

ЭФ восстановлена (домен ЭФ> 16) 42.1% 55.6% 30.0% 21.4% 33.3% 12.5%

ЭФ парциальная (домен ЭФ 11-16) 10.5% 11.1% 10.0% 14.3% 16.7% 12.5%

ЭФ отсутствует (домен ЭФ 1-10) 47.4% 33.3% 60% 64.3% 50.0% 75.0%

Относительный риск восстановления ЭФ спустя 12 месяцев после операции при сравнении пациентов с двусторонним сохранением СНП и односторонним сохранением СНП равен 2.1, доверительный интервал для ОР - [1.26; 5.82]. Отношение шансов восстановления ЭФ в этих же группах составил 3.1 с ДИ для ОШ - [1.18 - 13.79]. Таким образом, относительный риск и отношение шансов восстановления ЭФ после операции статистически значимо выше при выполнении билатеральной техники сохранения сосудисто-нервных пучков.

ВЫВОДЫ.

1. Морфологические изменения кавернозной ткани после НС-РПЭ являются результатом стресс-реакции эндотелиоцитов, гладких миоцитов и фибробластов в ответ на их денервацию, выражающейся в развитии эндотелиальной дисфункции и кавернозного фиброза, являясь проявлением ремоделирования кавернозной ткани, которое приводит к эректильной дисфункции после операции.

2. Восстановление уровня оксида азота при использовании интракавернозных инъекций синтезированного эндогенного донора оксида азота динитрозильного комплекса железа приводит к нормализации функции кавернозного эндотелия и предотвращает развитие кавернозного фиброза.

3. Раннее применение программы профилактики эректильной дисфункции у пациентов после нервосберегающей радикальной простатэктомии достоверно приводит к ускорению восстановления эректильной функции спустя год после операции (ЭФ восстановилась у 42.1% пациентов, медиана домена эректильной функции - 11.0 баллов) по сравнению с пациентами после аналогичной операции и не получавших программу пенильной реабилитации (ЭФ восстановилась у 21.4% пациентов, медиана домена эректильной функции -6.0 баллов).

4. Наиболее значимыми факторами, прогнозирующими восстановление эректильной функции после нервосберегающей радикальной простатэктомии, являются отсутствие эректильной дисфункции любой степени тяжести до операции и выполнение билатерального сохранения сосудисто-нервных пучков во время радикальной простатэктомии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При планировании нервосберегающей радикальной простатэктомии необходима объективная оценка половой функции пациента при помощи стандартизированного опросника Международный индекс эректильной функции. Оценив уровень эректильной функции и возможности ее восстановления, возможно выполнение нервосберегающей радикальной простатэктомии.

2. Во время выполнения нервосберегающей техники следует стремиться к сохранению обоих сосудисто-нервных пучков при отсутствии онкологических противопоказаний. Операция должна выполняться в увеличительных лупах, а на этапах сохранения кавернозных нервов необходим отказ от использования электрохирургических методов. Вскрытие эндопельвикальной фасции целесообразнее выполнять ближе к передней поверхности предстательной железы, у пациентов из низкой группы онкологического риска возможно сохранение верхушек семенных пузырьков. При обнаружении добавочных половых артерий необходимо стремиться к их сохранению.

3. После выполнения нервосберегающей радикальной простатэктомии

пациенту, заинтересованному в более раннем восстановлении эректильной

функции, следует рекомендовать программу пенильной реабилитации.

Последняя должна быть назначена как можно раньше в течение первого

месяца после операции. Программа пенильной реабилитации

предполагает использование как ингибиторов ФДЭ-5 типа, так и

вазоактивных препаратов. При восстановлении спонтанных эрекций или

спустя 6-9 месяцев после операции иФДЭ-5 должны быть назначены в максимальной терапевтической дозе перед планируемой сексуальной стимуляцией.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1. Котов С.В. Механизм развития и новые возможности профилактики и лечения эректильной дисфункции после радикальной простатэктомии// Материалы Зей всероссийской конференции «Мужское здоровье». - Москва

2006. -Е12.стр. 144-145.

2. Loran О., Veliev Е., VamnA., KotovS. Prevention of corporal fibrosis using nitric oxide replacement therapy after cavernous neurotomy in rat: radical prostatectomy model of erectile dysfunction// The Journal of Urology. Supplement - April 2007. - Vol. 177. - № 4. - Abstr. 783 p. 262.

3. Велиев Е.И., Ванин А.Ф., Шишло В.К., Котов С.В. Профилактика кавернозного фиброза после радикальной простатэктомии заместительной терапией оксидом азота// Материалы XI съезда урологов России - Москва

2007.-стр. 120-121.

4. Велиев Е.И., Шишло В.К., Котов С.В. Изменения кавернозной ткани после ее денервации: модель радикальной простатэктомии// Материалы XI съезда урологов России - Москва 2007. - стр. 124-125.

5. Велиев Е.И., Ванин А.Ф., Котов С.В. Доноры оксида азота - новая перспектива лечения эректильной дисфункции различной этиологии// Материалы XI съезда урологов России - Москва 2007. - стр. 412-413.

6. Veliev Е., Kotov S, Vanin A. Regulation of cavernous fibrosis induced by cavernous neurotomy using a new nitric oxide donor dinitrosyl iron complex// Eur. Urol. Suppl. -2008. - 7(3). - Abstr. 363. p.161.

7. Велиев Е.И., Котов С.В., Шишло В.К., Сереженков В.А., Лозиниский В.И., Ванин А.Ф. Влияние динитрозильных комплексов железа с тиолосодержащими лигандами на состояние кавернозных тел пениса у крыс//Биофизика.-2008.-том53.- вып.2.- с.326-335.

