Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Принципы и методические аспекты интраоперационной лучевой терапии злокачественных опухолей

Кб ОЙ

1 СЕН 1535

па трапах рукописи

ЧЕРНИЧЕНКО Андрей Вадимович

Пршппшы и методические аспекты интраоперационноп лучевой терапии злокачественных опухолей

14.00.14 - онкология

14.00.19 - лучевая дти носч»-;!, лучгиап тгрпшм

Л ВТ О РЕФЕ Р АТ диссертации ян соискание ученой степени доктора медицинских наук

\1«км,-п.'! - 1999 гол

Работа выполнена в отделении лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена (директор -академик РАМН, профессор В.И.Чиссов)

Научные консультанты:

академик РАМН, профессор В.И.Чиссов доктор медицинских наук, профессор А.В.Бойко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.В.Голдобенко доктор медицинских наук, профессор Г. А.Паньшин доктор медицинских наук, профессор А.Н.Махсон

Ведущее научное учреждение:

Медицинский радиологический научный Центр РАМН

Защита диссертации состоится "_"_ 1999г.

в 14.00 на заседании диссертационного совета (Д 084.17.01) при Московском научно-исследовательском онкологическом институте им.П.А.Герцена (125284, г.Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена.

Автореферат разослан "_"_1999г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских 1;аук, профессор

И.А.Максимов

Актуальность проблемы. Сегодня лучевая тсрапмя - научно обоснованный метод, интегрирующим достижения экспериментальной и клинической онкологии, радиобиологии, клинической радиологии, физики, аппаратостроения и ряда других смежных отраслей.

Развитие этих смежных дисциплин за последние 2-3 десятилетия революционно изменило клиническую радиологию, следствием чего явилось улучшение на 15-20% результатов лечения опухолей многих локализаций (лимфогранулематоз, рак гортани, шейки матки, мелкоклеточный рак легкого и др.). Параллельно с резко возросшими возможностями повышалось и значение лучевой терапии как одного из главных методов противоопухолевого воздействия. По данным ВОЗ сегодня в ней нуждаются 75% онкологических больных. Из ста пациентов, поступивших в специализированный стационар, у 30 диагностируют резектабельные опухоли, 60 подлежат консервативному лечению, остальные 10 могут рассчитывать только на симптоматическую помощь. У всех трех категорий прибегают к лучевой терапии как к радикальному, паллиативному либо симптоматическому лечению.

Современные возможности онкологии обеспечивают высокий процент излечения при начальных стадиях опухолевого, процесса. Проблемой остается терапия местнораспространенных, но резектабельных новообразований. В этих случаях комбинация лучевой терапии л оперативного вмешательства увеличивает 5-ти летнюю продолжительность жизни на 20-25% по сравнению с только хирургическим лечением, при котором она едва достигает 20-30% (Fletcher G.H., 1978).

Вместе с тем нас не могут удовлетворить и результаты комбинированного лечения. Одну из перспектив его оптимизации связывают с наращиванием суммарной очаговой дозы (СОД), что в обычных условиях при тривиальных

методиках наружного облучения невозможно из-за повреждения нормальны тканей. Мировой опыт комбинированного лечения показал, что перед операцие подведение суммарной дозы дистанционного фракционированного облучени свыше 40-50Гр чревато развитием тяжелых, в ряде случаев необратимы послеоперационных осложнений. В то же время в большинстве клинически ситуаций указанные величины доз явно недостаточны для обеспечени локорегионарного контроля. Еще более сложной проблемой является лечеж рецидивов, развившихся в зоне трофически и рубцово измененных тканей поет предшествовавшего лечения, в том числе лучевого.

В описанных ситуациях идея интраоперационного облучения п ви;| самостоятельного воздействия, либо в комбинации с наружным облучением, и имеет себе равных. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) - специальны! технически сложный метод лечения злокачественных опухолей однократн высокой дозой ионизирующего излучения, когда доступ к опухоли обеспечиваю хирургическим путем и облучают либо саму опухоль, либо ложе после ее удален и! Используя ИОЛТ в сочетании с наружным облучением, СОД ионизирующег излучения можно повысить до 80- ЮОГр без увеличения лучевых повреждени нормальных тканей. Указанное возможно только при использовании электронм величина пробега которых в тканях напрямую связана с энергией, что позволяе создавать необходимые для ИОЛТ объемы облучения и при этом адекватн защищать подлежащие нормальные ткани.

В настоящее время ИОЛТ быстро развивающееся, новое для нашей страш направление клинической онкологии, которое формирует собственную фнлософш взаимоотношений большого коллектива специалистов. Фактически мето, соединяет во времени два известных общепринятых варианта лечени онкологических больных: операцию и лучевую терапию.

Известна прямая зависимость величины дозы ионизирующего излучения,

подведенной однократно, и степени опухолевого повреждения. Для достижения

максимального противоопухолеш" 1 зффекта необходимо подведение как можно

более высокой однократной дозы, способной обеспечить легальное повреждение

наибольшего числа опухолевых клеток. Вместе с тем нормальные ткани,

окружающие опухоль, в том числе ложе опухоли, различны по толерантности в

зависимости от локализации, и, следовательно, имеют свой предел повышения

дозы. Поэтому, как при дистанционном фракционированном облучении, так и при

подведении однократновысоких доз ИОЛТ, расширение радиотерапевтического

интервала и особенно защита нормальных тканей не утрачивают актуальности. С

нашей точки зрения наиболее перспективным для использования в условиях ИОЛТ

является универсальный радиопротектор - общая газовая гипоксия (ГГС-10),

i

доказавший эффективность при фракционированной дистанционной лучевой терапии (ФЛТ) (Бойко А.В. с соавт., 1995; Голдобенко Г.В. с соавт., 1998).

Совокупный мировой опыт показывает, что сегодня практически завершена 1 фаза клинических испытаний ИОЛТ (Abe M., 1984; Мардынский Ю.С. с соавт., 1997). Итоги таковы: на зарубежных ускорительных комплексах с тубусной системой формирования мишени отработана методика ИОЛТ и показана возможность ее применения при различных локализациях опухолевого процесса. Продолжается изучение переносимости однократного облучения в дозах 10-40Гр, характер реакций и осложнений. Установлено, что при высокой онкологической эффективности облучение в дозах свыше 15-20Гр приводит к возрастанию частоты и тяжести необратимых лучевых повреждений (Metha D., et al, 1988; Merrick H.W., 1991; Roussel A., et al, 1994). Однако в подавляющем большинстве клинических ситуаций доза менее 15-20Гр, даже подведенная однократно, не может

гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий. Поэтому стол: важна разработка проблемы сочетания ИОЛТ и ФЛТ.

Вместе с тем многие принципиальные и методические вопросы такоп сочетания не решены или нуждаются в дальнейшем изучении: прежде всего эт< касается определения уровней доз, адекватных по объему мишеней, поиск пути' расширения радиотерапевтического интервала как ИОЛТ, так и ФЛТ. Требуете; накопление опыта ИОЛТ при различных локализациях опухолей с оценко( отдаленных онкологических результатов и характера осложнений I репрезентативных по числу наблюдений группах.

Несомненно - изучение возможностей ИОЛТ, как еще одного инструмент;] в арсенале средств повышения эффективности комбинированного лечения онкологических больных, актуально и имеет большое научно-практическое значение.

Цель исследования. Повышение эффективности комбинированного лечения больных злокачественными опухолями основных локализаций путем разработки его нового варианта с использованием ИОЛТ.

Задачи исследования.

1. Обосновать методологию ИОЛТ больных злокачественными опухолями ряда локализаций: определить необходимый и достаточный объемы облучения, способы формирования полей, уровень адекватной дозы, разработать комплекс мероприятий по безопасности всех этапов интраоперационного облучения.

2. Адаптировать метод ИОЛТ с бестубусной системой формирования пучка электронов для отечественного ускорительного комплекса "Микротрон-М".

3. Обосновать принципиальные позиции и разработать методики сочетанного применения ИОЛТ с пред- и/или послеоперационным наружным фракционированным облучением.

4. Изучить возможность расширения радиотерапевтического интервала при подведении однократиовысоких доз ионизирующего излучения за счет разработки п внедрения в клинику способа интраоперационного облучения в условиях гипоксии, оценить эффективность селективной защиты нормальных тканей при повышении дозы ИОЛТ.

6. Изучить течение послеоперационного периода, лучевые реакции и осложнения, оценить ближайшие и отдаленные результаты различных вариантов комбинированного лечения с использованием ИОЛТ.

7. Определить показания и перспективы метода ИОЛТ в комбинированном лечении злокачественных опухолей.

Научная новизна.

В проспективном исследовании разработано новое направление в лучевой терапии при комбинированном лечении злокачественных опухолей - ИОЛТ; определены принципы использования однократиовысоких доз ионизирующего излучения и их сочетайюго применения с дистанционным облучением в нетрадиционных режимах фракционирования дозы; решены вопросы методологического обеспечения при бестубусной системе формирования пучка электронов и расчета дозиметрических планов облучения; определены адекватные объемы облучения ИОЛТ опухолей основных локализаций; разработана методика анестезиологического пособия и дистанционного мониторинга показателей жизненноважных функций организма на всех этапах метода. Впервые в мире разработан и апробирован в клинике метод ИОЛТ в условиях общей газовой гипоксии под наркозом (ИОЛТ(г)). Доказана возможность защиты нормальных тканей, что позволило повысить однократную дозу с 15 до 25Гр (на 67%) и обеспечило существенное улучшение онкологических результатов. Определена роль н перспектива дальнейшего развития метода ИОЛТ в комбинированном и

комплексном лечении злокачественных опухолей различных локализаций, в том числе для расширения возможностей радикального органосохраняющего лечения.

Практическая значимость.

ИОЛТ повышает эффективность лечения больных со злокачественными опухолями основных локализаций, расширяет показания к комбинированному и комплексному органосохраняющему лечению, что особенно важно у больных с рецидивами после неоднократных операций, комбинированного и/или лучевого лечения, где в ряде случаев является единственным способом подведения дозы ионизирующей радиации. ИОЛТ не увеличивает частоту и тяжесть послеоперационных осложнений и летальности. Разработанные методические аспекты ИОЛТ и ИОЛТ(г) позволяют внедрить метод в клиническую практику онкологических учреждений, оснащенных ускорительными комплексами. Использование ИОЛТ позволяет улучшить качество жизни больных за счет снижения частоты и тяжести лучевых реакций и осложнений. Экономический эффект от внедрения метода ИОЛТ связан с сокращением курса лучевой терапии на 2-3 недели.

