Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эффективность комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований различных локализаций

На правах рукописи

НЕЧИТАЙЛО МАКСИМ НИКОЛАЕВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ С ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ И ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИЕЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ

14. 00. 14 — онкология 14. 00. 19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2005

Работа выполнена в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

Научные руководители: доктор мед. наук, профессор

Мусабаева Людмила Ивановна

доктор технических наук

Лисин Валерий Андреевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук доктор мед. наук, профессор

Тузиков Сергей Александрович Завадовская Вера Дмитриевна

Ведущая организация: Новосибирская государственная медицинская академия

Защита состоится « »

2005 года, в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5)

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Евтушенко В.А.

ж-H

Ш9

imoos

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время в связи с приоритетным направлением в онкологии - органосохраняющего метода лечения возрастающую роль играет лучевая терапия для интенсификации воздействия на «ложе» удаленной опухоли (Чиссов В.И., 1999; Канаев C.B., 2004; Noyes R.D. et al 1992).

За последнее десятилетие в клинической радиологии получил распространение комбинированный метод лечения с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). Анализ первичных клинических испытаний с ИОЛТ показывает, что метод имеет право на существование в лечении онкологических больных (Черниченко A.B. и соавт., 1996; Зырянов Б.Н. и соавт., 1998). Наибольший опыт применения ИОЛТ накоплен в клиниках Японии и США при хирургических вмешательствах по поводу рака желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, забрюшинных сарком и других локализаций (Abe M., 1984; Roussel A. et al., 1994). Получены обнадеживающие отдаленные результаты пробных клинических испытаний, которые показывают увеличение безрецидивного периода у больных с различными локализациями злокачественных новообразований (Бойко A.B. и соавт., 1996; Дарьялова С.Л. и соавт., 2000; DiWen Zeng et al, 1998). В подавляющем большинстве клинических ситуаций однократная доза менее 15-20 Гр не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий (Calvo F., 1991; Stöckle Е. et al., 1994).. Превышение дозы ИОЛТ 20 Гр нередко приводит к осложнениям, в связи с чем на V Международном симпозиуме по интраоперационной лучевой терапии в Лионе (Франция, 1994 г.) была принята резолюция, в которой рекомендовано использование 20 Гр в качестве максимальной дозы. Чаще всего, интраоперационное облучение сочетается с предоперационным или послеоперационным курсами дистанционной гамма-терапии (ДГТ), особенно в тех случаях, когда абластичность выполненной операции вызывает сомнение. Применение однократной дозы ИОЛТ 20 Гр с дополнительной дистанционной гамма-терапией в СОД 40-50 Гр без расчета курсовой дозы на очаг - мишень приводит к возрастанию частоты лучевых повреждений нормальных тканей, располагающихся по ходу пучка быстрых электронов (Мусабаева Л.И., Тюкалов Ю.И. и др., 1998; Gunderson L.L. et al, 1993).

Проводимые исследования эффективности ИОЛТ в комбинации с ДГТ требуют, как и в случае самостоятельной гамма-терапии, контроля за поглощенной дозой ионизирующего излучения в нормальных тканях. Возможность применения модифицированной математической модели ВДФ для оценки допустимых однократных доз при ИОЛТ и в сочетании с ДГТ была показана в работе Лисина В.А. (1997).

Проведенные исследования свидетельствуют о большом интересе в мире к проблеме комбинированного лечения злокачественных новообразований с ИОЛТ и ДГТ. Однако многие вопросы остаются не решенными. Не уточнены показания к применению смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), объемы облучаемых тканей. Актуальной проблемой является

определение оптимальной величины курсовой дозы при сочетании ИОЛТ и ДГТ в рамках применения модифицированной математической модели ВДФ. Не изучена эффективность комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ при различных локализациях злокачественных новообразований и уровень лучевых повреждений за пятилетний период наблюдения.

Цель исследования. Изучить эффективность комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей.

Задачи:

1. Определить показания к применению ИОЛТ и ДГТ при комбинированном лечении злокачественных новообразований области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей;

2. Определить средние показатели курсовых доз смешанного облучения при комбинированном лечении местно-распространенных форм злокачественных новообразований указанных локализаций;

3. Дать клиническую оценку эффективности применения смешанного курса облучения (ИОЛТ и ДГТ) в зависимости от величины показателей фактора ВДФ;

4. Изучить пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных с злокачественными новообразованиями указанных локализаций при комбинированном методе лечения с применением ИОЛТ и ДГТ;

5. Изучить уровень отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов при комбинированном лечении с применением ИОЛТ и ДГТ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Предложенные радиобиологические и клинические критерии планирования интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии позволяют применить оптимальные режимы смешанного облучения на основе модифицированной математической модели ВДФ;

2. Величина суммарной курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) в показателях фактора ВДФ не должна превышать 100 - 120 усл. ед. при комбинированном лечении больных злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей;

3. Комбинированное лечение с использованием смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) является эффективным методом лечения злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей, так как достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость в сравнении со стандартным методом лечения.

Научная новизна. Впервые дана клиническая оценка разработанной методике планирования смешанной лучевой терапии (интраоперационная лучевая терапия и дистанционная гамма-терапия) в рамках применения модифицированной математической модели ВДФ при комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей. Впервые определены величины курсовых доз смешанного облучения для злокачественных новообразований указанных локализаций. Установлено повышение уровня лучевых повреждений у больных злокачественными новообразованиями отдельных локализаций в случаях превышения толерантности нормальных тканей по показателям фактора ВДФ свыше 100—120 усл. ед. Дана оценка эффективности комбинированного лечения с интраоперационной лучевой и дистанционной гамма-терапией местно-распространенных злокачественных новообразований по критерию пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных опухолями головы и шеи, легких и мягких тканей в сравнении со стандартными методами лечения.

Практическая значимость. Проведена клиническая апробация комбинированного метода лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных со злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, полости рта, легких и сарком мягких тканей. Определены показания для проведения смешанной лучевой терапии с ИОЛТ и ДГТ. Для профилактики лучевых повреждений нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ не рекомендовано превышать величину суммарной курсовой дозы смешанного облучения в показателях фактора ВДФ 100 — 120 усл. ед. Разработанная методика комбинированного лечения с применением оптимальных курсовых доз смешанного облучения местно-распространенных форм злокачественных новообразований рекомендована для лечебных учреждений онкологического профиля, в которых проводится интраоперационная лучевая терапия. Издано пособие для врачей -онкологов, радиологов, медицинских физиков: «Радиобиологические критерии планирования интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов (2001, 2005), на конкурсах молодых ученых, Томск, (2002, 2003), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака легкого», Кемерово, (2003), на VII Российском онкологическом конгрессе, Москва, (2003), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии», Красноярск, (2004), на Российской научно-практической конференции посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, (2004), на Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии», Москва, (2005). Результаты исследования опубликованы в

20 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати, пособие для врачей, утвержденное на секции по онкологии УС Минздрава РФ 30.10.2003 г. Получен патент РФ №2192290 от 10.11.2002 г. на изобретение «Способ лечения рака дна полости рта».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 198 источников, в том числе 129 отечественных и 69 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 31 рисунком.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее исследование включено 284 пациента со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких, мягких тканей, которым с 1993 по 2003 год в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. Среди больных мужчин было 196 (69 %), женщин - 88 (31 %). Средний возраст составил 51 ± 2,2 года. Распространенность опухоли у всех больных соответствовала III стадии заболевания. Из них 169 больным осуществлялась клиническая апробация нового метода лечения: комбинированное лечение с проведением интраоперационной лучевой терапии быстрыми электронами энергией 6 МэВ и дополнительной дистанционной гамма - терапией на аппарате «Рокус-М». Остальные 115 больных составляли контрольные группы. Больные контрольных групп получали комбинированное лечение со стандартными курсами послеоперационной ДГТ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН за тот же период наблюдения.

Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ назначалось больным после установления диагноза, подтвержденного морфологическим исследованием, при отсутствии противопоказаний для проведения операции.

Клинические показания для проведения дополнительной к ИОЛТ дистанционной гамма - терапии (ДГТ): местно-распространенные формы злокачественных новообразований; выраженная опухолевая инфильтрация в окружающие ткани; мультицентричность опухолевых очагов; необходимость повышения величины курсовой дозы смешанного облучения в случаях условного радикализма операции. Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ противопоказано больным из - за нерезектабельности опухоли, ее распада или тяжелых сопутствующих заболеваниях пациента.