8. Лоран О.Б., Велиев Е.И., Котов C.B. Возможности восстановления фертильности после радикальной простатэктомии// Проблемы репродукции специальный выпуск: материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи. - Медиасфера. Москва 2008. - стр. 377-378.

9. Велиев Е.И., Котов C.B. Проведение пенильной реабилитации после нервосберегающей радикальной простатэктомии в амбулаторной практике. Материалы пленума правления Российского общества урологов. - С.Петербург, 29-31 октября 2008. - стр. 31-32.

10.Велиев Е.И., Котов C.B. Амбулаторное ведение пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, в раннем послеоперационном периоде// Материалы пленума правления Российского общества урологов. - С.Петербург, 29-31 октября 2008. - стр. 32-34.

11 .Велиев Е.И., Живов A.B., Котов C.B. Выбор метода лечения эректильной дисфункции, резистентной к медикаментозной терапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа// Здоровье столицы. VII Московская ассамблея. Программа, тезисы докладов, католог участников, выставки. - Москва, 18-19 декабря 2008г. - М..-ГЕОС, 2008. - стр. 48-49.

\2.Велиев Е.И., Котов C.B. Современные аспекты патофизиологии и лечения эректильной дисфункции после вмешательства на органах малого таза. Эффективная фармакотерапия в урологии. - Декабрь 2008. - №4. - стр.34-37.

\Ъ.Велиев Е.И.,- Ванин А.Ф., Котов C.B., Шишло В.К. Современные аспекты патофизиологии и профилактики эректильной дисфункции и кавернозного фиброза после радикальной простатэктомии. Урология. -2009. - №2 - стр. 46-51.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

БлНС-РПЭ - билатерально (двусторонне) нервосберегающая

радикальная простатэктомия ГМК - гладкомышечные клетки ДИ - доверительный интервал ДНКЖ - динитрозильный комплекс железа иФДЭ-5 - ингибитор фосфодиэстеразы пятого типа КТ - кавернозная ткань КФ - кавернозный фиброз

НС-РПЭ - нервосберегающая радикальная простатэктомия

МИЭФ - международный индекс эректильной функции

ОР - отношение рисков

ОШ - отношение шансов

РПЖ - рак предстательной железы

РПЭ - радикальная простатэктомия

СНП - сосудисто-нервный пучок

СЭМКП - сканирующая электронная микроскопия коррозионных препаратов

СЭМНП - сканирующая электронная микроскопия нативных препаратов УлНС-РПЭ - унилатерально (односторонне) нервосберегающая

радикальная простатэктомия Фб - фибробласты ЭД - эректильная дисфункция ЭнТ - эндотелий ЭФ - эректильная функция N0 - оксид азота М - среднее значение показателя Ме - медиана показателей ЭП - среднеквадратическое отклонение

ММЛ им.И.М.Сеченова Но/шмсппо п печать 2009 г.

Тираж 100 экземпляров

Оглавление диссертации Котов, Сергей Владиславович :: 2009 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Актуальность проблемы.

1.2 Эректильная дисфуикция после радикальной простатэктомии.

1.3 Патогенез эректильной дисфункции после

• радикальной'простатэктомии.

1.4 Патогенез кавернозного фиброза после радикальной простатэктомии.

1.4.1 Формирование кавернозного фиброза экспериментальные модели.

1.4.2 Формирование кавернозного фиброза у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию.

1.5 Методы профилактики эректильной дисфункции после радикальной простатэктомии.

1.5.1 Предоперационные методы профилактики эректильной дисфункции.

1.5.2 Интраоперационные методы профилактики эректильной дисфункции.

1.5.2.1 Влияние техники нервосбсрегающей радикальной простатэктомии на восстановление эректильной функции после операции.

1.5.2.2 Интраоперационная нейропротекторная стратегия.

1.5.2.2.1 Пересадка сурального нерва.

1.5.2.2.2 Интраоперационная стимуляция кавернозных нервов.

1.5.3 Послеоперационные методы профилактики эректильной дисфункции.

1.5.3.1 Вазоактивные препараты.

1.5.3.2 Вакуум-констрикторные устройства.

1.5.3.3 Ингибиторы фосфодиэстеразы 5го типа.

1.5.3.3.1 Профилактика и терапия эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии ингибиторами ФДЭ-5 типа.

1.5.3.3.2 Механизм профилактики эректильной дисфункции после радикальной простатэктомии ингибиторами ФДЭ пятого типа.

1.6 Новые агенты для проведения профилактики кавернозного фиброза и эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии.

1.6.1 Новые лекарства для профилактики эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии.

1.6.2 Новые экспериментальные агенты для профилактики кавернозного фиброза после радикальной простатэктомии.

1.7 Доноры оксида азота - новая гаргетная терапия эректильной дисфункции.

ГЛАВА 2. Материалы и методы собственных исследований

2.1 Схема постановки эксперимента.

2.2 Описание эксперимента.

2.3 Методы исследования

2.3.1 Гистологические методы исследования.

2.3.2 Методы электронной микроскопии.

2.3.2.1 Сканирующая электронная микроскопия коррозионных препаратов.

2.3.2.2 Сканирующая электронная микроскопия нативных препаратов.

2.3.3 Иммуногистохимические методы.

2.4 Характеристика пациентов клинической части.

2.5 Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. Сравнительная оценка изменений кавернозной ткани у экспериментальных животных

3.1 Иммуно-морфологическое изучение стенки пещеристых тел полового члена экспериментальных животных в условиях денервации и на фоне лечения донором оксида азота — динитрозильным комплексом железа.