Внедрение результатов работы. Разработанный метод ИОЛТ больных злокачественными опухолями основных локализаций внедрен в клиническую 1 практику МНИОИ им.П.А.Герцена.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: VI Всероссийском конгрессе рентгенологов и радиологов (Самара, май 1992г.); конференции "Современные достижения медицинской радиологии" (Ленинград, 1993); на заседании общества онкологов (Москва, июнь 1993г.); 5-th International IORT Symposium (September 18-21, Lyon, France,1994); VIII республиканской научно-практической конференции по актуальным вопросам диагностики и лечения злокачественных новообразований (Казань,1995); конференции "Высокие

технологии лучевой терапии злокачественных новообразований (Челябинск, 1995); Четвертой (LXVII) сессии общего собрания РАМН (апрель 1995); IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995); VII Всероссийском конгрессе рентгенологов и радиологов (1996); 6-th International IORT Symposium (September 22-25, San Francisco, USA, 1996); 1-м съезде онкологов СНГ (Москва, 1996); Международной конференции "Медицинская физика - 97" (Обнинск, 1997); на объединенной научной конференции клинических отделений МНИОИ им.П.А.Герцена (март, 1999).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на страницах

машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 32 рисунками.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 25 работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проведение ИОЛТ реально на отечественном ускорительном комплексе "Микротрон-М" при соответствующем методологическом обеспечении, в частности, разработанной методике бестубусного формирования пучков электронов, что позволяет подводить к ложу опухоли однократновысокие дозы ионизирующего излучения в диапазоне 10-25Гр.

2. Бестубусная система формирования пучка электронов позволяет использовать поля различной конфигурации, визуально контролировать центрацию пучка, не требует дополнительной стерилизации оборудования и сокращает сроки проведения сеанса ИОЛТ.

3. Использование общей газовой гипоксии с 10% содержанием кислорода во время сеанса ИОЛТ принципиально возможно, н не вызывает специфических реакций и осложнений, позволяет повысить дозу до 25Гр, не препятствуя в

дальнейшем проведению послеоперационной фракционированной лучевой терапии.

4. Проведение ИОЛТ на отечественном ускорительном комплексе "Микротрон-М" с бестубусной системой формирования электронного пучка не приводит к увеличению частоты и тяжести послеоперационных осложнений.

5. ИОЛТ значительно расширяет показания к комбинированному лечению в целом и, что особенно существенно, при органосохраняющих операциях, особенно по поводу рецидивов, где зачастую является единственным способом подведения дозы ионизирующей радиации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящем исследовании представлены результаты лечения 187 больных в возрасте от 14 до 70 лет, которым в МНИОИ им.П.А.Герцена с 1986 по 1995 гг. проведено комбинированное лечение с ИОЛТ. Мужчин было 78 (40,2% ), женщин -116 (59,8% ). Из 187 пациентов 7 больным ИОЛТ проводили дважды, поэтому при анализе непосредственных результатов рассматривали группу из 194 наблюдений ИОЛТ (безусловно, это не относится к анализу продолжительности жизни). Как правило, при ИОЛТ облучение проводили с одного поля, однако при определенных клинических ситуациях требовалось за один сеанс последовательно облучить два, три или четыре поля. Всего у 187 больных ИОЛТ проведена с 218 полей.

Набор больных проводили без рандомизации. Мы не могли использовать жесткие рамки рандомизированных протоколов, т.к. впервые в России начали разработку ИОЛТ на отечественном ускорительном комплексе "Микротрон-М", который по всем физическим параметрам соответствует импортным ускорителям

аналогичного класса, но требует разработки и апробации принципиально новых методологических подходов.

Наибольшую по численности группу составили больные опухолями мягких тканей - 87 человек; далее - опухоли женских половых органов - 25; желудка - 20; почки - 16; кожи - 15; пищевода - 8; молочной железы - 7; толстой кишки - 6; головы и шеи - 6; мочевого пузыря - 4 больных.

По морфологической структуре опухоли распределились следующим образом: плоскоклеточный рак - 36(18,6%); аденогенный - 33(17,0%); светлоклеточиый - 16(8,3%); саркомы - 79(40,7%); фиброма-десмоид - 7(3,6%); меланома -12(6,2%); лимфома- 3(1,6%); другие - 8(4,1%).

Для адекватной оценки переносимости ИОЛТ, с учетом толерантности и объема нормальных тканей, подлежащих облучению во время операции, характера и особенностей послеоперационных реакций и осложнений, пациенты были объединены в 5 групп:

1 группа - 109 больных - опухоли мягких тканей - 87 больных, кожи -15; молочной железы - 7;

2 группа - 31 больной - опухоли, локализующиеся в малом тазу: гениталии -25; мочевого пузыря -4; прямой кишки -2;

3 группа - 32 больных - опухоли, локализующиеся в брюшной полости: желудка -20; пищевода -8; толстой кишки - 4;

4 группа - 16 больных - опухоли почки (забрюшинное пространство);

5 группа - 6 больных - опухоли головы и шеи.

Распределение в соответствии со стадиями опухолевого процесса представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных в группах в зависимости от распространенности процесса

Группы число больных стадия абс.(%) рецидив метастазы

I II ш IV абс(%) абс(%)

1 группа 109 6(5,5) 15(13,8) 28(25,7) 44(40,4) 16(14,7)

2 группа 31 15(48,4) 8(25,8) 7(22,6) 1(3,2) _

3 группа 32 2(6,3) 3(9,4) 26(81,3) 1(3,1)

4 группа 16 5(31,3) 9(56,3) 2(12,5) _ _

5 группа 6 „ 2(33,3) 2(33,3) 1(16,7) 1(16,7)

Всего 194 23(11,8) 33(17,0) 72(37,1) 3(1,6) 45(23,2) 18(9,3)

У 66 (34%) пациентов ИОЛТ проводили в комбинации с дистанционным

фракционированным облучением: с предоперационным - 27(13,9%), с послеоперационным -35(18,0%), с пред- и послеоперационным облучением -4(2,1%), таблица 2.

Таблица 2.

Распределение больных в соответствии с вариантами сочетания ИОЛТ и ФЛТ

Группы Число больных Этап ФЛТ по отношению к операции /абс. (%)/ Итого абс. (%)

Пред После Пред и после

1 группа 109 22(20,2) 13(11,9) 3(2,8) 38(34,9)

2 группа 31 3(9,7) 10(32,3) 13(41,9)

3 группа 32 1(3,1) 5(15,6) 6(18,8)

4 группа 16 „. 7(43,8) 7(43,8)

5 группа 6 1(16,7) _ 1(16,7) 2(33,3)

Всего 194 27<13?9) 35(18,0) 4(2,1) 66(34,0)

В плане оценки характера реакций и осложнений группа больных, у которых интраоперационное облучение проводили в комбинации с фракционированной лучевой терапией, представляет особый интерес, прежде всего

ввиду широкого диапазона суммарных очаговых доз (СОД). В этой связи достаточно сложно определить вклад ИОЛТ в развитие реакций и осложнений.

В 1986 году, в начале нашего исследования, в мировой практике не было единого взгляда на уровень однократных доз ИОЛТ, необходимый и достаточный объем облучения, и поэтому, как и зарубежные коллеги, при разработке и апробации метода ИОЛТ, мы прошли последовательный путь изучения переносимости и эффективности однократновысоких доз от 10 до 25Гр. Распределение больных по группам в зависимости от уровня подведенной дозы представлено в таблице 3.

Таблица 3.

Распределение больных по группам в зависимости от дозы ИОЛТ

Группы Число больных Доза ИОЛТ

10-12Гр 15Гр 25Гр

1 группа 109 23(21,1%) 63(57,8%) 23(21,1%)

2 группа 31 3(9,7%) 27(87,1%) 1(3,2%)

3 группа 32 4(12,5%) 27(84,4%) 1(3,1%)

4 группа 16 14(87,5%) 2(12,5%)

5 группа б _ 6(100%) _

Всего 194 30(15,5%) 137(70,6%) 27(13,9%)

Большинству больных (70,6%) была подведена доза 15Гр. При однократных дозах 10-12Гр и 25Гр группы по численности примерно равны между собой. В 1994 году на 5-м Международном ИОЛТ симпозиуме в г.Лионе с нашим участием было согласовано, что доза 15-20Гр наиболее безопасна с точки зрения лучевых повреждений.

ИОЛТ проводили на отечественном циклическом ускорителе "Микротрон-М". Наряду с фотонным пучком 20МэВ ускоритель генерирует набор электронных

пучков с энергиями 6, 8,10,12,14, 19 и 22 МэВ. Пробег электронов в тканях прямо пропорционален величине энергии. Максимум ионизации локализуется при энергии: 6 МэВ на глубине 1,4 см от поверхности, 9 МэВ - 1,8 см, 12 МэВ - 2,5 см, 14 МэВ -3,0 см, 19 МэВ - 3,5 см. При этом 20% изодоза соответствует расстоянию 3,9; 5,0; 6,3; 7,3; 9,2 см. Именно физические свойства электронов являются основополагающими в ИОЛТ и при адекватном выборе энергии обеспечивают концентрацию дозы в очаге при защите подлежащих нормальных тканей.

Микротрон характеризует стандартное расстояние источник-поверхность = 100 см, расстояние между краем электронной головки и поверхностью мишени составляет 15 см. Эти параметры явились основанием для разработки при ИОЛТ бестубусной системы формирования полей облучения, в отличии от тубусной системы на импортных ускорителях, которые непосредственно контактируют как с операционной раной, так и с головкой ускорителя. Особенностью и преимуществом бестубусной системы является возможность произвольного формирования полей различных размеров в диапазоне от 5x5см до 20x20см. Дополнительная установка блоков на диафрагму позволяет создавать фигурные поля любой конфигурации в соответствии с конкретной клинической ситуацией.