Методика радиобиологического планирования осуществлялась у каждого больного перед началом комбинированного лечения с расчетом однократной дозы ИОЛТ на «ложе» опухоли после её удаления. Кроме того, проводился расчет суммарной очаговой дозы дистанционной гамма-терапии и курсовой дозы в показателях фактора ВДФ.

Технология метода. Интраоперационная лучевая терапия проводилась непосредственно в операционной на малогабаритном импульсном бетатроне МИБ - 6Э с выведенным пучком электронов средней энергией 6 МэВ.

Бетатрон МИБ - 6Э укомплектован коллиматорами, изготовленными из сплава алюминия с прямыми и скошенными тубусами различных размеров: с диаметром 3,5 см и в виде эллипса 4x7 см, 7x11 см, при помощи которых обеспечивалось формирование полей облучения различной конфигурации и площади. Интраоперационная лучевая терапия проводилась на «ложе» удаленной опухоли и в зонах, где опасность возникновения рецидивов была велика. Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ осуществлялось в двух вариантах:

1) ИОЛТ после перерыва дополнялась ДГТ;

2) На первом этапе проводили предоперационную ДГТ, за которой следовала операция с ИОЛТ.

Суммарное значение фактора ВДФ рассчитывали по формулам, представленным в работе (19).

Методика проведения лучевой терапии. По методике лучевого лечения все больные были разделены на четыре основные группы:

Опухоли полости носа и околоносовых пазух. В первой группе проведено комбинированное лечение 60 больным злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух. В основной группе 40 больных получили на первом этапе предоперационную дистанционную гамма-терапию в режиме: РОД 3,0 Гр, пять фракций в неделю, СОД 38 - 44 Гр по изоэффекту стандартного курса облучения. Гамма-терапия проводилась с двух перпендикулярных полей: прямого и под углом 90 размером от 6 х 6 см до 8 х 10 см в зависимости от объема патологического очага. Через 1-20 суток больным выполнялось оперативное вмешательство с ИОЛТ в однократной дозе 8 - 12 Гр (медиана 10 Гр). Курсовая доза в очаге мишени составила 65 - 76 изоГр (медиана 67 изоГр). Контрольная группа состояла из 20 больных.

Рак слизистой полости рта - II группа. Комбинированное лечение проведено 64 больным раком слизистой полости рта. К исследуемой группе относились 34 пациента, которым применялось оперативное вмешательство с ИОЛТ и ДГТ. У 34 больных осущес!влено комбинированное лечение с ИОЛТ однократной дозой 8 - 14 Гр (медиана 10 Гр). После операции через 13 - 55 дней на область удаленной опухоли назначался послеоперационный курс дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме облучения с двух встречных полей размерами от 10 * 6 см до 10 * 10 см, пять раз в неделю, СОД 20 - 46 Гр. Курсовая доза в очаге - мишени составляла 34 - 64 ичоГр (медиана 50 изоГр), показатели ВДФ 56,6 - 106,6 усл. ед. Контрольная группа - 30 больных.

Немелкоклеточный рак легкого - III группа. Комбинированное лечение проведено 85 больным с немелкоклеточным раком легкого. В основную группу вошло 45 человек, которым проведено комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. На зоны регионарного метастазирования проводилась интраоперационная лучевая терапия однократной дозой 10 Гр или 15 Гр. После операции через 14 - 78 дней проводился стандартный курс

дистанционной гамма-терапии, с двух встречных полей размерами от 10 х 15 см до 12 х 15 см, СОД 20 - 45 Гр. Курсовая доза в очаге - мишени составила 38 - 72 изоГр (медиана 60 изоГр), показатели ВДФ 63,3 - 120 усл. ед. Контрольная группа - 40 больных.

Саркомы мягких тканей - IV группа. Под наблюдением находились 75 больных саркомами мягких тканей. В основную группу вошло 50 человек, которым проведено комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. На первом этапе выполнялась условно-радикальная операция: широкое иссечение опухоли. Всем больным на «ложе» удаленной опухоли проводилась интраоперационная лучевая терапия однократной дозой 20 Гр. Через 12-70 дней после операции назначался стандартный курс ДГТ, с двух встречных полей, размерами от 6 х 8 см до 16 х 18 см, СОД 20 — 60 Гр. Курсовая доза в очаге - мишени составляла 60 - 90 изоГр (медиана 75 изоГр), показатели ВДФ 100 - 150 усл. ед. В контрольной группе - 25 пациентов.

Во всех контрольных группах дистанционная гамма-терапия проводилась в послеоперационном периоде в режиме: РОД 2,0 Гр, пять фракций в неделю, СОД 40 - 45 Гр.

Таблица 1

Характеристика комбинированного метода лечения с ИОЛТ и ДГТ

у больных в зависимости от локализации опухоли

Группы больных N = 284 Основная группа Локализация опухоли Комбинированный метод лечения Курсовая доза смешанного облучения

I этап лечения II этап лечения

I п = 60 п = 40 Полость носа и околоносовые пазухи ДГТ 38—44 изоГр Операция с ИОЛТ 8 - 12 Гр 60-76 изоГр (медиана 67 изоГр)

II п = 64 п = 34 Слизистая полости рта Операция с ИОЛТ 8 - 14 Гр ДГТ 20 - 46 Гр 34-64 изоГр (медиана 50 изоГр)

III п = 85 п = 45 Легкие Операция с ИОЛТ 10 и 15 Гр ДГТ 20 - 45 Гр 38-72 изоГр (медиана 60 изоГр)

IV п = 75 п = 50 Мягкие Ткани Операция с ИОЛТ 20 Гр ДГТ 20 - 60 Гр 60-90 изоГр (медиана 75 изоГр)

Как следует из табл. 1, только в группе 40 больных с опухолями полости носа и основных пазух на первом этапе лечения проводилась дистанционная гамма-терапия в режиме среднего фракционирования дозы: РОД ~ 3 Гр, пять раз в неделю, 10-12 фракций, СОД 30 - 36 Гр (38 - 44 Гр по

изоэффекту), а затем следовала операция с ИОЛТ, однократную дозу которой рассчитывали по формуле. Во всех остальных группах на первом этапе выполнялась операция с ИОЛТ, а дистанционная гамма-терапия проводилась через определенный промежуток времени. Площадь очага-мишени соответствовала области «ложа» удаленной опухоли.

Критерии оценки эффекта. Основными критериями оценки эффективности комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией являлись показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости и уровень поздних лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов. За указанный пятилетний срок наблюдения прослежены 235 (82,7 %) из 284 наблюдаемых больных с различными локализациями злокачественных новообразований.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с помощью пакета программ «STATIST1CA for Windows» фирмы Stat Sofort версия 6.0, путем вычисления критерия t Стъюдента и показателя соответствия % Пирсона. Показатели выживаемости больных рассчитывались с помощью моментного метода Kaplan - Meier. Достоверность различий определялась по непараметрическому критерию Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Показатели курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций.

С помощью модифицированной математической модели ВДФ проводили расчет однократной дозы ИОЛТ и курсовых доз смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении 169 пациентов со злокачественными новообразованиями полости носа и околопосовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей. В зависимости от выявленных особенностей в показателях курса облучения нами были выделены подгруппы больных в каждой из четырех исследовательских групп. Так у 27 (67,5 %) больных опухолями полости носа и околоносовых пазух основной группы длительность перерыва с момента окончания курса Д1Т до операции с ИОЛТ составляла в среднем - 10 дней, а у 13 (32,5 %) больных - 20 дней. При этом однократная доза ИОЛТ у всех больных в среднем равнялась 10 Гр. Показатели курсовой дозы смешанного облучения у больных с различной длительностью перерыва были практически равны: 66 ±1,1 изоГр и 63 ± 1,6 изоГр, показатели фактора ВДФ - 110 ± 0,2 и 105 ± 0,4 усл. ед.

Больные второй исследовательской группы (рак слизистой полости рта) распределялись на две подгруппы в зависимости от величины суммарной курсовой дозы. При этом, средняя величина однократной дозы

ИОЛТ была равной 10 Гр, а доза послеоперационного курса ДГТ у 16 больных - 26 Гр, у 18 больных - 40 Гр. Средняя величина курсовой дозы у больных в подгруппах равнялась 42 ± 0,8 изоГр и 55 ± 1,8 изоГр, показатели фактора ВДФ - 72,7 ± 1,3 и 91,3 ± 1,7 усл.ед.

