ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА В ПРЕМЕНОПАУЗЕ

Мкоян, Лусине Агвановна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА В ПРЕМЕНОПАУЗЕ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мкоян, Лусине Агвановна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА В ПРЕМЕНОПАУЗЕ

На правах рукописи

МКОЯН ЛУ СИНЕ АГВАНОВНА

ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У

ЖЕНЩИН

С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА В ПРЕМЕНОПАУЗЕ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискания ученой степени кандидата медицинских наук

003492540

Москва 2010

003492540

Работа выполнена ГОУВПО Московская медицинской академии им. И.М Сеченова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Саидова Равзат Абдулатиповна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна доктор медицинских наук, профессор Геворкян Марияна Арамовна

Ведущая организация:

Московский Областной Научно-исследовательский Институт Акушерства и Гинекологии

Защита состоится « <5,03 2010 года в^касов на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119991 г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, строение 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49.

Автореферат разослан «М> 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук,

Профессор Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема диагностики и терапии климактерических расстройств, несмотря на определенные успехи, продолжает оставаться актуальной проблемой гинекологии, учитывая их развитие у 29% - 56% женщин в периоде пре-и перименопаузы [Вихляева Е.М., 2002; Сметник В П., 2006; Айламазян Э.К., 2006]. Женщины 35-44 лет составляют 30% от числа женщин репродуктивного возраста России, которые в этот возрастной период осуществляют активную профессиональную деятельность, многие решают вопросы семейно-брачных отношений.

По мнению некоторых авторов, процесс апоптоза фолликулов после 37 лет ускоряется, что приводит к снижению функции яичников [Тихомиров А.Л., 2003]. Клиническим проявлением измененной функции яичников являются нарушения менструальной функции (НМФ), увеличивается частота ановуляторных циклов [Сичинава Л.Г. 2002; Thorp J.M. 2001]. С одной стороны нарушение баланса половых стероидов, являющийся частью инволю-тивных процессов в организме женщины пременопаузального периода, можно расценить как закономерный физиологический процесс, а с другой - он может играть патогенетическую роль в возникновении многочисленных нарушений и расстройств [Балан В.Е.,2004; Саидова Р.А., 2008].

У женщин данной возрастной категории гинекологическая заболеваемость, по данным отдельных авторов, составляет от 45 до 65%. Около 1015% гинекологических больных этого возраста перенесли оперативные вмешательства на половых органах. Онкологические заболевания репродуктивной системы у женщин этого возраста опережают таковые иной локализации. Так, рак молочной железы отмечается у 19,3%, тела матки - у 6,7%, шейки матки - у 5,2%, яичников - у 5,1% женщин перименопаузального периода [Серов В.Н. и соавт.2001; Беркетова Т.Ю. 2002; Sceger Н. 2004].

Многочисленные клинико-физиологические исследования указывают на сложный и многообразный патогенез климактерического синдрома, развитие

которого обуславливается нарушением адаптационных механизмов и метаболического равновесия, дисфункции гипоталамических структур в периоде возрастной перестройки нейроэндокринной системы на фоне прогрессирующего угасания функции яичников [Сметник В.П., 2001; Геворкян М.А., 2006; Саидова Р.Л., 2008].

Данные литературы в основном касаются изучения гормонального статуса и принципов коррекции нарушений гормонального гомеостаза у женщин в менопаузальном периоде. Что же касается исследований, касающихся стратегии ведения пациенток пременопаузального периода, имеющих нарушения менструальной функции, то они единичны. Противоречивы также данные о тяжести проявлений климактерического синдрома в зависимости от соматического и гинекологического статуса у данной возрастной группы. Недостаточно изучены психосоматические и нейроэндокринологические аспекты применения гормональной терапии, а также факторы, влияющие на клиническую эффективность этого метода, что обусловливает применение для решения данной проблемы системного подхода. Таким образом, очевидна актуальность и необходимость проведения углубленных и целенаправленных исследований у женщин пременопаузального периода, имеющих различные нарушения менструального цикла.

Цель исследования

Совершенствование принципов ведения и гормональной коррекции у пациенток с нарушениями менструальной функции в пременопаузальном периоде с различными гинекологическими и соматическими заболеваниями.

Задачи исследования

1. Изучить преморбидный фон, психосоматическое состояние, гормональный гомеостаз и типы нарушения менструальной функции у пациенток пременопаузального периода.

2. Определить форму и тип нарушений функции репродуктивной системы у женщин с НМФ пременопаузального периода.

3. Изучить структуру гинекологической и соматической патологии у женщин пременопаузального периода и оценить их роль в развитии нарушений репродуктивной и менструальной функции у данной категории больных.

4. Проследить динамику клинического течения заболевания, состояния репродуктивной системы и гемостаза у больных с климактерическим синдромом под влиянием различных схем гормональной терапии в пременопау-зе.

5. Оценить клиническую эффективность патогенетически обоснованной гормонотерапии в зависимости от формы и типа нарушения менструальной функции.

Научная новизна

Проведено исследование, с целью совершенствования тактики ведения и гормональной коррекции нарушений менструальной функции, с учетом показателей овариального резерва у пациенток пременопаузального периода с отягощенным гинекологическим и соматическим статусом.

Была проведена оценка состояния репродуктивной системы, при этом были определены формы (ановуляция или НЛФ) и типы (гиперэстрогения или гипоэстрогения) нарушения менструальной функции. Впервые была оценена взаимосвязь между соматическим состоянием организма и характером нарушений менструальной функции.

Усовершенствован алгоритм обследования больных с нарушениями менструальной и репродуктивной функции, с учетом гормонального и соматического статуса и состояния системы гемостаза.

Разработаны принципы дифференцированной гормональной терапии женщин в пременопаузе в зависимости от формы и типа нарушения менструальной функции, с учетом состояния репродуктивной системы и сопутствующего преморбидного фона.

Практическая значимость Выявлены особенности акушерско-гинекологического и соматического анамнеза у пациенток пременопаузального возраста, которые позволяют оце-

нить их роль в патогенезе развития нарушений гормонального гомеостаза и развития климактерического синдрома. Выявлены факторы, обуславливающие тяжесть проявлений климактерического синдрома, что дает возможность своевременно провести профилактические мероприятия для повышения качества жизни у этой категории пациенток. Разработан эффективный комплексный подход терапии различных нарушений репродуктивной системы и проявлений климактерического синдрома у больных пременопаузального периода с отягощенньм соматическим статусом.

Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и необходимости совершенствования целенаправленной и дифференцированной медикаментозной профилактики менопаузальных осложнений в этой группе больных с целью улучшения качества медицинской помощи.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациенток пременопаузального периода проявления патологического климактерия, и их выраженность, напрямую зависят от характера нарушений репродуктивной системы, структуры гинекологической и соматической патологии, и не зависят от календарного возраста женщин.

2. У больных пременопаузального периода нарушения менструальной функции по типу менорагии, метроррагии, менометроррагии, являются следствием абсолютной гиперэстрогении (68,78%), которое приводит к различным патологическим изменениям в органах мишенях: миома матки, адено-миоз, гиперплазия эндометрия, ФКМ.

3. У женщин пременопаузального периода отягощенный гинекологический статус (ИППП, операции на придатках матки) приводит к преждевременному снижению стероидной активности яичников, к развитию абсолютной гипоэстрогении и климактерического синдрома, что требует проведения циклической гормональной терапии с эстрогенами.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе гинекологического отделения ГКБ №67 Северо-

западного административного округа и используются при проведении семинаров для клинических ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И.М. Сеченова.

Апробация работы Работа выполнена по плану научно - исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. Сеченова.

Основные положения, обсуждение диссертации состоялось на научно-методической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА имени И.М. Сеченова, протокол №10 от 30 мая 2009г. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Объем н структура диссертации Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа представлена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами и 22 рисунками.

Библиографический указатель включает 195 источник: 97 работ на русском и 98 на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования: Работа проведена на базе гинекологического отделения ГКБ №67. Всего было обследовано 124 женщин пре-менопаузального возраста, из них 94 с различными типами НМФ. Распределение пациенток на клинические группы было основано на оценке показателей стероидной функции яичников: по уровню концентрации эстрогена и прогестерона в крови.

В зависимости от типа НМФ, 94 пациентки распределены на 2 группы. Возраст этих пациенток составил от 40 до 47лет. В I группу вошли 48 пациенток, средний возраст 42,86±3,72года, имеющих гиперэстрогенный тип нарушения менструальной функции (абсолютная или относительная гиперэст-рогения). В зависимости от формы НМФ, пациентки I группы распределены на 2 подгруппы. I А группу составили 33 пациенток, средний возраст составил 42,73±2,25года с ановуляцией гиперэстрогенного типа. BIB группу вошли 15 пациенток средний возраст составил 40,22±5,75года, с гипопроге-стероновой НЛФ (относительная гиперэстрогения). II группу составили 46 пациенток, средний возраст 43,25±2,77года, имеющих гипоэстрогенный тип нарушения менструальной функции. Контрольная группа - 30 практически здоровых женщин пременопаузального возраста (40-45 лет), у которых возрастная перестройка протекала без осложнений и нарушений менструальной функции.

До назначения дифференцированной гормонотерапии, все женщины подвергались детальному обследованию. Общее клиническое исследование включало: изучение личного анамнеза; для определения тяжести климактерического синдрома проводился расчет модифицированного менопаузально-го индекса Куппермана (ММИ); антропометрия (вес, рост, ИМТ по формуле Брейя). Помимо общеклинического обследования проводили специальные методы исследования. При оценке репродуктивной системы проводился УЗ-сканирование на фоне кровотечения, на 5-7 и 21-23 день менструального цикла с оценкой размеров матки, толщины эндометрия, размеров яичников и состояния фолликулярного аппарата яичников. УЗИ было использовано на приборе «Aloka 4500SSD» с использованием трансабдоминальных датчиков 3,5 МГц и 5 МГц и трансвагинального датчика 7,5 МГц.