Разработанная методика бестубусного формирования полей ИОЛТ заключается в следующем: после хирургического обнажения мишени, подлежащей лучевому воздействию, из зоны облучения выводят и удерживают при помощи ранорасширителей и зеркал, которые фиксируют к операционному столу, окружающие нормальные ткани. Другая особенность - хорошая визуализация мишени любой конфигурации как на этапе ее формирования в операционной, так и непосредственно перед самим сеансом ИОЛТ. Кроме того, отсутствие тубусов позволяет избежать дополнительной стерилизации. Однако в ряде случаев возникают проблемы с формированием полей при глубоко расположенных (от

поверхности операционной раны) опухолях, особенно у больных с ожирением II-III степени Сравнительная характеристика тубусного и бестубусного вариантов формирования полей приведена в таблице 4.

Таблица 4.

Сравнительная характеристика тубусного и бестубусного вариантов формирования

нолей при ИОЛТ

Параметр Тубус

есть пет

стерилизация необходима не нужна

визуальный контроль поля после цеитрацип затруднен* без ограничений

любые фигурные поля невозможны без ограничений

визуальный контроль фигурного поля невозможен без ограничений

формирование полей в глубокорасположеиных зонах без ограничений . затруднено

* возможен только при наличии специальной оптики

Физические свойства распределения электронов при прохождении в твердом теле изучены в 60-х годах. Фундаментальные физические исследования установили, что вблизи неровной поверхности изодозные кривые электронов достаточно сильно деформируются за счет ее "кривизны", что приводит к появлению участков локального пере- или недооблучения. Ввиду того, что поверхность операционной раны (мишени) при ИОЛТ не бывает идеально ровной различия между заданной и фактически полученной дозой могут достигать 50% и более (И^оитс! Б., 1962; ЬтеЦе1апс1 Б., 1965). До последнего времени этому факту не уделяли должного внимания. Считаем принципиально необходимым учитывать указанное обстоятельство. Проблема была нами решена простым и оригинальным способом. Учитывая, что пробег электронов в мягких тканях млекопитающих соответствует

пробегу в физиологическом растворе (0,9% раствор ЫаС1), на дно операционной раны мы укладывали тканевой болюс, обильно смоченный в физиологическом растворе таким образом, чтобы поверхность мишени становилась идеально ровной и была перпендикулярна пучку электронов.

Планирование и расчет дозиметрического плана ИОЛТ проводили на компьютерных системах дозиметрического планирования "Дозплан" и "Гаммаплан", точку нормировки указывали с учетом толщины установленного болюса. При расчете исходили из того, что необходимый объем облучения должна охватывать 80-90% изодоза при стандартном расстоянии источник - поверхность болюса 100 см. При этом учитывали, что болюс меняет стандартное распределение дозы, если точкой нормировки остается поверхность операционной раны. Изодозные кривые видоизменяются в соответствии с законами распределения поглощенной в тканях организма дозы. При переносе расчетной точки на 1 см градиент изменений изодозного "хвоста" меняется незначительно, и поэтому сам факт использования односантиметрового болюса не имеет практического значения для защиты подлежащих нормальных тканей даже при энергии 6 МэВ.

При поверхностно-расположенных мишенях 15-ти сантиметрового воздушного промежутка вполне достаточно как для соблюдения условий стерильности, так и для адекватной визуализации мишени облучения. При среднем передне-заднем размере человека 20-22 см (в нашей практике были больные с передне-задним размером до 30-35см) мишени при облучении паракардиальной зоны, паранефральной клетчатки или, например, параметральных лимфатических узлов расположены на глубине 10-15 см от поверхности кожи. В случаях глубоко (от поверхности) расположенных мишеней, соблюдение расстояния источник -поверхность мишени = 100 см приводит к непосредственному контакту

электронной головки ускорителя с раневой поверхностью, что несовместимо с принципами асептики и антисептики.

Учитывая это обстоятельство, обеспечение реализации ИОЛТ и сохранение

качественных характеристик пучков электронов потребовали увеличить толщину

болюса до 5, 7 и 10 см. При указанной толщине болюс, наряду с выравниванием

поверхности операционной раны, выполняет функцию ранорасширителя. При

стандартном расстоянии источник - поверхность болюса = 100 см расчетную точку

отпуска дозы смещали на поверхность операционной раны и в зависимости от

толщины болюса располагали на глубине 5, 7 или 10 см. Такая перенормировка

приводит к существенным изменениям всего изодозного распределения электронов

с появлением участков превышения дозы в болюсе в 2, в 4 и более раз. Поэтому,

чем толще болюс, тем большую энергию электронов необходимо использовать для

!

получения адекватных для ИОЛТ изодозных распределений. При энергии 6-9МэВ и толщине болюса 7 см 60% изодоза охватывает весь передне-задний размер пациента и, естественно, не может быть использована. При тех же условиях увеличение энергии до 12 - 14 МэВ позволяет получить изодозные распределения, адекватные лишь для определенных случаев, в частности, при небольших по глубине участках тканей с перепадами неровностей поверхности не более 1см. Адекватные изодозные распределения при болюсах 5, 7 и 10 см получают при энергии 19 МэВ, поскольку сохраняется быстрое падение изодозного "хвоста" и при этом объем, охватываемый 80-90% изодозой, остается достаточным для обработки подлежащих тканей.

При совпадении точки расчетов с поверхностью операционной раны на болюс приходится доза на 100% - 1000% выше заданной. В этих случаях особое внимание необходимо уделять распределению полутеней, недоучет которых может привести к тяжелым лучевым повреждениям. Ширину полутени мы регулировали

как за счет увеличения ширины болюса, так и за счет уменьшения размера полей. В определенных клинических ситуациях наличие контролируемой полутени расширяет возможности ИОЛТ. В частности, у больных местнораспространенным раком желудка при формировании мишени сложной неправильной формы (от ворот печени до ворот селезенки), участки которой находятся в разных плоскостях, для равномерного распределения дозы по всему объему мы использовали полутени.

Проведение ИОЛТ предполагает последовательное выполнение следующих этапов:

1. Предоперационная подготовка.

2. Премедикация.

3. Вводный наркоз.

4.1-й - основной этап операции - хирургический доступ к мишени облучения.

5. Выбор необходимого и достаточного объема облучения.

6. Окончательное формирование поля (полей) облучения.

7. Расчет дозиметрического плана.

8. Транспортировка больного из операционной в каньон ускорителя.

9. Центрация пучка электронов.

10. Облучение.

11. Транспортировка больного из каньона ускорителя в операционную.

12. 2-й - завершающий этап операции.

13. Транспортировка больного в палату (отделение интенсивной терапии по показаниям).

Предоперационная подготовка. Из 187 больных лишь у 35 (18,7%) при обследовании не выявлено сопутствующих заболеваний и значимых изменений лабораторных показателей, обусловленных основным заболеванием. У 152 пациентов имели место те или иные сопутствующие заболевания: одно - у 25 (16,4%), два - 27(17,8%), три - 35(23,0%), четыре - у 73(48,0%). Анализ сопутствующих заболеваний по классификации МНОАР показал, что большинство больных относилось к средней или высокой степени риска анестезиологического пособия. Однако, благодаря адекватной предоперационной

подготовке, у всех удалось выполнить запланированный объем оперативного вмешательства с ИОЛТ.

Поскольку ИОЛТ сопряжена с транспортировкой больного в каньон ускорителя в состоянии ИВЛ, у всех пациентов, независимо от локализации опухоли и характера операции, выполняли исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Снижение резерва дыхания (РД) < 24% расценивали как декомпенсацию ФВД, соответствующую легочно-вентиляционной недостаточности 4 степени, что, с нашей точки зрения, является абсолютным противопоказанием к хирургическому лечению с ИОЛТ.

Наряду с медикаментозной коррекцией сопутствующих заболеваний в период предоперационной подготовки проводили предварительное моделирование планируемого объема облучения. Моделирование осуществляли на основании поперечных срезов, полученных на компьютерном томографе, с учетом исходной распространенности опухолевого процесса и планируемого объема оперативного вмешательства. Анализ проводили на отечественных системах дозиметрического планирования "Роплан", "Дозплан" и "Гаммаплан", используя данные распределения поглощенной дозы электронных пучков как в гомогенном тканеэквивалентном фантоме, так и с учетом реальных компьютерных срезов, позволяющих моделировать распределение изодоз в зависимости от плотности окружающих нормальных тканей. На этом этапе выбирали энергию электронного пучка, рассчитывали размер поля(ей), толщину и конфигурацию болюса. Таким образом, предварительное моделирование позволило на дооперациоином этапе оценить дозиметрический план в каждой конкретной клинической ситуации.

Все работы по анестезиологическому обеспечению ИОЛТ, а также разработке ИОЛТ в условиях гипоксии (ИОЛТ(г)) проведены совместно с

сотрудниками отделения анестезиологии и реанимации МНИОИ им.П.А.Герцена под руководством профессора Н.А.Осиповой.

Премедикация. Премедикация была общей для всех больных и проводилась по принятой в институте схеме, основой которой является транквилизатор бензодиазепинового ряда, устраняющий предоперационный эмоциональный стресс.

1-й - этап операции. Задача первого этапа операции заключалась в создании адекватного доступа к планируемой мишени облучения. Общую анестезию проводили по разработанному в МНИОИ им.П.А.Герцена методу модифицированной нейролептанальгезии (НЛА) на основе фентанила и микродоз калипсола в сочетании с седуксеном (реланиумом) и закисью азота и использованием в процессе анестезии ингибитора протеаз контрикала. Отличительной особенностью этого этапа операции, по сравнению с тривиальным оперативным вмешательством, является необходимость создания условий для формирования адекватного объема облучения. В соответствии с предварительными данными моделирования объема облучения определяли величину и направление кожного разреза, конфигурацию операционной раны. На этом этапе производили удаление опухоли и подготовку к пластическому этапу (если он необходим). Этап завершали тщательным гемостазом операционной раны.

Выбор объема облучения. После гемостаза проводили мобилизацию окружающих органов и тканей для выведения их из зоны облучения. Мобилизацию проводили при помощи различного рода стандартных ранорасширителей и зеркал, а также за счет наложения провизорных швов, швов-держалок и т.д. с таким расчетом, чтобы участки металлических инструментов не входили в зону предполагаемого облучения. В 2-х случаях при формировании

объема интраоперационного облучения паракардиальной зоны были вынуждены дополнительно резецировать мечевидный отросток грудины, который не позволял создать необходимую конфигурацию поля облучения. Однако следует сразу оговориться, что подобные ситуации не типичны и встречаются у больных с выраженным астеническим типом телосложения.

