Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Профилактический и лечебный противошоковой эффектдаларгина при тяжелой механической травме

Р Г 5 ОД

- 2 ОКТ Ш5

ШАПИРО ИЗЯСЛАВ ЯКОВЛЕВИЧ

Профилактический и лечебный противошоковой эффект

даларгина при тяжелой механической травме

14.00.16. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1995

/ <— / А /Л

Работа выполнена в экспериментальной лаборатории Львовского окружного военного госпиталя.

Научный руководитель - доктор медицинских наук

Д. М. Шерман

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор Г. С. Мазуркевич -доктор медицинских наук, профессор О. С. Насонкин

Ведущее учреждение - Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург )

Защита состоится " " 1995 г. в ... час на

заседании диссертационного Совета Д074.16.02 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования по адресу: 193015, Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПб МАПО.

Автореферат разослан " " 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук

А.И. Тюкавин.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Проблема шока занимает умы исследователей на протяжении почти двух столетий. За это время выдвинуты многочисленные теории патогенеза шока и на их основе предложено множество схем лечения. Особенно активно разработка лечебных мероприятий при шоке проводилась на протяжении последних десятилетий в связи с недостаточной эффективностью лечения шока во время минувшей войны, резким возрастанием производственного травматизма', а также в связи с техногенными катастрофами и стихийными бедствиями.

Так, по данным ООН, в результате природных катаклизмов за последние 20 лет погибло около 30 млн. человек и почти 1 млрд. испытали на себе пагубные последствия стихийных бедствий. Вследствие несчастных случаев на транспорте и в промышленности в бывшем СССР ежегодно погибало примерно 250-260 тыс. человек - население целого областного центра. Из них 1/5 часть погибает от шока (В.В.Бугрим, 1990). Острота проблемы заключается в том, что несмотря на внедрение все новых и новых лечебных средств, эффективность терапии пострадавших с шоком все еще остается недостаточной. Об этом свидетельствует высокая летальность. По данным вскрытий 1093 трупов лиц, погибших от тяжелой сочетанной травмы, сопровождающейся шоком, 621 умер от шока, что составляет 56.8% (Р.В.Ва-шетко, 1983). Чрезвычайно высока летальность при шоке III степени, достигающая 74,9% (И.В.Гальцева с соавт., 1S84). В целом, летальность при шоке колеблется в пределах от 19% (О.С.Насонкин, А.И.Сучков, 1983), а при транспортных травмах до 32,3% (И.В.Гальцева с соавт., 1984), а в среднем составляет 17,2-20,6% (А.В.Барскийссоавт., 1980; П.Н.Петров, 1980), в том числе в специализированных стационарах - не ниже 9,9% (Т.А.Ревенко с соавт., 1973). За последние 10 лет летальность от шока в военных лечебных учреждениях оставалась стабильной -10,3% в 1980-1984 гг. и 10,6% в 19851989 гг. (А.И.Левшанковс соавт., 1991). Пострадавшие с тяжелыми травмами, поступающие в стационар, погибают в первые 12 часов, несмотря на наличие хорошо оснащенных противошоковых центров из-за трудностей профилактики шока. Вероятно поэтому около 33% пострадавших гибнут на пути в лечебные учреждения даже при отсутствии повреждений, несовместимых с жизнью (Л.Т.Лысый, 1989). Особо тяжело протекает шок у пострадавших с сочетанными травмами, из которых 24,4% умирают, не будучи выведенными из шока, в то время, как при изолированных травмах только 4,6% умирают в состоянии шока (А.В.Корнилов с соавт., 1987).

Таким образом, сложившаяся ситуация в проблеме шока диктует необходимость в поиске более эффективных профилактических и лечебных противошоковых средств. В связи с этим в последние годы обращают внимание на возможность применения опиоидных пептидов и их антагонистов. Однако накопленные экспериментальные и клинические факты противоречивы, а в интерпретации действия указанных веществ много спорного и неясного. В связи с этим внедрение опиоидных пептидов и их антагонистов в клиническую практику затруднено.

Цель исследования - изучение возможности и целесообразности применения отечественного аналога опиоидного пептида лейэнкефалина-да-ларгина для профилактики и лечения шока при тяжелой механической травме.