Лабораторные исследования включали клинический анализ крови, биохимический анализ крови (глюкоза, холестерин), общий анализ мочи. Гормональное исследование включало в себя определение в крови ЛГ (мЕд/мл), ФСГ (мЕд/мл), пролактина (мЕд/мл), эстрадиола (Е2, пмоль/л), прогестерона

(Р, нмоль/л), тестостерона (Т, нмоль/л), кортизола (нмоль/л), на 5-7 день, и на 21-23 дни менструального цикла при помощи радиоиммунологических методов исследования с использованием стандартных наборов фирмы «TPS» (США). Диагноз абсолютной гиперэстрогении (гиперэстрогенная ановуля-ция) ставился при толщине эндометрия более 10мм, при размере персисти-рующих фолликулов более 15-18мм, при концентрации Е2 больше 350 пмоль/л на 21-23 день цикла; относительной гиперэстрогении (гипопрогесте-роновая НЛФ) при толщине эндометрия более 10-12мм, размерах желтого тела 15-18мм, прогестерона<30нмоль/л на 21-23 день цикла. Гипоэстрогенная ановуляция подтверждалась при толщине эндометрия до 5мм, размерах фолликулов до 5мм, концентрации Е2<100пмоль/л.

Также проводили исследование системы гемостаза (АЧТВ, ПИ, степень агрегации тромбоцитов с различными стимулятороми агрегации, а также РКМФ, Д-димер, определение ВА, парус-тест, тромбоэластограмма, комплексы TAT).

С целью верификации диагноза, и в связи с онкологической настороженностью 48(100%) женщин I группы и 9 (19,56%) - из II группы подверглось раздельному диагностическому выскабливанию полости матки с последующим гистологическим исследованием соскобов. Выбор гормонального лечения у больных в пременопаузе зависел от формы (НЛФ, ановуляция) и типа (гиперэстроегнный, гипоэстроегнный, нормоэстрогенный) НМФ, результатов гистологического исследования эндометрия, сопутствующей гинекологической, соматической патологии. Контрольное обследование проводилось спустя 6 месяцев на фоне терапии.

Для коррекции гормональных нарушений в перименопаузе применялись препараты-аналоги натуральных гормонов: Дидрогестерон («Дюфа-стон» 10мг, Нидерланды) 14-21 дневной схеме в суточной дозе 20-40мг; мик-ронизированный прогестерон («Утрожестан» 100мг, Франция) по 14 дневной схеме в суточной дозе 200-300мг; внутриматочная система с левоноргестре-лом («Мирена», Германия), гормонотерапия 17ß эстрадиолом 1-2мг в сочета-

нии с дидрогестероном 10мг в циклическом режиме («Фемостон 2/10», «Фе-мостон 1/10», Нидерланды).

Статистическая обработка всех полученных данных осуществлялась на компьютере ЮМ с использованием параметрических и непараметрических критериев. Определялись процентное выражение ряда данных (%), средняя арифметическая (М), стандартное отклонение (э). Значимость между групповыми различиями для качественных признаков оценивалась с помощью критериев: у2 Пирсона, точного критерия Фишера. Достоверность результатов оценивалась с применением критерия Стьюдента. Для всех критериев и тестов критический уровень значимости принимался равным 0,05. Различия считались достоверными при р<0,05, высоко достоверными - при р<0,01 и р<0,001, недостоверными при р>0,05.

Результаты исследования и обсуяадение В соответствии с поставленными задачами нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование больных с НМФ пременопау-зального возраста. Средний возраст больных составил 43,26±2,17лет.

Анализ экстрагенитальной патологии у обследованных пациенток показал, что абсолютное большинство страдали сопутствующими соматическими заболеваниями. Из экстрагенитальных патологий в группе больных с гиперэ-строгенными типами нарушений менструальной функции наиболее часто диагностировались сердечно - сосудистые заболевания-27,08%, варикозное расширение вен нижних конечностей у 50,0% пациенток, фиброзно-кистозная мастопатия в 45,07% наблюдений. Многие наблюдались по поводу эндокринных заболеваний - 50,0%, из которых 7,54% диагностирована патология щитовидной железы. Анализ экстрагенитальной патологии у пациенток II группы показал, что у этих женщин превалируют инфекционные заболевания различного генеза. Наиболее часто выявлялись заболевания верхних и нижних дыхательных путей -54,34% пациенток, у 39,13% больных имели место заболевания мочевыводительной системы. Также обращает на себя внимание высокий процент оперативных вмешательств в анамнезе у этой

группы пациенток. Аппендэктомия, тонзилэктомия, аденоидэктомия, лапароскопия, холецистэктомия были проведены у 18 женщины-39,13%.

Наибольший удельный вес в спектре экстрагенитальной патологии у женщин I группы занимало нарушение жирового обмена(47,92%) и ожире-ние(37,50%). Индекс массы тела у большинства женщин I группы составлял от 28,25±4,58кг/м2, по сравнению со II группой 26,04±2,63кг/м2 и группой контроля 24,88±3,72кг/м2. Наши данные соматической патологии не противоречат исследованиям (^иегеих С., Рогпе! В е1 а1. (2002), которые утверждают, что к пременопаузе у женщины происходит «накопление повреждений», связанное перенесенными заболеваниями и оперативными вмешательствами, которые нарушают адаптационные механизмы, (рис. 1).

Рис. 1. Структура экстрагенитальной патологии у пациенток с НМФ в пременопаузе

100. 30' 80. 70 60 ВО' 40 30 20 10

В пациентки, имеющие гипоэстрогенный тип нарушения менструальной функции. □ пациентки с гиперэстрогенными типами нарушения менструальной функции.

В структуре гинекологических заболеваний у пациенток I клинической группы преобладали: миома матки (60,41%), аденомиоз, (43,75%), также обращала на себя внимание высокая частота различной патологии эндометрия подтвержденной гистологически (77,08%). Анализ гинекологического анамнеза пациенток II группы показал, что у этих пациенток достоверно чаще наблюдались дисфункция яичников-69,56% (р< 0,001), чем среди женщин I и контрольной группы соответственно (35,42% и 3,33 %). Также у пациенток II группы отмечалась высокая частота фоновых заболеваний шейки матки -

41,30%. Была зафиксирована высокая частота встречаемости инфекционных заболеваний органов малого таза, в частности шейки матки, при этом в большом проценте наблюдений диагностировалась микс-инфекция (65,13%), хламидийная- в 7,09%, уреаплазменная- в 3,36%, что, несомненно, усугубляет течение климактерического периода, когда на фоне инволютивных процессов в репродуктивной системе происходит возрастная перестройка регу-ляторных функций гипоталамуса[Серов В.Н. 2002; Bent А.Е. 2003]. рис.2.

Рис 2.Частота гинекологических заболеваний в анамнезе у женщин с НМФ в преме-нопаузе

»• .......- -.........-......—---------01гругша ......-............-........._.....и» труппа......-----------------------------------------------—--------------,

Фоновые Хрон-воспап. Заболевания эндометрит Миома матки Бесплодие заболевания заболевания эндометрия ш/матки придатков матки

При изучении характера менструальной функции нами определена продолжительность НМФ, который варьировала от 1 года до 7 лет, составляя в среднем 4,70±1,37 года. Длительность НМФ в группах в среднем составила 2,52±2,70 года и 4,75±2,20 года соответственно. В структуре нарушений менструальной функции у пациенток с гиперэстрогенией превалировали: ме-норрагия-46,11%, менометроррагия - 21,72%, гиперполименорея - 20,83%. Средняя продолжительность менструального кровотечения у женщин с ме-норрагиями составляла 8,73 ±1,50 дня. Кровопотеря во время менструации была достаточно большой (130,90±11,53мл), о чем свидетельствует наличие вторичной постгеморрагической анемии у 31 (39,72%) пациенток. У пациенток с гипоэстрогенными типами нарушений менструальной функции в абсо-

лютном большинстве наблюдалась опсоменорея - 47,21% и олигоменорея-20,15%. (рис.3).

Рис.3 Характер НМФ у обследованных пациенток в пременопаузе

гнперэстрогенный тип В гнпоэстрогенный тип

Анализируя репродуктивную функцию у пациенток II группы, мы отметили изначальную ее неполноценность: длительное становление менструальной функции, достаточно высокий процент наличия бесплодия (первичного или вторичного)- в 34,78% наблюдений. В 23,82% наблюдений беременность у пациенток II группы протекала с угрозой прерывания в первом триместре, у 23,91% беременность прервалась самопроизвольно, эти данные достоверно (р<0,001) различаются от данных группы контроля, где родами закончились 98,77% беременностей. Многие (13,04% ) пациентки II группы перенесли оперативное вмешательство по поводу внематочной беременности.

При изучении структуры ММИ у обследованных пациенток на момент обращения у абсолютного большинства женщин -78,09% женщин диагностированы проявления климактерического синдрома. При этом следует отметить, что у женщин I группы наиболее выраженными симптомами климактерического синдрома явились нарушения в психо-эмоциональной сфере с преобладанием фобических расстройств (60,24%). Пациентки II группы предъявляли жалобы, обусловленные эстроген-дефицитным состоянием, а именно: приливы, потливость, бессонница (52,13%), наличие различных сексуальных расстройств (30,43%)[Вго\га \V.R- 2002].

апыоменорея

опсоменорея

менорея

метроррзгия

менометр

Анализируя данные УЗИ на 5-7 день менструального цикла мы обнаружили достоверные различия (р<0,001) передне-заднего размера матки у пациенток I группы- 52,91±7,85мм, по сравнению с пациентками II группы -39,90±2,84мм и группой контроля 38,31±1,22мм, а также толщины эндометрия: М-эхо больных 1А и 1В группы было увеличено до 10,13±0,71мм и 9,33±0,94мм соответственно, по сравнению с пациентками II группы- 4,33±1,9мм и группой контроля, у которой толщина эндометрия не превышала 6,52±1,0мм. Различия выявлены при расчете объема яичников: у пациенток 1А группы данный показатель составил 5,91±0,32см3 и при УЗИ определялось наличие персистирующих фолликулов ( средний диаметр 26 мм), показатели в группе пациенток с гипопрогестероновой НЛФ -4,32±0,65см3, гипоэстрогенной ановуляцией- З,92±0,92см3 и группы контроля - 8,51±0,42см3. Персистенция фолликулов, на наш взгляд может быть связана как со снижением чувствительности гонадотрофов гипофиза к эстра-диолу, так и повышением активности внутрифолликулярных факторов роста (ИПФР).