Формирование поля(ей) облучения. Формирование поля облучения происходит в операционной после всех перечисленных выше манипуляций и с учетом данных срочного морфологического исследования о характере распространенности опухолевого процесса. Оно заключается: в выравнивании поверхности операционной раны, установке и определении линейных параметров болюса, определении направления и размеров поля(ей) облучения, в уточнении соотношения размеров полей, толщины болюса и энергии излучения, в определении целесообразности использования полутеней.

Расчет дозиметрического плана. Расчет числа мониторных единиц, необходимых для получения заданной величины поглощенной дозы на ускорительном комплексе "Микротрон-М", проводили на одной из отечественных компьютерных систем дозиметрического планирования ("Дозплан", "Гаммаплан"), математическое обеспечение которого позволяет работать с прямоугольными гомогенными тканеэквивалентными фантомами любого размера, получить соответствующие дозиметрические планы облучения и документировать их на бумажных носителях. Дозиметрический расчет проводили с учетом предварительно проведенного моделирования с внесением необходимой коррекции по направлениям и размерам поля(ей) и толщины болюса. При необходимости изменяли энергию электронов и размеры поля в случаях использования полутенен. После поправок производили настройку ускорительного комплекса на проведение облучения по расчетным параметрам.

Окончательный вариант расчета дозиметрического плана занимал 5-6 минут и соответствовал по времени транспортировке больного из операционной в каньон ускорительного комплекса, не увеличивая общего времени процедуры.

Транспортировка больного из операционной в каньон ускорителя. В нашем институте операционная и каньон ускорительного комплекса "Микротрон-М" расположены на одном этаже и находятся на расстоянии 60 метров. При транспортировке ИВЛ осуществляли при помощи мешка Амбу атмосферным воздухом. На всем этапе транспортировки проводили непрерывный мониторинг гемодинамики с помощью пульсового оксиметра с автономными источниками питания, размещенного на каталке. Режим ИВЛ подбирали таким образом, чтобы показатели БаОг находились в пределах нормальных значений и оставались близкими к значениям, зарегистрированным на фоне ИВЛ кислородно-воздушной смесью. После транспортировки пациента переводили на ИВЛ кислородно-воздушной смесью (Ог 30-40%) наркозно-дыхательным аппаратом РО-6 в каньоне ускорителя.

Центрация пучка электронов. Наиболее ответственный этап ИОЛТ. От точности его выполнения зависит либо успех процедуры интраоперационного облучения, либо, учитывая величину однократновысокой дозы ионизирующего излучения, развитие тяжелых, в ряде случаев необратимых послеоперационных осложнений.

При помощи световых центраторов устанавливали расчетную высоту процедурного стола и угол поворота ускорителя, после чего формировали поле облучения, используя набор диафрагм и блоков. При применении двух и более полей процедуру центрации проводили перед облучением каждого поля.

Облучение. Одновременно с проведением центрации пучка электронов и обеспечением рациональных параметров вентиляции, регистрировали ЭКГ с

выводом информации на экран кардиоскопа и проводили настройку визуальной системы слежения, после чего персонал покидал помещение каньона. Дальнейший контроль за состоянием пациента осуществляли по экрану телемонитора дистанционно по показателям кардиоскопа и пульсового оксиметра, размещенных перед видеокамерой. В острой ситуации и необходимости внесения коррекции в состояние больного возможно отключить электронный пучок и продолжить прерванный сеанс облучения с точки прерывания без дополнительных дозиметрических расчетов. Продолжительность сеанса облучения зависит от величины дозы, энергии электронов и толщины болюса. В среднем время облучения одного поля составило 5-7 минут.

Транспортировка больного из каньона ускорителя в операционную. Операционную рану закрывали стерильным бельем. Больного переводили на ИВЛ атмосферным воздухом и транспортировали в операционную, где продолжали ИВЛ кислородно-воздушной смесью в автоматическом режиме наркозного аппарата.

2-й - завершающий этап операции. После завершения транспортировки извлекали болюс, снимали швы-держалки и т.д., операционную рану промывали антисептическими растворами и после проверки гемостаза послойно ушивали либо выполняли ранее запланированный пластический этап операции.

Объемы облучения при ИОЛТ. Одним из главных методологических аспектов является выбор необходимого и достаточного объема интраоперационного облучения при конкретной локализации опухоли. Наша принципиальная позиция заключается в том, чтобы объем интраоперационного облучения соответствовал объему предоперационной фракционированной лучевой терапии с включением локо-регионарных зон, т.к. ИОЛТ может быть и единственным видом лучевой терапии. Это возможно при бестубусном варианте

формирования пучка с более широкими возможностями, чем при использовании тубусов.

При опухолях мягких тканей включали, по возможности, подлежащие и окружающие нормальные ткани, отступя не менее 3 см от пальпируемого края опухоли. Однако не при любом хирургическом доступе возможно адекватно сформировать поле для ИОЛТ с учетом необходимости подведения прямого пучка электронов и исключения из зоны облучения нормальных тканей (кожи, клетчатки и т.д.), перспективных для закрытия операционной раны. Для этого, как правило, увеличивали разрез на 3-4 см в каждую сторону. В противном случае площадь поля облучения может быть меньше размеров удаленной опухоли, что приводит к некорректной по объему ИОЛТ. Решение этого вопроса начинали уже на этапе моделирования при предоперационной подготовке.

У больных раком шейки матки интраоперационному облучению подвергали зоны регионарного лимфооттока - правый и левый параметрий, а также зону культи влагалища с парацервикальной клетчаткой. Для этого были разработаны и апробированы одно-, двух- и трехпольные методики подведения однократновысоких доз. При облучении культи влагалища и зоны парацервикальной клетчатки целесообразно поле площадью 24-30 см2, под углом 15-20° к трансверсальной плоскости. Для проведения ИОЛТ на зоны правого и левого параметрия нами предложена двухпольная методика: последовательное облучение полей под углом 15-25° к сагитальной плоскости при средней толщине болюсов 5-7 см. По показаниям последовательно облучали три поля - культю влагалища и обе параметральные зоны. Интраоперационное облучение позволило полностью исключить из облучения кишечник и уменьшить дозу на мочевой пузырь и прямую кишку на 40-60% по сравнению с традиционными вариантами сочетанного лучевого лечения. В нашем институте разработан и апробирован у 10

молодых женщин новый вариант комбинированного лечения больных раком шейки матки I-II стадии, который заключается в расширенной экстирпации матки с транспозицией яичников и ИОЛТ. В результате операции яичники выводят из зоны облучения, что исключает их лучевое повреждение при проведении ИОЛТ и/или послеоперационной лучевой терапии. Наряду с этим значительно расширяются возможности адекватного облучения как ложа первичной опухоли, так и зон регионарного лимфооттока. При контрольных исследованиях нарушений функции яичников не отмечено.

При раке почки ИОЛТ является наиболее рациональным вариантом кммоинации лучевой терапии и операции, т.к. при традиционном подходе с пред-либо послеоперационном облучением воздействию ионизирующей радиации подвергается большой объем кишечника, что приводит к развитию ранних лучевых реакций, удлинению сроков лечения и определенным ограничениям по СОД. За счет ИОЛТ удается включать в объем облучения, наряду с окружающей ложе околопочечной клетчаткой, зоны регионарного лимфооттока (парааортальные, паракавальные лимфатические узлы) и полностью исключить из зоны лучевого воздействия кишечник. Средняя толщина болюса, как правило, соответствовала 7 см, энергия электронов 19МэВ.

Основоположник метода ИОЛТ М.АЬе (1971) считает необходимым у больных раком желудка включать в объем облучения ложе желудка и зоны регионарных лимфатических узлов в объеме R3. С этой целью он использует круглый тубус диаметром 10см. Мы полностью поддерживаем эту позицию. Однако считаем более целесообразным использовать фигурное поле неправильной формы, как наиболее соответствующее указанному объему ИОЛТ, что возможно реализовать лишь при бестубусном варианте ИОЛТ.

При местнораспространенном раке пищевода нами разработана и апробирована у 8 больных методика комбинированного лечения с ИОЛТ. Она заключается в лапаротомии с ревизией брюшной полости и проведением ИОЛТ на паракардиальную зону перед наложением гастростомы. Проведение ИОЛТ во время абдоминального этапа заменяет 20-24 - дневный курс наружного фракционированного облучения и позволяет через 5-7 дней после операции приступить к следующему этапу лечения - предоперационному облучению пищевода с одновременным облучением надключичных зон. При подобной модификации методики комбинированного лечения у больных местнораспространенным раком пищевода перед операцией лучевому воздействию подвергают все необходимые зоны, что нереально при традиционных вариантах дистанционной лучевой терапии. Общее время лучевого лечения сокращается в среднем на 20 дней.

ИОЛТ в условиях гипоксии (ИОЛТ(г)).

С целью повышения дозы ИОЛТ до 25Гр мы пошли по пути использования радиопротекторных свойств гипоксии для селективной защиты нормальных тканей. Метод гипоксирадиотерапии широко известен при ФЛТ, приоритет в его разработке принадлежит отечественным ученым (Р.Б.Стрелков, С.П.Ярмоненко, Г.В.Голдобенко, Ю.С.Мардынский и др.). Мы впервые применили вдыхание гипоксической смеси при ИОЛТ у больных в состоянии наркоза. Это потребовало разработки специальной методики - ИОЛТ(г). Радиопротекторные свойства гипоксии при ИОЛТ апробированы у 27 больных, у которых однократная доза составила 25Гр, что на 67% выше стандартной дозы 15Гр. С целью селективной защиты нормальных тканей у 20 пациентов использовали общую газовую гипоксию за счет ИВЛ гипоксической газовой смесью, состоящей из 10% кислорода и 90% азота (далее ГГС-10), у 7 больных - местную гипоксию за счет

наложения артериального жгута на конечность проксимальнее зоны лучевого воздействия. Из 27 больных у 2 пациентов ИОЛТ(г) стало повторным после ИОЛТ интраоперационным воздействием, а у 1 больной ИОЛТ(г) в дозе 25Гр было проведено дважд!: интервалом 11 месяцев между сеансами.

Методика ИОЛ'Пг).