В отличие от двух первых групп, при немелко клеточном раке ли кого у больных основной группы, ИОЛТ проводилась разной однократной дозой: 10 Гр (12 больных) и 15 Гр (33 больных), или по изоэффекту 24,8 Гр и 46 Гр стандартного курса фотонной терапии. При этом, величина суммарной курсовой дозы составляла 47 ± 2,3 изоГр и 60 ± 0,7 изоГр в 1 и II подгруппе соответственно, а показатели фактора ВДФ - 78 ± 0,8 и 100 ± 1,1 усл. ед.

В четвертой исследовательской группе у больных саркомами мягких тканей однократная доза ИОЛТ 20 Гр (72 изоГр) была одинаковой для всех больных. Различие имелось по суммарной дозе ДГТ: у 15 (30 %) из 50 больных СОД гамма-терапии в среднем составляла 24 ± 2,8 Гр, курсовая доза - 66 Гр по изоэффекту, ВДФ 110 ± 2,1 усл. ед. В 35 (70 %) случаях СОД гамма-терапии равнялась 38 ± 1,8 Гр, курсовая доза - 81 Гр гю изоэффекту, ВДФ - 135 ± 1,1 усл. ед. Длительность перерыва от момента окончания операции с ИОЛТ до начала проведения послеоперационной ДГТ была одинаковой - 26 и 28 суток.

Таким образом, в результате проведенных расчетов определены средние величины курсовых доз для каждой локализации злокачественных новообразований в четырех основных.

Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований различных локализаций

Опухоли полости носа и околоносовых пазух. В основной группе пятилетняя общая выживаемость больных составила 65 ± 6,7 % (26 из 40 пациентов). В контрольной фуппе - 45 ± 4,5 % ( девять из 20 пациентов). Данные различия статистически достоверны (р < 0,05). Показатели общей выживаемости у больных I группы представлены на рис. 1.

У больных основной группы пять лет без признаков местного рецидива жили 25 из 40 человек (62,5 ± 7,2 %), в группе контроля - семь из 20 больных (35 А 4,8 %). Различия статистически значимы (р < 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости представлены на рис.2. Общее количество выявленных рецидивов после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в основной группе за пять лет составило 37,5 ± 4,2 % (15 из 40 больных), в контрольной группе - 65 ± 5,3 % (13 из 20 больных) (р < 0,05). Анализ общей и безрецидивной выживаемости у больных первой группы с различной длительностью перерыва между этапами лучевого лечения достоверного различия в показателях не выявил.

-основная, п=40, СОД 67 изоГр ■контрольная, п=20, СОД 40 Гр

1 3

годы наблюдения

Рис. 1 Общая выживаемость больных первой группы

1 3

годы наблюдения

Основная П группа, п=40, | СОД 67 изоГр Контрольная группа, п=20, СОД 40 Гр

Рис. 2 Безрецидивная выживаемость больных первой группы Рак слизистой полости рта. В исследуемой группе пятилетняя общая выживаемость составила 47 ± 6,1 % (16 из 34 больных). В контрольной группе - 33,3 ± 5,2 % (10 из 30 пациентов). Данные различия статистически достоверны (р < 0,05). Показатели пятилетней общей выживаемости у больных раком слизистой полости рта представлены на рис. 3.

Основная группа, п=34, СОД 50 изоГр —Контрольная группа,п=30, СОД 40 Гр

0 год 1 год 3 год 5 ГОД ГОДЫ НАБЛЮДЕНИЙ

Рис. 3 Общая выживаемость больных раком слизистой полости рта

90% 80% 70%

л 60% —67% | 50% 3 40%

30% 20% 10% 0%

79%

ч

\

59%

\ 43%

Ч

43,8%

• 25,4%

Основная

группа,п=34,СОД 50 изоГр

Контрольная группа, п=30, СОД 40 Гр

1 год 3 год 5 лет

год наблюдения

Рис. 4 Безрецидивная выживаемость больных раком слизистой полости рта

Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных раком слизистой полости рта основной и контрольной группы составили: 44,1 ± 6,3 и 23,3 ± 5,6 % соответственно (рис. 4). Без признаков местного рецидива через пять лет живы 15 из 34 человек основной, и семь из 30 больных контрольной группы. Различия статистически значимы (р < 0,05).

Общее количество выявленных рецидивов после проведенного комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ за пять лет составило 55,8 % (19 из 34 больных), в контрольной группе - 80 % (24 из 30 больных) (р < 0,05).

В зависимости курсовой дозы 42 изоГр, пятилетняя общая выживаемость в первой подгруппе составила 43,7 ± 4,3 %, безрецидивная -37,5 ± 5,1 %. Во второй подгруппе при курсовой дозе 55 изоГр показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных составили 50 ± 5,2 %. Различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости больных в подгруппах при различной величине суммарной курсовой дозы не было выявлено (р > 0,05).

Немелкоклеточный рак легкого. Проведен анализ отдаленных результатов комбинированного лечения с применением ИОЛТ однократной дозой 10 Гр и 15 Гр, с дополнительной ДГТ в СОД 20 - 45 Гр (рис. 5 и 6).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

82,2 %

70%

47,5 %

1 год 3 год 5 год

годы наблюдения

• Основная группа, п=45,СОД 60 изоГр - Контрольная группа, п=40, СОД 40 Гр

Рис. 5 Общая выживаемость больных НМРЛ

• Основная группа,п=45,СОД 60 изоГр "Контрольная группа,п=40, СОД 40 Гр

1 год 3 год 5 год годы наблюдения

Рис. 6 Безрецидивная выживаемость больных НМРЛ

В основной группе пятилетняя общая выживаемость составила 44,4 ± 6,5 %, в контрольной группе - 30 ± 5,5 % (р < 0,05).Без признаков рецидива жили пять лет 42,2 ± 5,9 % (19 из 45 больных), а в группе контроля - 25 ± 4,3 % (10 из 40 человек). Различия достоверны (р < 0,05).При анализе общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от величины однократной дозы ИОЛТ и курсовой дозы у больных НМРЛ в подгруппах различий в показателях не выявлено, но имелась устойчивая тенденция повышения общей выживаемости в 1,3 и 5 годы наблюдения при СОД 60 изоГр. Саркомы мягких тканей. Прослежены отдаленные результаты у больных четвертой группы после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ. В основной группе пятилетняя общая выживаемость составила 70,7 ± 8,3 %, в контрольной группе - 30,4 ± 8,5 %. Без рецидива после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в течение пяти лет жили: 67,3 ± 9,6 % (34 из 50 больных), в контроле - 29,7 ± 9,3 % (семь из 25 больных). Показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости представлены на рис. 7, 8.

120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

96%

о-А^"- 82%

Жл —^ __ 74%

^4-60%

41 30%

—»—Основная

группа,п=50,СОД 75 изоГр —Контрольная

группа, п=25, СОД 40 Гр

1 год 3 год 5 лет год наблюдения

Рис. 7 Общая рыживаемость больных СМТ В подгруппах в зависимости от величины суммарной курсовой дозы у больных СМТ изучали общую и безрецидивную выживаемость. В первой подгруппе при курсовой дозе 66 ± 3,1 изоГр общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость больных СМТ составила 66,7 ± 8,1 %. Во второй подгруппе при суммарной курсовой дозе - 81 ± 1,4 изоГр показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных составили: 71,4 ± 8,6 % и 68,6 ± 8,0 % соответственно. Имелась тенденция к увеличению пятилетних показателей у больных второй подгруппы при увеличении суммарной курсовой дозы, но выявленные различия статистической значимости не имели (р > 0,05).

100%

£

80% 60%

о

0 2

1 40% х

% 20%

л

а

0%

-84%-

78%

56%

68%

ч» 28%

Основная группа,п=50,СОД 75 изоГр

Контрольная группа, п=25,СОД 40 Гр

1 год 3 год 5 лет год наблюдения

Рис. 8 Безрецидивная выживаемость больных СМТ Частота возникновения рецидивов у больных СМТ при различной площади облучения: в первой подгруппе (8=82 см2) рецидивы опухоли выявлены в 37,5 % случаев (6 из 16 больных), во второй подгруппе (5=160 см2) - 33,3 % (7 из 21 больного), в третьей (8=312 см2) - 30,7 % (4 из 13 больных). Отмечено достоверное снижение рецидивов в третьей подгруппе, где площадь облучения была свыше 200 см2.,в сравнении с первой подгруппой (р<0,05).

Лучевые повреждения нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТиДГТ.

Применение комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ привело к развитию лучевых повреждений в отдаленный период наблюдения. Из 169 больных основных групп лучевые повреждения в отдаленный период времени возникли в 16,6 % (28 человек) случаев. В контрольной группе -16,5 % (19 из 115 больных). Частота поздних лучевых повреждений при смешанном облучении представлена в табл. 2.

