Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинические аспекты применения внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы у женщин в предменопаузе

На правах рукописи РГБ ОД 2 2 АПР 2С02

ОСТРЕЙКОВА ЛЮДМИЛА ИВАНОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ВНУТРИМАТОЧНОЙ ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ-РИЛИЗИНГ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН В ПРЕМЕНОПАУЗЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологии и псринатологии Российской Академии медицинских наук, в научно-поликлиническом отделении.

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки Российской Федерации,

Доктор медицинских наук, Профессор В.Н. Прнлепска) Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.Е. Радзинскш

Доктор медицинских наук, профессор А.П. Кирющенко)

Ведущее учреждение: Московский областной научно исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава РФ.

заседании Диссертационного совета ^ иил.изл.и1) при паучном Центр! акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академш медицинских наук.

Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центр; акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академш медицинских наук.

Автореферат разослан «_»_2002 г.

Защита состоится

часов н;

А/

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат медицинских наук

Е.А.Калинин;

У-/// ¿г /, О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Во всем мире быстрыми темпами увеличивается число женщин, достигших возраста пременопаузы. Пременопауза - переходный период от половой зрелости женщин к пожилому возрасту. Длительность пременопаузы составляет в среднем 4 года, однако ее наступление еще не означает полного прекращения функции яичников.

По данным литературы, у 30-80% женщин в периоде пременопаузы, при регулярном ритме менструации сохраняются овуляторные циклы, при физиологической олигоменорее частота овуляторных циклов может составлять 25-34%.(1.МПзот, 2000). Следовательно, женщины в пременопаузе нуждаются в надежной профилактике нежелательной беременности, применять которую ВОЗ (1994) рекомендует вплоть до менопаузы и в течение года после нее. К сожалению, до сих пор остается проблематичным оптимальный выбор средств и методов контрацепции у женщин в пременопаузе, способствующих снижению числа абортов и связанных с ними осложнений.

При решении вопроса о методах контрацепции у женщин в пременопаузе необходимо учитывать особенности этого периода. В периоде пременопаузы могут возникать симптомы

климактерического синдрома, диагностируются гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез, не редки случаи меноррагии, приводящие к анемии, предменструального синдрома, дисменореи, миомы матки, что определяет необходимость выбора лечебных средств с учетом их влияния на данные патологические состояния.

В последние годы большое внимание уделяется применению у женщин в пременопаузе внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы (ЛНГ-ВМС) в связи с ее высокой контрацептивной эффективностью, лечебными свойствами при некоторых гинекологических заболеваниях, а также возможностью использования в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (Ьииккатеп Т., 1993, КиЬЬа А., 1998, Нигк Р., е1 а1., 1999). Левоноргестрел-рилизинг система - это уникальное Т-образное устройство с резервуаром, содержащим 52 мг левоноргестрела, выделяющегося в полость матки со скоростью 20 мкг в сутки.

Однако сведения о влиянии ЛНГ-ВМС на эндометрий и ткань молочной железы, гиперпластические процессы в этих органах

немногочисленны и противоречивы, также как и данные о частоте, характере побочных реакций при применении ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе.

Недостаточно публикаций об использовании этой системы в качестве компонента ЗГТ у женщин в пременопаузе и оценке влияния ее на систему гемостаза и липидный спектр крови.

Немногочисленны и противоречивы сведения о лечебных свойствах ЛНГ-ВМС и следовательно не разработаны критерии выбора показаний для применения ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе.

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования. Цель исследования:

Разработать принципы и обосновать критерии выбора показаний для применения ЛНГ-ВМС с целью контрацепции и в качестве компонента заместительной гормональной терапии у женщин в пременопаузе. Задачи исследования:

1. Определить контрацептивную эффективность и приемлемость внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы у фертильных женщин в пременопаузе.

2. Изучить приемлемость ЛНГ-ВМС в составе заместительной гормональной терапии и оценить её влияние на вегетососудистые, психоневрологические нарушения у женщин в пременопаузе с симптомами климактерического синдрома.

3. Оценить изменения, происходящие в эндометрии и молочных железах при использовании ЛНГ-ВМС.

4. Провести анализ влияния заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС на липидный спектр крови и некоторые параметры системы гемостаза.

5. В зависимости от полученных результатов определить критерии выбора показаний к применению ЛНГ-ВМС у пациенток в пременопаузе.

Научная новизна:

Впервые обоснована возможность применения ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе с целью контрацепции и как компонента заместительной гормональной терапии. Определены эффективность, - приемлемость, частота и характер побочных реакций в процессе применения системы.

Выявлено, что влияние ЛНГ-ВМС на структуру эндометрия проявляется в торможении гиперпластических и пролиферативных процессов вплоть до развития атрофии.

Отмечен регресс гиперпластических процессов молочных желез у женщин, применяющих ЛНГ-ВМС с целью контрацепции. При применении ЛНГ-ВМС в составе заместительной гормональной терапии в качестве гестагенного компонента состояние молочных желез не претерпевало изменений.

Установлено, что заместительная гормональная терапия с ЛНГ-ВМС не оказывает отрицательного влияния на основные показатели гемостаза и не вызывает атерогенного воздействия на параметры липидного спектра крови у пациенток в пременопаузе с симптомами климактерического синдрома.

Подтверждены лечебные свойства ЛНГ-ВМС, проявляющиеся в снижении выраженности или купировании симптомов предменструального синдрома, дисменореи, меноррагиии, отмечено достоверное повышение уровня гемоглобина у женщин с анемией.

Определены принципы применения и критерии выбора показаний для применения ЛНГ-ВМС с целью контрацепции и лечения климактерического синдрома. Практическая значимость:

Для практического здравоохранения даны рекомендации о принципах ведения пациенток в процессе применения ЛНГ-ВМС.

На основании выполненных исследований выявлена высокая контрацептивная эффективность ЛНГ-ВМС, позволяющая надежно предупредить нежелательную беременность. Показано, что побочные реакции, которые в основном проявляются в виде ациклических кровянистых выделениях с последующим развитием олиго- и аменореи, не снижают приемлемость ее у женщин в пременопаузе. Аменорея, которая наступает к концу первого года использования ЛНГ-ВМС у большинства женщин, должна расцениваться как морфологическая и функциональная реакция эндометрия на локальное действие левоноргестрела.

Установлено, что применение заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента является эффективным средством лечения климактерического синдрома. ЛНГ-ВМС нивелирует пролиферативный эффект эстрогенов на эндометрий и молочные железы, не оказывает отрицательного влияния на параметры системы гемостаза и липидный спектр крови.