Для проведения ИОЛТ(г) оборудовали каньон ускорительного комплекса "Микротрон-М" двумя наркозно-дыхательными аппаратами РО-6Н. К одному подвели кислород, ко второму - баллон с кислородно-азотной смесью, содержащей 10% кислорода. После транспортировки в процедурный зал ускорителя, пациента переводили на ИВЛ кислородно-воздушной смесью (Ог 30-40%), подающейся из первого наркозно-дыхательного аппарата РО-6. Настройку аппарата проводили таким образом, чтобы параметры вентиляции совпадали с параметрами, имевшими место во время предыдущих этапов операции. После создания адекватных условий для вентиляции легких и центрации пучка электронов больного переводили на ИВЛ вторым наркозным аппаратом, подающим ГГС-10. Спустя 3-4 минуты проводили облучение. По завершению сеанса ИОЛТ(г) больного вновь переводили на ИВЛ первым наркозным аппаратом, который не выключали в процессе проведения облучения. После нормализации показателей газов крови больного транспортировали в операционную для завершения операции. Общее время ИОЛТ(г) увеличивается на 10-15 минут по сравнению со стандартным сеансом ИОЛТ.

Учитывая, что ИОЛТ(г) - новое направление в онкологической практике, что никем не описаны проявления жизненно важных функций организма, не определены критерии риска гипоксического состояния в условиях общей анестезии, отбор больных проводили с особой тщательностью, ориентируясь на индивидуальную переносимость гипоксии, которую определяли по разработанной

нами специальной методике. Основным критерием отбора служили данные комплексного обследования, подтверждающие отсутствие каких-либо сопутствующих заболеваний как в момент обследования, так и в анамнезе; особо пристальное внимание обращали на параметры легочной вентиляции (без нарушений у 17 (85%) и легочно-вентиляционная недостаточность 1 степени у 3 (15%) пациентов). Индивидуальную толерантность к гипоксии при самостоятельном дыхании гипоксической смесью определяли на основании данных "гипоксического теста" (далее тест), который проводили на этапе предоперационной подготовки.

Методика "гипоксического теста".

После регистрации исходных показателей жизненно важных функций пациенты дышали гипоксической смесью через наркозно-дыхательный аппарат РО-9Н с помощью загубника по полуоткрытому контуру. Непосредственно гипоксичсск',' - смесь - ГГС-10 (10% кислорода и 90% азота высокой очистки), имеющая заводской сертификат, подавали в систему РО-9Н из баллона (Кислородный завод г.Балашиха, Московской области). Общее время теста в среднем составляло 20-25 минут. Результаты основных показателей теста представлены в таблице 5.

Цель теста - отработка безопасной для пациентов методики достижения и поддержания заданного уровня гипоксемии. Известно, что радиопротекторный эффект наступает при рОг » 35-40 мм Hg. Анализ данных теста показал, что уже к 5-й минуте вдыхания ГГС-10 был достигнут заданный уровень гипоксемии: рОгтк снижалось на 62,6% и достигало среднего значения 29,5 мм Hg, а рОгкап - на 46,7% и достигало 36,7 мм Hg. Следует подчеркнуть, что несмотря на выраженную гипоксемию, уровень рСОгтк и рСОгкап оставался стабильным, без гиперкапнии в

пределах 32-34 мм Максимальное снижение рС>2 зарегистрировано на 8-й минуте вдыхания ГГС-10, далее оно оставалось стабильным на протяжении всего теста.

Таблица 5.

Основные показатели гнпоксического теста

Показатели п=19 Этапы исследования

Исходный 5-я минута 10-я минута

АД (с) 136,5+12,5 139,3+10,2 122,0+15,5

АД(Д) 84,5+10,5 84,5+14,6 84,5+10,5

ЧСС 71,5+10,5 89,3±13,2 79,5+ 20,2

ГПК 3,9±0,75 9,8±2,4 3,8+1,1

йаОг 98,2+2,48 72,8±16,3 70,8+10,8

рО: (тк) 78,9+16,3 29,5+10,6 23,6+11,4

рОл (кап) 68,8+7,89 36,7+9,15 32,3+8,21

рСОг(тк) 36,6±3,69 32,6+6,87 32,3+5,42

рС02(кан) 37,5+4,77 33,7+5,5 34,2±4,73

АД(с) - систолическое АД; АД(д) - диастолнческое АД; ЧСС - частота сердечных сокращений; ГПК - глюкоза плазмы крови; йа Ог - сатурация; рОг(тк) и рСОг(тк) -Напряжение кислорода и углекислого газа (транскутанное измерение - показатели прибора "М1сп^а$"); р02(кап) и рСОг(кап) - напряжение кислорода и углекислого газа (капилляр - метод Аструпа).

Таким образом, при самостоятельном дыхании ГГС-10, был достигнут необходимый для радио протекторного эффекта уровень гипоксемии, сохраняющийся в течение 5-10 минут, необходимых для проведения сеанса ИОЛТ(г). При этом гемодинамические показатели оставались в пределах физиологических границ, восстановление показателей газового состава крови происходило через 1-2 минуты после перехода на дыхание атмосферным воздухом, без субъективных неприятных ощущений.

Опираясь на опыт проведенного теста, во время ИОЛТ(г) динамический мониторинг осуществляли при помощи пульсоксиметра и прибора "Мюгс^аз". Дополнительный контроль газов крови проводили по методу Аструпа. Забор капиллярной крови производили до начала вдыхания ГГС-10 и сразу по окончании

сеанса ИОЛТ(г) на пике гипоксии до перевода больного на ИВЛ кислородно-воздушной смесью. Динамика показателей газообмена во время ИОЛТ(г) представлена в таблице б.

Таблица 6.

Динамика показателей газообмена во время ИОЛТ(г)

Показатели Исходные значения условия ГГС-10

абс.число ±т абс.число ±т

рОз(тк) 135,92* 36,10 27,71* 15,25

рОг (кап) 117,68* 28,21 37,32* 5,71

рСОг(тк) 30,23 4,02 29,92 3,57

рСОг(кап) 27,85 3,38 28,59 3,5

БЮ2 99,23 0,93 70,77 10,75

* р<0,05 по сравнению с исходными значениями

Таким образом, как при чрезкожном, так и при инвазивном измерении установлено, что напряжение кислорода в процессе ИОЛТ(г) достигало заданного уровня "радиопротекторного эффекта" и составило рОгтк - 27,71 мм Щ и рО;кап -37,32 мм Ид. Полученные показатели оказались ниже исходных величин в 4,9 и в 3,1 раза соответственно. При этом рССЬтк и рСОгкап достоверно не изменились, гемодинамические показатели оставались в пределах физиологических границ. Снижение уровня напряжения кислорода до запланированного отмечали уже к 3-5 минутам, т.е. падение рОг в условиях ИВЛ ГГС-10 с постоянными параметрами вентиляции происходило быстрее, чем при самостоятельном дыхании, причем за одно и то же время достигали большей глубины гипоксемии. Показатель сатурации снизился к 5-й минуте на 28,7% от исходного и составил 70,77 мм Щ. Таким образом, пульсовая оксиметрия в условиях ИВЛ ГГС-10 менее информативна и не отражает истинного состояния газообмена по сравнению с мониторингом рОгтк и рСОгтк.

Адекватность анестезиологического пособия при ИОЛТ(г) определяли на основании показателей уровней глюкозы плазмы крови (19 больных) и гормонов стресса (соматотропный гормон(СТГ) и кортизол - 15 больных). Показатели сравнивали с данными контрольной группы, в которую вошли пациенты, получившие ИОЛТ в условиях обычной вентиляции. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Показатели глюкозы и гормонов стресса в зависимости от метода лечения на

различных этапах исследования

Глюкоза плазмы крови (норма: 4,5-5,5 ммоль/л)

Метод лечения Число больных до операции после интубации травматич иый этап после ИОЛТ(г) конец операции

ИОЛТ 50 4,89±0,52 5,68+0,32 6,32+0,56 6,52+0,48

ИОЛТ(г) 19 4,99+0,39 5,0210,25 5,89+0,41- 5,72±0,38 6,02±0,28

Кортизол (норма: 230-720 ммоль/л)

ИОЛТ 20 427,11 +79,12 401,22 +72,91 508,84 ±83,13 503,69 +71,22

ИОЛТ(г) 15 428,22 +71,11 353,15 +61,23 517,48 +81,33 563,52 +72,35

СТГ (норма: 0,5-5,0 иг/мл)

ИОЛТ 20 3,25+1,12 2,84+1,25 4,79+1,87 4,69±1,90

ИОЛТ(г) 15 3,12±1,20 2,78+1,52 4,15+0,97 4,28±1,12

Анализ свидетельствует, что показатели глюкозы, кортизола и СТГ в группе больных, получавших ИОЛТ(г), на всех этапах исследования находились в пределах физиологических границ и значимо не отличались от показателей у больных контрольной группы на аналогичных этапах.

Таким образом, разработанная методика общего обезболивания при ИОЛТ на основе модифицированной НЛА прошла успешную апробацию в условиях ИВЛ

с вентиляцией гипоксической смесью с 10% кислорода у больных при ИОЛТ(г). Предложенная система мониторинга гемодинамики и газообмена позволяет непрерывно осуществлять контроль состояния больного и обеспечивает безопасность пациента на всех этапах транспортировки, операции, сеанса ИОЛТ(г). Разработанный метод ИОЛТ(г) принципиально возможен, позволяет увеличить однократновысокую дозу лучевой терапии до 25Гр.

В результате разработки метода ИОЛТ(г) получено положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке №97111568/14(012110) от 18.07.97 (приоритет от 08.07.97) "Способ лечения онкологических больных".

Непосредственные результаты лечения.

Осложнений на этапах хирургического вмешательства, транспортировки, во время сеанса ИОЛТне отмечено.

Послеоперационные осложнения имели место у 27,3% больных. Частота послеоперационных осложнений в зависимости от локализации опухоли представлена в таблице 8.

Таблица 8.

Частота послеоперационных осложнений в зависимости от локализации

Группа Число больных Осложнения

абс. %± ш

1 группа 109 34 31,2+4,4

2 группа 31 8 25,8+7,9

3 группа 32 9 28,1+7,9

4 группа 16 1 6,3±6,3

5 группа 6 1 16,7±1б,7

Всего 194 53 27,3+3,2

Во всех группах частота послеоперационных осложнений была примерно одинаковой. Структура послеоперационных осложнений представлена в таблице 9.