ГЛАВА 4. Сравнительная оценка восстановления эректильной функции у пациентов, получавших или нет программу пенильной реабилитации после нервосберегающей радикальной простатэктомии.

Введение диссертации по теме "Урология", Котов, Сергей Владиславович, автореферат

Злокачественные новообразования являются одной из наиболее сложных медико-социальных проблем [1; 8; 9].

Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей среди мужчин. Каждый год более чем 650 тыс. мужчинам устанавливается диагноз, а более 200 тыс. пациентов умирают от этого патологического процесса [155]. В России заболевание занимает четвертое место (5,4%) в структуре злокачественных новообразований среди мужчин, уступая опухолям трахеи, бронхов и легкого (24,5%), желудка (12,7%), кожи (8,6%, с меланомой - 9,7%) [18]. Число вновь выявленных случаев РПЖ в России в 2003г. составило 13,9 тысяч, стандартизированный показатель заболеваемости - 16,5 на 100 тыс. мужского населения [1].

Создание сети мужских смотровых кабинетов способствовало улучшению ранней диагностики локализованных форм РПЖ [18]. В 2003 году доля пациентов, страдающих РПЖ I и II стадиями, составила 34,7% [1]. Радикальная простатэктомия (РПЭ) - метод лечения пациентов с локализованной формой РПЖ. Сегодня эта операция в исполнении опытного хирурга безопасна и высокоэффективна. Наиболее частым осложнением РПЭ является развитие эректильной дисфункции (ЭД) [71]. Данное осложнение имеет важное влияние на качество жизни молодых пациентов, которые были сексуально активны до операции. Применение нервосберегающей техники во время радикальной простатэктомии (НС-РПЭ) позволяет сохранить половую функцию у половины и более пациентов, но восстановление спонтанных эрекций происходит на протяжении 1-2 лет. У ряда пациентов восстановление эрекции не происходит и вовсе, а у еще меньшего количества происходит уменьшение полового члена в размере. Причиной данных осложнений является кавернозный фиброз (КФ). Патогенез последнего многокомпонентный и сложный, что является причиной отсутствия одного универсального метода профилактики кавернозного фиброза после НС-РПЭ. Согласно данным литературы, одним из основных звеньев в патогенезе развития кавернозного фиброза является ишемия кавернозной ткани в связи с отсутствием спонтанных эрекций. С этой точки зрения, обоснованным является применение вазоактивных препаратов [108]. Исходя из этого, нельзя объяснить эффективность применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) [147]. Изучение неизвестных звеньев патогенеза развития кавернозного фиброза и эректильной дисфункции после НС-РПЭ позволит привести к разработке новых препаратов или методов для улучшения восстановления эректильной функции (ЭФ) после операции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. Оценить частоту развития эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии у групп пациентов, участвовавших или нет в программе пенильной реабилитации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

С помощью электронной микроскопии впервые проведена оценка морфологических изменений кавернозной ткани после пересечения кавернозных нервов у лабораторных животных. В эксперименте доказана возможность осуществления профилактики фиброза кавернозной ткани после ее денервации посредством восстановления уровня оксида азота в результате интракавернозных инъекций донора оксида азота динитрозильного комплекса железа. Дополнена современная схема патогенеза кавернозного фиброза и впервые введено понятие «ремоделирование кавернозной ткани».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты по предотвращению развития кавернозного фиброза посредством увеличения уровня оксида азота в кавернозной ткани позволили дополнить патогенез развития эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии и, как следствие, составить программу пенильной реабилитации после радикальной простатэктомии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты проведенного исследования доложены на:

1. Российском медицинском форуме - 2006 «Фундаментальная наука и практика». Москва, 18-20 окг. 2006г. Доклад: Ванин А.Ф., Велиев Е.И., Котов С.В. «Возможности применения донаторов оксида азота в профилактике и лечении эректильной дисфункции».

2. Ежегодном 101 конгрессе Американской ассоциации урологов, г. Анахейм, США, 2007. Постерное выступление: Loran О., Veliev Е., Vanin А., Kotov S. «Prevention of corporal fibrosis using nitric oxide replacement therapy after cavernous neurotomy in rat: radical prostatectomy model of erectile dysfunction».

3. Ежегодном 32 конгрессе Европейской ассоциации урологов, г. Милан, Италия, 2008г. Постерное выступление: Veliev Е., Kotov S., Vanin А. «Regulation of cavernous fibrosis induced by cavernous neurotomy using a new nitric oxide donor dinitrosyl iron complex».

4. Втором международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи», г. Москва, 2008. Доклад: Лоран О.Б., Велиев Е.И., Котов С.В. «Возможности восстановления фертильности после радикальной простатэктомии».

5. Научно-практической конференции «Урология XXI века: проблемы и решения» 2-3 июня 2008г, г. Москва. Доклад: Велиев Е.И., Котов С.В. «Современные аспекты патофизиологии и лечения эректильной дисфункции после вмешательств на органах малого таза».

6. Четвертом Всероссийском конгрессе «Мужское здоровье», г. Москва, 1214 ноября 2008г. Доклад: Велиев Е.И., Ванин А.Ф., Котов С.В., Шишло В.К. «Современные аспекты патофизиологии и профилактики эректильной дисфункции и кавернозного фиброза после радикальной простатэктомии».

7. Заседании кафедры урологии и хирургической андрологии РМАПО, апробация «Профилактика кавернозного фиброза после нервосберегающей радикальной простатэктомии», Москва, 16 февраля 2009.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 работ, 2 из них в центральной печати, 2 - в зарубежной литературе.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками, 9 таблицами. Работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 34 отечественных и 147 зарубежных источника.