Таблица 2

Частота поздних лучевых повреждений у больных при

Группы больных п=284 Локализация опухоли Частота лучевых повреждений абс.ч(%)

Основная группа Контроль

I п=60 Полость носа и околоносовые пазухи 2/40 (5 ± 3,2) -

II п=64 Слизистая Полости рта 4/34* (11,8 ±4,6) 9/30* (30 ± 5,2)

III п=85 Легкие 10/45 (22,2 ± 5,9) 7/ 40(17,5 ±5,9)

IV п=75 Мягкие ткани 12/50*(24 ± 5,2) 3/25 *( 12 ± 4,8)

разница статистически достоверна, р<0,05.

Как видно из таблицы 2, наиболее часто лучевые повреждения нормальных тканей в основных группах возникали у больных НМРЛ и СМТ в 22,2 % и 24 % случаях, соответственно. В контрольных группах в сравнении с исследуемыми, наибольшая частота лучевых повреждений была у больных раком слизистой полости рта - 30 %.

Опухоли полости носа и околоносовых пазух. Внешне видимых лучевых повреждений на коже, подкожной клетчатке у больных опухолями полости носа и околоносовых пазух в основной группе за пятилетний срок наблюдения не было выявлено. Однако, в двух случаях после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в различные сроки наблюдали осложнения, которые были обусловлены отторжением протеза из никелид-титана или фиброзными изменениями нормальных тканей, в зоне воздействия смешанного облучения на площади, не превышающей 24 см2. Рак слизистой полости рта. Уровень лучевых повреждений в отдаленный период наблюдения составил 11,8 ± 4,6 % (4 из 34 больных). У трех больных через 24 месяца был отмечен выраженный фиброз подкожной клетчатки при курсовой СОД смешанного облучения 61 ± 1,2 изоГр (ВДФ - 101,7 усл. ед.). У четвертого больного через 12 месяцев развился остеомиелит оперированной нижней челюсти при курсовой дозе 40 изоГр (ВДФ - 66,7 усл. ед.). В контрольной группе из 30 больных, которым выполнялась операция и проводилась гамма-терапия в стандартном режиме облучения на всю область резецированной нижней челюсти, СОД - 40 Гр (ВДФ - 66,7 усл. ед.), в отдаленные сроки развился остеомиелит оперированной нижней челюсти у 9 (30 ± 5,2 %) пациентов. Различие с основной группой достоверно (р<0,05). Меньший процент возникновения лучевых повреждений в основной группе объясняется тем, что в зону воздействия ИОЛТ резецированная нижняя челюсть не включалась.

Немелкоклеточный рак легкого. В структуре поздних лучевых повреждений у больных после комбинированного лечения и смешанной лучевой терапии преобладал пневмофиброз легких - 22,2 ± 5,9 % при СОД 60,0 ± 2,3 изоГр, показателях факторах ВДФ 100 ± 3,1 усл.ед. При этом доза ИОЛТ составляла - 15 Гр, а СОД послеоперационной ДГТ - 35 ± 2,0 Гр. Данные осложнения возникали в сроки от 6 до 24 месяцев после проведенного комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ. В 12 случаях, когда однократная доза ИОЛТ была 10 Гр, СОД гамма-терапии - 32 ± 2,0 Гр, курсовая доза - 47 + 2,3 Гр (ВДФ 78 ± 0,8 усл. ед.) - поздних лучевых повреждений не наблюдалось. В контрольной группе пневмофиброз легких выявлен у 7 из 40 больных (17,5 ± 5,9 %) при СОД гамма-терапии - 42 Гр. Достоверной разницы выявлено не было. Саркомы мягких тканей. Лучевые повреждения нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ наблюдались у 12 (24 %) из 50 больных саркомами мягких тканей. Курсовая доза у больных с лучевыми повреждениями нормальных тканей составляла от 77 до 82 изоГр, показатели фактора ВДФ -128-137 усл.ед., что превышало установленную юлерантную величину - 100 усл. ед. для соединительной ткани. По характеру лучевых повреждений: фиброз мягких тканей наблюдался в 8 случаях (16 %) при СОД

82 изоГр, патологический перелом кости в двух случаях (4 %) при СОД 82 изоГр, лучевой неврит у двух пациентов (4 %) при СОД 77 изоГр. Среди указанной категории больных преобладали случаи, у которых на первом этапе клинической апробации комбинированного метода с ИОЛТ и ДГТ не применялись еще расчеты курсовых и разовых доз ИОЛТ и ДГТ по разработанной формуле. У больных контрольной группы лучевые повреждения в виде фиброза нормальных тканей наблюдались в 3 (12 %) случаях.

Таким образом, применение ИОЛТ и ДГТ при комбинированном лечении местно-распространенных злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и мягких тканей привело к увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости больных за пятилетний период наблюдения в сравнении с показателями стандартного курса комбинированного лечения. Превышение уровня показателей фактора ВДФ свыше 100 - 120 усл. ед. в случаях применения смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) приводило к возрастанию частоты лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов в отдаленный период наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. Показанием для применения комбинированного лечения с интраоперационной электронной терапией и дополнительной дистанционной гамма-терапией служат: местно-распространенные формы злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и сарком мягких тканей; мультицентричность опухолевых очагов и необходимость повышения величины курсовой дозы смешанного облучения.

2. Средние показатели курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при злокачественных новообразованиях составили: для опухолей полости носа и околоносовых пазух - 67 ± 2,1 Гр, слизистой полости рта 50 ± 1,8 Гр, легких - 60 ± 0,7 Гр, сарком мягких тканей - 75 ± 2,0 Гр по изоэффекту при вполне удовлетворительной переносимости больными

• указанных величин доз.

3. Лучевые повреждения нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ, как - остеомиелит нижней челюсти, пневмофиброз, фиброз мягких тканей, в единичных случаях - неврит и патологический перелом кости наблюдались у больных различными локализациями злокачественных новообразований в случаях превышения показателя фактора ВДФ 100- 125 усл. ед.

4. Комбинированное лечение с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией приводит к достоверному снижению частоты местных рецидивов за пятилетний период наблюдения в сравнении с контрольными группами: у больных опухолями полости носа и околоносовых пазух - 37,5 ± 5,3 % и 65 ± 5,1 %; при раке слизистой полости

рта - 55,8 ± 6,3 % и 80 ± 5,9 %; при немелкоклеточном раке легкого - 57,8 ± 6,7 % и 75 ± 5,8 %; при саркомах мягких тканей - 32,7 ± 6,1 % и 72 ± 6,7 %, соответственно.

5. Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ в группах больных со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость, по сравнению со стандартным комбинированным методом лечения в контрольных группах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Комбинированное лечение сарком мягких тканей с ИОЛТ и дистанционной гамма - терапией // Паллиативная медицина и реабилитация - 2000. - № 1 - 2. - С.55 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Тюкаловым Ю.И., Лисиным В.А.).

2. Постлучевые повреждения периферических нервов при комбинированном лечении сарком мягких тканей с интраоперационной лучевой терапией // Экспериментальная онкология. - Vol. 22. - Suppl. - Материалы II съезда онкологов стран СНГ. - Украина, Киев, 2000. - Р. 810 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Тюкаловым Ю.И., Лисиным В.А., Ламзиным A.B., Марковой H.A.).

3. Использование ИОЛТ при комбинированном лечении рака полости рта // Науки о человеке. Материалы международного конгресса молодых ученых и специалистов. - Томск, 18-19 мая, 2000. - С.103-104.

4. Клиническая оценка радиационного эффекта смешанного курса облучения // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Материалы II Российской конференции молодых ученых России с международным участием. - Москва, 24 - 28 апреля, 2001. - Т. I. - С.405 (в соавт. с Мусабаевой Л.И.).

5. Величина дозы смешанного курса облучения с ИОЛТ при комбинированном лечении рака полости рта // Паллиативная помощь в онкологии. Материалы V конференции. - Бодрум, 22-29 апреля, 2001. Паллиативная медицина и реабилитация. - 2001. - № 2-3. С.53. (в соавг. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А., Поповичем В.И.).

6. Влияние числа полей ИОЛТ на выживаемость больных раком орофарингеальной области // Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной конференции (Сборник трудов) «50 лет онкологической службы Республики Тыва». — Кызыл, 2001. - С.73-75 (в соавт. с Поповичем В.И., Ходкевичем Б.С.).

7. Программа комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ местно-распространенных форм злокачественных новообразований // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении. Материалы IV конгресса с международным участием. — Алания, 21-28 апреля, 2002. Паллиативная медицина и реабилитация - 2002. - № 2. - С.56. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А.).