Основные задачи исследования:

1. Уточнить динамику реакции организма на тяжелую механическую травму.

2. Изучить эффективность даларгина в качестве профилактического противошокового средства.

3. Исследовать влияние даларгина в разные периоды травматического шока.

4. При получении положительных результатов сформулировать показания к применению даларгина при тяжелой механической травме.

Научная новизна заключается в установлении, что:

1. Предварительное введение даларгина до травмы в функциональном аспекте уменьшает тяжесть травмы и в значительной степени предупреждает развитие необратимого шока.

2. Ранний и поздний период необратимого шока отражают различные функциональные состояния организма, предопределяющие степень лечебной эффективности даларгина. Введение препарата в раннем периоде развившегося шока спасает большинство животных от гибели, а в позднем периоде достоверно повышает продолжительность их жизни.

3. Введение даларгина при первичном травматическом коллапсе приостанавливает критическое падение артериального давления, включает механизм формирования шока и предупреждает гибель животных в ближайшие минуты после травмы.

4. Полученные новые факты могут быть использованы для определения показаний к применению даларгина при тяжелой травме и уточнения участия эндогенной опиоидной системы в патогенезе шока и механизма действия опиоидных пептидов и их антагонистов при этом патологическом процессе.

Практическое значение работы определяется тем, что ее результаты

дают основание для рекомендации к применению даларгина для профилактики шока и применению даларгина для лечения развившегося травматического шока. Возможность применения указанного препарата без использования трансфузионной терапии для профилактики и лечения шока у пострадавших представляет собой важный аспект для военной медицины и медицины катастроф.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждались на:

- научной конференции патофизиологов Украины (Днепропетровск, 1992г.);

- заседании научно-методического бюро окружного военного госпиталя (Львов, 1994г.);

- заседании областного научного общества патофизиологов (Львов, 1993г.);

- научной конференции главного клинического военного госпиталя МО Украины (Киев, 1993г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Личное участие автора. Автор лично выполнил весь объем экспериментальных исследований, обработку, анализ и обобщение полученных результатов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на машинописных страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована рисунками (фотокопии кимограмм, электрокардиограмм, электроэнцефалограмм, графиков) и таблицами (14). Список литературы включает 160 источников на русском и 81 на иностранном языках.

Реализация результатов исследований. Полученные факты послужили основой для внедрения даларгина в практику работы военных лечебных учреждений Прикарпатского и других военных округов и в некоторых гражданских больницах при лечении пострадавших с травматическим шоком.

Положения, выдвинутые на защиту:

1. Введение даларгина до травмы снижает шокогенные последствия травмы и предупреждает развитие первичного травматического коллапса.

2. Введение даларгина в раннем периоде шока спасает большинство животных от гибели в результате усиления защитных компонентов шока.

3. Лечебный эффект даларгина в позднем периоде шока менее выражен, сказывается только в достоверном увеличении продолжительности жизни животных.

-6-

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Для решения поставленных задач избрана модель травматического шока по Кеннону. Указанный автор вызывал у собак шок путем размозжения бедра многочисленными ударами железным стержнем под эфирным или другим видом наркоза. Некоторые исследователи (В.К.Кулагин, 1978) справедливо считают, что применение наркоза делает модель шока неадекватной шоку человека. Поэтому в настоящем исследовании травма наносилась без применения наркоза по внутренней поверхности левого бедра железным стержнем весом 100 г., обтянутым толстостенной резиной, сериями по 100 ударов (с интервалами между сериями 1-2 минуты) до падения АД на 50-60% исходного уровня. Кожа и бедренная кость не повреждались.

Опыты выполнены на 71 взрослых кроликах разного пола и массой 2,6+0,3 кг. породы Шиншила. В день опыта животные не получали пищи. Кролики фиксировались на столе в положении на спине. Под местной новокаиновой анестезией обнажались общие сонные артерии. В правую артерию вводился полихлорвиниловый катетер для записи давления крови.

1. Артериальное давление (АД) регистрировалось непрерывно на кимографе при скорости движения бумажной ленты 14 см/ч. Это дало возможность получить непрерывную кривую изменений АД на всем протяжении посттравматической реакции.