Доказано тормозящее действие ЛНГ-ВМС на гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез. Установлено, что ЛНГ-ВМС оказывает лечебное действие при дисменорее, предменструальном синдроме, меноррагии и анемии. Положения диссертации, выносимые на защиту: I. ЛНГ-ВМС является эффективным и приемлемым методом контрацепции у фертильных женщин в пременопаузе и гестагенным компонентом заместительной гормональной терапии при лечении климактерического синдрома у женщин в этом возрастном периоде. И. Возможности применения ЛНГ-ВМС как микродозированного гормонального гестагенного средства у женщин в пременопаузе определяются не только ее высокой контрацептивной эффективностью, но и отсутствием влияния на свертывающую систему, липидный спектр крови и рядом лечебных свойств (при предменструальном синдроме, дисменорее, меноррагии, анемии).

III. Наиболее частыми побочными реакциями при применении ЛНГ-ВМС являются нарушения менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений (23,3%) с последующим развитием олиго- и аменореи, преимущественно у женщин с климактерическим синдромом (у 31,7% и у 61,7% женщин соответственно).

IV. Критериями выбора показаний для применения ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе с целью контрацепции является сохраненный овуляторный менструальный цикл; в качестве компонента заместительной гормональной терапии - наличие симптомов климактерического синдрома, ановуляция и олигоменорея. Наиболее обосновано применение ЛНГ-ВМС у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и молочных желез, при меноррагии и анемии.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Результаты работы внедрены в клиническую практику и учебный процесс Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, в практику работы Российского общества по контрацепции, учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и СНГ. Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены: - на клинической конференции научно-поликлинического отделения НЦАГиП РАМН, Москва,2000;

- at a 8th World Congress of Gynecological Endocrinology, (oral presentation), Italy 2000;

- на VIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва 2001,

- на III Российском форуме «Мать и дитя», Москва 2001,

- at a 9th World Congress of Gynecological Endocrinology, (oral presentation), Hong Kong 2001.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Обсуждение диссертации состоялось на Апробационной комиссии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук (21 декабря 2001г.). Структура и объем диссертации.

Диссертация написана традиционно и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 169 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 30 рисунками, 26 таблицами. Указатель литературы включает 128 источников (15 на русском языке и 113 на иностранных языках).

Работа выполнена в НЦАГиП РАМН (директор - академик РАМН, проф. Кулаков В.И.) на базе научно-поликлинического отделения (руководитель - д.м.н., проф. Прилепская В.Н), а также лабораторий патоморфологии (руководитель - д.м.н., проф. Кондриков Н.И.), клинической биохимии (руководитель -д.м.н., проф. Бурлев В.А.), эндокринологии (руководитель - д.м.н., проф. Фанченко Н.Д.) и отделения функциональной диагностики (руководитель - д.м.н., проф. Демидов В.Н.).

Автор выражает огромную благодарность научному руководителю - профессору, доктору медицинских наук В.Н. Прилепской за всестороннюю помощь при выполнении данной работы, а также искреннюю признательность коллективам научно-поликлинического отделения, лабораторий патоморфологии, функциональной диагностики, клинической биохимии за помощь в выполнении научных исследований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач было обследовано 60 женщин в возрасте 40-52 лет (средний возраст 46,4±4,7 лет).

Перед введением ЛНГ-ВМС и в процессе динамического наблюдения проводилось обследование и консультирование в соответствии с существующими рекомендациями ВОЗ о противопоказаниях, преимуществах и недостатках данного метода.

Обследование пациенток проведено в течение одного-двух циклов до введения ЛНГ-ВМС; последующее динамическое наблюдение осуществлялось через 1, 3, 6, 9, 12 месяцев с применением комплекса наиболее информативных и современных методов исследования.

Общеклиническое и гинекологическое обследование включало: клиническое, гинекологическое, анкетирование, изучение анамнеза, состояния менструальной функции, генеративной функции, изучение контрацептивного анамнеза, индекса Куппермана, наличия экстрагенитальной патологии.

Лабораторные методы: клинический анализ крови и мочи, гемостазиограмма, определение липидного спектра крови, содержания прогестерона, ФСГ, эстрадиола в плазме крови, бактериоскопическое исследование влагалищного содержимого, цитологическое (Pap smear test), обследование по тестам функциональной диагностики (ТФД).

Инструментальные методы: ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез, маммография, расширенная кольпоскопия, диагностическое выскабливание слизистой тела матки и цервикального канала (по показаниям), биопсия эндометрия методом Пайпель - аспирации с гистологическим исследованием соскоба.

В зависимости от данных обследования пациентки были распределены на две группы:

I группа - 35 фертильных женщин в пременопаузе (средний возраст 45,1 ±3,4 лет) с сохраненным, овуляторным менструальным циклом.

II группа - 25 женщин в пременопаузе (средний возраст 48,3±3,9 лет) с олигоменореей, ановуляцией и симптомами климактерического синдрома.

У пациенток I группы внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система была использована с целью контрацепции.

У пациенток II группы JIHT-BMC применена в качестве гестагенного компонента ЗГТ в сочетании с эстрогенами - препарат климара (содержащий 17 (3-эстрадиол 3,9 мг) трансдермально 1 раз в неделю.

Всего за период наблюдения проведено 2048 лабораторных исследований: 360 ультразвуковых исследований органов малого таза, 180 ультразвуковых исследований молочных желез, 48 рентгеномаммографий, 12 гистероскопий, 366 аспирационных биопсий эндометрия прибором «Пайпель» с последующим гистологическим исследованием аспирата, 12 раздельных диагностических выскабливаний с последующим гистологическим исследованием, 360 биохимических исследований, 362 гемостазиограммы, 364 липидограммы, 250 определений уровней ФСГ, эстрадиола, прогестерона в плазме крови.

Полученные данные обработаны методом вариационной математической статистики, при помощи которой вычислены необходимые параметры для определения достоверной значимости результатов. По таблице Стьюдента определяли вероятность ошибки (Р), соответствующей данному числу наблюдений и значению доверительного коэффициента t. Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при Р < 0,05.

Характеристика используемого метода контрацепции.

При выполнении настоящего исследования использовали зарегистрированную в нашей стране внутриматочную левоноргестрел-рилизинг систему - «Мирена» (Leiras-Shering) (рис.1).

Рис.1 Внутриматочная левоноргестрел-рилнзннг система.

Внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система имеет Т-образную форму, изготовлена из силастика и импрегнирована сульфатом бария. Вокруг вертикального стержня имеется резервуар,

содержащий 52 мг левоноргестрела. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановой мембраной, регулирующей и поддерживающей скорость выделения гормона до 20 мкг в сутки. Длительность ее использования согласно инструкции составляет 5 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов обследования пациенток I группы.

Анализ анамнестических данных пациенток I группы свидетельствовал о том, что у 17,1% женщин отмечалась отягощенная (онкологическими заболеваниями) наследственность, у 42,9% - неблагоприятный преморбидный фон (большое число инфекционных и соматических заболеваний). В структуре гинекологических заболеваний преобладали: генитальный кандидоз (45,7%), эктопия шейки матки (28,6%), хронический сальпингоофорит (14,3%), хламидиоз (11,4%).

При изучении менструальной функции выявлено, что у 91,4% пациенток менархе наступило своевременно, у 8,6% отмечено позднее становление менструальной функции. Средняя продолжительность менструального цикла составила 27,4+1,2 дня. Средняя длительность менструального кровотечения - 5,6±1,1 дня. Менструальный цикл был регулярным до начала обследования у 88,6% женщин, у 11,4% - периодические задержки на 7-10 дней.

Овуляторный характер менструальных циклов подтверждался результатами определения уровня прогестерона крови в середине второй фазы менструального цикла и данными тестов функциональной диагностики. Показатели прогестерона крови до начала применения ЛНГ-ВМС в среднем составили 64,5±12,9 нмоль/л и показали, что у всех 35 пациенток менструальный цикл был двухфазным с выраженной второй фазой.

При анализе контрацептивного анамнеза выяснилось, что в прошлом различные методы контрацепции применяли 42,9% женщин; каждая вторая пациентка использовала вагинальные спермицидные таблетки, мужской презерватив, прерванное половое сношение. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) использовали 11,4% женщин в течение 4-6 месяцев. Причинами отказа от применения КОК явились эстроген-зависимые побочные реакции в виде диспептических явлений, повышения массы тела, эмоциональная лабильность, головные боли.

Медицинские аборты (от 1 до 4) были произведены 65,7% пациенткам. У всех женщин были роды (от 1 до 3).

На обильные и длительные менструации жаловались 31,4% женщин, болезненные менструации - 34,3%, у 42,9% женщин имелись симптомы предменструального синдрома (ПМС).

Исследование крови выявило лёгкую степень анемии у женщин с меноррагией. Концентрация гемоглобина крови составила в среднем - 105,5+0,5 г/л.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза у 54,3% пациенток не выявило патологических изменений. Матка определялась как эхоплотное образование, имела продольный размер (длина) от 7,1 до 5,0 см (в среднем - 5,2±0,7см), поперечный размер (ширина) - от 3,4 до 6,5 см (в среднем - 4,4±0,5см) и передне-задний (толщину)- от 4,1 до 6,4см (в среднем - 5,4±0,6см). У 17,1% обнаружены миоматозные узлы, небольших размеров (в среднем 1,49±0,3см) с межмышечно-субсерозным расположением. При анализе эхограмм у 71,4% пациенток толщина эндометрия была в пределах нормы (0,83+0,9 см), у 28,6% пациенток обнаружено увеличение толщины эндометрия до 2 см с повышенной эхогенностью в зоне М-эхо.

Морфологическое исследование эндометрия до введения ЛНГ-ВМС выявило: у 14,3% женщин эндометрий средней стадии секреции, у 25,7% - эндометрий поздней стадии секреции, у 31,4% -предменструальную слизистую, при этом у 28,6% женщин диагностирована слизистая тела матки в стадии неполноценной секреции с очаговой гиперплазией эндометрия.

УЗ исследование молочных желёз в I фазу менструального цикла проведено всем пациенткам, рентгеномаммография - 51,4%. У 54,3% обследованных женщин изменений в молочных железах не выявлено, у 45,7% - диагностирована диффузная фиброзно-кистозная мастопатия.

После предварительного обследования и исключения противопоказаний к данному методу контрацепции, в соответствии с критериями ВОЗ (1996г.), ЛНГ-ВМС вводилась в первые 7 дней менструального кровотечения. Затруднений при введении системы не наблюдалось.

Мы провели анализ 840 менструальных циклов у 35 женщин в течение 12 месяцев.

Результаты нашего исследования полностью подтвердили высокую контрацептивную эффективность (100%) ЛНГ-ВМС -

случаев наступления беременности, удаления ВМС по медицинским показаниям и экспульсий не было ни у одной женщины. Полученные данные согласуются с выводами других авторов. По данным В.Н.Прилепской (1998), KAndersson и соавт. (1994), L.Speroff (1996) и др. индекс Перля при использовании ЛНГ-ВМС составляет 0-0,3.

Одной из задач исследования явилось изучение побочных эффектов, вызванных применением ЛНГ-ВМС. Установлено, что наиболее частыми побочными реакциями являлись: ациклические кровянистые выделения, масталгия, , acne vulgaris, прибавка массы тела (см. табл. 1).

Таблица 1

Частота развития побочных реакций при использовании

ЛНГ-ВМС у пациенток I группы.

Симптомы 0-3 мес. Через 6 мес. Через 9 мес. Через 12 мес. р

Абс % Абс % Абс % абс %

Ациклические кровянистые выделения 12 34,3 6 17,1 3 8,6 0 0 Ро-12<0,01

Масталгия 3 8,6 1 2,9 0 0 0 0 РО-12<0,02

Прибавка массы тела 2 5,7 0 0 0 0 0 0 Р<м2<0,05

Acne vulgaris 2 5,7 0 0 0 0 0 0 РО-12<0,05

Необходимо отметить, что побочные эффекты наблюдались в основном в первые месяцы применения ЛНГ-ВМС, а затем частота их значительно уменьшалась, что совпадает с опубликованными данными других исследований (Прилепская В.Н. и соавт. (1999), Coleman М. и соавт. (1997)).

Нарушения менструального цикла по типу ациклических кровянистых выделений наблюдались у 34,3% женщин и в большинстве случаев они были скудными и кратковременными. У большинства пациенток по истечение первых 6 месяцев контрацепции частота, продолжительность ациклических кровянистых выделений уменьшалась и в последующем развивалась олиго- и аменорея. Олигоменорея наблюдалась у 45,7% пациенток к концу 6 месяца исследования, аменорея у 22,9% пациенток. Через 12 месяцев исследования олигоменорея была диагностирована у 42,9% и у 45,7% (почти половина обследованных) наступила аменорея. В нашем исследовании аменорея не послужила причиной отказа от дальнейшего использования ВМС, так как все пациентки

рассценивали это как положительный эффект метода. Данные об особенностях нарушения менструального цикла во время применения ЛНГ-ВМС представлены на рис. 2._

3 мес. 6 мее. 9 мес, 12 мес.