8. Величина курсовой дозы интраоперационной и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении немелкоклеточного рака лег кого // Материалы VI ежегодной Российской онкологической конференции. - М., 2002. - С. 144 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А., Завьяловым A.A.).

9. Величина дозы смешанного курса облучения с ИОЛТ при комбинированном лечении сарком мягких тканей // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении. Материалы V конгресса с международным участием. - Тунис, 19-26 апреля, 2003. Паллиативная медицина и реабилитация — 2003. - № 2-3. - С. 61. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А., Тюкаловым Ю.И.).

10. Интраоперационная лучевая терапия на малогабаритном бетатроне МИБ - 6Э при комбинированном лечении злокачественных новообразований отдельных локализаций // Медицинская физика. - 2003. - №2. - С. 11 - 16 (в соавт. с Чахловым В.Л., Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А. и др.)

11. Интраоперационное облучение с дополнительной гамма-терапией при комбинированном лечении местно-распространенных злокачественных новообоазований // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ -Минск, 25-28 мая, 2004. - 4.2. - С. 344 - 345. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Тюкаловым Ю.И., Миллером C.B., Добродеевым А.Ю. и др.).

12. Лучевые повреждения легких у больных НМРЛ III стадии после интраоперационной и дистанционной гамма-терапии //Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 24-25 июня, 2004. - 4.1. - С. 146-147. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Завьяловым A.A., Фроловой И.Г., Сайнаковой Н.С.).

13. Лучевые повреждения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований различных локализаций // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины Материалы V молодежной научной конференции СО РАМ! 1. - Новосибирск, 28-29 июня, 2004. - С. 55-57.

14. Применение математической модели ВДФ для количественной оценки смешанного облучения ИОЛТ и ДГТ // Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии. Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Барнаул, 13-14 мая, 2004 - Т.2. - С. 59 - 60. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А.).

15. Лучевые повреждения у больных саркомами мягких тканей после интраоперационной и дистанционной гамма-терапии // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении. Материалы VI конгресса с международным участием. - Турция, 24-30 апреля, 2004. Паллиативная медицина и реабилитация - 2004. - № 2. - С. 46. (в соавт. с Мусабаевой Л.И , Лисиным В.А., Тюкаловым Ю.И).

16. Результаты комбинированного лечения злокачественных новообразований с интраоперационным облучением и дистанционной гамма-терапией // Актуальные вопросы онкорадиологии. Материалы

межрегиональной конференции. - Красноярск. - 2004. - С. 123. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А., Завьяловым A.A., Анисеня И.И.).

17. Показатели курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований орофарингеальной зоны // Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеальной зоны, головного мозга и opi ана зрения. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Челябинск. - 2005. - С. 41-42. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А.).

18. Эффективность радиобиологического и клинического планирования смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований // Радиобиологические основы лучевой терапии. Материалы Всероссийской конференции. - Москва, 19-20 апреля, 2005. - С. 63. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А.).

19. Радиобиологические критерии планирования интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями // Пособие для врачей. -Томск. - 2004. - 20 с. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Лисиным В.А.).

20. Способ комбинированного лечения рака дна полости рта // Патент РФ № 2192290 от 10.11.2002. (по заявке №2000118366, приоритет от 10.07.2000) (в соавт. с Кицманюком З.Д., Поповичем В.И., Карасевой В.В., Балацкой Л.II.).

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

ВДФ - фактор время - доза - фракционирование

ФФИК - футлярно-фасциальное иссечение клетчатки

СМТ - саркомы мягких тканей

Гр - Грэй

МэВ - мегаэлектронвольт усл. ед. - условные единицы

г

Отпечатано СЮО»Графика» 634050, г.Томск, ул.Беленца, 17, тел.526-515 лиц. ПД №12-0061 от 27.02.01 г Тираж 100 экз. Заказ 1101

р-98^8

РНБ Русский фонд

2006-4 6049

i

За последнее десятилетие в клинической радиологии получил распространение комбинированный метод лечения с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). Анализ первичных клинических испытаний с ИОЛТ показывает, что метод имеет право на существование в лечении онкологических больных (Черниченко А.В., 1996; Новиков В.А., 2002). Наибольший опыт применения ИОЛТ накоплен в клиниках Японии и США при хирургических вмешательствах по поводу рака желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, забрюшипных сарком и других локализаций (Abe M., 1984; Roussel A. et al., 1994). Интраоперационное облучение осуществляется, в основном, на ускорителях, генерирующих электронное излучение. С помощью нового метода лучевой терапии - ИОЛТ, стало возможным во время операции за короткий период времени подвести однократную дозу ионизирующего излучения непосредственно к опухоли или на ложе удаленной опухоли, расположенной на любой глубине, в заданном объеме. Получены обнадеживающие, отдаленные результаты пробных клинических испытаний, которые показывают увеличение безрецидивного периода у больных с различными локализациями злокачественных новообразований (Бойко А.В. и соавт., 1996; Дарьялова С.Л. и соавт., 2000; DiWen Zeng et al, 1998). Параллельно в мире проводились широким фронтом экспериментальные исследования по изучению переносимости высоких однократных доз различными тканями, и отрабатывались схемы комбинированного лечения с применением ИОЛТ (Calvo F., 1991; Stöckle Е. et al., 1994). В подавляющем большинстве клинических ситуаций однократная доза менее 15-20 Гр не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий. Превышение дозы ИОЛТ 20 Гр нередко приводит к осложнениям, в связи с чем на V Международном симпозиуме по интраоперационной лучевой терапии в Лионе (Франция, 1994 г.) была принята резолюция, в которой рекомендовано использование 20 Гр в качестве максимальной дозы. Чаще всего, интраоперационное облучение сочетается с предоперационным или послеоперационным курсом дистанционной гамма-терашш (ДГТ), особенно в тех случаях, когда абластичность выполненной операции вызывает сомнение. Применение однократной дозы ИОЛТ 20 Гр с дополнительной дистанционной гамма-терапией в СОД 40-50 Гр без расчета курсовой дозы на «ложе» удаленной опухоли нередко приводит к возрастанию частоты лучевых повреждений нормальных тканей, располагающихся по ходу пучка быстрых электронов (Мусабаева Л.И., Тюкалов Ю.И. и др., 1998; Gunderson L.L., 1993).

Многие вопросы при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ требуют детального исследования, так как перенос в глубину тканей радиационного поля может способствовать увеличению лучевых повреждений сосудов, нервов, костной ткани. Решение указанной проблемы во многом зависит от радиобиологического планирования курсов смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), так как в различных центрах оно проводится по-разному. Проводимые исследования эффективности ИОЛТ в комбинации с ДГТ требуют, как и в случае самостоятельной гамма-терапии, контроля за поглощенной дозой ионизирующего излучения в облученных тканях (Жолкивер К.И. и др., 1983; Лисин В,А., 1997). В институте онкологии ТНЦ СО РАМН разработаны критерии радиобиологического планирования комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований с использованием математической модели ВДФ,

Возможность применения показателей фактора ВДФ для оценки допустимых однократных доз при ИОЛТ и в сочетании с ДГТ была показана в работе Лисина В.А. (1997). Другие исследователи применяют математическую модель, которая была разработана на экспериментальном материале (Liversage W., 1998). Предложенный способ радиобиологического планирования и расчета курсовых доз при ИОЛТ н ДГТ с помощью математической модели ВДФ апробирован в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в клинической практике. Применение фактора ВДФ в оценке биологического эффекта открывает возможность унифицирования клинических испытаний и сопоставления результатов лечения из различных лечебных учреждений онкологического профиля. Важность решения существующих проблем планирования комбинированного метода лечения с применением интраоперационного облучения и дистанционной гамма-терапии отмечена рядом исследователей (Чиссов В.И. и др., 2003).

В настоящее время для лечения больных раком области головы и шеи, легких, саркомами мягких тканей используют комбинированный метод в сочетании с операцией и лучевой терапией в пред или послеоперационном периоде. После проведения комбинированного лечения рака слизистой полости рта по стандартной методике трехлетняя выживаемость составляет 38 %, частота местных рецидивов до 65 %. Такие же неутешительные результаты при других локализациях злокачественных новообразований. Решение этой проблемы связывают с проведением комбинированного лечения с ИОЛТ в сочетании с ДГТ (Попович В.И., 1999; Новиков В.А., 2002; Schmitt Th, 1998).