Структура послеоперационных осложнений*

Характер осложнения 1 группа (п**=34) 2 группа (п=8) 3 группа (ч=9) 4 группа (ч=1) 5 группа (п=1) Всего (п=53)

Некроз пересаженного лоскута 12 - - 1 13

Нагноение рапы 10 1 3 - - 14

Лпмфорея 7 - - - - 7

Гипертермия 4 2 - - - б

Абсцесс забрюшшшого пространства - 1 2 - - 3

Некроз культи влагалища - 3 - - - 3

Спаечная непроходимость - 1 (1) Г - 2

Токсический гепатит - - 1 - 1

Панкреатит, папкреоиекроз - - 1 (1) - 2

Несостоятельность анастомоза - - (1) - - 1

Инфаркт миокарда (1) - - - - 1

* () указаны осложнения, приведшие к послеоперационной летальности

** п - число осложнений в каждой группе

Структура послеоперационных осложнений при ИОЛТ изучена применительно к каждой локализации злокачественных опухолей.

Из 109 больных 1 группы с опухолями мягких тканей, кожи, молочной железы у 71 (65,1%) использовали только ИОЛТ в дозе 10-25Гр, у 22(20,2%) -предоперационную лучевую терапию в СОД-30-40Гр + ИОЛТ, у 13(11,5%) - ИОЛТ и послеоперационную лучевую терапию СОД-30-50Гр и у 3(2,8%) -

предоперационную + ИОЛТ + послеоперационную лучевую терапию. В этой подгруппе СОД достигала 80-100Гр. Для изучения влияния величины СОД на характер и частоту послеоперационных осложнений имеет значение доза, подведенная предоперационно, поэтому дальнейший анализ проводили в двух подгруппах: ИОЛТ и ФЛТ+ИОЛТ,

Распределение больных 1 группы в зависимости от способа подведения ионизирующего излучения и дозы ИОЛТ представлено в таблице 10.

Таблица 10.

Распределение больных 1 группы в зависимости от способа подведения ионизирующего излучения и дозы ИОЛТ

Локализация опухоли ИОЛТ ФЛТ+ИОЛТ

10-12Гр 15Гр 25Гр 10-12Гр 15Гр 25Гр

Мягкие ткани 12 41 18 7 6 3

кожа 1 10 - - 3 1

молочная железа 3 3 1 - - -

Всего 16 54 19 7 9 4

Хирургические операции с различными вариантами пластического замещения дефекта тканей с использованием микрохирургической техники выполнены у 43,1% больных (47 из 109): 40 - опухоли мягких тканей (первичные -22, рецидивы - 18) и у 7 - опухоли кожи.

Структура послеоперационных осложнений изучена в зависимости от способа подведения ионизирующего излучения, дозы ИОЛТ и характера операции (таблица 11).

Структура послеоперационных осложнений у больных 1 группы в зависимости от способа подведения лозы и характера операции

Осложнение Число больных с осложнениями ИОЛТ (пластика) ФЛТ + ИОЛТ(пластика)

нет есть нет есть

некроз лоскута 12 - 10 - 2

нагноение 10 4 3 2 1

лимфорея 7 5 2 - -

гипертермия 4 1 3 - -

инфаркт . 1 1 - - -

Всего 34 7 15 2 3

Как видно из представленных данных, частота, некроза пересаженного лоскута составляет 25,5% (12 из 47): у 11 - опухоли мягких тканей, 1 - кожи. Из 11 больных опухолями мягких тканей 6 - первичные опухоли, 5 - рецидивы (после неоднократных хирургических вмешательств). Некроз пересаженного лоскута встречался одинаково часто, как при ИОЛТ, так и при ФЛТ + ИОЛТ. Таким образом, не отмечено зависимости частоты некроза от дозы ионизирующего излучения. Вместе с тем выявлена определенная зависимость частоты данного осложнения соответственно от объема удаленных тканей и объема ИОЛТ. Объем удаленных тканей определяли по формуле \Vangermez СИ., нередко используемой для измерения объема опухоли: У=1)(0/2)2х1,5; где V- объем опухоли в см3, Ь-высота опухоли, Ю - диаметр ее основания. Некроз пересаженного лоскута при объеме унесенных тканей <300 см3 отмечен у 3 из 20 (15,0%) больных, при >300 см3 - у 9 из 27 (33,3%) пациентов. Таким образом, частота данного осложнения не

отличается от таковой при аналогичных по объему и методике замещения пластического дефекта без ИОЛТ операциях (Решетов И.В., 1997). Поэтому можно говорить, что негативного влияния ИОЛТ, даже в случаях сочетания ФЛТ и ИОЛТ, на заживление пересаженного лоскута не отмечено.

Вместе с тем, в ситуациях, когда планируются большие по объему пластические компоненты оперативных вмешательств, необходимо помнить о возможном удлинении послеоперационного периода из-за местных осложнений и проводить необходимый объем лучевого лечения до и/или во время операции, т.к. послеоперационная лучевая терапия у этих пациентов откладывается на неопределенный срок и потому утрачивает смысл.

Нагноение операционной раны - осложнение, от которого не застрахована ни одна операция. На всю группу больных это осложнение составило 9,2% (10 из 109), что не отличается от показателей при стандартных хирургических операциях без ИОЛТ с или без элементов пластической хирургии.

Проявления длительной лимфореи у 6,4% (7 из 109), из числа больных, получавших только ИОЛТ без дополнительного предоперационного лучевого воздействия, по-видимому не стоит связывать с ИОЛТ. Это осложнение мы наблюдали только у пациентов, перенесших операции большого объема с пластическим закрытием дефектов ( на конечностях, в паховых и подмышечных областях).

У больных 2 группы (3! человек) раком шейки матки (24), мочевого пузыря (4), прямой кишки(2), яичника (!) использовали ИОЛТ в дозе 12Гр - у 3,15Гр - у 27, 25Гр - у 1.

У 10 из 24 (41,7%) больных раком шейки матки ИОЛТ было дополнено послеоперационной лучевой терапией, у 3(12,5%) - была проведена предоперационная лучевая терапия: у 2 сочетанная в СОД 30 и 50Гр, у 1

внутрмполостная в СОД - 20Гр. В группе с дополнительной ФЛТ перед операцией послеоперационных осложнений не отмечено.

У 3 из 24 (12,5%) больных раком шейки матки после ИОЛТ в дозе 15Гр выявлен некроз культи влагалища. По течению и степени выраженности он не отличался от таковых при тривиальных методиках сочетанной лучевой терапии после операции.

У 9 из 32 (28,1%) больных 3 группы (рак желудка - 20; пищевода - 8; толстой кишки - 4) отмечены послеоперационные осложнения: нагноение раны -3, абсцесс забрюшинного пространства -1, спаечная непроходимость - 1, токсический гепатит -1, панкреатит - 1, несостоятельность анастомоза - 1, спаечная непроходимость - 1. Характер осложнений типичен для операций на брюшной полости. Что касается несостоятельности швов анастомоза, то зона анастомоза ИОЛТ не подвергалась.

г

Из 16 больных раком почки (4группа) осложнение было у 1. Больной оперирован в стадии генерализации с ИОЛТ в дозе 25Гр в условиях гипоксии на ложе удаленной почки. На 5 сутки - гепатит, панкреатит, перешедший в панкреонекроз и приведший к печеночной недостаточности. Оценить вклад ИОЛТ в развитие этого осложнения не представляется возможным. При реализации ИОЛТ зона поджелудочной железы была выведена из поля облучения как и у остальных 15 больных раком почки, у которых послеоперационный период протекал без осложнений.

У 1 из 6 больных 5 группы после краниофасциальной резекции развился некроз пересаженного лоскута, доза ИОЛТ - 15Гр.

Обращают на себя особое внимание больные, у которых отмечена необычная реакция в виде длительно (5-18 суток после операции) существующей гипертермии. Это не значит, что это единственные 6 больных, у которых послеоперационный период сопровождался лихорадкой. Тем не менее в

послеоперационном периоде повышенная температура, как правило, имеет свою причину. Мы столкнулись с явлением, когда у больных не представилось возможным объяснить длительную гипертермию в послеоперационном периоде, которая начиналась и прекращалась "самопроизвольно", без каких-либо видимых причин. Не исключено, что мы встретились с еще не изученной реакцией нормальных тканей на однократновысокую дозу облучения. Эти наблюдения можно сравнить с данными Одарюк Т.С. (1998) и Бердова Б.А. (1997). Аналогичную "беспричинную" лихорадку они описывают у больных раком прямой кишки в случаях, когда пациентов оперировали после предоперационного облучения. Авторы связывают это явление с острой лучевой реакцией клетчатки, которую усугубила операционная травма. Исследования этого феномена будут нами безусловно продолжены.

Независимо от локализации опухоли, при ИОЛТ использовали различные по размеру поля в достаточно широком диапазоне от 25 до 340 см2. В качестве точки отсчета принимали площадь поля 80 см2, как наиболее часто используемую в мировой практике при круглом тубусе с диаметром 10 см (8 = яг2 = 3,14 х 52 = 78,5 см2).

При всех локализациях и различных дозах частота послеоперационных осложнений зависела от площади поля облучения. Данные представлены в таблице 12.

По численному составу группы больных с площадью облучения <80 см2 и >80 см2 одинаковы. Частота послеоперационных осложнений при площади поля >80 см2 составила 35,3%, при площади <80 см2 - лишь 18,5%. Таким образом, - чем

Частота послеоперационных осложнений в зависимости от дозы и площади полей

облучения

Доза Число больных Осложнения

<80 см2 >80 см2

абс. % ±ш абс. % ±ш

10-12Гр 30 3/13 23,1 12,2 7/17 41,2 12,3

15Гр 137 14/66 21,2 5,0 22/71 31,0 5,5

25Гр 27 0/13 _ . 7/14 50,0 13,9

Всего 194 17/92 18,5* 4,1 36/102 35,3* 4,7

* различия показателей статистически достоверны

больше площадь поля при ИОЛТ, т.е. чем больше объем облучаемых тканей, тем выше частота послеоперационных осложнений. При ИОЛТ(г) все осложнения отмечены у больных с площадью поля >80 см2 , а рри площади <80 см2 -осложнений не отмечено. Однако с учетом небольшого числа наблюдений не корректно делать вывод о зависимости частоты послеоперационных осложнений при площади поля >80 см2 от увеличения однократновысокой дозы до 25Гр. Вместе с тем отсутствие осложнений с площадью поля ИОЛТ <80 см2 при дозе 25Гр косвенно свидетельствует об адекватности радиопротекторных свойств гипоксии во время ИОЛТ(г).