При анализе данных УЗИ ь лютеиновую фазу, мы выявили достоверные различия у пациенток I группы по сравнению со II группой и группой контроля в следующих показателях: толщина эндометрия составила 16,90±4,92мм и была достоверно (р<0,001) больше показателей II групы-6,32±1,80мм и контрольной группы- 11,09±1,90мм. Желтое тело у пациенток 1А группы ни в одном случае выявлено не было, а у 1В группы размер желтого тела был достоверно меньше - 16,42±0,70мм (р<0,001) по сравнению с группой контроля- 22,93±1,91мм.

Анализ состояния системы гемостаза показал, что у женщин I группы концентрация молекулярных маркеров тромбофилии ТАТ и Б 1+2 колебалась в пределах верхней границы нормы-3,14мкг/л и 2,52нмоль/л соответственно. При исследовании показателей системы гемостаза с помощью тромбоэласто-графа мы выявили у пациенток 1А группы хронометрическую: "г+к" -14,02±3,31мм (р<0,05) и структурную гиперкоагуляцию.

Наличие структурной и хронометрической гиперкоагуляции у пациенток с гиперэстрогенними типами нарушения менструальной функции, по нашему мнению, обусловлено состоянием абсолютной или относительной ги-перэстрогении и свидетельствует о том, что для остановки менструального кровотечения необходимо компенсаторное повышение активности компонентов плазменного звена системы гемостаза. При нарушениях системы гемостаза геморрагической направленности необходимо назначения комплексной гемостатической терапии на период менструации[Саидова P.A., Федина Е.В. 2007].

Состояние тромбоцитарного звена гемостаза оценивалось с помощью агрегации тромбоцитов. Было выявлено незначительное усиление агрегаци-онных свойств тромбоцитов: при стимуляции АДФ - 52,72 ± 4,43 % , при стимуляции адреналином - 53,21 ± 5,74 % , при стимуляции ристомицином -46,73 ± 5,24%, таким образом, с различными индукторами агрегации средние значения составили 52,71%, обнаруживались растворимые фибрин-мономерные комплексы.

Характеристику процессов внутрисосудистого фибринообразования получали с помощью оценки содержания в крови продуктов деградации фибрина (ПДФ). В группе пациенток с гиперэстрогенниыми типами нарушения менструальной функции уровень ПДФ не превышал 2*10'3 г/л, т.е. соответствовал норме.

При исследовании гормонального профиля в периферической крови у обследованных пациенток на 21-23 день менструального цикла, мы обнаружили, что у I группы концентрация эстрадиола в лютеиновую фазу составила - 599,43±205пмоль/л, что достоверно выше (р<0,001), по сравнению с пациентками II группы- 120,54±27,90пмоль/л (р<0,05) и по сравнению с группой контроля-379,91±78,12пмоль/л. Мы выявили достоверные различия в концентрации прогестерона в лютеиновую фазу цикла у пациенткок II группы, по сравнению с женщинами I группы и группы контроля. Так у больных II группы уровень прогестерона был достоверно снижен до 1,72±1,94нмоль/л

(р<0,001), у пациенток IB группы - до 20,62±3,91нмоль/л (р<0,05) по сравнению с концентрацией прогестерона 37,81±2,65нмоль/л у женщин группы контроля.

Нами также проведено исследование концентрации пролактина у обследуемых пациенток. Уровень пролактина у пациенток IA группы оказался значительно выше, чем во всех обследуемых группах и составлял 598,21±168,72мЕд/л. Высокие концентрации пролактина в абсолютном большинстве случаев наблюдались у пациенток IA группы, страдающих миомой матки. Это было характерно пациенткам, у которых миома матки была диагностирована 5 лет назад и более ранний период. Полученные данные не противоречат ряду исследований, проведенных Grady D. et al, (1998), которые утверждали, что при менопаузе, осложненной климактерическим синдромом, содержание пролактина в сыворотке крови повышается в 2-2,3 раза. При этом течение климактерия характеризуется частыми сим-патико-адреналовыми кризами, наличием депрессий и повышенной раздражительностью.

Мы изучали уровень пептидных гормонов в сыворотке крови у пациенток с нарушениями менструальной функции на 5-7 день менструального цикла, так как имеются многочисленные данные о том, что самым ранним сигналом инволюции яичников служит повышение уровня ФСГ.

Концентрация ФСГ, измеренная на 5-7 день менструального цикла у пациенток I группы составила (10,50±9,20мЕд/мл) и достоверно (р=0,001) отличалась от аналогичного показателя пациенток группы контроля-6,05±2,07мЕд/мл . Базальная секреция ФСГ отражает минимальный уровень ФСГ, необходимый для формирования пула антральных фолликулов, количество которых у женщин пременопаузального периода снижено. Концентрация ФСГ у больных с гипоэстрогенной ановуляцией составила 20,72±4,95мЕд/мл, что достоверно (р<0,05) превышает уровень ФСГ у женщин с гиперэстрогенией- 10,50±9,20 мЕд/мл и пациенток группы контро-ля-6,05±2,07мЕд/мл. Наши данные совпадают с мнением многих авто-

ров и подтверждают, что имеющиеся нарушения функции репродуктивной системы у женщин с гипоэстрогенной ановуляцией в пременопаузе в не зависимости от календарного возраста[Антропова М.Ц.2008; АЬгата С. 1997]. Согласно данным мировой литературы, для развития климактерического синдрома существенное значение имеет не столько уровень ФСГ и ЛГ, сколько их соотношение, так называемый индекс ЛГ/ФСГ, который в репродуктивном возрасте составляет 1, при физиологическом течении климактерического периода составляет 0,7, а при патологической менопаузе значение данного индекса всегда ниже 0,7.

Индекс соотношения ЛГ/ФСГ был равен 0,63 ±1,60 в группе женщин с гиперэстрогенной ановуляцией, 0,74±0,31 в группе с гипопрогестероновой НЛФ и 0,43±2,61 у больных с гипоэстрогенной формой НМФ. У женщин группы контроля этот индекс составил 1,23±0,66. Таким образом, у пациенток с нарушениями менструальной функции, сниженный индекс соотношения ЛГ/ФСГ указывает на инволютивные процессы яичников.

Наши данные были подтверждены проведенным гистологическим исследованием соскоба эндометрия. Так у пациенток I группы в абсолютном большинстве случаев - у 39 (81,25%) из 48 пациенток были обнаружены гиперпластические и пролиферативные процессы эндометрия, что является закономерным следствием хронической гиперэстрогенной ановуляции. У 68% пациенток Ш группы выявлено отставание секреторной трансформации эндометрия: эндометрий соответствовал фазе ранней и средней секреции; Данные гистологического исследования подтверждают преимущественное наличие НЛФ у женщин Ю группы пременопаузального периода. У пациенток II группы гипоплазия эндометрия была обнаружена у 34,06% больных. У 13,25% женщин были обнаружены и удалены фиброзные (8,61%) и железисто-фиброзные (4,32%) полипы эндометрия, сформировавшиеся на фоне пролиферации у 10,87% и на фоне гипопластического эндометрия у 2,14% больных. Простая гиперплазия у пациенток с гипоэстрогенией диагностирована в 19,52%.

По результатам комплексного обследования состояния репродуктивной системы нами были выработаны терапевтические и хирургические подходы к лечебной тактике этих пациенток. Основным принципом коррекции нарушений менструальной функции мы считаем применение патогенетически обоснованной терапии. Главенствующим принципом подбора терапии мы считали индивидуальный подход к каждой пациентке, в зависимости от соответствия уровня гиперэстрогении и продолжительности назначения прогестагенов.

Рис. ^.Концентрация эстрадиола на 5-7 д.м.ц. и 21-23 д.м.ц. у обследованных пациенток до лечения и на фоне гормональной терапии

пмоль/л

1 группа

2 группа

контроль

■ фолликулярная фаза □ лютеиновэя фаза

0 фолликулярная фаза на фоне лечения □ лютеиновэя фаза на фоне лечения

Терапию подбирали еще с учетом преморбидного фона пациенток. Так, у больных с абсолютной гиперэстрогенией (п=11) продолжительность терапии прогестагенами в циклическом режиме должна составлять не менее 21 дней, при гипопрогестероновой НЛФ (п=15) 10 -14 дней. Вагинальный прием прогестагенов (п=9) по 14 дневной схеме применяли у женщин с гиперэстроген-ной ановуляцией. При анализе отдаленных результатов, на фоне приема прогестагенов полученных через 6 и 12 месяцев, выявлено достоверное снижение объема кровопотери со 130,92±11,51мл до 65,52±11,73 мл (р<0,001). При контрольном УЗИ через 6 месяцев терапии у больных первой клинической группы толщина эндометрия на 5-7 день менструального цикла в среднем составила 6,04±2,5мм, не отличаясь от показателей здоровых женщин премено-

паузального периода. На фоне дифференцированной гормонотерапии прогес-тагенами у большинства пациенток наблюдалось снижение уровня пептидных гормонов: ФСГ с 11,51±8,82мЕд/мл до 9,03±3,62мЕд/мл и ЛГ с 7,41±5,64мЕд/мл до 5,90±2,73мЕд/мл (р<0,001). Эффективность терапии про-гестагенами составила 78,82%. Гормональная терапия оказалась малоэффективной у больных с наличием сочетанной патологии эндо- и миометрия, что потребовало применение других методов лечения. Пациенткам(п=13), имеющим гиперплазию эндометрия без признаков атипии в сочетании с патологией миометрия, без деформации полости матки, метаболическими нарушениями (ожирение, гипертоническая болезнь, инсулинорезистент-ность) и нарушениями системы гемостаза с лечебной целью была введена ЛНГ-ВМС, с целью локального воздействия левоноргестрела на орган-мишень-матку и соответственно эндометрий. Наши наблюдения показали, что уже с первых месяцев применения гормонального внутриматочного контрацептива в качестве терапии, имеются значительное сокращение объема и продолжительности кровопотери. В ходе лечения межменструальные «мажущие» кровяные выделения в течение первых 3 месяцев ношения ЛНГ-ВМС наблюдались у 83,07 %, к концу 3 месяца - у 54,22%, к концу 1 года лишь у 4,09% женщин. При этом отсутствовали: рост миомы матки и про-грессирование внутриматочного эндометриоза. На фоне применения ЛНГ-ВМС, через 6 месяцев значимых изменений размеров матки не наблюдалось. При аспирационной биопсии эндометрия, взятой через 6 месяцев на фоне локальной терапии прогестагенами, не было выявлено рецидива гиперпластических процессов эндометрия у 12 (92,33%) женщин. На фоне локальной терапии прогестагенами была отмечена атрофия желез эндометрия в сочетании с децидуальной реакцией стромы. Секреция эстрадиола достоверно уменьшилась (р=0,001) с 310,20±72,03пмоль/л до 153,51±71,34пмоль/л, при этом общее самочувствие пациенток не страдало. Можно предположить, что применение терапии ВМС с ЛНГ системой могло способствовать физиологическим изменениям гонадотропной функции гипофиза.