Рис. 2 Нарушения менструального цикла во время применения ЛНГ-ВМС у пациенток I группы ( %)

Как известно, основной причиной отказа женщин от использования в качестве контрацептивного средства ЛНГ-ВМС является развитие олиго- и аменореи (B.Xiao и соавт.,1990). По данным S.Wang (1992) аменорею при применении ЛНГ-ВМС следует расценивать как лечебный эффект данного метода. F. Sturridge и соавт. (1997) предпочитают вообще не использовать термин «аменорея» в данной ситуации. Мы согласны с этим мнением. Несмотря на то, что через 12 месяцев только у 11,4% женщин отмечены регулярные менструальноподобные кровотечения, уровень прогестерона в плазме крови у большинства обследованных (65,7%) соответствовал нормальным значениям, т.е. менструальный цикл оставался овуляторным. Это свидетельствует о том, что местом приложения действия ЛНГ-ВМС преимущественно является эндометрий, в котором происходит торможение пролиферативных изменений и прекращение циклических процессов.

Одной из задач исследования была оценка влияния ЛНГ-ВМС на состояние эндометрия. После введения ЛНГ-ВМС через 1, 3, 6 и 12 месяцев проводилась Пайпель-аспирация эндометрия по общепринятой методике.

В динамике наблюдения нами обнаружено, что уже через 3 месяца толщина эндометрия становилась незначительной; отмечалась очаговая децидуаподобная трансформация и отек стромы с наличием в последней лимфоцитов, относительно многочисленных капилляров

с признаками нарушения сосудистой проницаемости. Через 6 месяцев у всех женщин эндометрий не имел признаков функциональной активности с децидуаподобной реакцией стромы. К 12 месяцу определялся эндометрий без признаков функциональной активности, при этом у 54,3% наблюдались изменения слизистой тела матки с децидуаподобной реакцией стромы. На рис. 3 изображена строма эндометрия с децидуаподобной реакцией и отеком, железы различной величины, железистый эпителий - однорядный без признаков функциональной активности. Сосудистый компонент в основном представлен капиллярами.

Рис. (фото) 3. Фрагмент слизистой тела матки без признаков функциональной активности.

Анализ результатов морфологического исследования эндометрия показал, что ЛНГ-ВМС оказывает определенное действие на слизистую матки и при нормальном её состоянии, и при гиперпластических процессах. Это действие является однонаправленным и проявляется торможением пролиферативных процессов и временным прекращением циклических изменений. Необходимо отметить, что у всех женщин (28,6%) с очаговой гиперплазией эндометрия через 12 месяцев мы не выявили патологических изменений. К концу года применения ЛНГ-ВМС толщина эндометрия уменьшилась с 1,2+0,5см до 0,2+0,1 см (Р<0,01), что также свидетельствует о прекращении циклических процессов в эндометрии и его истончении. Аналогичные данные при изучении влияния ЛНГ-ВМС на ультраструктуру эндометрия были получены Б-БиИопеп и соавт. (1996), Е.ЯЩапеп (1998). в. БсагееШ и соавт. (1988) продемонстрировали регресс гиперплазии эндометрия у подавляющего большинства больных.

При динамическом УЗ наблюдении за миоматозными узлами мы отметили уменьшение размеров миоматозных узлов с 1,49±0,3 см до 1,32±0,2 см у всех пациенток с миомой (Р>0,05).

Представляет большой практический интерес вопрос о влиянии ЛНГ-ВМС на молочные железы. К сожалению, кроме указания на возможность возникновенея масталгии (Не1ккПа М.,1лшккатеп Т., 1982), в литературе отсутствуют сведения о действии этой системы на ткань молочной железы. При изучении влияния ЛНГ-ВМС на состояние молочных желёз у женщин I группы выявлено, что через год после введения внутриматочной системы у большинства пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией (37,1%) отмечен регресс гиперпластических процессов молочных желез, который выражался в уменьшении плотности железистого и фиброзного компонента за счет снижения объема гиперплазированных элементов на маммограммах.

В результате исследования установлено, что с первого месяца контрацепции наблюдалось значительное ослабление болевых ощущений во время менструальноподобной реакции, а через 6 месяцев после введения системы отмечено исчезновение симптомов дисменореи. У женщин с предменструальным синдромом наблюдалось значительное улучшение общего состояния уже на 3 месяце применения ЛНГ-ВМС, которое выражалось в исчезновении таких симптомов, как раздражительность, слабость, вздутие живота, снижение трудоспособности и отеки нижних конечностей. К концу года использования контрацептива симптомы предменструального синдрома сохранялись только у 5,7% пациенток (рмг <0,05), в то время как до использования ЛНГ-ВМС они были отмечены у 42,9% женщин (рис.4).__ _ ___ _ ___ _

нк1

□ дн аменорея

%

80

Н и^лменпр) а.1ЬЛЬШ скшдрип

60

негодно 3 мес. 6 .нес. . 9 мес. 12 ыес.

Рис. 4 Влияние ЛНГ-ВМС на клинические проявления дисменореи и предменструального синдрома у женщин I группы (%).

Объем и длительность менструальных кровотечений у пациенток с меноррагией (31,4%) постепенно сокращался уже с первого месяца контрацепции. Через три месяца после введения ЛНГ-ВМС средняя продолжительность менструальноподобного кровотечения составила 4,2±0,7 дня, через полгода - 3,1 ±0,4 дня. К концу года контрацепции менструальноподобные кровотечения стали более скудными и менее продолжительными и составили в среднем 1,2±0,5 дня (Ро.12<0,01) (рис.5).

Рис. 5 Длительность менструальноподобных кровотечений на фоне применения ЛНГ-ВМС у пациенток I группы (дней).

Терапевтический эффект ЛНГ-ВМС вероятно обусловлен снижением уровня простагландинов и факторов фибринолитической активности в эндометрии, а также уменьшением степени васкуляризации эндометрия и торможением в нем пролиферативных процессов (С.Шзбоп и соавт., 1986; Р.БсЬоИеп и соавт.,1989; Т. Ьииккатеп и соавт., 1995). В литературе имеются сведения о том, что ЛНГ-ВМС превосходит по эффективности другие методы лечения меноррагии, в т.ч. и некоторые хирургические - аблацию эндометрия и гистерэктомию (1Рио1акка и соавт., 1996; У.ОсШпс!, 1996; М.Яоппегёае, 1999).