Заключение диссертационного исследования на тему "Профилактика эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной простатэктомии"

ВЫВОДЫ

3. Раннее применение программы профилактики эректильной дисфункции у пациентов после нервосберегающей радикальной простатэктомии достоверно приводит к ускорению восстановления эректильной функции спустя год после операции (ЭФ восстановилась у 42.1% пациентов, медиана домена эректильной функции -11.0 баллов) по сравнению с пациентами после аналогичной операции и не получавших программу пенильной реабилитации (ЭФ восстановилась у 21.4% пациентов, медиана домена эректильной функции -6.0 баллов).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

3. После выполнения нервосберегающей радикальной простатэктомии пациенту, заинтересованному в более раннем восстановлении эректильной функции, следует рекомендовать программу пенильной реабилитации. Последняя должна быть назначена как можно раньше в течение первого месяца после операции. Программа пенильной реабилитации предполагает использование как ингибиторов ФДЭ-5 типа, так и вазоактивных препаратов. При восстановлении спонтанных эрекций или спустя 6-9 месяцев после операции иФДЭ-5 должны быть назначены в максимальной терапевтической дозе перед планируемой сексуальной стимуляцией.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Котов, Сергей Владиславович

1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г.// Онкоурология.- 2005.- №1.- С. 6-9.

2. Александров В.П., Карелин М.И. Рак предстательной железы. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004. - 148 с.

3. Архипова МА, Микоян ВД, Ванин АФ// Биофизика. 2007. В печ.

4. Велиев Е.И. Оптимизация хирургического лечения больных локализованным раком предстательной железы: дис. . д-ра мед. наук. -СПб., 2003.-293 с.

5. Велиев Е.И., Лоран О.Б. Лечение эректильной дисфункции после нервосберегающей радикальной позадилонной простатэктомии. // Урология 2006. - 1. - С. 28-33.

6. Воробьев А.В., Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкоурология: избранные лекции. СПб.: Центр ТОММ, 2008. - 368 с.

7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. М., 2005.

8. Доказательная медицина. Ежегодный международный справочник (ч. 1., вып. 2). М., 2003.

9. Елисеев В.Г. Соединительная ткань. Гистофизиологические очерки. — Медгиз, 1961.-С. 214-219.

10. Живов А.В., Плеханов А.Ю. Кавернозный фиброз и эректильная функция.// Андрология и генитальная хирургия. — 2004. № 4. - С. 36-41.

11. Князькин И.В., Цыган В.Н. Апоптоз в онкоурологии. -СПБ.: Наука, 2007. 209с.

12. Коган М.И. Эректильная дисфункция (текущее мнение). Ростов-на Дону, 2005. - 336с.

13. Коган М.И., Волдохин А.В., Медведев B.JI. Недержание мочи после радикальной позадилонной простатэктомии// Материалы Пленума Всероссийского общества урологов (Ярославль). М., 2001. — 272 с.

14. Коган М.И., Лоран О.Б., Петров С.Б. Радикальная хирургия рака предстательной железы. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2006.- С. 116-119.

15. Куприянов В.В., Бобрик И.И., Караганов Я.Л. Сосудистый эндотелий. -К.: Здоровье, 1986.-С. 190-194.

16. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Трапезникова М.Ф. Рак предстательной железы. М.: Издательство РАМН, 2002. - 432 с.

17. Леонов О.В., Долгих В.Т., Копыльцов Е.И., Голубь Н.Н., Томин В.М. Заболеваемость раком предстательной железы, почки и мочевого пузыря в России и Омской области// Онкоурология. 2008.- №1.- С. 63-67.

18. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. М.: Медицина, 1998. - Т.З. -С. 510-511.

19. Лоран О.Б. Рак простаты: современный взгляд на проблему// Материалы XI съезда урологов России. Москва, 2007. - С. 5-13.

20. Мазо Е.Б., Гамидов С.И., Иремашвили В.В. Эректильная дисфункция. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 240с.

21. Мак-Вари К. Эректильная дисфункция// Эректильная дисфункция, диагностика и лечение. М.: Практика, 2004. - С. 46-60.

22. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. -М., 1999.- 153 с.

23. Медведев В.Л. Лапароскопическая радикальная простатэктомия// Воен.-мед. журн. -2002.- Т.СССХХХШ, №11.- С.35-40.

24. Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и биологии. Руководство в 2-х томах.-М.: Медицина.-2001.-455 с.

25. Петров С.Б., Велиев Е.И., Живов А.В., Рассветаев А.В. Современные принципы диагностики и лечения эректильной дисфункции. СПб., 1995.-39 с.

26. Петров С.Б., Ракул С.А., Привалов Д.В. Отдаленные последствия и качество жизни пациентов после радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы// Здравоохр. Башкортастана (науч.-практ. мед. журнал). 2003.- №3. - С. 98-99.

27. Пушкарь Д.Ю., Верткин А.Л. Эректильная дисфункция: кардиологические аспекты. М.: МЕД-пресс-информ, 2005. - 144 с.

28. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Радикальная простатэктомия// Материалы XI съезда урологов России. Москва, 2007. - С. 14-51.

29. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.:МедиаСфера, 2002.-312 с.

30. Ханис Ф.М., Малкович С.Б., Вейн А.Дж. Руководство по практической урологии/ Пер. с англ., 3-е изд.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2006. 544 с.

31. Шехтер АБ, Руденко ТГ, Сереженков В.А, Ванин АФ.// Биофизика. 2007. В печ.

32. Шляхто Е.В., Моисеев О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии.// Consilium-medicum. Артериальная гипертензия. 2002. - Том 8, №2. - С.