2. Дыхание (Д) записывалось на кимографе при помощи пневмографа и капсулы Марея.

3. ОЦК.

4. Окружность бедра.

5. Температура тела (Т) измерялась электротермометром Т ПЭМ-1 в прямой кишке (Тр) и в мышце (Тм).

6. Биоэлектрическая активность мозга, электроэнцефалограмма (ЭЭГ), регистрировались на двух каналах четырехканального энцефалографа (4-ЭЭГ-01) при биполярном отведении игольчатыми электродами из теменной области. Индифферентные электроды располагались в области спинки носа животного. Измерялись амплитуда волн ЭЭГ (Аээг) в мкВ и их частота (Чээг) - кол/с.

7. Биоэлектрическая активность сердца - электрокардиограмма (ЭКГ) записывалась во втором стандартном отведении игольчатыми электродами на одном из каналов этого энцефалографа.

8. Частота сердечных сокращений (ЧСС) подсчитывалась по электрокардиограмме.

-79. Синокаротидный рефлекс (СКР) изучался путем пережатия левой сонной артерии в течение 10 с.

Во всех опытах изучались двигательные (Д), голосовые (Г) и сосудистые (С) реакции на стандартные раздражители. В качестве звукового (з) раздражителя (фоностимуляция) использовали звук частотой 1000 Гц продолжительностью 10 с при силе 100 дБ. В качестве болевого (б) раздражителя применялись дозированные покалывания инъекционной иглой в области спинки носа в течении 10 с.

Реакции отмечались: двигательная реакция на боль - Дб; голосовая реакция на боль - Гб; сосудистая реакция на боль - Сб; на звук: двигательная реакция - Дз; голосовая реакция - Гз; сосудистая реакция - Сз.

Интенсивность этих реакций оценивалась следующим образом: (++++) - хорошая,.(+++) - удовлетворительная, (++) - слабая, (+-) - очень слабая, (-) - нет реакции. Интенсивность сосудистых реакций измерялась по изменениям уровня АД в мм.рт.ст.

10. Сосуды конъюнктивы третьего века исследовались визуально. Диаметр сосудов измеряли при помощи микроскопа МБС-2 и окулярного микрометра (в мкм). Исходные диаметры выбирали у артёриол 25 мкм (Ак) и венул 50 мкм (Вк).

Полученные количественные данные подвергались статистической обработке для определения достоверности различий с использованием критерия Стъюдента и метода непрямых различий (И.А.Ойвин, 1960; Е.В.Мон-цевичюте-Эрингене, 1964).

Выживаемость и продолжительность жизни животных служили основными критериями эффективности профилактического и лечебного действия дапаргина. Выжившими считались животные, прожившие не менее 72 часов после травмы.

1. Контрольная серия. Реакция организма на тяжелую механическую травму (20 опытов) .

Травма наносилась до снижения артериального давления на 50-60% исходного уровня, как это принято для моделирования смертельного травматического шока. По динамике посттравматической реакции и исходам пришлось животных разделить на две группы.

У10 животных I группы травма (380+40 ударов) вначале вызывала фазу возбуждения в виде выраженной двигательной и голосовой реакции, повышения АД до 129+5 мм.рт.ст., учащения дыхания и сердцебиения. По мере травматизации эти реакции ослабевали и во время нанесения последних 50-100 ударов полностью исчезли. Одновременно наблюдалось крутое снижение артериального давления, уровень которого сразу после травмы со