Послеоперационная летальность.

Четверо больных (2,1%) умерли в послеоперационном периоде от осложнений: 1 больной - от инфаркта миокарда на 3 сутки после иссечения 2 рецидива опухоли мягких тканей правого бедра; 1 - от двусторонней пневмонии, осложненной легочно-сердечной недостаточностью на 38 сутки после лапаротомии, выполненной в качестве абдоминального этапа лечения рака пищевода, осложненного спаечной тонкокишечной непроходимостью и

нагноением раны; 1 - от печеночной недостаточности, развившейся на фоне тяжелой формы послеоперационного гепатита и панкреатита на 30 сутки после нефрэктомии, выполненной по-поводу рака левой почки; 1 - от сердечно-легочной недостаточности на 5 сутки после гастрэктомии с резекцией диафрагмального сегмента пищевода по-поводу рака желудка, с повторным вмешательством в объеме субтотальной резекции пищевода и еюностомии по-поводу несостоятельности анастомоза.

Отдаленные результаты.

Несмотря на различия в группах по численности наблюдений, локализации, морфологической структуре, степени распространенности опухолевого процесса, мы имеем возможность привести фактические результаты продолжительности жизни больных, получивших ИОЛТ (таблица 13).

Таблица 13.

Продолжительность жизни больных после комбинированного лечения с ИОЛТ*

Группы Число больных Годы наблюдения (%+т)

1 2 3 5

Все больные 187 88,50±2,31 77,83±3,87 72,38±4,99 69,49±5,99

из них по локализациям

мягкие ткани 74 87,50±3,81 79,17±5,84 76,44±б,97 72,8818,56

шейка матки 24 91,11±5,79 86,19±7,94 81,12±10,35 81,12±10,35

желудок 19 77,14±9,52 57,86±15,56 51,05±21,20 -

почка 11 90,91±6,84 - 90,91±7,41 -

"■расчет показателей выживаемости проводили кумулятивным методом

Отдаленные результаты изучены у 74 из 87 больных с опухолями мягких тканей. Из анализа исключены: 7 пациентов с экстраабдоминальными десмоидами, 3 - лечение которых проводили по-поводу метастазов опухолей мягких тканей, 3 -первично-множественными опухолями.

Из 74 больных саркомами мягких тканей у 35(47,3%) лечение проводили по-поводу первичных опухолей, у 39(52,7%) - рецидивов.

Из 35 Сольных с первичными саркомами мягких тканей у 26 опухоли локализовались на конечностях, у 9 - на туловище. Из них у 46,2% (12 из 26) с локализацией опухоли на конечности при традиционном подходе вариантом радикального лечения могла быть только ампутация. За счет ИОЛТ у всех пациентов удалось выполнить органосохранные и функционально щадящие операции. В результате в 100% наблюдений сохранена конечность, функциональную возможность возвращения к прежней работе получили 7 (58,3%) больных. У 1 больной в процессе лечения выявлены 2 единичных метастаза в легкие, по-поводу чего проводили химиолучевое лечение. Достигнута полная резорбция метастазов. Больная жива более Шлет.

t

Показатель 5-летней продолжительности жизни составил 80,62%+5,06.

Комбинированное лечение с ИОЛТ проведено у 39 больных с рецидивами сарком мягких тканей: 1-го рецидива - 23,2-го - 9, 3-го - 4, 4-го - 2 и 7-го - I. У 24 из них ИОЛТ предшествовали хирургические операции, в ряде случаев многократные, у 15 - комбинированное лечение с пред- или послеоперационной лучевой терапией.

Локализация опухоли па конечности отмечена у 25, на туловище - у 14 пациентов. У всех 25 больных удалось выполнить комбинированное лечение с ИОЛТ и операциями с элементами микрохирургической техники. За счет ИОЛТ у всех 25 удалось сохранить функционирующую конечность.

5 - летняя выживаемость составила 66,25+14,21.

Из 84 больных с опухолями мягких тканей рецидивы после комбинированного лечения с ИОЛТ выявлены у 15(17,9%) . Из них на 1-м году

наблюдения у 6, на 2-м году - у 4, на 3-м году - у 2, на 4-м - у 2 и на 6-м - у I больного. В 14 наблюдениях из 15 рецидив выявлен вне поля облучения и только у 1 - локализовался в зоне ИОЛТ. Анализ показал, что причиной рецидива послужил неадекватный (по объему) хирургический доступ, и как следствие, формирование и реализация неадекватного объема ИОЛТ. Наиболее вероятная причина рецидива, наряду с нерадикальным характером вмешательства и недостаточной дозой в поле ИОЛТ, может быть связана с неадекватным выбором толщины болюса и энергии электронов.

Из 15 больных с рецидивами прослежены 10: у 7 проведено повторное комбинированное лечение с ИОЛТ(3 наблюдаются более 3-х лет без признаков болезни, 4 умерли на 1-3 году от метастазов без рецидива), у 2 - комбинированное лечение без ИОЛТ (наблюдаются более 2-х лет без признаков рецидива), у 1 -хирургическое лечение (жив 1,5 года). У 5-ти пациентов, у которых рецидив совпал с выявлением отдаленных метастазов - полихимиотерапия.

Из 24 больных раком шейки матки рецидив опухоли выявлен у 1(4,2%) больной через 8 месяцев после лечения. На наш взгляд, причиной рецидива послужила неадекватно выбранная энергия и несбалансированная толщина болюса, что снизило реальную дозу ИОЛТ на 64%: вместо запланированных 15Гр на культю влагалища и парацервикальную клетчатку реально было подведено 5,4Гр, что явно недостаточно для достижения стойкого локального эффекта. По-поводу рецидива была проведена сочетанная лучевая терапия и 2 курса полихимнотерапии, получена полная резорбция. Больная жива 3 года после лечения без признаков рецидива и метастазов.

Из анализа продолжительности жизни больных раком почки исключены 4 пациента: 2 - с наличием отдаленных метастазов на момент операции; 2-е первично-множественными опухолями. Расчет выживаемости проводили у 11

пациентов: III стадией - 7, II - 4. Ни у одного больного в сроки наблюдения от 2 до 4 лет местных рецидивов не выявлено. Несмотря на немногочисленную группу наблюдений, результаты ИОЛТ у больных раком почки обнадеживают.

У больных раком желудка из анализа продолжительности жизни исключена пациентка с распространенной лимфомой желудка, расчет показателей выживаемости мы проводили на 19 больных: III ст. - 14, II ст. -3, I ст. - 2. Ввиду небольшого числа наблюдений оценка результатов преждевременна. Можно только заметить, что они подобны таковым при комбинированном лечении с ФЛТ.

При сроке наблюдения от 1 до 12 лет за больными, перенесшими комбинированное лечение с ИОЛТ в различных дозах и в сочетании с ФЛТ у 7 больных мы в течение 1 года после неосложненного раннего послеоперационного периода выявили изменения нормальных тканей: неврить^периферических нервов -3, позднее нагноение послеоперационного рубца - 4.

Из 3-х пациентов с невритами двое получили дозу 15Гр, один - 12Гр, без дополнительной ФЛТ. Все три операции без пластических компонентов. В зону ИОЛТ у 2 был включен седалищный нерв, у 1 -периферические нервы голени. Нельзя исключить, что причиной невритов было подведение однократновысокой дозы при ИОЛТ. Эти наблюдения настораживают и нацеливают на разработку мер возможной профилактики.

У 4 (2,1%) больных мы встретили своеобразные изменения нормальных тканей в зоне воздействия в виде вторичного нагноения операционной раны через 4 - б месяцев после выписки. Доза ИОЛТ у 3 - 15Гр, у I ИОЛТ(г) - 25Гр, без дополнительной ФЛТ. У двоих площадь поля была <80 см2 и у двоих >80 см2. У троих операции выполнены без пластики и у одного - с аутодермопластикой. В

качестве причины только одна больная отмечает травму. Полученные данные свидетельствуют о скрытых лучевых повреждениях, не позволяют пока сделать какие-либо выводы и требуют накопления клинического материала.

Следует подчеркнуть, что все поздние осложнения не носили фатального характера, не привели к дополнительной инвалидизации и поддавались медикаментозной курации. Эпителизация наступила черз 1-7 месяцев. При сроках наблюдения от 1 до 10 лет они существенно не повлияли на качество жизни пациентов.

В заключение считаем необходимым определить свое отношение к вопросу о показаниях к ИОЛТ. До тех пор, пока не будут открыты альтернативные варианты лечения и скальпель по-прежнему будет участвовать в лечении онкологических больных, все операции по-поводу местнораспространенных опухолевых процессов следует выполнять с ИОЛТ. Реализация этой идеи станет основной для ИОЛТ проблемой XXI века. Безусловно, сегодня это также трудно представить, как 100 лет назад поверить в реальность современной лучевой терапии.

ВЫВОДЫ

1. Разработан принципиально новый вариант комбинированного лечения больных злокачественными опухолями, заключающийся в подведении к заданной мишени однократновысокой дозы ионизирующего излучения во время операции. Интраоперационная лучевая терапия позволяет подвергать прицельному лучевому воздействию ложе опухоли с зоной субклинического распространения, максимально исключая из объема мишени окружающие нормальные ткани.

2. Создана комплексная система технологического, методологического и методического обеспечения ИОЛТ на отечественном ускорительном комплексе "Микротрон-М": бестубусный способ формирования электронного пучка,

который позволяет использовать фигурные поля различной конфигурации под визуальным контролем п исключает стерилизацию дополнительного оборудования; оригинальный вид транспортировки больного под наркозом из операционной в процедурный зал и обратно, дистанционный наркоз, безопасность которого обеспечена непрерывным мониторингом основных функций организма на всех этапах метода.

3. Разработаны методики определения адекватного объема и способов формирования полей облучения у больных раком желудка, пищевода, шейки матки, почек, опухолями мягких тканей и др.; определен уровень рациональной дозы для ИОЛТ.