33. Abosief S.R., Shinohara К., Breza J., Narayan P. Role of penile vascular injury in erectile dysfunction after radical prostatectomy. // Br. J. Urol. -1994.- 73.-P. 75-82.

34. Allaf M.E., Hoke A., Burnett A.L. Erythropoietin promotes the recovery of erectile function following cavernous nerve injury. // J. Urol. 2005.- Nov., 174(5).- P. 2060-4.

35. Ayyathurai R., Manoharan M., Nieder A.M., Kava В., Soloway M.S. Factors affecting erectile function after radical retropubic prostatectomy: results from 1620 consecutive patients. // BJU Int. 2008. - Apr. 101(7). - P. 833-6.

36. Bannowsky A., Schulze H., Van der Horst C., Hautmann S., Junemann K. Two years follow-up after nerve-sparing radical prostatectomy -improvement of erectile function with nightly low dose sildenafil. // AUA. 2008. - abstr 1250.

37. Bannowsky A., Schulze H., Van der Horst C., Hautmann S., Junemann K.P. Recovery of erectile function after nerve-sparing radical prostatectomy: improvement with nightly low-dose sildenafil. // BJU Int. 2008.- May. 101(10).-P. 1279-83.

38. Bella A.J., Deyoung L.X., Al-Numi M., Brock G.B. Daily administration of phosphodiesterase type 5 inhibitors for urological and nonurological indications. // Eur. Urol. 2007. - Oct. 52(4). - P. 990-1005.

39. Bella A. J., Hayashi N., Minor Т. X., Carrion R.E., Price R., Lue T.F. the non-immunosuppressant immunophilin ligand fkl706 enhances the recovery of erectile function following bilateral cavernous crush injury in the rat. // AUA. -2007.-Abstr 778.

40. Bessedet Т., Alsaid В., Bernabe J. et al. // EUA. -2008. Milan - abstr 361.

41. Bochinski D., Lin G.T., Nunes L., Carrion R., Rahman N., Lin C.S., Lue T.F. The effect of neural embryonic stem cell therapy in a rat model of cavernosal nerve injury. // BJU Int. 2004.- Oct. 94(6)- P. 904-9.

42. Burnett A.L., Becker R.E. Immunophilin ligands promote penile neurogenesis and erection recovery after cavernous nerve injury. // J. Urol. 2004.- Jan., 171(1).-P. 495-500.

43. Burnett A.L., McCullough A.R., Smith J.A. et al. Neuromodulation to preserve erectile function after radical prostatectomy: results from the GPI1485 neuroimmunophilin ligand clinical trial.// AUA. 2007. - Abstr 1162.

44. Canto E.I., Nath R.K., Slawin K.M. Cavermap-assisted sural nerve interposition graft during radical prostatectomy. // Urol. Clin. North Am. -2001.- Nov., 28(4).- P. 839-48.

45. Carrier S., Zvara P., Nunes L., Kour N.W., Rehman J., Lue T.F. Regeneration of nitric oxide synthase-containing nerves after cavernous nerve neurotomy in the rat.//J. Urol.- 1995.-May., 153(5).-P. 1722-7.

46. Catalona W.J., Ramos C.G., Carvalhal G.F. Contemporary results of anatomic radical prostatectomy. // C.A. Cancer J. Clin. 1999. - Sep.-Oct., 49(5). - P. 282-96.

47. Dalkin B.L., Christopher B.A. Preservation of penile length after radical prostatectomy: early intervention with a vacuum erection device. // Int. J. Impot. Res. 2007. - Sep.-Oct., 19(5). - P. 501-4.

48. Davidson P.J., Van den Ouden D., Schroeder F.H. Radical prostatectomy: prospective assessment of mortality and morbidity. // Eur. Urol. 1996. -29(2).-P. 168-73.

49. De Clerck Y.A., Yean T-D., Ratzkin B.J., Lu H.S., Langley K.E. Purification and characterization of two related but distinct metalloproteinase inhibitors secreted by bovine aortic endothelial cells. // J. Biol. Chem. 1989. - 264. -P. 17445-17453.

50. Donohue J.F., Mullerad M., Kobylarz K.A. et al. // AUA. 2005. - abstr. 1051

51. Dubberman Y.R., Dohle G.R., Schroder F.H. Sexual function before and after radical retropubic prostatectomy: a systematic review of prognostic indicators for a successful outcome. // Eur. Urol. 2006. - 50(4). - P. 711-720.

52. Fraiman M.C., Lepor H., McCullough A.R. Changes in Penile Morphometries in Men with Erectile Dysfunction after Nerve-Sparing Radical Retropubic Prostatectomy. It Mol. Urol. 1999. -3(2). - P. 109-115.

53. Garg U.C., Hassid A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. //J. Clin. Invest. 1989. - 83. - P. 1774-1777.

54. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling. // The new England journal of medicine. 1994 - Number 20, Volume330. - P. 1431-1438.

55. Gill I.S., Ukimura O. Thermal energy-free laparoscopic nerve-sparing radical prostatectomy: one-year potency outcomes. // Urology. 2007. - Aug., 70(2). -P. 309-14.

56. Gontero P., Kirby R.S. Nerve-sparing radical retropubic prostatectomy: techniques and clinical considerations. // Prostate Cancer Prostatic Dis. -2005.- 8(2).-P. 133-9

57. Graefen M., Walz J., Huland H. Open retropubic nerve-sparing radical prostatectomy. // Eur. Urol. 2006. - Jan., 49(1). - P. 38-48.