ставил 44+3 мм.рт.ст. Исчезли реакции на раздражители и синокаротидный рефлекс. Развилась фаза угнетения посттравматической реакции. Через 23 мин. АД начало быстро повышаться. Однако оно повысилось всего на 15+2 мм.рт.ст. После этой кратковременной переходной фазы отмечалось медленное нарастание артериального давления и наступил ранний период фазы торпидного шока. Затем в течение 15-25 мин. оно стабилизировалось на уровне 64+3 мм.рт.ст. В это время наблюдались четкие двигательные реакции на болевое и звуковое раздражение, голосовые реакции отсутствовали. Появившийся ранее депрессорный синокаротидный рефлекс стал менее выраженным. После этого периода стабилизации фазы шока следовал поздний период в виде неуклонного снижения артериального давления, исчезновения реакций на раздражители, продолжающегося падения ректальной и мышечной температуры и появления волн третьего порядка на кривой артериального давления. При уровне 20-25 мм.рт.ст. давление круто падало, развивалась фаза вторичного травматического коллапса, затем терминальная фаза посттравматической реакции и фаза клинической смерти. Все животные погибли спустя 2,6+0,8 ч. после травмы. Результаты этой группы опытов убедительно указывают на то, что на тяжелую механическую травму бедра организм отвечает реакцией, в которой наиболее продолжительной является фаза необратимого торпидного шока.

У 10 животных второй трупы травма включала 310+30 ударов. Также наблюдались выраженные двигательная и голосовая реакции во время нанесения первых 100 ударов. По мере нанесения следующих 100 ударов эти реакции стихали и полностью исчезали при нанесении последних 50100 ударов. В этой фазе возбуждения АД повысилось до 130+4 мм.рт.ст. (исходный уровень 117+3 мм.рт.ст.). Одновременно наблюдалось уменьшение частоты сердцебиения. После каждой серии ударов АД критически снижалось на 20-25 мм.рт.ст., а после травмы упало до 71+7 мм.рт.ст. и продолжало дальше снижаться. Развилась фаза первичного травматического коллапса.

Изменения ЭКГ после травмы свидетельствуют о развитии гипоксии миокарда. С наступлением терминальной фазы на ЭКГ регистрируются одно-или двухфазные волны. Следует подчеркнуть, что как и в предыдущих сериях, указанные волны регистрируются, постепенно затухая, иногда в течении 5-8 мин. после остановки дыхания и падения артериального давления до нулевой линии. О развитии фазы первичного травматического коллапса также свидетельствует резкое сужение сосудов конъюнктивы. Уже в фазе возбуждения наступает спазм этих сосудов, а после травмы они еще больше суживаются. При биомикроскопии наблюдалось резкое побледнение фона

и почти полное исчезновение видимых капилляров, мелких артериол и ве-нул. Обращает на себя внимание развитие выраженной гипотермии. Таким образом, при нанесении тяжелой травмы шок может не наступить и посттравматическая реакция ограничивается первичным коллапсом. Продолжительность жизни погибших животных составила 0,3+0,1 ч. Всего таких неудавшихся опытов всех серий было 16. 10 включены в эту группу, а остальные вошли в отдельную серию для выяснения действия даларгина при первичном травматическом коллапсе.

Вторая серия. Введение даларгина до травмы (11 опытов).

11 животным до нанесения травмы (300 ударов), соразмерной с тяжелой травмой предыдущей серии, внутривенно введён даларгин. Наблюдалась кратковременная депрессорная реакция (АД снижалось на 15+3 мм.рт.ст.), затем возвращалось к исходному уровню. Через 3-5 мин. после введения препарата наносилась травма. Наблюдалась фаза возбуждения, затем фаза угнетения с менее выраженной артериальной гипотензией. Потом последовал типичный ранний период торпидного шока с частичным оживлением реакций на раздражители. Однако продолжалось снижение ректальной и мышечной температуры, нарастала мыщечная гипотония. Период стабилизации отличался относительно безопасным уровнем АД на фоне продолжающегося развития гипотермии. Дальнейшее течение шока происходило по разному. У 5 животных АД стабилизировалось, сохранялись непостоянные и различной степени реакции на раздражители на фоне прогрес сивного снижения температуры тела и выраженного спазма сосудов конъюнктивы. Данные электрокардиографии свидетельствовали о незначительной гипоксии миокарда. Описанные явления сохранялись до конца опыта. После снятия со стола эти животные лежали тихо, неподвижно, отказывались от воды и пищи. Через 2-3 часа их состояние начало медленно улучшаться. На третий день они по внешнему виду мало отличались от интакт-ных животных и впоследствии все выжили. У 3 кроликов течение посттравматической реакции существенно не отличалось от описанного выше. Однако спустя 10-12 часов их состояние начало ухудшаться и они погибли через 26,3+5,6 ч. после травмы от рецидива или дальнейшего течения позднего периода шока. У этих животных имело место очень длительное течение периода стабилизации шока, на что указывало сохранение артериальной гипотензии и гипотермии. В то же время у 3 кроликов даларгин оказал отрицательное влияние, что сказалось в достоверном уменьшении продолжительности их жизни (0,7+0,1 ч.) по сравнению с соответствующей группой контрольной серии. В целом, результаты этой серии опытов показали, что у 5 животных из 11 развивавшийся шок носил обратимый характер. Еще