Пациенткам с гипоэстрогенной ановуляцией и жалобами на ранние признаки климактерического синдрома: приливы патогенетически обоснованной явилась гормонотерапия производными натуральных эстрогенных и прогес-тагенных препаратов в циклическом режиме. Терапевтический эффект препарата в нашем исследовании, при купировании явлений климактерического синдрома, оказался высоким. На фоне ЗГТ аналогами натуральных эстроген-гестагеновых препаратов в 94,73% случаев купировались краткосрочные симптомы, особенно вегетативные и психоэмоциональные. Таким образом, через 6 месяцев практически у всех больных получающих циклическую гормонотерапию наблюдался благоприятный клинический эффект и достоверное улучшение качества жизни. В процессе лечения 84,72% женщин отмечали регулярные менструальноподобные кровотечения. Субъективно уменьшение количества теряемой крови отметили 32,62% больных. На фоне терапии частота приливов жара у 51,09% женщин с вазомоторной симптоматикой снизилась на 92,54%, все женщины отмечали значительное уменьшение выраженности приливов. При динамическом ультразвуковом сканировании мы не отметили отрицательной динамики показателя М-эха на протяжении всего курса лечения.

На фоне циклической гормонотерапии аналогами эстрогенных прогеста-генных препаратов мы наблюдали улучшение состояния эндометрия. В совокупности полипы и диффузная гиперплазия эндометрия до лечения были обнаружены у 15 (32,62%) больных, а после лечения - у 1 (2,21%) пациенток (р<0,01). Преобладающим морфологическим диагнозом до лечения у этих пациенток являлась простая гиперплазия и полипы эндометрия, после лечения - эндометрий фазы секреции. Следует отметить, что при динамическом УЗИ контроле через 12 месяцев на фоне проводимой терапии не наблюдалось достоверных изменений размеров матки, но зафиксировано достоверное (р<0,01) увеличение объема яичников. Концентрация ФСГ у больных с гипоэстрогенной ановуляцией на фоне лечения составила 9,92±2,41 мЕд/мл, уровень ЛГ составил 8,62±3,73мЕд/мл, таким образом, уровень пептидных

гормонов снизились в 1,5 раза и практически достигли базального уровня нормального менструального цикла, характерного для женщин репродуктивного периода. Наблюдали также увеличение содержания эстрадиола от 79,50±37,01 пмоль/л до 230,52±67,02пмоль/л (р<0,001).

На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования женщин с различными проявлениями патологического климактерия, оказалось, что данные группы отличаются по клиническому течению, гормональным параметрам (ФСГ, ЛГ, эстрадиол), УЗ-признакам (размеры матки, толщина эндометрия, объем яичников), структуре соматической и гинекологической патологии.

Проведение клинико-лабораторного и инструментального исследования у пациенток с нарушениями менструальной функции в пременопаузе, позволяет определить форму и тип нарушений репродуктивной системы, и дальнейшую тактику ведения. По результатам проведенного исследования нами был усовершенствован алгоритм дифференциальной диагностики и тактики ведения женщин с НМФ в пременопаузе.

Таким образом, достигнутые результаты предложенного нами алгоритма обследования и тактики ведения больных с нарушениями менструальной функции перименопаузального периода, убедительно доказали ее высокую эффективность и стойкое повышение качества жизни пациенток.

ВЫВОДЫ

1. Проведение комплексного клинико- лабораторного и инструментального исследования у пациенток с нарушениями менструальной функции в пременопаузе, позволяет определить форму и тип нарушений репродуктивной системы и проводить патогенетический обоснованную терапию, что позволяет своевременно предотвратить начавшейся нарушения и обеспечивает женщине относительно спокойный переход в менопаузу.

2. Клиническое течение патологического климактерия отличатся в зависимости от типа нарушения репродуктивной системы. У пациенток с гипе-рэстрогенией, НМФ протекают по типу меноррагии, менометроррагии, ДМК

(88,67%), а у женщин с гипоэстрогенией превалируют олигоменорея и опсо-менорея (67,39%).

3. Выявляются отличия также в структуре соматической и гинекологической патологии: у женщин с НМФ по гиперэстрогенному типу преобладают ССЗ, АГ(27,08%), варикозное расширение вен нижних конечностей (50,0%), нарушение жирового обмена и ожирение (85,45%), ФКМ (45,0%), миома матки (60,41%), аденомиоз (43,75%), в то время, как у женщин с ги-поэстрогенными типами нарушения чаще встречаются хронические воспалительные заболевания дыхательных путей (54,34%), заболевания мочевой системы (39,13%), фоновые заболевания шейки матки (41,3%), ИППП (93,2%).

4. Изучение психоэмоционального симптомокомплекса у обследованных женщин выявил, что у пациенток I группы преобладают фобические расстройства (боязнь онкологического заболевания и оперативных вмешательств), а II группы- жалобы связанные с эстроген-дефицитным состоянием (приливы, потливость, бессонница). Характер и выраженность психоэмоционального симптомокомплекса напрямую зависят от сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний женщины.

5. Пациенткам с нарушениями менструальной функции по гиперэстрогенному типу дифференцированная гормонотерапия проводится в зависимости от формы нарушения (ановуляция или НЛФ). Пациентам с гиперэстро-генной ановуляцией, имеющим гиперплазию эндометрия без признаков ати-пии в сочетании с патологией эндометрия целесообразно лечение проводить ЛНГ-ВМС, или прогестагенами по 21- дневной схеме с учетом преморбитно-го фона пациенток.

6. Пациенткам с гипоэстрогенными типами нарушения менструальной функции, патогенетически обоснованной явилась циклическая гормонотерапия эстрогенами в первую фазу цикла и прогестагенами во вторую фазу цикла. Для коррекции гормональных нарушений рекомендуется применение аналогов натуральных стероидных гормонов: 17-Ь эстрадиола, дидрогестеро-

на, микронизированного прогестерона. Доза и продолжительность лечения определяются индивидуально.

7. У женщин с НМФ по гиперэстрогенному типу, при исследовании системы гемостаза выявляются нарушения тромбофилического характера, которые на фоне имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний, ограничивают подбор гормональных методов лечения. Тактика ведения и лечения данных пациенток должна быть индивидуально подобрана.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

1. Все женщины с нарушениями менструальной и репродуктивной функции, помимо комплексного клинико-лабораторного обследования (УЗИ, гистероскопия, раздельно- диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием биоптата), нуждаются в проведении исследования гормонального спектра крови, включающего определение секреции пептидных и стероидных гормонов в первую и во вторую фазу цикла, как во время обследования, так и на фоне терапии.

2. Женщинам с нарушениями менструальной функции и сопутствующими соматическими заболеваниями в пременопаузе тактика ведения и проводимая гормонотерапия должна быть подобрана индивидуально, с учетом преморбидного фона и психосоматического состояния пациенток.

3. Пациенткам с гиперэстрогенией, на фоне хронической гиперэтроген-ной ановуляции, имеющим гиперплазию эндометрия (>10мм) без признаков атипии, в сочетании с патологией миометрия без деформации полости матки, с метаболическими нарушениями (ожирение, инсулинорезистентность, гипертоническая болезнь) и нарушениями системы гемостаза после раздельно-диагностического выскабливания полости матки, с лечебной целью целесообразно вводить ЛНГ-ВМС сроком на 5 лет.

4. Пациенткам с гиперэстрогенной ановуляцией, более благополучным соматическим статусом, высоко эффективна терапия прогестагенами с 5 дня менструального цикла по 21- дневной схеме. Продолжительность лечения должна составлять 6-9 циклов.

5. Больные с гинерэстрогенной недостаточностью лютеиновой фазы нуждаются в проведении гормональной терапии прогестагенами с 11 дня менструального цикла 14 дней, в суточной дозе 20-3 Омг, на протяжении 6-12 менструальных циклов.

6. Пациенткам позднего репродуктивного и пременопаузального периода с гипоэстроенной формой нарушения менструальной функции, при толщине эндометрия <5мм, с фолликулом <5мм, концентрацией Е2 <120 пмоль/л, с целью купирования климактерических симптомов и восстановления стероидогенеза в яичниках показана циклическая гормональная терапия эстрогенами в первую фазу цикла, и прогестагенами во вторую фазу цикла, аналогами натуральных гормонов с переходом в последующем на монофазный режим терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКЛВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мкоян JI.A. «Особенности функционирования системы гемостаза у пациенток с гиперэстрогенией и обменно-эндокринными нарушениями в премено-паузальном периоде на фоне терапии прогестагенами». //Естественные и технические науки,- 2009-№3-с. 164-168//.

2. Саидова P.A., Алексанян С.Г., Мкоян J1.A., Купцова Т.Н. «Особенности гормональной коррекции нарушений менструальной функции у женщин старше 40 лет». //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2009-том 8-№4-с.36-43//

3. Саидова P.A., Алексанян С.Г., Мкоян JI.A., Купцова Т.Н., Тропынин М.А. «Основные принципы ведения женщин с нарушениями менструальной функции в пре- и перименопаузальном периоде»//Материалы 10-го Всероссийского форума «Мать и Дитя». Тезисы докладов. Москва-2009-стр 395-396.

4. Мкоян JI.A. «Основные принципы диагностики и тактики гормональной терапии у пациенток высокого риска по развитию преждевременной менопау-зы».//Медицинские науки.-2009-№4-с.7-12//.

Заказ №367. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Мкоян, Лусине Агвановна :: 2010 :: Москва

Введение.

Глава I. Современные представления о течении пременопаузального периода и стратегия его ведения у женщин с нарушениями менструальной функции (обзор литературы).