58. Heidenreich A., Aus G., Abbou CC., Bolla M., Matveee V. et al. EAU guidelines on prostate cancer.- 2008. P. 31-44.

59. Hisasue S., Kato R., Sato Y., Suetomi Т., Tabata Y., Tsukamoto T. Cavernous nerve reconstruction with a biodegradable conduit graft and collagen sponge in the rat. // J. Urol. 2005. - Jan., 173(1). -P. 286-91.

60. Holzbeierlein J., Peterson M., Smith J.A. Variability of results of cavernous nerve stimulation during radical prostatectomy.// J. Urol. 2001. - Jan., 165(1).-P. 108-10.

61. Hong E.K., Lepor H., McCullough A.R. Time dependent patient satisfaction with sildenafil for erectile dysfunction (ED) after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy (RRP). // Int. J. Impot. Res. 1999. - Sep., 11, Suppl. l.-P. 15-22.

62. Hong S.K., Han B.K., Jeong S.J., Byun S.S., Lee S.E. Effect of statin therapy on early return of potency after nerve sparing radical retropubic prostatectomy. // J. Urol. 2007. - Aug., 178(2). - P. 613-6.

63. Hu W.L., Hu L.Q., Li S.W., Zheng X.M., Tian B.C. Expression of transforming growth factor-beta 1 in penile tissue from rats with bilateral cavernosal nerve ablation. // BJU Int. 2004. - Aug., 94(3). - P. 424-8.

64. Iacono F., Giannella R., Somma P., Manno G., Fusco F., Mirone V. Histological alterations in cavernous tissue after radical prostatectomy. // J. Urol.-2005.-May., 173(5).-P. 1673-6.

65. Iacono F., Prezioso D., Somma P., Chierchia S., Galasso R., Micheli P. Histopathologically proven prevention of post-prostatectomy cavernosal fibrosis with sildenafil. // Urol. Int. 2008. - 80(3). - P. 249-52.

66. John H., Hauri D. Seminal vesicle-sparing radical prostatectomy: A novel concept to restore early urinary continence. // Urology. 2000.- 55. - P. 820824.

67. Kendirci M., Trost L., Hellstrom W.J.G. prophylactic use of the parpl inhibitor ino-1002 prevents erectile dysfunction due to cavernous nerve injury in rats. // AUA. 2007. - Abstr

68. Kendirci M., Spees J.L., Trost L. et al. // EUA. 2006.- Paris, abstr 16.

69. Kim E.D., Nath R., Slawin K.M., Kadmon D., Miles B.J., Scardino P.T. Bilateral nerve grafting during radical retropubic prostatectomy: extended follow-up. // Urology. 2001. - Dec., 58(6). - P. 983-7.

70. Kim H.L., Stoffel D.S., Mhoon D.A., Brendler C.B. A positive caver map response poorly predicts recovery of potency after radical prostatectomy. // Urology. 2000. - Oct., 1, 56(4).-P. 561-4.

71. Klein L.T., Miller M.I., Buttyan R., Raffo A .J., Burchard M., Devris G., Cao Y.C., Olsson C., Shabsigh R. Apoptosis in the rat penis after penile denervation. // J. Urol. 1997.- Aug., 158(2). - P. 626-30.

72. Korman H.J., Watson R.B., Civantos F. et al. Radical prostatectomy: Is complete resection of the seminal vesicles really necessary? // J. Urol. 1996.- 156. P. 1081-1083.

73. Kuchler H. Uber Prostatavergrossgrugen. // Dtsch. Klin. 1866. -18. - P. 458.

74. Kundu S.D., Roehl K.A., Eggener S.E., Antenor J.A., Han M., Catalona W J. Potency, continence and complications in 3,477 consecutive radical retropubic prostatectomies. // J. Urol. 2004.- Dec., 172(6 Pt 1). - P. 2227-31.

75. Kuwata Y., Muneuchi G., Igawa H.H., Tsukuda F., Inui M., Kakehi Y. Dissociation of sexual function and sexual bother following autologous sural nerve grafting during radical prostatectomy. // Int. J. Urol. 2007. - Jun., 14(6).-P. 510-4.

76. Lakomkin V.L., Vanin A.F., Timoshin А.А., КареГко V.I., Chazov E.J. Nitric Oxide. // Biol. Chem. 2007. - in press.

77. Leungwattanakij S., Bivalacqua T.J., Usta M.F., Yang D.Y., Hyun J.S., Champion H.C., Abdel-Mageed A.B., Hellstrom W.J. Cavernous neurotomy causes hypoxia and fibrosis in rat corpus cavernosum. // J. Androl. 2003. -Mar.-Apr., 24(2). - P. 239-45.

78. Li H.W., Quan H.L., Bei C., Wen L.S., Min Z.X. // AUA. 2005. - Abstr. 1272.

79. Lue T.F., Gleason C.A., Brock G.B., Carroll P.R., Tanagho E.A. Intraoperative electrostimulation of the cavernous nerve: technique, results and limitations. // J. Urol. 1995. - Oct., 154(4). - P. 1426-8.

80. Matin S.F. Recognition and preservation of accessory pudendal arteries during laparoscopic radical prostatectomy. // Urology. 2006. - May, 67(5). - P. 1012-5.

81. Matsuura S., Obara Т., TsuchiyaN., Suzuki Y., Habuchi T. Cavernous nerve regeneration by biodegradable alginate gel sponge sheet placement without sutures. // Urology. 2006. - Dec., 68(6). - P. 1366-71.

82. Mayne R. Collagenous proteins of blood vessels. // Arteriosclerosis. 1986. -6.-P. 585-593.

83. McCullough A.R. Prevention and management of erectile dysfunction following radical prostatectomy. // Urol. Clin. North Am. 2001. - Aug., 28(3).-P. 613-27.