у 3 кроликов он протекал менее тяжело, что обусловило увеличение продолжительности их жизни. Вместе с тем, даларгин может усилить шокоген-ное действие травмы и усугубить течение патологического процесса, что наблюдалось у 3 кроликов. Таким образом, результаты опытов указывают на четкий профилактический противошоковый эффект действия предварительно введенного дапаргина. Несмотря на нанесение тяжелой смертельной травмы, АД оставалось на относительно безопасном уровне. Такой травмой не удалось снизить его на 50-60% исходного уровня, как у животных первой группы контрольной серии.

Третья серия. Введение налоксона до травмы - 11 опытов.

Испытовапось профилактическое противошоковое действие внутривенно введенного налоксона. После введения препапата отмечалось кратковременное повышение АД на 15-20 мм.рт.ст., через несколько минут восстановился исходный уровень давления крови. Затем животным наносилась травма, сопоставимая с травмой у первой группы контрольной серии животных. После травмы, которая сопровождалась достаточно выраженным двигательным и голосовым возбуждением животного, наступила фаза угнетения, затем после непродолжительной переходной фазы развилась фаза торпидного шока. Причем у 6 животных период стабилизации продолжался длительное время, почти до конца опыта, и животные были сняты со стола при безопасном уровне артериального давления. В дальнейшем три кролика выжили, остальные жили 20,8+5,5 ч. У остальных 5 животных положи тельное влияние внутривенно введенного налоксона не проявилось. Уже после нанесения только двух серий ударов развился необратимый шок с типичным течением всех его периодов. Животные погибли спустя 1,3+0,3 ч. Таким образом, предварительно введенный налоксон у большинства животных не предотвращает развитие травматического шока, но в значительной степени уменьшает его тяжесть, что приводит к достоверному увеличению выживаемости и продолжительности их жизни. У другой части животных налоксон не оказывает влияния на механизм формирования и развития шока.

Четвертая серия. Введение даларгина в раннем периоде травматического шока И1 опытов).

Во время нанесения травмы (373+50 ударов), как и в предыдущих сериях, отмечалась фаза возбуждения, сменившаяся фазой угнетения с последующим развитием фазы торпидного шока. В раннем периоде шока внутривенно введенный даларгин вызвал выраженную депрессорную реакцию (снижение АД на 15-20 мм.рт.ст.). Затем АД стабилизировалось на уровне 79+4 мм.рт.ст. При этом продолжалось снижение ректальной и мышечной

температуры, уменьшалась частота сердцебиений и дыхания. Затем все значения учитываемых показателей стойко удерживались на одном уровне и до конца опытов у животных наблюдалась достаточно выраженная картина синдрома торпидности. В последующем, 7 из них выжили, продолжительность жизни остальных составила 6+2,8 ч. Таким образом, введение даларгина в раннем периоде травматического шока намного снижает шокогенное действие травмы.

Пятая серия. Введение даларгина в позднем периоде травматического шока (12 опытов).

Животным этой серии опытов в позднем периоде травматического шока при уровне АД 60+1 мм.рт.ст. внутривенно вводили даларгин. Отмечалась выраженная депрессорная реакция (АД снизилось до 40+2 мм.рт.ст.). Однако в ближайшие секунды давление крови вновь повысилось и до конца опытов стабилизировалось на относительно безопасном уровне (61+5 мм.рт.ст.). В дальнейшем у 2 животных АД круто падало и они погибли в такие же сроки, как и животные в контрольной серии. Остальные погибли через 12,5+4,1 ч. после травмы, 2 выжили. Введение даларгина в позднем периоде стабилизировало артериальную гипотензию, частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, выраженную гипотермию и спазм сосудов конъюнктивы, а также типичные для шока изменения амплитудной и частотной характеристики ЭЭГ. Все эти данные указывают на то, что защитное действие даларгина в позднем периоде шока сказалось в достоверном увеличении продолжительности жизни большинства животных.