1.1 Особенности регуляции репродуктивной системы в пременопаузе.

1.2 Патогенетические аспекты нарушений функционирования репродуктивной системы с формированием климактерического синдрома в пременопаузальном периоде у женщин с отягощенным соматическим гинекологическим статусом.

1.3 Особенности функционирования системы гемостаза у пациенток с обменно-эндокринными нарушениями в пременопаузальном периоде.

1.4 Принципы диагностики и коррекции нарушений менструальной функции в пременопаузальном периоде у женщин с отягощенным соматическим и гинекологическим статусом.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1 Общая клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Методы исследования.

2.3 Исследование системы гемостаза.

Глава III. Клинические особенности нарушений менструальной функции и состояние системы гемостаза у пациенток пременопаузального периодов с гиперэстрогенными типами нарушений менструальной функции.

3.1. Соматический и гинекологический статус пациенток с гиперэстрогенными типами нарушений менструальной функции.

3.2. Клинико - гемостазиологические особенности пациенток с гиперэстрогенными типами нарушений менструальной функции.

3.3 Стратегия ведения пациенток с гиперэстрогенными типами нарушений менструальной функции и отягощенным соматическим статусом в пременопаузе.

3.4. Стратегия ведения пациенток с гипопрогестероновой НЛФ в пременопаузе.

Глава IV. Клинические особенности нарушений менструальной функции и состояние системы гемостаза у пациенток пременопаузального периода с гипоэстрогенными типами нарушений менструальной функции.

4.1. Соматический и гинекологический статус пациенток с гипоэстрогенными типами нарушений менструальной функции.

4.2. Клинико - гемостазиологические особенности пациенток с гипоэстрогенными типами нарушений менструальной функции.

4.3. Стратегия ведения пациенток с гипоэстрогенными типами нарушений менструальной функции.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Мкоян, Лусине Агвановна, автореферат

Проблема диагностики и терапии климактерических расстройств, несмотря на определенные успехи, продолжает оставаться актуальной проблемой гинекологии, учитывая их развитие у 29% - 56% женщин в периоде пре- и перименопаузы [Вихляева Е.М., 2002; Сметник В П., 2006; Айламазян Э.К.,2006]. Женщины 40-45 лет составляют 30% от числа женщин репродуктивного возраста России, которые в этот возрастной период осуществляют активную профессиональную деятельность, многие решают вопросы семейно-брачных отношений.

По мнению некоторых авторов, процесс апоптоза фолликулов после 37 лет ускоряется, что приводит к снижению функции яичников [Тихомиров А.Л., 2003]. Клиническим проявлением измененной функции яичников являются нарушения менструальной функции (НМФ), увеличивается частота ановуляторных циклов [Сичинава Л.Г. 2002; Thorp J.M. 2001]. С одной стороны нарушение баланса половых стероидов, являющийся частью инволютивных процессов в организме женщины пременопаузального периода, можно расценить как закономерный физиологический процесс, а с другой - он может играть патогенетическую роль в возникновении многочисленных нарушений и расстройств [Балан В.Е.,2004; Саидова Р.А., 2008].

Естественный процесс старения организма проявляется развитием метаболических системных нарушений, способствующих росту сердечнососудистых заболеваний, развитию остеопороза и болезни Альцгеймера. Данные системные нарушения в большинстве случаев начинают развиваться с момента наступления менопаузы. Однако в ходе исследования последних лет было продемонстрировано, что вероятность развития в последующем данных патологических сдвигов может быть заложена еще в «in utero», в связи с чем, многие женщины уже периоде пременопаузы имеют латентные признаки заболеваний, требующих проведения мероприятий, направленных на их вторичную профилактику.

По данным выборочных исследований, здоровье женщин позднего репродуктивного возраста и пременопаузы значительно нарушено предыдущим периодом и современными условиями жизни. Беременность и роды протекают на фоне экстрагенитальной патологии, которая регистрируется в 60% случаев, причем у 2/3 пациенток эта патология имеет хронический характер. У женщин данной возрастной категории гинекологическая заболеваемость, по данным отдельных авторов, составляет от 45 до 65%. Около 10-15% гинекологических больных этого возраста перенесли оперативные вмешательства на половых органах. Онкологические заболевания репродуктивной системы у женщин этого возраста опережают таковые иной локализации. Так, рак молочной железы отмечается у 19,3%, тела матки - у 6,7%, шейки матки — у 5,2%, яичников - у 5,1% женщин перименопаузального периода [Серов В.Н. и соавт.2001; Беркетова Т.Ю. 2002; ScegerH. 2004].

На этом фоне в последние десятилетия наблюдается увеличение случаев патологического течения пременопаузы, частота которой варьирует от 25% до 65%, а по некоторым данным - до 92,2%.

Многочисленные клинико-физиологические исследования указывают на сложный и многообразный патогенез климактерического синдрома, развитие которого обуславливается нарушением адаптационных механизмов и метаболического равновесия, дисфункции гипоталамических структур в периоде возрастной перестройки нейроэндокринной системы на фоне прогрессирующего угасания функции яичников [Сметник В.П., 2001; Геворкян М.А., 2006; Саидова Р.А., 2008].

Данные литературы в основном касаются изучения гормонального статуса и принципов коррекции нарушений гормонального гомеостаза у женщин в менопаузальном периоде. Что же касается исследований, касающихся стратегии ведения пациенток пременопаузального периода, имеющих нарушения менструальной функции, то они единичны. Противоречивы также данные о тяжести проявлений климактерического синдрома в зависимости от соматического и гинекологического статуса у данной возрастной группы. Недостаточно изучены психосоматические и нейроэндокринологические аспекты применения терапии женскими половыми гормонами, а также факторы, влияющие на клиническую эффективность этого метода, что обусловливает применение для решения данной проблемы системного подхода. Таким образом, очевидна актуальность и необходимость проведения углубленных и целенаправленных исследований у женщин пременопаузального периода, имеющих различные нарушения менструальной функции. цель исследования

5. Оценить клиническую эффективность патогенетически обоснованной гормонотерапии в зависимости от формы и типа нарушения менструальной функции. научная новизна работы

Выявлены особенности акушерско-гинекологического и соматического анамнеза у пациенток пременопаузального возраста, которые позволяют оценить их роль в патогенезе развития нарушений гормонального гомеостаза и развития климактерического синдрома. Выявлены факторы, обуславливающие тяжесть проявлений климактерического синдрома, что дает возможность своевременно провести профилактические мероприятия для повышения качества жизни в пременопаузальном периоде у этой категории пациенток. Разработан эффективный комплексный подход терапии различных нарушений репродуктивной системы и проявлений климактерического синдрома у больных пременопаузального периода с отягощенным соматическим статусом.

1. У пациенток пременопаузального периода проявления патологического климактерия, и их выраженность, напрямую зависят от характера нарушениий репродуктивной системы, структуры гинекологической и соматической патологии, и не зависят от календарного возраста женщин.

2. У больных пременопаузального периода нарушения менструальной функции по типу менорагии, метроррагии, менометроррагии, являются следствием абсолютной гиперэстрогении (68,78%), которое приводит к различным патологическим изменениям в органах мишенях: миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия, ФКМ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКЕ

Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе гинекологического отделения ГКБ №67 Северозападного административного округа и используются при проведении семинаров для клинических ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им И.М. Сеченова.

Работа выполнена по плану научно - исследовательских работ на базе кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. Сеченова.

Основные положения, обсуждение диссертации и апробация состоялось на научно-методической конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА имени И.М. Сеченова, протокол №10 от 30 мая 2009г. Диссертация рекомендована к защите.

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами и 21 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ И ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА В ПРЕМЕНОПАУЗЕ"

ВЫВОДЫ

2. Клиническое течение патологического климактерия отличатся в зависимости от типа нарушения репродуктивной системы. У пациенток с гиперэст-рогенией, НМФ протекают по типу меноррагии, менометроррагии, ДМК (88,67%), а у женщин с гипоэстрогенией превалируют олигоменорея и опсоме-норея (67,39%).

3. Выявляются отличия также в структуре соматической и гинекологической патологии: у женщин с НМФ по гиперэстрогенному типу преобладают ССЗ, АГ(27,08%), варикозное расширение вен нижних конечностей (50,0%), нарушение жирового обмена и ожирение (85,45%), ФКМ (45,0%), миома матки (60,41%), аденомиоз (43,75%), в то время, как у женщин с гипоэстрогенными типами нарушения чаще встречаются хронические воспалительные заболевания дыхательных путей (54,34%), заболевания мочевой системы (39,13%), фоновые заболевания шейки матки (41,3%), ИППП (93,2%).

130 птомокомплекса напрямую зависят от сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний женщины.

5. Пациенткам с нарушениями менструальной функции по гиперэстро-генному типу дифференцированная гормонотерапия проводится в зависимости от формы нарушения (ановуляция или НЛФ). Пациентам с гиперэстрогенной ановуляцией, имеющим гиперплазию эндометрия без признаков атипии в сочетании с патологией эндометрия целесообразно лечение проводить ЛНГ-ВМС, или прогестагенами по 21- дневной схеме с учетом преморбитного фона пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ l.Bce женщины с нарушениями менструальной и репродуктивной функции, помимо комплексного клинико-лабораторного обследования ( УЗИ, гистероскопия, раздельно- диагностическое выскабливание с гистологическим исследованием биоптата), нуждаются в проведении исследования гормонального спектра крови, включающего определение секреции пептидных и стероидных

131 гормонов в первую и во вторую фазу цикла, как во время обследования, так и на фоне терапии.

2. Женщинам с нарушениями менструальной функции и сопутствующими соматическими заболеваниями в пременопаузе тактика ведения и проводимая гормонотерапия должна быть подобрана индивидуально, с учетом преморбид-ного фона и психосоматического состояния пациенток.

3. Пациенткам с гиперэстрогенией, на фоне хронической гиперэтрогенной ановуляции, имеющим гиперплазию эндометрия (>10мм) без признаков атипии, в сочетании с патологией миометрия без деформации полости матки, с метаболическими нарушениями (ожирение, инсулинорезистентность, гипертоническая болезнь) и нарушениями системы гемостаза после раздельно- диагностического выскабливания полости матки, с лечебной целью целесообразно вводить ЛНГ-ВМС сроком на 5 лет.