84. Ю7.Мепоп M., Tewari A., Baize В., Guillonneau В., Vallancien G. Prospective comparison of radical retropubic prostatectomy and robot-assisted anatomic prostatectomy: the Vattikuti Urology Institute experience. // Urology. 2002. -Nov., 60(5).-P. 864-8.

85. Montorsi F., McCullough A. Efficacy of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction following radical prostatectomy: a systematic review of clinical data. // J. Sex. Med. 2005. - Sep., 2(5). - P. 658-67.

86. Mulhall J.P., Secin F.P., Guillonneau B. Artery Sparing Radical Prostatectomy-Myth or Reality? // J. Urol. 2008. - Jan., 24. - P.? Epub ahead of print.

87. Muller A., Kobylarz K., Mulhall J.// EUA. 2008. - Milan, abstr. 289.

88. Munding M.D., Wessells H.B., Dalkin B.L. Pilot study of changes in stretched penile length 3 months after radical retropubic prostatectomy. // Urology. -2001. Oct., 58(4). - P. 567-9.

89. NeIen V. Epidemiology of prostate cancer. // Recent Results Cancer Res. -2007.- 175.-P. 1-8.

90. Parsons J.K., Marschke P., Maples P., Walsh P.C. Effect of methylprednisolone on return of sexual function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. // Urology. 2004. - Nov., 64(5). - P. 987-90.

91. Penson D.F., McLerran D., Feng Z. et al. 5-Year urinary and sexual outcome after radical prostatectomy: results from the prostate cancer outcome study. // J. Urol. 2005. - 173.- P. 1701-1705.

92. Podlasek C.A., Gonzalez C.M., Zelner D.J., Jiang H.B., McKenna K.E., McVary K.T. Analysis of NOS isoform changes in a post radical prostatectomy model of erectile dysfunction. // Int. J. Impot. Res. 2001. -Dec., 13, Suppl. 5.-P. 1-15.

93. Podlasek C.A., Meroz C.L., Tang Y., McKenna K.E., McVary K.T. Regulation of cavernous nerve injury-induced apoptosis by sonic hedgehog. // Biol. Reprod. 2007. - Jan., 76(1).-P. 19-28.

94. Quinlan D.M., Epstein J.I., Carter B.S., Walsh P.C. Sexual function following radical prostatectomy: influence of preservation of neurovascular bundles. // J. Urol. 1991. - May, 145(5). - P. 998-1002.

95. Rabbani F., Stapleton A.M., Kattan M.W., Wheeler T.M., Scardino P.T. Factors predicting recovery of erections after radical prostatectomy. // J. Urol. -2000.-Dec., 164(6).-P. 1929-34.

96. Raina R., Agarwal A., Allamaneni S.S., Lakin M.M., Zippe C.D. Sildenafil citrate and vacuum constriction device combination enhances sexual satisfaction in erectile dysfunction after radical prostatectomy. // Urology. — 2005. Feb., 65(2). - P. 360-4.

97. Raina R., Lakin M.M., Agarwal A., Ausmundson S., Montague D.K., Zippe

98. C.D. Long-term intracavernous therapy responders can potentially switch to sildenafil citrate after radical prostatectomy. // Urology. 2004. - Mar., 63(3). -P. 532-7.

99. Raina R., Lakin M.M., Agarwal A., Sharma R., Goyal K.K., Montague D.K., Klein E., Zippe C.D. Long-term effect of sildenafil citrate on erectile dysfunction after radical prostatectomy: 3-year follow-up. // Urology. 2003. -Jul., 62(1).-P. 110-5.

100. Raina R., Lakin M.M., Thukral M., Agarwal A., Ausmundson S., Montague

101. D.K., Klein E., Zippe C.D. Long-term efficacy and compliance of intracorporeal (1С) injection for erectile dysfunction following radical prostatectomy: SHIM (IIEF-5) analysis. // Int. J. Impot. Res. 2003. - Oct., 15(5).-P. 318-22.

102. MO.Ries L.A.G., Eisner M.P., Kosary C.L. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001. Электронный ресурс. 2004. - Доступ: http://seer.cancer.gov/.

103. Saksela О., Rifkin D.B. Cell-associated plasminogen activation: regulation and physiological functions. // Annu. Rev. Cell Biol. 1988. - 4. - P. 93-126.

104. Salonia A., Zanni G., Gallina A. et al. Baseline potency in candidates for bilateral nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. // Eur. Urol. 2006. -50.-P. 360-365.

105. Savoie M., Kim S.S., Soloway M.S. A prospective study measuring penile length in men treated with radical prostatectomy for prostate cancer. // J. Urol. -2003.-Apr., 169(4).-P. 1462-4.

106. Scatena R., Bottom P., Martorana G.E., Giardina B. Nitric oxide donor drugs: an update on pathophysiology and therapeutic potential. // Expert Opin. Investig. Drugs. -2005. Jul., 14(7). - P. 835-46.

107. Schover L.R., Fouladi R.T., Warneke C.L., Neese L., Klein E.A., Zippe C., Kupelian P.A. Defining sexual outcomes after treatment for localized prostate carcinoma. // Cancer. 2002. - Oct., 95(8). - P. 1773-85.

108. Schwartz E.J., Wong P., Graydon R.J. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical retropubic prostatectomy. // J. Urol. 2004. -Feb., 171(2 Pt 1).-P. 771-4.

109. Scolieri M.J., Resnick M.I. The technique of radical perineal prostatectomy. // Urol. Clin. North Am. 2001.-28. - P. 521-533.