Следует отметить, что у 31,7% женщин с меноррагией была диагностирована анемия. С 6-го месяца использования ЛНГ-ВМС отмечено повышение концентрации гемоглобина; через год у всех женщин, страдающих анемией легкой степени, наблюдалось повышение уровня гемоглобина крови в среднем на 23,2±1,1% и его показатели в среднем составили 129,98±1,22 г/л (РО-б<0,01, Р6_12<0,05).

Данный эффект, по нашему мнению, связан с уменьшением объёма менструальной кровопотери, о чем сообщает также Sivin I., Stern J. (1994). Динамика среднего значения концентрации гемоглобина крови во время использования ЛНГ-ВМС представлена на рис. 6.

г/л

140 120 100 80

125,23*1,43 129,98*1,22

5,49t1,45

Ж

исходно ■ в месяцев 12 месяцев

Ро-12 < 0,01

Рис.6 Динамика среднего значения концентрации гемоглобина крови у женщин I группы (г/л).

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что ЛНГ-ВМС обладает 100% контрацептивной эффективностью у женщин в пременопаузе с сохраненным, овуляторным менструальным циклом. Побочные реакции в виде ациклических кровянистых выделений проявлялись в основном в первые 3 месяца контрацепции; в дальнейшем наступала олиго- и аменореи. Аменорея, которая была отмечена к концу первого года использования ЛНГ-ВМС у большинства женщин, может расцениваться как морфологическая и функциональная реакция эндометрия на антипролиферативное действие левоноргестрела.

ЛНГ-ВМС можно считать не только надежным, но и приемлемым методом контрацепции в виду отсутствия экспульсий, удалений по медицинским показаниям и желанию женщины, и положительного влияния на симптомы дисменореи и предменструального синдрома. Кроме того, система оказывает лечебное действие при меноррагии и анемии. Установлено, что ЛНГ-ВМС способствует регрессу гиперпластических процессов в эндометрии и ткани молочных желёз у женщин в пременопаузе.

Анализ результатов обследования пациенток II группы.

Данные анамнеза свидетельствуют о том, что у 32% женщин наследственность была отягощена онкологическими заболеваниями, 92% перенесли различные инфекционные заболевания (корь, ветряная оспа, краснуха и др.). Различные экстрагенитальные заболевания ранее перенесли 72% пациенток (вегето-сосудистая дистония, хр. гастрит, пиелонефрит, цистит и др.). В структуре гинекологических заболеваний преобладали: генитальный кандидоз (44%), уреаплазмоз (36%), хламидиоз (8%), эктопия шейки матки (16%). Необходимо отметить, что в анамнезе у 48% женщин имелись гиперпластические процессы эндометрия, у 32% - дисменорея, у 36% гиперполименоррея.

Все женщины имели в анамнезе роды (от 1 до 3); 93% -искусственные аборты (от 1 до 4); 56% - самопроизвольные выкидыши.

Позднее менархе отмечено у 68% пациенток, что мы расценивали как одну из возможных причин раннего проявления симптомов климактерического синдрома. Перед началом обследования у всех пациенток были нерегулярные менструальные кровотечения с интервалом 2-3 месяца.

Обследования по тестам функциональной диагностики свидетельствовали об ановуляторном характере менструального цикла.

Все пациентки II грУппы предъявляли жалобы на приливы, потливость, головные боли, раздражительность, слабость, беспокойство, депрессию, снижение либидо, что свидетельствует о типичных проявлениях климактерического синдрома.

Для оценки выраженности клинических проявлений климактерического синдрома мы использовали индекс Куппермана, который определялся по формуле, включающей степень выраженности каждого из симптомов в баллах. У большинства пациенток (56%) обнаружена средняя степень выраженности симптомов, у 44% - лёгкие степени.

Как известно, одним из особо значимых показателей при анализе влияния ЗГТ на липидный обмен является исследование липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (Зайдиева Я.З., 2001). Это обусловлено тем, что различные прогестины, использующиеся в составе препаратов для ЗГТ, могут оказывать на него различный эффект, в том числе и негативный. В связи с тем, что в доступной литературе отсутствуют данные о влиянии ЛНГ-ВМС в составе

заместительной гормональной терапии на липидный спектр крови, нами была поставлена задача: провести анализ влияния заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС на уровень общего холестерина (ХС) и его распределение по фракциям липопротеидов различной плотности (липопротеиды высокой плотности -ЛПВП, липопротеиды низкой плотности - ЛПНП, липопротеиды очень низкой плотности- ЛПОНП, триглицериды - ТГ и коэффициента атерогенности - КА). В результате изучения состояния липидного спектра крови у женщин в пременопаузе до введения ЛНГ-ВМС выявлено, что средние показатели общего холестерина составили - 4.68±1.07ммоль/л, ХС- ЛПВП 1,50±0,32ммоль/л, ХС-ЛПНП - 3,14±0,62ммоль/л, ХС-ЛПОНП -0.48±0.16ммоль/л, ТГ -1,14±0.51ммоль/л и КА -2,25±0,64ммоль/л. Все показатели находились в пределах нормативных значений.

В литературе широко обсуждается вопрос о возможном потенцирующем влиянии синтетических прогестинов в отношении тромбоза и венозной тромбоэмболии, которые коррелируют с дозой стероидов в применяемых препаратах. Нам не удалось найти исчерпывающих сведений о состоянии системы гемостаза при использовании ЛНГ-ВМС в составе заместительной гормональной терапии. Некоторыми авторами установлено повышение концентрации фибриногена на фоне ЛНГ-ВМС. Другие исследования свидетельствуют о стабильности показателей фибриногена при использовании левоноргестрела (КАпскгББОп и соавт., 1992). Поэтому исследование параметров гемостазиограммы (концентрация фибриногена, протромбиновый индекс, показатели тромбоэластограммы (г+к, та, И.Т.П.)) на фоне применения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС чрезвычайно актуально. До начала использования ЛНГ-ВМС в составе ЗГТ получены следующие результаты: средние показатели концентрации фибриногена - 2,55+0,3 г/л, протромбинового индекса -95,7+2,6 %, тромбоэластограммы (г+к - 19,9+0,8 мм, та - 45,6±2,5 мм, И.Т.П -9,7±0,7 усл.ед. (таблица 2).

Таблица 2

Состояние параметров системы гемостаза до начала применения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС _у пациенток II группы._

Показатели Средняя величина (М ± т)

Концентрация фибриногена (2,0-3,5 г/л) 2,55±0,3 г/л

Протромбиновый индекс (90-105%) 95,7±2,6 %

г+к (19-27 мм) 19,9±0,8 мм

та (48-52 мм) 45,6±2,5 мм

И.Т.П (6-12 усл.ед.) 9,7±0,7 усл.ед.