5. Больные с гиперэстрогенной недостаточностью лютеиновой фазы нуждаются в проведении гормональной терапии прогестагенами с 11 дня менструального цикла 14 дней, в суточной дозе 20-30мг, на протяжении 6-12 менструальных циклов.

6. Пациенткам позднего репродуктивного и пременопаузального периода с гипоэстроенной формой нарушения менструальной функции, при толщине эндометрия <5мм, с фолликулом <5мм, концентрацией Е2 <120 пмоль/л, с целью купирования климактерических симптомов и восстановления стероидоге-неза в яичниках показана циклическая гормональная терапия эстрогенами в первую фазу цикла, и прогестагенами во вторую фазу цикла, аналогами натуральных гормонов с переходом в последующем на монофазный режим терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Мкоян, Лусине Агвановна

1. Антропова М.Ц., М.А. Звычайный, А.В.Воронцова, Т.А.Обоскалова, Г.В.Брагина, Е.А.Росюк //Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя».—Москва, 2006. — С. 318.

2. Антропова М.Ц, М.А. Звычайный, А.В.Воронцова, В.И.Коновалов, П.А.Сарапульцев текст. //Материалы Международного конгресса «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний»-Москва, 2003. -С. 45.

3. Антропова М.Ц., М.А.Звычайный, А.В.Воронцова, Р.А.Судницин, А.Е.Мазур, Д.В .Полянин //Материалы областной научно-практической конференции «Геронтология, гериатрия, послевоенная медицина».—Екатеринбург, 2003.-С. 45-46.

4. Антропова М.Ц. Урогенитальное старение у женщин при дефиците половых стероидов текст. /М.Ц.Антропова //Научное общество молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»-Екатеринбург, 2008. С. 11-12.

5. Антропова М.Ц. Возможности современных препаратов заместительной гормональной терапии по влиянию на состояние урогенитального тракта у женщин с дефицитом половых стероидов.- Екатеринбург, 2009.

6. М.Ц.Антропова, Н.А.Липлавк, Д.В.Полянин, Е.А.Шуман //Научное общество молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения».-Екатеринбург, 2005. С. 13-14.

7. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Опыт применения препарата Ме-ридиа в практике лечения сахарного диабета типа 2 с ожирением // РМЖ 2002;

8. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О. Контрацептивные средства: прогресс продолжается//Гинекология; 2001; 3:5: 160-166.

9. Балаболкин М.И., Креминская В.М. // Сахарный диабет 2001; 1: 4146.

10. Бутрова С.А. Применение сибутрамина (Меридиа) в терапии больных сахарным диабетом типа 2 // Сахарный диабет 2002; 2: 44-46.

11. Бутрова С.А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа//РМЖ 2003; 11: 27: 1494-1498.

12. Бутрова С.А. Плохая А.А. Лечение ожирения: современные аспекты //РМЖ2001; 9: 24: 1140.

13. Балан.В.Е. Системные эффекты дефицита прогестерона в периме-нопаузе. Журн. Гинекология 2002-приложение с.9-11.

14. Балан В.Е. Урогенитальные расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия). Дис. докт. мед. наук. М., 1998.

15. Балаболкин М.И., Креминская В.М. // Сахарный диабет. 2001. № 1 (10). С. 41-46.

16. Балан В.Е., Анкирская А.С., Есефидзе Ж.Т. и др. Патогенез атрофи-ческого цистоуретрита и различные виды недержания мочи у женщин в климактерии // Consilium medicum. 2002. №3 (7). С. 326-31.

17. Бохман Я.В., Вихляева Е.М., Вишневский А.С. Функциональная онкология. М. - 1992.

18. Бучинская Л.Г., Полищук Л.З., Ганина К.П. Морфофункциональные особенности ядрышек при железистой гиперплазии и раке эндометрия. // Цитология и цитогенетика. 1992. - №3. - С. 3 - 7.

19. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. Т. 9. № 2. С. 56-6

20. Бутрова С.А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа // ttp://www.rmj.ru/rmj/tl 1/п27/1494.htm

21. Быковская О.С., Саидова Р.А., Федина Е.В. Гормональная коррекция нарушений менструальной функции у женщин репродуктивного периода с рецидивирующими ДМК // Материалы VI Российского Форума "Мать и дитя". Москва, 2004.- С.311-312.

22. Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р. Фитопрепараты в лечении заболеваний репродуктивной системы у женщин// журнал «Лечащий врач», №2, 2001г.

23. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М. -1997. - С. 684 - 710.

24. Великая С.В. Совершенствование диагностики и терапии императивных нарушений мочеиспускания у женщин с урогенитальными нарушениями в климактерии // Дисс. кан. мед. наук. М., 2003.

25. Гаджиева З.К. Функциональное состояние нижних мочевых путей и медикаментозная коррекция нарушений мочеиспускания у женщин в климактерии // Дисс. кан. мед. наук. М., 2001.

26. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы: Руководство для врачей. М.: 2001; 15-16.

27. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы: руководство для врачей. М., 2001. С. 15-16

28. Дедов И.И., Андреева Е.Н. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение.- Методическое пособие для врачей. М., 2001.

29. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: методические рекомендации. М., 2002 с. 73-79

30. Есефидзе Ж.Т. Клинико-патогенетические особенности вагинальной атрофии в постменопаузе // Дисс. канд. мед. наук. М., 2001.

31. Заваловская М.Ю. Клиническое значение контроля за системой гемостаза при купировании климактерического синдрома с помощью гормоноза-местительной терапии.//Дисс. канд. мед. наук. М., 1999.

32. Зайдиева Я.З. Заместительная гормонотерапия. Методическое пособие для врачей. М., 2001.

33. Зайдиева Я.З. Лечение Климонормом климактерических расстройств у женщин в перименопаузе. Гинекология. 2001; 3 (2): 11—3.

34. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога. Пробл. эндокринол. 1999; 2: 36-41.

35. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Значение и место формина (мет-формина) в комплексной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2. // Фарматека 2006; 3.

36. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д. и др. Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста. журн «Российский вестник акушера-гинеколога.2002,№2,с.24-26

37. Кулаковский В.А., Афанасьев А.А., Жаринова С.М., Ткаченко В.Н. Гиперпластические процессы эндометрия в пременопаузе. // Проблемы пери- и постменопаузального периода. 1996. - С. 26 - 27.

38. Кулаков В. И., Серов В. Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: Руководство для практикующих врачей. — М., 2006.

39. Кулаков В.И., Сметник В.П. //Руководство по климактерию. М. 2001.685 .

40. Кузнецова И. В., Якокутова М. В. Влияние различных режимов заместительной гормональной терапии на показатели углеводного и липидного обмена // Гинекология.-№5-6.-том 8/2006.- с. 8-11.

41. Кузнецова И. В., Якокутова М. В. Применение Климонорма в качестве противорецидивной терапии дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе // Гинекология.-№2.-том 8/2006.- с. 27-29.

42. Кузнецова И. В., Вельхиева Р.А, Якокутова М. В. Рецидивы гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пременопаузе (ретроспективное исследование) // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя» Казань.- 2007.- с.277

43. Кузнецова И. В., Якокутова М. В. Выбор метода лечения менопау-зальных расстройств в зависимости от метаболических особенностей организма // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». Казань.- 2007.- с.278-279

44. Кузнецова И. В., Якокутова М. В. Комплексный подход к терапии женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и ожирением // Акушерство и Гинекология.-2007.-№6.-с. 59-63

45. Кузнецова И. В., Якокутова М. В. Использование ВМС Мирены у женщин группы риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузальном периоде // Материалы 8-го Всероссийского научного форума. - М.: Меди экспо.- 2006.-c.421-422

46. Кузнецова И. В., Якокутова М. В., Вельхиева Р.А Факторы риска гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе // Проблемы репродукции: Специальный выпуск: Медиа Сфера.- 2006.-е. 118

47. Макацария А.Д., Брагинская С.Г., Синха А. и др.. Болезнь Вил-лебранда в практике врача акушера-гинеколога : научное издание. — М.5 2000. -188 с.

48. Макацария А.Д. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. М.: Адаманть.52., Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003.

49. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО» 2000373стр.

50. Макацария А.Д., Мищенко А.Л.Синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания в акушерской практике. // Триада-Х 2002г.

51. Мельниченко Г.А., Катхурия Ю.В., Чазова Т.Е. и др. Журн. акуш. и жен. болезней. 1999; 1.

52. Мкртумян A.M., Забелина В.Д., Земское В.М. метаболический синдром и состояния вторичного иммунодефицита. Пробл. Эндокринол. 2000;4: 10-4.

53. Подзолкова Н. М., Глазкова О. Л., Топольская И. В. // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2002. — № 6. — С. 27-29.

54. Попов А.А., Изморжева Н.В., Андреев А.Н. и др. Анализ прямых затрат на проведение заместительной гормональной терапии в перименопаузе // Проблемы репродукции. 2002. № 5. С. 69-72.

55. Побединский Н.М., Хохлова И.Д., Кудрина Е.А. К вопросу о диагностике и лечении гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе. // Проблемы пери- и постменопаузального периода. 1996. - С. 43 - 44.

56. Пестрикова Т.Ю., Безрукова Н.И., Юрасов И.В., Юрасова Е.А. Современные аспекты тактики сочетанной патологии тела матки. Хабаровск, 2004; 7-36.

57. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Дисменорея. Русск. мед. журн. 1999; 7 (3): 130-6.

58. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция, М., 1998; 215с.

59. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Тагиева А.В. Гормональная внутриматочная рилизинг-система "Мирена". Гинекология 1999; 1 (1): 26-9.

60. Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А. Гинекология. 2002; 4 (5): 216-7. Гормональная контрацепция. Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2006.

61. Роузвия Сильвия К. Гинекология (под ред Э.К. Айламазяна). М.: МЕДпресс-информ, 2004.

62. Рубченко Т.Н., Краснопольский В.И., Лукашенко С.Ю. Метаболические нарушения у женщин с хирургической менопаузой и их коррекция с помощью ЗГТ. Пробл. репрод. 1999; 5(3): 59-63.