Лучевая терапия в комбинированном лечении сарком мягких тканей (СМТ) предполагает традиционное использование ее в пред или послеоперационном периодах в СОД 40- 60 Гр. С конца 80 годов прошлого столетия в мировой практике исследователи изучают эффективность применения ИОЛТ и ДГТ в комбинированном лечении сарком мягких тканей (Мусабаева Л.И., Тюкалов Ю.И., 1998; Sindelar W.F. et al., 1986; Stöckle E., 1994). Комбинированное лечение с ИОЛТ в сочетании с послеоперационным облучением у больных с саркомами мягких тканей повышает пятилетнюю выживаемость до 80 %, и позволяет значительно уменьшить количество рецидивов по сравнению с чисто хирургическим лечением (Calvo F., 1991; Donohue J.H., 1994; Dubois J.B., 1995).

Клиническая апробация интраоперационной лучевой терапии проводилась у больных немелкоклеточным раком легкого на предмет переносимости однократных доз 10 Гр и 15 Гр (Зырянов Б.Н. и др., 1998; Rodriguez S. et al. 1998; Martinez-Monge R. et al. 1998).

Проведенные исследования свидетельствуют о большом интересе в мире к проблеме комбинированного лечения злокачественных новообразований с ИОЛТ и ДГТ. В клиниках НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН накоплен достаточно большой клинический материал по применению комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и мягких тканей. Однако многие вопросы являются неизученными. Не уточнены показания к применению смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), объемы облучаемых тканей. Актуальной проблемой является определение оптимальной величины курсовой дозы при сочетании ИОЛТ и ДГТ в комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций. Не дана количественная оценка биологического эффекта смешанного облучения с помощью математической модели ВДФ при различных локализациях злокачественных новообразований. Не изучена эффективность комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ и уровень лучевых повреждений за пятилетний период наблюдения. Указанные вопросы стояли в центре внимания настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить эффективность комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей.

Задачи исследования

1. Определить показания к применению ИОЛТ и ДГТ при комбинированном лечении злокачественных новообразований области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей;

2. Определить средние показатели курсовых доз смешанного облучения при комбинированном лечении местно-распространенных форм злокачественных новообразований указанных локализаций;

3. Дать клиническую оценку эффективности применения смешанного курса облучения (ИОЛТ и ДГТ) в зависимости от величины показателей фактора ВДФ;

4. Изучить пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных с злокачественными новообразованиями указанных локализаций при комбинированном методе лечения с применением ИОЛТ и ДГТ;

5. Изучить уровень отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов при комбинированном лечении с применением ИОЛТ и ДГТ.

Научная новизна

Впервые дана клиническая оценка разработанной методике планирования смешанной лучевой терапии (интраоперационная лучевая терапия и дистанционная гамма-терапия) в рамках применения математической модели ВДФ при комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей.

Впервые определены величины курсовых доз смешанного облучения для злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей. Установлено повышение уровня лучевых повреждений у больных злокачественными новообразованиями указанных локализаций за пятилетний период наблюдения в случаях превышения толерантности нормальных тканей по показателям фактора ВДФ свыше 100 -120 усл. ед.

Дана оценка эффективности комбинированного лечения с интраоперационной лучевой и дистанционной гамма-терапией местно-распространенных злокачественных новообразований по критерию пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных опухолями головы и шеи, легких и мягких тканей в сравнении со стандартными методами лечения.

Практическая значимость

Проведена клиническая апробация комбинированного метода лечения с использованием ИОЛТ и ДГТ у больных со злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, легких, сарком мягких тканей.

Определены показания и противопоказания для проведения смешанной лучевой терапии с ИОЛТ и ДГТ. Разработанная методика комбинированного лечения с применением ИОЛТ и ДГТ местно-распространенных форм злокачественных новообразований рекомендована для применения в клиниках НИИ онкологии и других лечебных учреждениях онкологического профиля, где проводится интраоперационная лучевая терапия.

Для профилактики лучевых повреждений нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ у больных СМТ рекомендовано не превышать величину суммарной курсовой дозы смешанного облучения в пределах 100 - 120 усл. ед. фактора ВДФ.

Опубликовано пособие для врачей «Радиобиологические критерии планирования интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями». Получен патент РФ №2192290 от 10.11.2002 г. на изобретение «Способ комбинированного лечения рака дна полости рта».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложенные радиобиологические и клинические критерии планирования интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии позволяют применить оптимальные режимы смешанного облучения на основе математической модели ВДФ;

2. Величина суммарной курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) не должна превышать 100 - 120 усл. ед. фактора ВДФ при комбинированном лечении больных злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей;

3. Комбинированное лечение с использованием смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) является эффективным методом лечения злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей, так как достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость в сравнении со стандартным методом лечения.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов (2001, 2005), на конкурсах молодых ученых, Томск, (2002, 2003), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака легкого», Кемерово, (2003), на VII Российском онкологическом конгрессе, Москва, (2003), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии», Красноярск, (2004), на Российской научно-практической конференции посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, (2004), на Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии», Москва, (2005), на Экспертном Совете НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, (2005).

12

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 20 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати, пособие для врачей: «Радиобиологические критерии планирования интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями», утвержденное на секции по онкологии УС Минздрава РФ 30.10.2003 г. Получен патент РФ №2192290 от 10.11.2002 г. на изобретение «Способ лечения рака дна полости рта».

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 198 источников, в том числе 129 отечественных и 69 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 31 рисунком.

ВЫВОДЫ

1. Показанием для применения комбинированного лечения с интраоперационной электронной терапией и дополнительной дистанционной гамма-терапией служат: местно-распространенные формы злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и сарком мягких тканей, мультицентричность опухолевых очагов и необходимость повышения величины курсовой дозы смешанного облучения.

2. Средние показатели курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при злокачественных новообразованиях составили: для опухолей полости носа и околоносовых пазух - 67 ± 2,1 Гр, слизистой полости рта - 50 ± 1,8 Гр, легких - 60 ± 0,7 Гр, сарком мягких тканей - 75 ± 2,0 Гр по изоэффекту при вполне удовлетворительной переносимости больными указанных величин доз.

3. Лучевые повреждения нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ, как - остеомиелит нижней челюсти, пневмофиброзы, фиброз мягких тканей, в единичных случаях - неврит и патологический перелом кости наблюдались при превышении показателя фактора ВДФ свыше 100 - 125 усл. ед.

4. Комбинированное лечение с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией приводит к достоверному снижению частоты местных рецидивов за пятилетний период наблюдения в сравнении с контрольными группами: у больных опухолями полости носа и околоносовых пазух - 37,5 ± 5,3 % и 65 ± 5,1 %; при раке слизистой полости рта - 55,8 ± 6,3 % и 80 ± 5,9 %; при немелкоклеточном раке легкого - 57,8 ± 6,7 % и 75 ± 5,8 %; при саркомах мягких тканей - 32,7 ±6,1 % и 72 ± 6,7 %, соответственно.

5. Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ в группах больных со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость, по сравнению со стандартным комбинированным методом лечения в контрольных группах.

116

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последние годы в онкологии успешно развивается новый метод лечения больных - комбинированное лечение с иптраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). Общими усилиями онкологов, радиологов, медицинских физиков во всем мире преодолен первый рубеж клинических испытаний, накоплен достаточно значительный опыт комбинированного лечения с ИОЛТ по отдельным локализациям злокачественных новообразований. Во многих случаях иптраоперационное облучение дополняют дистанционной гамма-терапией, так как в самостоятельном плане по мнению исследователей однократная доза ИОЛТ 15-20 Гр не может обеспечить стойкой эррадикации опухоли.

Некоторые авторы считают, что в условиях применения ИОЛТ в сочетании с наружным облучением, курсовая суммарная доза может составлять 80 - 100 Гр [127], но опасность лучевых повреждений нормальных тканей при указанных величинах суммарных доз велика. Па практике применение однократной дозы ИОЛТ 20 Гр и выше с дополнительной дистанционной гамма-терапией (ДГТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 - 50 Гр приводит к возрастанию частоты и тяжести необратимых лучевых повреждений нормальных тканей [15]. В связи с этим, остро встает вопрос о планировании курсов смешанного облучения с применением ИОЛТ и ДГТ с номощыо математических моделей для предотвращения переоблучения нормальных тканей. Лисиным В.А. предложено использовать для расчета ИОЛТ математическую модель ВДФ (время-доза-фракционирование) путем расширения области ее применения на дозы, большие 10 Гр [70]. Другая модель, предложенная 1луегБа§е [163], основана на экспериментальных данных. Отдельные авторы пытаются применить её для планирования интраоперационной лучевой терапии [125].