Шестая серия. Внутривенное введение даларгина при первичном травматическом коллапсе (6 опытов).

На фоне критического падения АД введение даларгина также вызвало кратковременную депрессорную реакцию на 10-15 мм.рт.ст. Через 10-20 с. АД вернулось в исходное состояние и постепенно начало повышаться. Развился ранний период травматического шока, затем наступил период стабилизации и поздний период. Наблюдались все этапы посттравматической реакции. Животные погибли при явлениях вторичного травматического коллапса. Однако весь шоковый процесс протекал более тяжело и продолжительность жизни животных составила всего 0,6+0,1 ч., что достоверно выше таковой в контрольной серии опытов. Результаты этой серии опытов позволяют заключить, что введение даларгина предотвратило гибель животных в ближайшие минуты при явлениях первичного травматического коллапса. В функциональном отношении даларгин запустил механизм формирования развития шока, чем отодвинул гибель организма. В этом заключается положительное действие данного препарата. По-видимому, дополнительная ак

тивация эндогенной опиоидной системы способствовала запуску шокового процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты контрольной серии подтвердили ранее полученные в лаборатории данные о фазном течении посттравматической реакции. Во время нанесения травмы наблюдается выраженнная фаза возбуждения в виде бурной двигательной и голсссссй активности, значительного повышения артериального давления, повышения тонуса скелетной мускулатуры, расширения зрачков. По мере нанесения травмы эти явления стихают и почти полностью исчезают в конце травматизации. Сразу после травмы, которая вызывает падение артериального давления на 50-60% исходного.уровня, развивается фаза угнетения в виде артериальной гипотензии, снижения ОЦК, сужения сосудов конъюнктивы, исчезновения реакций организма животного на болевой и звуковой раздражители, исчезновения синокаротидного рефлекса и появления высоко-амплитудных медленных волн на ЭКГ, эта фаза продолжается 3-5 мин., после чего АД относительно быстро повышается на 15-20 мм.рт.ст. и появляются слабые реакции на болевой и звуковой раздражители. После этой кратковременной переходной развивается фаза типичного торпидного шока, в которой легко дифференцируются три периода: ранний, стабилизации и поздний. В раннем периоде отмечается медленное повышение АД, появление нестойких двигательных реакций на болевой и звуковой раздражители при нарастании гипотермии, мышечной атонии и извращения синокаротидного рефлекса. Затем наступает период стабилизации, во время которого АД держится на относительно безопасном уровне, реакции на раздражители более выражены, ослабевает или вовсе исчезает депрессорный синокаротидный рефлекс. Однако мышечная атония нарастает, продолжается снижение ректальной и мышечной температуры. Вскоре развивается поздний период в виде неуклонного снижения АД, ОЦК, нарастания гипотермии и мышечной атонии, появления депрессорного синокаротидного рефлекса, исчезновения реакций на раздражители, усиления амплитуды и уменьшения частоты волн ЭЭГ", значительного смещения сегмента Б-Т на ЭКГ, появления волн третьего порядка на кривой артериального давления. При снижении АД до 25-20 мм.рт.ст., оно критически падает, развивается фаза вторичного травматического коллапса и наступает терминальная фаза.

Таким образом, установив фазное течение посттравматической реакции и наличие четко дифференцируемых трех периодов шока, независимо

от общей продолжительности этой экстремальной реакции, можно было изучить профилактическое действие даларгина и налоксона, лечебный эффект даларгина в раннем и позднем периодах шока.