63. Рябцева И.Т., Шаповалова К.А. Заместительная гормональная терапия при синдроме постовариоэктомии. Вест. Рос. ассоц. акуш.-гин. 2000; 2: 924.

64. Саидова Р.А., Алексанян С.Г. Принципы выбора гормональной терапии женщин с нарушением менструального цикла. //Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». — Сочи, 2008. — С.201-202.

65. Саидова Р.А., Алексанян С.Г., Тропынина Е.В. Современные принципы дифференциальной диагностики и тактика выбора гормональной терапии у женщин с нарушениями менструальной функции в перименопаузальном периоде //Гинекология-2008. Т. 10. - №2. - С.39-44.

66. Саидова Р. А., Алексанян С.Г., Тропынина Е.В. Современные принципы гормональной коррекции нарушений менструальной функции в периме-нопаузальном периоде //Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии — 2008. Т.7. - №4. - С. 46-52.

67. Саидова Р.А., Макацария А.Д. Климактерический период: возможности заместительной гормональной терапии. Рус мед журн 1999; 7: 18: 870874.

68. Саидова Р.А., Макацария А.Д., Джангидзе М.А. Гормональные контрацептивы оптимальный выбор. Русский медицинский журнал. 1999; 7: 18: 878-882.

69. Саидова Р.А., Федина Е.В., Мищенко A.JI. Значение исследования системы гемостаза для выбора тактики ведения больных репродуктивного периода с подозрением на гиперпластические процессы эндометрия // Естест. и технические науки. 2006. - №3. — С.80-84.

70. Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2004.

71. Серов В.Н., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клинико-физиологические основы гинекологической эндокринологии. Эверест,1998.-367.

72. Серова О.Ф., Титченко Л.И. Новые лекарственные препараты в лечении больных с миомой матки. Гинекология 1999; 1(1): 29-30.

73. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Медицинское информационное агентство, 2003.

74. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Современные представления о мено-паузальном метаболическом синдроме // Consilium medicum. 2003. Т. 5. № 9. С.23-31.

75. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М., 2001. С. 75-132.

76. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Избранные лекции по акушерству и гинекологии.- Ростов н/Д.,2000г.

77. Тихомиров A.JL, Олейник Ч.Г. Принципы терапии климактерических расстройств. Журн. «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии»2005,т.4,№4,с. 84-89.

78. Тихомиров А.Д., Лубнин Д.М. Основы репродуктивной гинекологии. М.: Медпрактика-М, 2003. - С. 6 - 86; 122 - 142

79. Тихомирова Е.В. Особенности клиники и лечения урогенитальных расстройств в перименопаузе // Дисс. кан. мед. наук. М., 2005.

80. Тумбаев В.А. Диагностика гиперпластических процессов тела матки и эндометрия путем ультразвуковой допплерометрии регионарных сосудов. // Проблемы пери- и постменопаузального периода. 1996. - С. 83 - 85.

81. Ушкалова Е.А. Значение научных публикаций для внедрения результатов клинических исследований лекарственных средств в медицинскую практику // Фарматека 2005; 3: 62-68.

82. Фанченко Н.Д. Возрастная эндокринология репродуктивной системы женщины: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. М 1988;

83. Федина Е.В. Алгоритм обследования женщин репродуктивного периода с подозрением на гиперпластические процессы эндометрия // Естест. и технические науки. 2006. - №3. — С.85-90.

84. Федина Е.В., Саидова Р.А. Исследование состояния системы гемостаза у женщин с подозрением на гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде // Вестник новых медицинских технологий. — 2006. -T.XIII.-№3.-С.55-57.

85. Хромова Д.Ф. Соловьева Г.А. диагностика и лечение больных с гиперпластическими процессами эндометрия// Кремлевская медицина.//-2000.-№3.

86. Черновская Р.У., Тухватулина JI.M., Боголюбова И.М. Клинико-морфологические и гистероскопические параллели при гиперпластических процессах эндометрия в перименопаузе. // Проблемы пери- и постменопаузаль-ного периода. 1996. - С. 92 - 93.

87. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). Дис. д-ра мед. наук. М., 1999.

88. Юрнева С.В. Хирургическая менопауза в репродуктивном возрасте (Патогенетические механизмы, особенности клиники, диагностика, лечение) Дисс. д-ра мед. наук. М.2004.

89. Якокутова М. В. Дифференцированный подход к противорецидив-ной терапии дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе // Сборник научных работ молодых ученых Российской медицинской академии последипломного образования.- М., 2006.-е.50-51

90. Якокутова М. В., Кузнецова И. В. Применение Климонорма в качестве противорецидивной терапии дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе //Проблемы репродукции: Специальный выпуск: Медиа Сфера.-2006.-е. 260-261

91. Якокутова М. В., Кузнецова И. В. Влияние заместительной гормональной терапии на параметры метаболизма и состояние эндометрия у женщин в постменопаузе // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». -М.: Меди экспо.- 2007,- с.584-585

92. Agoratos Т., Vakiani A., Kasimeri A., Papanicolaou Е., Bontis S. Мог-phometric and DNA cytometric evalufition of hyperplastic endometria treated with GNRH - ANAGOLA. // Analitical Cellular Pathology, v., N - P. 292, 1994.

93. Agnelli G., Piovella F., Buoncristiani P., et al. //Enoxaparin plus compared with compression stocking alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. //New Engl. J. Med., 1988, v. 339, p. 80-85.

94. Agnelli G., Cosmi В., Radicchia S., Veschi F., Boschetti E., Lupattelli L., et al. Features of thrombi and diagnostic accuracy of impedance plethysmography in symptomatic and asymptomatic deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1993;70:266-9.

95. Abraira C., Colwell J., Nutall F. et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial // Arch intern. Med 1997; 157: 181-188

96. Adams M.R., Kaplan J.R., Manuck S.B. Inhibition of coronary atheros-clorisis by 17-beta-estradiol in ovarioectomized monkeys. Lack of effect of added progesterone// Arteriosclerosis 1990; 10: 6: 1051-1057.

97. Andersson B. Testosterone concentrations in women and men with NIDDM // Diabetes Care 1994; 17: 405^11.

98. Andersson K., Rybo G. Levonorgestrel — releasing intrauterine device in the tretment of menorrhagia. Brit J Obstet Gynaec. 1990; 97: 690-4.

99. Apgar B. Dysmenorhea and dysfunctional uterine bleeding. Prim Care 1997; 24

100. Andersson В., Mattsson L. et al. Estrogen replacement therapy decreases hyperandrogenicity & improves glucose homeostasis & plasma lipids in postmenopausal woman with noninsulin-dependent diabetes mellitus // J Clin Endocrinol Metabolism 1997; 642.

101. Aberg M., Bergeentz S. The effect of dextran on the eysability of ex vivo thrombi // Ann. Surg. 1975. - Vol. 181. N3. - P. 342-345.

102. Bayes Genis A., Mateo J., Santalo M. et al. D-dimer as a marker of acute myocardial infaction in patients coming to the emergency room with acute chest pain // Tromb. Haemost. 1997. — Suppl. 521 (Abst).

103. Васкшап Т., Huhtala S., Blom T. et al. Length of use and symptoms associated with premature removal of the levonorgestrel intrauterine system: a nationwide study of 17 360 users. Brit J Obstet Gynaec. 2000; 3 (107): 335-9.

104. Barrington J., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia. Brit J Obstet Gynaec. 1997; 104 (50: 614-6)

105. Baider D., Mashiach S., Serr D.M., Ben-Rafael Z. Endocrinological basis of hot flushes. Obstet Gynec Surv 1989; 44: 7: 495-499. Piva F., Lanisi M., Martini L. Atudues on the differential control of the LH and FSH Release. The Menopause: Clinical.

106. Bent AE, Ostergard DR, Cudiff GW, et al. Urogenicology and pelvic floor dysfunction. USA, 2003.

107. Bergqvist A., Rybo C. Treatment of menorrhagia with intrauterine release of progesterone. Brit J Obstet Gynaec. 1983; 90: 255-8.

108. Brinton LA, Hoover RN. Estrogen replacement therapy and endometrial cancer risk: unresolved issues. Obstet Gynecol 1993;81:265-71.

109. Bergqvist A., Rybo C. Treatment of menorrhagia with intrauterine release of progesterone. Brit J Obstet Gynaec. 1983; 90: 255-8

110. Brown WR, et al. Changes in physical symptoms during the menopause transition. Int J Behav Med 2002;9(l):53-67.

111. Burger H, Davis S. Should women be treated with testosterone. Clinical Endocrinology 1998; 49: 159-60.

112. Cambrell RD, Bagnell CA, Greenblatt RB. Role of estrogens and progesterone in the etiology and prevention of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 1983:146:696-707.

113. Coleman M., Cowan L., Farquhar C. The levonorgestrel-releasing intrauterine device: a wider role than contraception. Aust Obstet Gynaec. 1997; 37 (20: 195-201.

114. Coulter A., Bradlow J., Agass M. et al. Outcomes of referrals to gynaecology outpatient clinic for menstrual problems: an audit of general practice. Brit J Obstet Gynaec. 1991; 98: 789-96.

115. Critchley H., Wang H., Jones R. et al. Morphological and functional of endometrial decidualization following long-term intrauterine levonorgestrel delivery. HumReprod 1998; 13 (50: 1218-24.

116. Critchley H., Wang H., Kelly R. et al. progesterin receptor isoforms and prostaglandin degydrogenase in the endometrium of women using a lovonorgestrel-releasing intrauterine system. Hum Reprod 1998; 13 (5): 1210-7.

117. Crosignani P., Vercellini P., Mosconi P. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus Hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynaec. 1997; 90: 257-63.

118. Garner D., Palcic В., MacAulay C., Hanselaar A. Image Cytometry and Rationl Screening Programs for the Early Detection of Cancer. // Acta cytologica. The Journal of Clinical Cytology and Cytopathology. 1996. - Vol. 40. - Jan - Feb. -№ l.-P. 63.

119. Garner D., MacAulays C., Harrison A., Palcic B. Automated quantative image cytometry and the asessment of malignant patentinal of displasia. // ASCT News. 1995. - № 16. - P. 27 - 30.

120. Garcoa E., Borechard P., Brux J. et al. Use of immunocytochemistry of progesterone and oestrogen receptors for endometrial dating. J Clin Endocr Metab 1988; 67: 80-7.