Отдельные вопросы, связанные с применением смешанного облучения, пока не решены. Отсутствуют ссылки на оптимальные курсовые дозы ИОЛТ и ДГТ для злокачественных новообразований различных локализаций при комбинированном лечении. Немногочисленны данные по отдаленным результатам и уровне лучевых повреждений нормальных тканей в зависимости от величины курсовой дозы. Недостаточно ясна перспектива дальнейших научных исследований по изучению эффективности комбинированного лечения с интраоиерационной электронной и дистанционной гамма-терапией.

Интраоперационная электронная терапия, как важная составная часть лучевой терапии нуждается в разработке адекватного метода дозиметрического планирования. Обеспечению этой проблемы посвятили исследователи института им. П.А. Герцена выпущенное пособие [127].В настоящее время в традиционной лучевой терапии для учета режимов фракционирования применяют, в основном два подхода. Первый основан на использовании модели ВДФ и ее модификаций, а второй - на применении линейно - квадратичной модели.

По отношению к ИОЛТ перечисленные модели имеют некоторые особенности. В линейно - квадратичная модели отсутствуют надежные параметры для однократных доз, больших 6 Гр [143,197]. При использовании модели Liversage W. для оценки допустимых доз при сочетании ИОЛТ и ДГТ неизбежно возникает необходимость прибегать к использованию других моделей, в частности к той же модели ВДФ. Особенность модели ВДФ состоит в том, что она рекомендована для режимов фракционирования с однократными дозами, не превышающими 10 Гр.

Сравнительный анализ трех вышеуказанных моделей приводит к выводу, что на сегодняшний день наиболее подходящим вариантом, обеспечивающим дозиметрическое планирование ИОЛТ в сочетании с ДГТ, является планирование на основе модели ВДФ. Поэтому нами была рассмотрена возможность применения модели ВДФ для планирования ИОЛТ и ДГТ в клинических испытаниях нового метода лечения злокачественных новообразований отдельных локализаций. Результаты расчета по обеим моделям, проведенные В.А. Лисиным показали, что они совпадают в области доз, меньших 12 Гр, а в дальнейшем несколько различаются. При этом использование модели ВДФ сопряжено с меньшим риском, поскольку, согласно ей, предельное значение ВДФ=100 достигается при меньшей однократной дозе, чем в случае использования модели Ыуегза§е XV. Поэтому, для реального планирования интраоперационной лучевой терапии в сочетании с дистанционной гамма-терапией при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций применялась математическая модель ВДФ.

В настоящей работе приводятся данные о расчетных показателях курсовых доз смешанного облучения, уровне лучевых повреждений нормальных тканей и пятилетних результатах комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией больных злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких и мягких тканей. В отличие от опубликованных в литературе данных, в исследованиях, представленных в настоящей работе, применение смешанного облучения - ИОЛТ и ДГТ, основано на расчетах с использованием модифицированной модели ВДФ. С помощью математической модели ВДФ стало возможным определить оптимальную величину курсовой дозы в очаге - мишени. Применение предлагаемого расчета доз происходило ретроспективно, когда клиницисты превышали толерантность нормальных тканей и критических органов на первом этапе клинических испытаний без применения математической модели ВДФ и проспективно, когда планирование велось строго в рамках соблюдения толерантности.

Клинические исследования показали возможность применения смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей. Прослежена частота лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ за пятилетний срок наблюдения.

В качестве источника излучения использовался малогабаритный бетатрон МИБ - 6Э со средней энергией быстрых электронов 6 МэВ, установленный непосредственно в операционной. Глубинное распределение 80 % изодозы - 1,8-2,0 см от облучаемой поверхности. Для проведения дистанционной лучевой терапии применяли гамма-излучение аппарата «Рокус-М».

В настоящее исследование включено 284 пациента со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких "и мягких тканей, которым с 1993 по 2003 год в НИИ онкологии ТПЦ СО РАМН проводилось комбинированное лечение. Среди больных мужчин было 196 (69 %), женщин - 88 (31 %). Средний возраст составил 51 ±2,2 года. Из них 169 больных получали комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией и, послеоперационной дистанционной гамма-терапией. Остальные 115 больных составляли контрольные группы. Больные контрольных групп получали комбинированное лечение с послеоперационной дистанционной гамма-терапией в стандартном режиме дозы за тот же период наблюдения.

По локализации основного процесса все больные распределялись на 4 группы. Только в первой группе у 40 больных с опухолями полости носа и основных пазух на первом этапе лечения проводилась дистанционная гамма-терапия в режиме среднего фракционирования дозы: РОД-ЗГр, 5 раз в неделю, 10-12 фракций, СОД ЗО-ЗбГр (38-44 Гр но изоэффекту), а затем следовала операция с ИОЛТ, дозу которой рассчитывали по предложенной формуле и одновременно осуществлялось замещение костного дефекта протезом из никелид-титана. Показатели однократной дозы ИОЛТ варьировали от 8 Гр до 12 Гр. Во всех остальных группах на первом этапе выполнялась операция с ИОЛТ, а дистанционная гамма-терапия проводилась через определенный промежуток времени. Площадь очага - мишени соответствовала области «ложа» удаляемой опухоли в рамках поля ИОЛТ с учетом воздействия от дистанционной гамма-терапии. Наибольшая площадь облучения наблюдалась у больных саркомами мягких тканей (476 см2), наименьшая — у больных опухолями полости носа и околоносовых пазух (24 см2).

В каждой из четырех основных групп больных злокачественными новообразованиями были выявлены различия в показателях курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ). Так у 27 (67,5 %) больных опухолями полости носа и околоносовых пазух основной группы длительность перерыва с момента окончания предоперационного курса дистанционной гамма-терапии до операции с ИОЛТ составляла в среднем - 10 дней, а у 13 (32,5 %) больных - 20 дней. При расчете курсовой дозы длительность перерыва учитывалась по формуле, но мы предполагали, что сроки перерыва могли быть значимы для результатов лечения. Однократная доза ИОЛТ у всех больных в среднем равнялась ЮГр. Показатели курсовой дозы смешанного облучения у больных с различной длительностью перерыва были практически равны: 66 и 63 Гр по изоэффекту, показатели фактора ВДФ 110 ± 0,2 и 105 ± 0,4 условных единиц.

Больные второй исследовательской группы (рак слизистой полости рта) распределялись на две подгруппы в зависимости от величины суммарной курсовой дозы. При этом, средняя величина однократной дозы ИОЛТ была равной 10 Гр, а доза послеоперационного курса ДГТ разной и составляла у 16 больных -26 Гр, у 18 больных - 40 Гр. Средняя величина курсовой дозы у больных в подгруппах равнялась 42 ± 0,8 изоГр и 55 ± 1,8 изоГр, показатели фактора ВДФ -72,7 ± 1,3 и 91,3 ± 1,7 усл.ед. соответственно.

В отличие от двух первых групп, при немелкоклеточном раке легкого у больных основной группы, интраоперационная лучевая терапия проводилась разной однократной дозой: 10 Гр (24,8 изоГр) у 12 больных и 15 Гр (46 изоГр) у 33 больных. При этом, величина суммарной курсовой дозы составляла 47 ± 2,ЗизоГр и 60 ± 0,7 изоГр в I и II подгруппе соответственно, а показатели фактора ВДФ - 78 ± 0,8 и 100 ± 1,1 усл.ед.

В четвертой исследовательской группе у больных саркомами мягких тканей однократная доза ИОЛТ 20Гр (72изоГр) была одинаковой для всех больных. Различие имелось по суммарной очаговой дозе дистанционной гамма-терапии: у 15 (30 %) из 50 больных СОД гамма - терапии в среднем составляла 24 ± 2,8 Гр, курсовая доза - 66 Гр по изоэффекту, ВДФ 110± 2,1 усл. ед. В 35 (70 %) случаях СОД гамма-терапии равнялась 38 ± 1,8 Гр, курсовая доза - 81 Гр по изоэффекту, ВДФ ±135 1,1 усл. ед. Длительность перерыва от момента окончания операции с ИОЛТ до начала проведения послеоперационной ДГТ была одинаковой- 26 и 28 суток.

Основными критериями оценки эффективности комбинированного лечения с иптраоперациоппой электронной и дистанционной гамма-терапии являлись показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости, частота рецидивов и уровень поздних лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов. В каждой группе рассматривали показатели общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от выявленных различий в показателях курса смешанного облучения. За указанный пятилетний срок прослежены 235 (82,7 %) из 284 наблюдаемых больных.