4. Показана принципиальная возможность сочетания у одного больного ИОЛТ с наружным облучением пред, после либо пред и после операции, что

I

позволяет существенно увеличить суммарную очаговую дозу до уровня 80-100Гр, нереального при традиционных способах лучевой терапии, без повреждения нормальных тканей с повышением удельного веса органосберегающего лечения при местнораспространенных опухолевых процессах.

5. Разработанный метод ИОЛТ позволяет подвести радикальные дозы ионизирующего излучения к зонам, локализация которых, вблизи критических органов, препятствует подведению таковой методом наружного облучения.

6. ИОЛТ в дозе 15-20Гр, как самостоятельный вариант лучевого воздействия и в сочетании с ФЛТ (СОД-30-50Гр), не утяжеляет послеоперационного периода: частота и структура послеоперационных осложнений не отличается от таковых после самостоятельного хирургического лечения или комбинированного с предоперационным облучением в общепринятых СОД (30-40Гр) применительно к локализации опухоли и характеру оперативных вмешательств.

7. Для селективной защиты нормальных тканей, при применении однократных доз электронов свыше 15Гр, разработан и апробирован у 27 больных новый вариант интраоперационного облучения с использованием гипоксии -ИОЛТ(г). Доказана возможность достижения радиопротекторного уровня гипоксии в нормальных тканях (рОз 27-37 мм при ИВЛ газовой смесью с 10% содержанием кислорода в условиях наркоза. Использование интраоперационного облучения в условиях гипоксии позволяет повысить однократную дозу до 25Гр без увеличения частоты и тяжести послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с ИОЛТв дозах 10-15Гр.

8. Использование ИОЛТ расширяет возможности органосберегающего лечения у больных саркомами мягких тканей. При наличии противопоказаний к наружному облучению вследствие выраженных трофических изменений нормальных тканей, особенно при рецидивах после хирургического, комбинированного и лучевого лечения, ИОЛТ является единственным способом подведения дозы ионизирующего излучения. За счет ИОЛТ у всех больных саркомами мягких тканей удалось сохранить функционирующую конечность. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила: при первичных опухолях - 80,6%, при рецидивных - 66,3%.

9. ИОЛТ обеспечивает стойкий локальный контроль у больных раком почки: в сроки наблюдения от 1 до 4 лет ни у одного из 11 больных не было выявлено местного рецидива болезни.

10. ИОЛТ показана при местнораспространенных опухолевых процессах у больных опухолями мягких тканей, раком желудка, пищевода, шейки матки, почек, и др.

II. Адаптация ИОЛТ к отечественной радиотерапевтической технике последнего поколения способствует широкому внедрению метода в практику онкологических диспансеров.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Киселева Е.С., Квасов В.А., Рахманин Ю.А., Бойко А.В., Черничсико А.В., Пономарева И.В., Русаков И.Г. Интраоперационное облучение на пучках электронов различных энергий при некоторых локализациях злокачественных новообразований. //Тез.докл. на VI Всероссийском конгрессе рентгенологов и радиологов, Самара, май 1992г.

2.Чиссов В.И., Киселева Е.С., Бойко А.В., Квасов В.А., Рахманин Ю.А., Черниченко А.В., Русаков И.Г., Пономарева И.В. Интраоперационная лучевая терапия пучками электронов различных энергий при некоторых локализациях злокачественных опухолей. //Тез. док. на конф. "Современные достижения медицинской радиологии", -Ленинград, 1993.

З.Чнссов В.И., Бойко А.В., Черниченко А.В., Квасов В.А., Киселева Е.С., Дарьялова СЛ., Демидова Л.В., Осипов» Н.А., Допскова Ю.С., Русаков И.Г., Демидов В.П., Новикова Е.Г., Мамонтов А.С., Вашакмадзе Л.А., Решетов И.В. Комбинированное лечение первичных и рецидивных злокачественных опухолей ряда локализаций с интраоперационной лучевой терапией. //Тез.докл. IX съезд онкологов Украины, 1994. >

4.Chernichenko A.V., Chissov V.I., Boiko A.V., Darialova S.L., Kiseliova E.S., Kvasov V.A., Ponomariova I.V. Intraoperative Radiation Therapy in the Treatment of Malignant Tumors. //Abstracts of the 5-th International IORT Symposium. September 18-21, 1994, Lyon, France. Hepato-Gastroenterology.-1994.-41.

5.Yarmonenko S.P., Chernichenko A.V., Chissov V.I., Boiko A.V. et al. Intraoperative Hypoxyradiotherapy. Experimental Approaches, Clinical Application. //Abstracts of the 5-th International IORT Symposium. September 18-21, 1994, Lyon, France. Hepato-Gastroenterology.-1994.-41.

6.Бойко А.В., Черниченко А.В., Чиссов A.B., Дарьялова СЛ., Квасов В.А., Осипова Н.А., Донскова IO.C. Первый отечественный опыт интраоперационной лучевой терапии(ИОЛТ) в МНИОИ им.П.А,Герцена - итоги девятилетнего исследования. //Тез.докл. VIII республиканской научно-практической конференции по актуальным вопросам диагностики и лечения злокачественных новообразований. Казань, 1995,С. 135-136.

7.Бойко А.В., Черниченко А.В., Чиссов В.И., Осипова Н.А., Донскова Ю.С., Квасов В.А. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) в МНИОИ им.П.А.Герцена. В кн.."Высокие технологии лучевой терапии злокачественных новобразований", Сб.науч.труд.конфер.26-28 сентябряЧелябинск,1995,С.5-6. 8.Чиссов В.И., Черниченко А.В., Осипова Н.А., Киселева Е.С. Оригинальные подходы к разработке интраоперационной лучевой терапии. // Доклад на Четвертой (LXV1I) сессии общего собрания РАМН 4-7 апреля 1995г.

9.Черниченко А.В., Чиссов В.И., Осипова Н.А., Бойко А.В., Донскова Ю.С., Ветшева М.С. Интраоперационная гипоксирадиотерапия - первый опыт в мировой практике. //Тез.докл. 1У Всероссийского съезда онкологов "Проблемы современной онкологии".Ростов-на-Дону, 1995,т.2, С.242-243.

Ю.Черниченко A.B., Чиссов В.И., Осипова H.A., Бойко A.B., Донскова Ю.С., Ветшева М.С. Интраоперационная гипоксирадиотерапия(ИОГРТ)-первый опыт в мировой практике. //Вопр.онкол.,-1995,- т.41, N2, - С.68.

11.Бойко A.B., Черниченко A.B., Чиссов В.И., Осипова H.A., Дарьялова СЛ., Демидова JI.B., Новикова Е.Г., Вашакмадзе Л.А., Решетов И.В., Мамонтов A.C., Русаков И.Г., Донскова Ю.С. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) -прошлое, настоящее, будущее. //В сб.'."Новые технологии в радиационной медицине" ,С-Петербург,15-16 ноября 1995.

12.Черниченко A.B., Бойко A.B., Осипова H.A., Донскова Ю.С. Первый опыт использования интраоперационной гипоксирадиотерапии в клинике. //Медицинская физика, -1995,- N2, -С.75

13.Boiko А.V., Chernichenko A.V., Chissov V.l., Kvasov V.A. Intraoperative radiation therapy in P.A.Ghertsen Oncological Institute: reality and perspectives. H Abstracts of 6th International IORT Symposium, San Francisco, September 22-25, 1996. 14.Черниченко A.B., Бойко A.B., Осипова H.A., Донскова Ю.С., Лрмоненко С.П., Вайнсон A.A., Кассиль В.Л., Тимошенко В.В. Методические аспекты интраоперационной гипоксирадиотерапии в клинике. //Мед.радиол. и рад.безоп., 1996, №3, С.42-47.

15.Чиссов В.И., Бойко A.B., Черниченко A.B., Квасов В.А., Осипова H.A., Демидова Л.В., Новикова Е.Г., Решетов И.В., Русаков И.Г., Вашакмадзе Л.А., Мамонтов A.C. Перспективы интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) в лечении онкологических больных. // Тезисы в материалах VII Всероссийского конгресса рентгенологов и радиологов. Вестник рент, и радиол., 1996, N4, С. 135136.

16.Бойко A.B., Чиссов В.И., Черниченко A.B., Квасов В.А., Дарьялова С.Л. Интраоперационная лучевая терапия: реальность и перспективы. //Российский онкологический журнал, 1996,N3,С. 15-19.

П.Черниченко A.B., Чиссов З.И., Бойко A.B., Квасов В.А. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) - новая идеология комбинированного лечения. //Тезисы в материалах 1-го съезда онкологов СНГ, 1996, -Т.2, С.617.

18.Чиссов В.И., Бойко A.B., Черниченко A.B., Осипова H.A., Квасов В.А., Донскова Ю.С. Интраоперационное облучение - расширение возможности лучевой терапии. //Актуальные вопросы онкологии (м-лы межд.симпоз.), С.Петербург, 1996,-С.263-264.

19.Boiko А.V., Chernichenko A.V., Chissov V.l., Kvasov V.A. IORT in P.A.Ghertsen Oncological Institute: Reality and Perspectives. //Frontiers of Radiation Therapy and Oncology, Vol.31, Karger, 1997, P.80-83.

20.Бойко A.B., Новикова Е.Г., Демидова Л.В., Черниченко A.B., Квасов В.А. Интраоперационная лучевая терапии (ИОЛТ) при лечении рака шейки матки //В кн.: Медицинская физика - 97, Новые технологии в радиационной онкологии, Обнинск, 1997, С.4-5.

21.Дрошнева И.В., Бойко A.B., Дарьялова С.Л., Черниченко A.B., Рахманин Ю.А. Интраоперационная лучевая терапии (ИОЛТ) в лечении рецидивов сарком мягких тканей конечностей //В кн.: Медицинская физика - 97, Новые технологии в радиационной онкологии, Обнинск, 1997, С.7.

22.Черниченко A.B. Радиомодификация при интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) //В кн.: Медицинская физика - 97, Новые технологии в радиационной онкологии, Обнинск, 1997, С.55.

23.Чиссов В.И., Бойко A.B., Осипова H.A.. Черниченко A.B., Ветшева М.С., Донскова Ю.С. Способ лечения онкологических больных. //Положительное решение на получение патента, заявка №97111568/14(012110) от 18.07.97