Данные, представленные в таблице 2, свидетельствуют о том, что показатели системы гемостаза не отличались от нормальных значений.

Ультразвуковое исследование органов малого таза у 72% пациенток не выявило патологических изменений. У 12% -обнаружены миоматозные узлы небольших размеров (в среднем 1,35+0,5см) с межмышечно-субсерозным расположением. У 16% женщин выявлена повышенная эхогенность в зоне М-эхо.

Изучение морфологического и функционального состояния эндометрия до введения ЛНГ-ВМС проводилось с помощью Пайпель-аспирации с последующим гистологическим исследованием. Диагностическое выскабливание слизистой тела матки и цервикального канала с гистологическим исследованием соскоба было проведено 16% пациенткам, у которых по данным УЗИ толщина эндометрия составляла в среднем 1,6±0,8 см и определялась повышенная эхогенность в зоне М-эхо. По данным морфологического исследования у 84% пациенток II группы обнаружена слизистая тела матки в стадии пролиферации и у 16% - диагностирована слизистая тела матки в стадии пролиферации с очаговой гиперплазией эндометрия.

Большое внимание было уделено состоянию молочных желёз в процессе заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе. Рентгенологическая картина молочных желез при маммографии у 68% женщин соответствовала возрастным изменениям и характеризовалась замещением структурных элементов молочных желёз жировой тканью (жировая инволюция); у 32% женщин диагностирована диффузная фиброзно-кистозная мастопатия.

ЛНГ-ВМС была введена 25 пациентка в качестве гестагенного компонента ЗГТ. В качестве эстрогенного компонента, как уже было сказано, применялся препарат климара (содержащий 17(3-эстрадиол 3,9 мг) трансдермально 1 раз в неделю.

Одной из задач исследования явилось изучение влияния заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС на симптомы климактерического синдрома.

Анализ выявил значительное снижение выраженности вегетососудистых (92%) и психоневрологических (85%) нарушений через 6 месяцев применения заместительной гормональной терапии, как видно на рис. 7 индекс Куппермана достоверно снизился за период наблюдения (Р<0,01).

О 0 неделя □ 1 неделя 04 неделя О8 неделя Н12 неделя D16 неделя В20неделя И 24 неделя

- , • -. ' - . ' 1

1 и -: -

j

it 1 i 1

i t Ilk.

Вазомоторные бессонница депрессия утомиммостъ головные Либидо

парестезии нервозность беспокойство

Рис.7 Динамика индекса Куппермана на фоне применения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС у женщин II

группы.

Таким образом, заместительная гормональная терапия с ЛНГ-ВМС оказывает выраженный клинический эффект при климактерическом синдроме и при этом ЛНГ-ВМС является надежным средством контрацепции в периоде пременопаузы, в связи с тем, что в этом возрасте возможны случаи восстановления овуляторных менструальных циклов. Мы согласны с мнением C.Harper (1995) о том, что ЛНГ-ВМС может рассматриваться как метод выбора для женщин в пременопаузе, т.к. она эффективна и в

качестве заместительной гормональной терапии, и как метод контрацепции.

После назначения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС менструальноподобное кровотечение наступило через 2955 дней у 36% женщин, у 8% пациенток наблюдались ациклические кровянистые выделения, у 56% - менструации не было. Длительность кровянистых выделений составила в среднем 3,5+0,5 дня.

Через 3 месяца исследования менструальноподобная реакция наблюдалась у 32% пациенток, у 8% пациенток - ациклические кровянистые выделения. Олигоменорея отмечена у 44% женщин и у 16% пациенток менструальноподобной реакции не было. Через 6 месяцев исследования у 44% пациенток зарегистрирована олигоменорея, у 32% - аменорея, у 20% - менструальноподобное кровотечение через 29-35 дней продолжительностью в среднем 1,0±0,3 дня и у 4% - ациклические кровянистые выделения. Через 12 месяцев у 84% пациенток II группы наступила аменорея (в I группе -у 45,7%), у 16% - олигоменорея.

Результаты исследования показали, что при заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС в подавляющем большинстве случаев наблюдались скудные менструальноподобные кровотечения с дальнейшим развитием аменореи.

При оценке состояния эндометрия в процессе применения ЛНГ-ВМС в составе заместительной гормональной терапии было выявлено, что к 12 месяцу наблюдения железистый эпителий не имел признаков функциональной активности, эндометрий был атрофичный, а строма - с децидуальноподобной реакцией в 28% наблюдениях. Таким образом, можно полагать, что ЛНГ-ВМС при проведении ЗГТ оказывает антипролиферативное действие на эндометрий и ее можно в известной мере рассматривать, как профилактику гиперпластических процессов эндометрия.

По данным УЗИ определялось уменьшение размеров миоматозных узлов у всех пациенток с миомой в среднем с 1,49±0,3см до 1,32+0,2см (Р>0,05). В динамике выявлено уменьшение толщины М-эхо по сравнению с исходным значением с 0,9+0,5см до 0,2±0,1см (Р<0,001), что также свидетельствует об отсутствии циклических процессов в эндометрии и его истончении.

___Как уже было отмечено, приемлемость любых гормональных

препаратов определяется и по их влиянию на уровень основных атерогенных и антиатерогенных фракций липидов крови. Наши данные свидетельствуют о незначительном снижении содержания

общего холестерина начиная с 6-го месяца терапии, однако эти данные были недостоверными (Р0.б=0,11, Рб-12=0,08). Исследование показателей триглицеридов (ТГ) в крови, также не выявило статистически значимых изменений, хотя отмечалась тенденция к снижению их уровня (Р0.6=0,21, Р6.12.0,12). Аналогичные данные получены при анализе показателей ХС-ЛПОНП, (Р0.б=0,09, Р6-12»0,16). Не установлено достоверных различий в уровне ХС-ЛПНП (Ро.б=0,24, Рв-12-0,37). Через 6 месяцев исследования выявлена тенденция к увеличению показателя ХС-ЛПВП, который к 12 месяцам наблюдения находился на том же уровне (РО-б=0,11, Рб-12=0,07). Снижение коэффициента атерогенности отмечалось с 3-го месяца, однако он оставался в пределах нормативных значений (Ро.б=0,08, Р6. 12=0,06).

Обобщенные результаты исследования позволяют сделать вывод об отсутствии изменений параметров липидного спектра крови на фоне применения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента Рис.8.

Ж-

-щ-

♦

До лечения 6 мес.

12мес.