Актуальность такого подхода обусловлена тем, что ранний период экспериментального шока является определенной моделью травматического шока человека на догоспитальном этапе и в первые 2-3 ч. после травмы. Поздний период экспериментального шока соответствует травматическому шоку у человека спустя 10-12 и более часов после травмы. Многолетний клинический опыт многих исследователей, а также военно-полевая медицина и медицина катастроф свидетельствуют о том, что именно поздний период травматического шока и составляет в основном проблему лечения пострадавших в этом угрожающем состоянии. Кроме того, предварительное введение даларгина проводилось с целью выявления целесообразности применения этого препарата для предупреждения развития операционного шока при травматичных оперативных вмешеательствах. При этом учитывалось, что даларгин во многих клиниках включен в арсенал средств анестезиологического обеспечения. Однако в таких условиях очень трудно выяснить истинную противошоковую роль этого препарата.

Основные результаты исследований приведены в таблице. Как видно, предварительное введение даларгина до травмы достоверно повысило выживаемость и продолжительность жизни животных. У большинства животных объективно препарат намного снизил шокогенное действие травмы, что позволяет заключить о наличии достаточно мощного защитного свойства. По-видимому, предварительная активация эндогенной опиоидной системы как бы подготавливает организм к последствиям травмы. Причем, это защитное влияние нельзя связывать с известными аналитическими свойствами энкефалинов. На фоне действия даларгина травма сопровождалась выраженной фазой возбуждения, как эквивалента острой болевой реакции. Вместе с тем, у 3 животных введение препарата привело к уменьшению продолжительности жизни животных, по сравнению с контрольной серией. Можно полагать, что и чрезмерная активация эндогенной опиоидной системы даларгином при травматическом воздействии становится решающим патогенетическим фактором развития необратимости шока. Эти допущения подтверждаются результатами опытов с введением налоксона. Положительное действие препарата в виде достоверного повышения выживаемости и продолжительности жизни животных можно объяснить снижением чрезмерной активации эндогенной опиоидной системы, однако у пяти животных это ускорило их гибель.

Серии и группы Тяжесть ИСХОДЫ

опытов травмы (число ударов) выжи ли продолжительность жизни погибших животных, часы

1. Контрольная серия (тяжелая травма) 1 группа (п= 10) 2 группа (п=10) 380+40 310+3'0 - ' 2,6+0,8 0,3+0,1

2. Даларгин до травмы (п=11) 300 5 26,3+5,6 (п=3) 0,7+0,1 (п=3)

3. Напоксон до травмы (п=11) 4. Даларгин в раннем периоде шока (л=11) 245+34 373+50 3 7 20,8+5,5 (п=3) 1,3+0,3 (п=5)_ 6+2,8

5. Даларгин в позднем периоде шока (п=12) 425+85 2 12,5+4,1 (п=8)

6. Даларгин в фазе первичного травматического коллапса (п=6) 483+156 - 0,6+0.1

Примечание: подчеркнутые значения показателей достоверно отличаются от таковых первой группы контрольной серии опытов при Р < 0,05.

По-иному протекала посттравматическая реакция при введении дапар-гина в раннем периоде шока. Существенное повышение выживаемости и продлжительности жизни животных можно объяснить тем, что введенный даларгин усиливает защитные, стресс-лимитирующие функции эндогенной опиоидной системы, и прежде всего вследствие повышения толерантности к гипоксии и благодаря усилению защитных компонентов шока, как прояв

ления древней защитной реакции гипобиоза (Д.М.Шерман, 1972). Эффек тивность даларгина в раннем периоде шока еще обусловлена тем, что в основе этого периода лежит возможность формирования специфического механизма выхода из шока.

В позднем периоде шока противошоковое действие даларгина намного ниже, поскольку в основе патогенеза этого периода лежит отказ или несостоятельность, неполноценность защитных компонентов этой экстремальной реакции, а также функциональные нарушения и структурные повреждения важнейших физиологических систем, что является одной из причин развития необратимости шока. Тем не менее, у части животных введенный даларгин усиливает активацию эндогенной опиоидной системы, чем в физиологическом и биологическом отношениях уменьшает тяжесть патологического процесса. В связи с этим есть все основания включать даларгин в современный арсенал противошоковых средств.