110. Secin F.P., Touijer K., Mulhall J., Guillonneau B. Anatomy and preservation of accessory pudendal arteries in laparoscopic radical prostatectomy. // Eur. Urol. 2007. - May, 51 (5). - P. 1229-35.

111. Sim H.G., Kliot M., Lange P.H., Ellis W.J., Takayama Т.К., Yang C.C. Two-year outcome of unilateral sural nerve interposition graft after radical prostatectomy. // Urology. 2006. - Dec., 68(6). - P. 1290-4.

112. Singh H., Karakiewicz P., Shariat S.F., Canto E.I., Nath R.K., Kattan M.W., Slawin K.M. Impact of unilateral interposition sural nerve grafting on recovery of urinary function after radical prostatectomy. // Urology. 2004. - Jun., 63(6).-P. 1122-7.

113. Sokoloff M.H., Brendler C.B. Indications and contraindications for nerve-sparing radical prostatectomy. // Urol. Clin. North Am. 2001. - Aug., 28(3). -P. 535-43.

114. The GLOBOCAN 2002 Software and Database Version 2.0. Доступ на: http://www-dep.iarc.fr./

115. Theodorescu D., Lippert M.C., Broder S.R., Boyd J.C. Early prostate-specific antigen failure following radical perineal versus retropubic prostatectomy: The importance of seminal vesicle excision. // Urology. 1998. -51. - P. 277-282.

116. Unemori E.N., Bouhana K.S., Werb Z. Vectorial secretion of extracellular matrix proteins, matrix-degrading proteinases, and tissue inhibitor of metalloproteinases by endothelial cells. // J. Biol. Chem. 1990. - 265. - P. 445-451.

117. User H.M., Hairston J.H., Zelner D.J., McKenna K.E., McVary K.T. Penile weight and cell subtype specific changes in a post-radical prostatectomy model of erectile dysfunction. // J. Urol. 2003. - Mar., 169(3). - P. 1175-9.

118. User H.M., Zelner D.J., McKenna K.E., McVary K.T. Microarray analysis and description of SMR1 gene in rat penis in a post-radical prostatectomy model of erectile dysfunction.//J. Urol. 2003. - Jul., 170(1).-P. 298-301.

119. Vanin A.F., Kleschyov A.L. Nitric Oxide in Transplant Rejection and Anti-Tumor Defense. Lukiewicz S., Zweier JL. Editors. Kluwer Acad. Press. 1998. P. 49-82.

120. Vanin A.F., Mokh V.P., Serezhenkov V.A., Chazov E.I. Nitric Oxide. // Biol. Chem. 2007. - V. 16. - P. 332-330.

121. Vanin A.F., Muller В., Alencar J.L., Lobysheva I.I., Nepveu F., Stoclet J-C. Nitric Oxide. // Biol. Chem. 2002. - V.7. - P. 194-209.

122. Vanin A.F., Stukan R.A., Manukhina E.B. Physical properties of dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands in relation with their vasodilator activity. // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - Jun., 7, 1295(1). - P. 5-12.

123. Walsh P.C. My view on nerve-sparing radical prostatectomy: when, how, and how well does it work? // AUA news.- 2005.- P. 3-4.

124. Walsh P.С., Donker P.J. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. // J. Urol. 1982. - 128(3). - P. 492-497.

125. Walsh P.C., Garcia J.R. Jr. Radical retropubic prostatectomy: A detailed description of the surgical technique. A video presentation. 2004. -Доступ на: http://urology.jhu.edu/.

126. Walsh P.C., Marschke P., Ricker D., Burnett A.L. Patient-reported urinary continence and sexual function after anatomic radical prostatectomy. // Urology. 2000. - Jan., 55(1).-P. 58-61.

127. Walsh P.C., Marschke P., Ricker D., Burnett A.L. Use of intraoperative video documentation to improve sexual function after radical retropubic prostatectomy. // Urology. 2000. - Jan., 55(1). - P. 62-7.

128. Waxman J., Mazhar D. How are we looking after prostate cancer? // Q. J.Med. 2003.-96.-P. 75-9.

129. Wein A J., Kavoussi L.R. et al. Campbell-Walsh urology. 9th edition. 2007. -Volume 3.-P. 2854-57.

130. Wein A.J., Kavoussi L.R. et al. Campbell-Walsh urology. 9th edition. 2007. -Volume 3.- P. 2934-2938.

131. Wein A.J., Kavoussi L.R. et al. Campbell-Walsh urology. 9th edition. 2007. -Volume 3.- P. 2956-71.

132. Wesper E. Erectile dysfunction in the ageing man. // Curr. Opin. Urol. 2000. -Nov., 10(6).-P. 625-8.

133. Wesper E., Amar E., Hatzichristous D., Hatzimouratidis K. Montorsi F., Pryor J., Vardi Y. EAU guidelines on erectile dysfunction. 2008. - Pp. 11-13, 17.

134. Yamada E., Hazama F., Amano S., Sasahara M., Kataoka H. Elastase, collagenase, and cathepsin D activities in the aortas of spontaneouslyhypertensive and renal hypertensive rats. // Exp. Mol. Pathol. 1986. - 44.-P. 147-156.

135. Yiou R., Fall P.A., Swieb S., Tu L., Izziki M., Eddahibi S. Et al. Intracavernous injection of bone marrow cells restores erectile function through inhibition of apoptosis in a rat model of erectile dysfunction. // AUA. -2007. Abstr 788.

136. Young H.H. The early diagnosis and radical cure of carcinoma of the prostate. // Johns Hopkins Hosp. Bull. 1905. - 16. - P. 315-321.