►■"Холестерин (4,25-8,10)

Я-ХС-ЛПВП (1,30-1,70)

^-ХС-ЛПНП (1,60469)

•♦-ХС-ЛПОНП (0,30-1,00)

-Ж-КА

(0,00400)

►"Триглицериды (0,11-1,84)

Рис.8 Показатели липидного спектра крови до и во время применения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС во II группе пациенток (в ммоль/л).

В нашем исследовании не зафиксировано ни одного случая тромбофилии. У всех женщин отмечена стабильная концентрация фибриногена плазмы крови. Сравнительная оценка величины протромбинового индекса (ПИ) в динамике применения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС не выявила значимого воздействия левоноргестрела на ПИ. Индивидуальные колебания показателей протромбинового индекса от 95% до 98%

соответствовали нормативным значениям (Р>0,05). Показатели тромбоэластограммы не изменились (Р>0,05). Отсутствие отрицательного действия на параметры гемостаза при использовании заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС, очевидно, обусловлено низкой концентрацией левоноргестрела в системе и особенностями его фармакокинетики (отсутствие эффекта первичного прохождения через печень). Динамика показателей гемостаза в процессе применения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС представлена на рис.9.

120-f^

□ Концентрация фибриногена (2,0-3,5г/л)

□ Протромбиновый индекс (90-105%)

Тромбоэластограмма:

■ г+к(19-27мм)

■ та (48-52мм)

■ И.Т.П.(6-12усл.»д)

До лечения 6 месяцев 12 месяцев

Рис.9 Динамика показателей гемостазиограммы до и при применении заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС у пациенток II группы.

При исследовании состояния молочных желёз после 12 месяцев использования ЛНГ-ВМС в качестве компонента заместительной гормональной терапии изменений не выявлено ни у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией, ни у пациенток с возрастными инволютивными изменениями молочных желёз. Отсутствие регресса гиперпластических процессов молочных желез при применении заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента у пациенток II группы (в отличие от I группы, у которых ЛНГ-ВМС использовалась с целью контрацепции), по-видимому, можно объяснить наличием эстрогенного компонента. Как известно, избыток эстрогенов может вызывать пролиферацию тканей молочной железы с нарушением функции рецепторного аппарата, прогестерон нивелирует пролиферативные процессы в молочных железах, поэтому назначение ЗГТ с минимальной дозой прогестиновых компонентов рассматривают как профилактику фиброзно-кистозной мастопатии (Dhont М.,1992; Rindt W., 1980). Безусловно, вопрос о влиянии ЛНГ-ВМС в составе заместительной гормональной терапии на молочные железы является неоднозначным

и требует, в частности, дальнейшего детального изучения состояния рецепторов половых стероидов в ткани железы.

Изучение приемлемости заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС показало, что наиболее частыми побочными реакциями при ее применении являлись масталгия, ациклические кровянистые выделения, тошнота, прибавка в весе. Данные о частоте побочных эффектов представлены на рис. 10.

16 ■ Тошнота ■ Масталгия

12В 12 □ Ациклич.кровянистые выделения □ Прибавка в весе

'Й 8 8

1 Ц4 4

Ш ||ИЩ

0-3 мес. 6 мес. 9 мес 12 мес.

Рис.10 Частота побочных реакций на фоне применения ЛНГ-ВМС у пациенток II группы (%).

Как видно из данных, представленных на рисунке, частота побочных реакций постепенно уменьшалась в последующем, и через 9 месяцев они не регистрировались ни у одной пациентки.

Таким образом, результаты обследования пациенток II группы позволяет сделать вывод о том, что применение заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС является эффективным и приемлемым методом лечения климактерического синдрома у женщин в пременопаузе, приводит к развитию аменореи у 84% женщин.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациенток II группы были: масталгия (16%), тошнота (12%), прибавка в весе (12%), ациклические кровянистые выделения (8%), которые регистрировались в первые месяцы наблюдения, и частота их значительно уменьшалась в последующем.

Использование ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента ЗГТ оказывает антипролиферативное действие на эндометрий, что

может рассматриваться как профилактика развития

гиперпластических процессов в эндометрии.

Заместительная гормональная терапия с ЛНГ-ВМС не оказывает влияния на состояние молочных желез в течение времени исследования.

Применение ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии не оказывает отрицательного влияния на некоторые параметры гемостаза. Колебания показателей липидного спектра крови (содержание общего холестерина, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, КА) в динамике применения заместительной гормональной терапии с ЛНГ-ВМС на протяжении года наблюдения не превышали нормативных значений (Р>0,05), т.е. не обнаружено атерогенного влияния на параметры липидного спектра крови.

Таким образом, ЛНГ-ВМС в качестве микродозированного гормонального гестагенного средства является эффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин в периоде пременопаузы и гестагенным компонентом заместительной гормональной терапии; обладает лечебным действием при дисменорее, меноррагии, анемии, предменструальном синдроме; не оказывает влияние на свертывающую систему и липидный спектр крови. Заместительная гормональная терапия с ЛНГ-ВМС способствует значительному снижению выраженности симптомов климактерического синдрома. ЛНГ-ВМС способствует регрессу гиперпластических процессов в эндометрии у женщин обеих групп и фиброзно-кистозной мастопатии у пациенток I группы.

На основании вышеизложенного нами определены следующие критерии выбора показаний для применения ЛНГ-ВМС:

- с целью контрацепции следует рекомендовать фертильным женщинам в пременопаузе с сохранённым, овуляторным менструальным циклом;

- с целью заместительной гормональной терапии - пациенткам с наличием симптомов климактерического синдрома, ановуляцией и олигоменореей.

Наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС у пациенток с сопутствующими гиперпластическими процессами эндометрия и молочных железах, а также при дисменорее, предменструальном синдроме, меноррагии, анемии.

выводы

1. Внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ЛНГ-ВМС) является эффективным (100%) методом контрацепции у фертильных женщин в пременопаузе с сохранённым менструальным циклом.

2. Левоноргестрел-рилизинг система - эффективный и приемлемый гестагенный компонент в составе заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с климактерическим синдромом, которая способствует значительному снижению выраженности вегетососудистых (92%) и психоневрологических (85%) нарушений (Р<0,001). Заместительная гормональная терапия с ЛНГ-ВМС не оказывает влияния на показатели липидного спектра крови и параметры гемостазиограммы (Р>0,05; Р>0,05).

3. Влияние ЛНГ-ВМС на структуру эндометрия у пациенток I и II группы является однонаправленным и проявляется в торможении гиперпластических и пролиферативных процессов вплоть до развития атрофии. У всех пациенток I и II группы через 12 месяцев эндометрий не имел признаков функциональной активности.