121. Garuti G, Sambruni I, Cellani F et al. Hysteroscopy and transvaginal ultrasonography in postmenopausal women with uterine bleeding. Int J Gynaecol Ob-stet 1999; 65 (1): 25-33.

122. Grady D, Gebretsadic T, Kerlikowske К et al. Hormonal replacement therapy and endometrial cancer risk: A meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304— 13.

123. Granberry M.C., Fonseca V.A. The insulin resistance syndrome // Southern Medical Journal. 1999; vol. 92, № 1, p. 2-14. Grandi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. 1999; vol. 13, № 83, p. 25-29.

124. Georgiev DB. Endometrial safety during administration of the combined estrogen-progestagen hormone replacement drug klimonorm in perimenopausal women. Drugs of Today 2001; 37 (Suppl. C): 31-5.

125. Goldsland I.F., Gandar K.F., Walton C, et al. Insulin resistance, secretion & elimination in postmenopausal woman receiving oral or transdermal hormone ep-lacement therapy // Metabolism 1993; 42: 846-853.

126. Gruber С J, Huber JC. Differential affects of progestins on the brain. Ma-turitas 2003, p. 46S1.

127. Hagen C., Christiansen C., Christiansen M.C. Climacteric symptoms, fat mass and plasma concentration of LH, FSH, PRL, oestradiol-17b and androstendione in early postmenopausal period. Br J Obstet Gynec 1987; 101: 87-92.

128. Haffner S.M., Valdez R.A., Hazuda H.P. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X) //Diabetes 1992; 41: 6: 715-722.

129. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus // J Lipid Res 1987; 28: 613-628.

130. I.Kuznetsova, M.Yakokutova Differentiated approach to menopausal disorders treatment depending on parameters of metabolism (abstract) // Congress book of 7-th Congress of the European Society of Gynecology.- Paris.- 2007.- p. 1

131. Ingerslev J., Thykjaer H., Kudsk Jensen O. and Fredberg U. Home Treatment with Recombinant Activated Factor VII, Results from One Centre // Blood Coag and Fibrinolysis. 1998. - Vol. 9 (Suppl 1). - P. 107-110.

132. Irvine G., Campbell-Brown M., Lumsden M. et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. Brit J Obstet Gynaec. 1998; 105 (6): 592-8.

133. Kadir R.A., Sabin C.A., Pollard D., Lee CA., et al.. Quality of life during menstruation in patient with inherited bleeding disorders // Haemophilia. 1998. -Vol. 4.-P. 836-841.

134. Kafonek S.D. Postmenopausal hormone replacement therapy and cardiovascular risk reduction (A review) // Drugs 1994; 47: 16-24.

135. Kailas NA, Sifakis S, Koumantakis E. Contraception during perimeno-pause. Eur J Contracept Reprod Health Care 2005; 10(1): 19-25.

136. Kaunitz AM. Oral contraceptive use in perimenopause. Am J Ostet Gynecol 2001; 185 (suppl. 2): S32-7.

137. Laml T, Schulz-Lobmeyr L, A Obruca Premature ovarian failure: etiology and prospects. Gynecol Endocrinol 2000; 14; 292-302.

138. Laakso M. Dyslipidemia, morbidity, and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lipoproteins and coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J Diabetes Complications 1997

139. Lacey RW, Howson GL, Sampson GA. Safety of progestins: effects of dydrogesterone on blood lipids. Br J Clin Pract 1983;(Suppl 24):4-10.

140. Lane G, Siddle NC, Ryder ТА, et al. Effect of dydrogesterone on the oestrogenized postmenopausal endometrium. Br J Obstet Gynaecol 1986:93:55-62.

141. Lane G, Siddle NC, Ryder ТА, et al. Endometrial responses, side-effects and bleeding patterns in postmenopausal women using various doses of dydrogesterone in combination with conjugated oestrogens. Br J Clin Pract 1983;24:23-6

142. Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Puolakka J. et al. Open randomised study of use of levonorgestrel-releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy. BMJ 1998; 316 (11, 4): 1122-6

143. Luukkainen Т., Allonen H., Hauddamaa M. et al. Five years experience with levonorgestrel-releasing devices. Contraception 1986; 3 (33): 139-48.

144. Luukkainen Т., Lahteenmaki P., Toivonen J. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Ann Med 1990; 22: 85-90.

145. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Ann IVY Acad Sci 1991; 626:43-9.

146. Luukkainen Т., Toivonen J. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices as a method of contraception with therapeutic properties. Contraception 1995; 52: 269-76.

147. Leif R.C., Harlow P.N., Vallario L.M. Production, Fixation and Staining of Cells on Slides for Maximum Photometric Sensitivity. // SPIE's Intern. Symp., Los Angeles, California USA, 22 29 Jan. - 1994. - Technical Absyracts. - P. 148.

148. Martin AL Progestins: a review of safety and tolerance in long-term administration. Modern Med 1986;31 :l-7.

149. Milsom J., Andersson K., Andersch В., Rybo G. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorragia. Amer J Obstet Gynaec 1991; 164

150. Mijatovic V, Kenemans P, Netelenbos JC, et al. Oral 17D-estradiol continuously combined with dydrogesterone lowers serum lipoprotein(a) concentrations in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1997:82:3543-7.

151. Mittal К, Schwartz L, Goswami S, Demopoulos R. Estrogen and progesterone receptor expression in endometrial polyps. Int J Gynecol Pathol 1996:15:3458.

152. Merki-Feld GS. Contraception in perimenopause. The Umsch 2000; 57 (10): 613-6. Shaaban MM. The perimenopause and contraception. Maturitas 1996; 23 (2): 181-92.

153. Nasri M., Coast G. Correlation of ultrasound findings' and endometrial histopathology in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaec 1989; 96: 1333-8.33.

154. Nilsson C, Lahteenmaki P., Luukkainen T. Patterns of ovulation and bleeding with a low levonorgestrel-releasing intrauterine device. Contraception 1980; 21: 155-64

155. Nilsson C., Haukkamaa M., Vierola H., Luukkainen T. Tissue concentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD. Clon Endocr 1982; 17: 529-36.

156. Nilsson C., Pertti L., Lahteenmaki A. et al. Ovarian function in amenorr-heic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing device. Fertil Steril 1984; 41:52-5.

157. Nilsson C., Luukkainen T. et al. Sustained intrauterine release of levonorgestrel over five years. Fertil Steril 1986; 45: 805-7.

158. Olivieri O., Friso S., Manzato F., Guella A., Bernardi F., Lunghi В., Gi-relli D., Azzini M., Brocco G., Russo C., Corrocher R. Resistance to activated protein С in healthy women taking oral contraceptives. Br J Haematol 1995; 91: 465—70.

159. Pakarinen P., Lahteenmaki P., Lehtonen E., Reima I. The ultrastructure of human endometrium is altered by administration of intrauterine levonorgestrel. HumReprod 1998; 13 (7): 1846-53.

160. Pekonen F., Nyman R., Lahteenmaki P. et al. Intrauterine progestin induces continuons insulin-like growth factor-binding protein-1 production in the human endometriun. Clin Endocr Metab 1992; 75: 660-4.

161. Perino A., Quartararo P., Catinella E. et al. treatment of endometrial hyperplasis with levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Acta Fertil Etur 1987; 18 (2): 137-40.

162. Persson I, Adami HO, Bergvist L et al. Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy long-term follow-up of a Swedish cohort. Int J Cancer 1996; 67: 327-32.

163. Radowicki S. Klimonorm and hormone replacement therapy. In: Efficacy and tolerability HRT with Klimonorm. Golbs S. (Ed.). Jenapharm GmbH & Co. KG: Jena, Germany 1998; 40-52.

164. Rutanen E. Insulin-like growth factor binding protein-1. Semin Reprod Endocr 1992; 10: 154-63.

165. Rutanen E. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel. Gynaec forum 1998; 3 (3): 11-13.

166. Rybo G. Treatment of menorrhagia using intrauterine administration of levonorgestrel. Gynaec Forum 1998; 3 (3): 20-2.

167. Searselli G., Tantini C., Colafranceschi M. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices and precancerous lesious of the endometrium. Eur J Gynaec Oncol 1988; 9 (4): 284-6.

168. Spencer C.P!, Godsland I.F., Stevenson J.C. Is there a menopausal metabolic syndrome? // Gynecol Endocrinol. 1997; vol. 11(5), p. 341-55

169. Slezak J.M. Use of Glucose, Insulin, and C-Reactive Protein to Determine Need for Glucose Tolerance Testing // Obesity Research 2003; vol. 11, p. 1027-1032.

170. Scholten P., Christianens G., Haspels A. Treatment of menorrhagia by intrauterine administration of levonorgestrel. The levonorgestrel- IUD: clinical performance and impact on menstruatoin (thesis) Utrecht: University Hospital 1989; 7184.

171. Silverberg S., Haukkamaa M., Arkon et al. Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasing devices. Int J Gynaec Pathol 1986; 5 (3): 235-41.

172. Singer A., Ikomi A. Successful treatment of fibroid using an intrauterine progesterone device (abstract). Int J Gynaec Obstet 1994; 46: 55

173. Sivin I., Stern J., Continho E. et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven years randomized study of levonorgestrel 20 meg/day and copper T380 Ag IUDs. Contraception 1991; 44: 473-80.

174. Sivin I., Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 meg/day and copper T380 Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study. Fertil Steril 1994; 61: 70-7.

175. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. et al. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium. Fertil Steril 1996; 65 (4): 776-82

176. Sullivan W., Smith D., Beito T. et al. Hormone-dependent processing of the avian progesterone receptor. J Cell Biochem 1988; 36: 103-19.

177. Varma TR. Effect of long-term therapy with estrogen and progesterone on the endometrium of post-menopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1985:64:41-6.

178. Voigt LF, Weiss NS, Chur j, et al. Progestogen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer. Lancet 1991;338:274-7.

179. Voetberg GA, Netelenbos JC, Kenemans P, et al. Estrogen replacement therapy continuously combined with four different dosages of dydrogesterone: effect on calcium and Hpid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1994:79:1465-9.

180. Vermeulen A. Environment, human reproduction, menopause and an-dropause. Environment Health Perspectives Supplements 1993; 101 (suppl 2): 91— 100.