При оценке результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких и мягких тканей, проведен анализ пятилетней общей и безрецидивной выживаемости. Отмечено достоверное увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных в основных группах. Так, у 40 больных опухолями полости носа и околоносовых пазух общая и безрецидивная выживаемость составила 65 ± 6,7 % и 62,5 ± 7,2 %, в группе контроля - 45 ± 4,5 % и 35 ± 4,8 % соответственно (р<0,05). Анализ общей и безрецидивной выживаемости у больных первой группы с различной длительностью перерыва между этапами лучевого лечения достоверного различия в показателях не выявил.

У больных раком слизистой полости рта в исследуемой группе пятилетняя общая выживаемость составила 47 ± б, 1 % (16 из 34 больных). В контрольной группе - 33,3 ± 5,2 % (10 из 30 пациентов). Данные различия статистически достоверны (р < 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных раком слизистой полости рта основной и контрольной группы составили: 44,1 ± 6,3 и 23,3 ± 5,6 %, соответственно (р < 0,05).

При курсовой дозе 42 изоГр пятилетняя общая выживаемость составила 43,7 ± 4,3 %, безрецидивная - 37,5 ± 5,1 %. Во второй подгруппе при курсовой дозе 55 изоГр показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных составили 50 ± 5,2 %. Различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости больных раком слизистой полости рта в подгруппах при различной величине суммарной курсовой дозы не было выявлено (р > 0,05). У больных немелкоклеточиым раком легкого в основной группе пятилетняя общая выживаемость составила 44,4 ± 6,5 %, в контрольной группе - 30 ± 5,5 % (р < 0,05). В основной группе без признаков рецидива жили пять лет 42,2 ± 5,9 % (19 из 45 больных), а в группе контроля - 25 ± 4,3 % (10 из 40 человек). Выявленные различия имеют статистическую значимость (р < 0,05). При анализе общей и безрецидивной выживаемости различий в показателях в зависимости от величины однократной дозы ИОЛТ и курсовой дозы у больных НМРЛ в подгруппах не выявлено.

У больных саркомами мягких тканей в основной группе пяшлешяя общая выживаемость составила 70,7 ± 8,3 %, в контрольной группе - 30,4 ± 8,5 %. Без рецидива после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в течение пяти лет жили: 67,3 ± 9,6 % (34 из 50 больных), в контроле - 29,7 ± 9,3 % (семь из 25 больных). В подгруппах в зависимости от величины суммарной курсовой дозы у больных саркомами мягких тканей изучали общую и безрецидивную выживаемость. В первой подгруппе при курсовой дозе 66 изоГр общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость больных

СМТ составила 66,7 ± 8,1 %. Во второй подгруппе при суммарной курсовой дозе - 81 изоГр показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных составили: 71,4 ± 8,6 % и 68,6 ± 8,0 % соответственно. Имелась тенденция к увеличению пятилетних показателей у больных второй подгруппы при увеличении суммарной курсовой дозы, но выявленные различия статистической значимости не имели (р > 0,05).

Применение комбинированного лечения, с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией привело к развитию лучевых повреждений в отдаленный период наблюдения. Из 169 больных основных групп лучевые повреждения возникли в 16,6 % случаев (28 человек), в группе контроля - 16,5 % (19 из 115 больных). Отмечено, что лучевые повреждения возникали в сроки от 6 месяцев до двух лет. Так, у больных опухолями полости носа и околоносовых пазух в основной группе внешне видимых лучевых повреждений на коже, подкожной клетчатке за пятилетний срок наблюдения не было выявлено. Однако, в двух случаях после комбинированного лечения с предоперационным курсом ДГТ и операции с ИОЛТ, в различные сроки наблюдали осложнения, которые были обусловлены отторжением протеза из никелид-титана или фиброзными изменениями нормальных тканей, как следствие воздействия смешанного облучения.

Уровень лучевых повреждений после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных раком слизистой полости рта в отдаленный период наблюдения составил 11,8 ± 4,6 %. У трех больных был выявлен выраженный фиброз подкожной клетчатки после смешанного облучения СОД 60 изоГр. У одного больного при курсовой СОД 62 изоГр развился остеомиелит оперированной нижней челюсти.

В структуре поздних лучевых повреждений после смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ) у больных НМРЛ преобладал пневмофиброз легких. Лучевые повреждения отмечены в основной группе у 10 из 45 больных (22,2 ± 5,9 %) при 60,0 ± 2,3 изоГр, показателе фактора ВДФ 100 ± 3,1 усл. ед.

У 12 (24 %) из 50 больных саркомами мягких тканей наблюдались лучевые повреждения нормальных тканей при курсовой дозе 77 - 82 изоГр, показателях фактора ВДФ - 128-137 усл. ед. Среди поздних лучевых повреждений преобладал фиброз мягких тканей в области очага-мишени. В единичных случаях наблюдали патологический перелом кости, неврит, которые возникали в течение первого - второго года после окончания лечения. При анализе поздних лучевых повреждений у больных СМТ при различной площади облучения отмечалось достоверное возрастание числа местных лучевых повреждений от величины курсовой дозы и площади облучения. При этом фиброз мягких тканей наблюдался в восьми случаях (66,8 %) при СОД - 82 изоГр, патологический перелом - в двух случаях (16,6 %) при СОД - 82 изоГр, неврит у двух пациентов (16,6 %) при СОД - 77 изоГр.

Величина курсовой дозы в показателях фактора ВДФ у больных с лучевыми повреждениями превышала установленную толерантность для соединительной ткани ВДФ = 100 усл. ед., так как на первом этапе клинической апробации комбинированного метода с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии у больных саркомами мягких тканей не применялись еще расчеты курсовых и разовых доз ИОЛТ и ДГТ по разработанной формуле.

В настоящем исследовании интраоперационная лучевая терапия в различных дозах, в основном 10-20 Гр, проводилась у больных различными локализациями злокачественных новообразований на «ложе» удаленной опухоли или на зоны «риска» предполагаемого метастазирования и сопровождалась дополнительной дистанционной гамма-терапией.

У больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух применение дистанционной гамма-терапии в СОД 40 - 44 Гр по изоэффекту с последующей ИОЛТ в однократной дозе 10 - 12 Гр позволяет подвести на очаг-мишень курсовую дозу 67 ± 2,1 Гр по изоэффекту, что достоверно снижает риск возникновения местного рецидива опухоли за пятилетний период наблюдения в сравнении с комбинированным стандартным методом лечения. Отсутствие видимых лучевых повреждений у больных этой группы, связано с тем, что размеры полей облучения при ИОЛТ не превышали 4x6 см, что обусловлено особенностями выполняемых операций на лице. Однако, приводимые клинические примеры показывают, что фиброзные изменения тканей могут появиться в местах проведения интраоперационного облучения, а клиническую симптоматику следует дифференцировав с проявлениями местного рецидива. Применение комбинированного метода лечения у больных раком слизистой дна полости рта с ИОЛТ и ДГТ позволяет подвести на очаг-мишень курсовую дозу 50 ± 1,8 Гр по изоэффекту, что снижает риск возникновения местного рецидива опухоли за пятилетний период наблюдения, но обусловливает появление выраженного фиброза окружающих тканей, когда однократная доза интраоперационной лучевой терапии превышает 10 Гр.

У больных местно-распространенными формами немелкоклеточпого рака легкого применение ИОЛТ в дозе 10 и 15 Гр переносится вполне удовлетворительно, но различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости у больных с указанными величинами дозы ИОЛТ и суммарной курсовой дозы из-за малочисленности групп выявить не удалось. Исследования в этом направлении продолжаются.

Результаты проведенного исследования подтвердили, что комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ наиболее показано больным саркомами мягких тканей: и вследствие частых местных рецидивов при данной локализации, и вследствие того, что очаг - мишень для смешанного облучения имеет чёткие границы в рамках широкого иссечения опухоли. На данном клиническом материале отчетливо проявилось преимущество применения интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии. Отмечено достоверное увеличение показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в сравнении с контрольной группой. Так же достоверно отмечено возрастание уровня лучевых повреждений с увеличением курсовой дозы смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ) и увеличением площади облучения, что в условиях превышения показателя фактора ВДФ 100 -125 усл.ед. приводит к превышению толерантности нормальных тканей и критических органов.

Таким образом, проведенная клиническая оценка эффективности применения смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при злокачественных новообразованиях области головы и шеи, легких и мягких тканей показала, что уровень лучевых повреждений зависел от превышения показателей фактора ВДФ свыше 100 - 120 условных единиц в очаге - мишени и увеличения площади полей облучения при дистанционной гамма-терапии. Результаты клинической апробации показали преимущества применения комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей в сравнении со стандартным методом лечения.