4. У женщин в пременопаузе диффузная фиброзно-кистозная мастопатия диагностирована у 45,7% пациенток I группы и у 32% женщин II группы соответственно. Регресс гиперпластических процессов молочных желез наблюдался у 37,1% женщин I группы (Р<0,05). Во II группе пациенток через 12 месяцев применения ЛНГ-ВМС в составе заместительной гормональной терапии в качестве гестагенного компонента, состояние молочных желез не изменялось. (Р>0,05).

5. Левоноргестрел-рилизинг система обладает лечебным эффектом при дисменорее, предменструальном синдроме, меноррагии; отмечено повышение уровня гемоглобина в среднем на 23,2+1,1% через 12 месяцев у всех женщин с анемией легкой степени (Р<0,05).

6. Наиболее частыми побочными реакциями при применении ЛНГ-ВМС являются нарушения менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений (34,3%), преимущественно у женщин I группы, и масталгия (16%), которая наиболее часто возникала у пациенток II группы. Аменорею, которая развилась к 12 месяцу применения ЛНГ-ВМС у 45,7% пациенток I группы и у 84% И-ой, можно рассматривать как закономерную реакцию на локальное действие левоноргестрела на эндометрий.

7. В периоде пременопаузы применение ЛНГ-ВМС с целью контрацепции показано фертильным женщинам с овуляторным, сохранённым менструальным циклом; в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии в сочетании с эстрогенами -женщинам с симптомами климактерического синдрома, олигоменореей и ановуляцией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ЛНГ-ВМС) является эффективным и приемлемым методом контрацепции у фертильных женщин в пременопаузе с сохранённым, овуляторным менструальным циклом.

• Заместительная гормональная терапия с применением препарата Климара в качестве эстрогенного компонента и ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента показана женщинам с симптомами климактерического синдрома, ановуляцией и олигоменореей.

• Наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС в пременопаузе у пациенток с сопутствующими гиперпластическими процессами эндометрия и молочных желёз, а также при дисменорее, предменструальном синдроме, меноррагии, анемии.

• При применении ЛНГ-ВМС в течение первых месяцев наблюдаются скудные ациклические кровянистые выделения. С увеличением длительности использования у большинства пациенток возникает олиго- и аменореи, что обусловлено истончением эндометрия, вследствие локального действия левоноргестрела.

• При использовании ЛНГ-ВМС следует учитывать следующие противопоказания: беременность или подозрение на нее, злокачественные новообразования органов репродуктивной системы, острые и хронические (в фазе обострения) воспалительные заболевания органов малого таза, кровотечения из половых путей неясного генеза, деформации полости матки (врожденные или приобретенные), миома матки больших размеров, острый гепатит, тромбофлебит или тромбоэмболические нарушения (в т.ч. в анамнезе).

• Перед началом применения ЛНГ-ВМС необходимо провести обследование с целью выявления характера менструального цикла и наличия противопоказаний. Перед применением ЛНГ-ВМС в составе ЗГТ необходимо:

- произвести оценку тяжести климактерического синдрома с помощью индекса Куппермана;

- УЗИ органов малого таза с определением М-эхо. Толщина эндометрия более 5 мм является показанием для проведения Пайпель аспирации эндометрия с гистологическим исследованием;

- маммографию;

- определение липидного спектра крови и показателей гемостазиограммы;

- исследование уровня гормонов крови (ФСГ, эстрадиол)

• Динамическое наблюдение после введения ЛНГ-ВМС с целью контрацепции проводится через 1, 3 месяца, а затем ежегодно (общий

осмотр, гинекологическое обследование, УЗИ органов малого таза и молочных желёз).

• Наблюдение за пациентками, получающими заместительную гормональную терапию с ЛНГ-ВМС, проводится через 1, 3 месяца, в последующем - ежегодно (общий осмотр, характер менструальноподобного кровотечения, побочные реакции, состояние молочных желёз). Контрольное УЗИ и маммографию в пременопаузе следует проводить 1 раз в год.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Перспективы применения левоноргестрел-рилизинг системы в пременопаузе. // Журнал «Гинекология», Москва, 2000.-№2, том 2. -с.54-56.

2. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Терапевтические аспекты левоноргестрел-рилизинг системы. // Журнал «Гинекология», Москва, 2001, №1,томЗ, -с.4-9

3. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Левоноргестрел-рилизинг системы у женщин в пременопаузе. // В книге «Материалы пленума Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов». Под редакцией академика РАМН В.Н. Серова, Москва, 2000, - с. 210-213.

4. Острейкова Л.И. Неконтрацептивные и контрацептивные эффекты внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы // Тезисы докладов Российского Национального конгресса «Человек и Лекарство», Москва, 2001, -с. 118.

5. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Климактерический период и заместительная гормональная терапия с применением левоноргестрел-рилизинг системы. // Журнал акушерства и женских болезней, Санкт-Петербург, 2000, том XLVIII - с. 7 8 - 8 9.

6. Острейкова Л.И. Внутриматочное введение левоноргестрела - новый способ использования прогестагенов в гормонозаместительной терапии, // Тезисы докладов, «Материалы III Российского Форума «Мать и Дитя», Москва, 2001, -с.433-434.

7. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Опыт применения гормональной внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы у женщин в пременопаузе // Тезисы докладов Российского Национального конгресса «Человек и Лекарство», Москва, 2002.

8. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Заместительная гормональная терапия с применением внутриматочной гормональной системы «Мирена». «Практическая гинекология». // Сборник клинических лекций под редакцией академика РАМН В.И. Кулакова и профессора В.Н. Прилепской. Москва, 2001.-С.663-673.

9. Острейкова Л.И. Особенности влияния внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы на эндометрий. // Контрацепция и здоровье женщины. Москва, 2001. -№1. -с. 32-38.

10.Prilepskaya V.N., Ostreikova L.I. Contraceptive and non-contraceptive benefits of intrauterine levonorgestrel-releasing system. // The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. -V 5, SI, 2000. -p.75.

1 l.Prilepskaya V.N., Ostreikova L.I. Non-contraceptive and contraceptive benefits of intrauterine levonorgestrel-releasing system. // The official Journal of the international society of gynecological endocrinology. -V 14.-S№2. Italy,2000.-p39.

12.Prilepskaya V.N., Ostreikova L.I. The levonorgestrel intrauterine system in hormone replacement therapy.// The official Journal of the international society of gynecological endocrinology. -V 15. S.№5. Hong Kong,2001.-p.126.