Особое внимание привлекают результаты введения даларгина при первичном травматическом коллапсе. В контрольную серию включены опыты с первичным травматическим коллапсом, который развивался у животных всех серий опытов. Это - так называемые "неудачные" эксперименты подопытных серий. Шок не развивался, и животные погибали в ближайшие минуты после травмы. Однако введение даларгина при коллапсе, во время критического падения артериального давления блокирует эту катастрофу, развивается фаза торпидного шока, который протекает при более выраженной артериальной гипотензии и меньшей продолжительности жизни. Следова-тельно.дапаргин способствует включению механизма формирования и развития шока, как защитной реакции, поскольку важным звеном этого механизм^ является эндогенная опиоидная система. Отсюда можно заключить, что введение даларгина целесообразно использовать в интенсивной терапии острых угрожающих состояний с критическим падением АД.

ВЫВОДЫ

1. После нанесения животным тяжелой механической травмы бедра развивается необратимый торпидный шок с продолжительностью жизни 2,6+0,9 ч. У 15% животных шок не наступает и они погибают через 0,1+0,01 ч. после травмы при явлениях первичного травматического коллапса.

2. Предварительное, до травмы, введение даларгина обладает защитным противошоковым действием, на что указывает выживание 5 кроликов из 11 и продление продолжительности жизни 3 кроликов до 26,3+5,6 ч. У остальных 3 животных обнаружено отрицательное влияние препарата, что проявилось в уменьшении продолжительности их жизни до 0,7+0,1 ч.

-163. Введение даларгина в раннем периоде шока оказывает выраженный лечебный эффект, о чем свидетельствует выживание 7 кроликов из 11 и увеличение продолжительности жизни остальных до 6+2,8 ч. В позднем периоде шока эффективность препарата ниже - из 12 животных выжили только 2, а продолжительность жизни погибших составила 12,5+4,1 ч.

4. Введение даларгина при первичном травматическом коллапсе приостанавливает критическое падение артериального давления и способствует включению механизма формирования шока, чем предупреждает гибель организма в ближайшие минуты после травмы.

5. Отсутствие после введения даларгина существенных изменений амплитудно-частотных параметров общей электроэнцефалограммы, двигательных и голосовых реакций на болевой и звуковой раздражители и наличие интенсивной фазы возбуждения во время нанесения травмы указывают на то, что препарат не обладает выраженным аналгетическим действием.

6. Введение даларгина животным в раннем или позднем периодах шока не оказывает существенного влияния на изменения ОЦК синокаротидного рефлекса, параметров электроэнцефалограммы и электрокардиограммы и не устраняет спазм сосудов конъюнктивы.

. - 7. .Полученные экспериментальные материалы указывают на целесообразность применения даларгина в качестве компонента современного анестезиологического обеспечения для профилактики хирургического шока при травматичных оперативных вмешательствах и включения его в современную комплексную терапию травматического шока у пострадавших.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ В ПРАКТИКУ

Результаты исследований стали основанием для применения внутривенных введений даларгина в комплексной интенсивной терапии у пострадавших с тяжелыми механическими травмами и в разные периоды развившегося травматического шока. Эти рекомендации использованы в практике работы окружного и других госпиталей Прикарпатского военного округа, а также в некоторых лечебных учреждениях гражданского здравоохранения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Противошокова д1я даларпну при травм1 \ крововтрати. //Фундамен-тальт мехашзми розвитку патолопчних процесс. Тези науково! конференци патофЫолопв Укражи, 1992 р. - Днтропетровськ. - С.145-146 (соавторы Д.М.Шерман, В.М.Трач).

2. О защитном действии даларгина при тяжелой механической травме.

//Актуальные вопросы военной медицины, Львов, 1993. - Вып.6. - С.37-39.

3. Лечебное действие даларгина в разные периоды травматического шока. /Дам же. - С.39-41.

4. О профилактическом противошоковом действии налоксона при тя желой механической травме. /Дам же. - С.41-42.

5. Особенности температурного гомеостаза при травматическом шоке. /Дам же. - С.42-45.

6. Лечебный эффект даларгина при первичном травматическом кол лапсе. //Проблемы патологии в эксперименте и клинике, Львов, 1994. - Т.14.

- С.238-239.

7. Профилактический противошоковый эффект даларгина при тяжелой механической травме. /Дам же. - С.239-240.

8. К механизму действия даларгина при шокогенной механической травме. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - N 1.

- С. 80 (соавтор Д. М. Шерман).