Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Дистанционная гамма-терапия на этапах комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией злокачественных новообразований

На правах рукописи

Струков Юрий Николаевич

ДИСТАНЦИОННАЯ ГАММА - ТЕРАПИЯ НА ЭТАПАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ С ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0031В013Э

Томск-2007

003160139

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Мусабаева Людмила Ивановна доктор технических наук, Лисин Валерий Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Афанасьев Сергей Геннадьевич - ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

доктор медицинских наук, профессор Завадовская Вера Дмитриевна - ГОУ ВПО СибГМУ

Ведущая организация. ГОУ ДПО Уральская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «__»_2007 г в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001 032 01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу. 634009 г Томск, пер. Кооперативный, 5

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «

»

2007 г

Ученый секретарь

доктор медицинских наук

диссертационного совета

Фролова И Г

Актуальность проблемы. В настоящее время за рубежом и в России имеется достаточно большой клинический опыт комбинированного лечения с применением интраоперационной лучевой терапии больным с различными локализациями злокачественных новообразований

В подавляющем большинстве случаев комбинированное лечение с ИОЛТ в однократной дозе 15-20 Гр на «ложе» удалённой опухоли не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий (Gillete Е L 1988, Calvo F А , et al 1998)

В США, где интраоперационную лучевую терапию начали проводить с 1976 г, высокая доза однократного излучения (ИОЛТ) рассматривалась в качестве «усиливающей» при сочетании с дистанционной лучевой терапией

Интраоперационная лучевая терапия, проводимая в институте онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томска с 1989 года при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций, в преобладающем большинстве случаев дополняется дистанционной гамма-терапией (ДГТ)

В настоящее время проведение предоперационного курса ДГТ на первом этапе комбинированного лечения с последующей операцией и ИОЛТ чаще осуществляется у больных с местно-распространёнными формами злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух (Новиков В А. 2002 г.) При комбинированном лечении с ИОЛТ сарком мягких тканей, рака тела матки и других локализаций дистанционную лучевую терапию проводят в послеоперационном периоде (Molls М, GradingerR 2004 г)

В последние годы в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН проводилась клиническая апробация комбинированного метода лечения рака тела и шейки матки Ib — Па стадии с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 10 Гр и ДГТ в послеоперационном периоде для дополнительного воздействия на область параметрия (Чивчиш Л.Н, Коломиец Л.А 2006) Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ при инвазивных формах рака тела матки проводится для предупреждения возможных рецидивов в культе влагалища

Данные по применению величины суммарной очаговой дозы дополнительной дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении с ИОЛТ разноречивы и варьируют от 9 до 66 Tp.(Haddock М G 1983, Webb М J 1997)

Увеличение числа больных с ранними формами РМЖ привело к росту количества органосохраняющих операций (Fridman N 1988 г ) Итальянские ученые считают, что интраоперационная лучевая терапия может стать еще одной важной составляющей комплексного лечения больных ранними стадиями рака молочной железы (GaJimbarti V, Zurrida S, et al 2000

Однако многие вопросы комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ местно-распространенных форм злокачественных новообразований различных локализаций остаются нерешенными. Полностью не решена задача расчета пространственного распределения дозы электронного и

гамма-излучения при смешанном облучении «ложа» удаленной опухоли Отмечается значительная вариабельность суммарных курсовых доз ДГТ при комбинированном лечении с ИОЛТ злокачественных новообразований различных локализаций Не изучено оптимальное соотношение вкладов изоэффективной дозы от ИОЛТ и суммарной дозы ДГТ в курсовую дозу смешанного облучения злокачественных новообразований Имеется мало данных о ранних лучевых реакциях нормальных тканей после применения у больных комбинированного лечения с ИОЛТ различными однократными дозами

Перечисленные вопросы были поставлены в центре внимания при выполнении настоящей работы

Цель исследования

Улучшение результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований отдельных локализаций путем определения пространственного распределения дозы смешанного облучения и роли дистанционной гамма-терапии

Задачи исследования

1 Обосновать значимость пространственного распределения дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) в комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы

2 Определить соотношение вклада изоэффективных доз ИОЛТ и ДГТ при выборе курсовой дозы смешанного облучения с учетом толерантности нормальных тканей

3 Изучить характер и частоту лучевых реакций и лучевых повреждений нормальных тканей при смешанном облучении злокачественных новообразований отдельных локализаций

4 Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных злокачественными новообразованиями в исследуемых группах при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ

5 Провести клиническую апробацию и дать оценку переносимости комбинированного метода лечения с ИОЛТ и ДГТ по критерию острых лучевых реакций кожи у больных раком молочной железы Т^Мо-ьгМо стадии

Научная новизна

Впервые изучены особенности пространственного распределения поглощённой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований области полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и

молочной железы, которые свидетельствуют о преимуществе применения смешанного облучения в сравнении с одной гамма-терапией

Впервые определен вклад суммарной очаговой дозы дистанционной гамма-терапии в курсовую дозу смешанного облучения у больных злокачественными новообразованиями указанных локализаций, который составляет от 53 % до 80 %, что указывает на значимую роль ДГТ при комбинированном лечении с ИОЛТ.

Величина суммарной очаговой дозы для послеоперационного курса ДГТ у больных саркомами мягких тканей не должна быть меньше 40 Гр (курсовая СОД 65 — 75 изоГр), что способствует снижению частоты рецидивов до 34 % в зоне риска опухолевой инвазии

Впервые проведена клиническая апробация комплексного лечения с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией у больных раком молочной железы T1.2N0-1.2M0 и дана оценка новому методу лечения по критерию острых лучевых реакций кожи

Проводимая оценка трёх- и пятилетней общей и безрецидивной выживаемости комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований указанных локализаций с курсовой дозой в показателях фактора ВДФ 100 - 120 уел ед показала улучшение результатов в сравнении со стандартными методами лечения

Практическая значимость

В результате расчетных исследований получены характеристики пространственного распределения дозы электронного пучка и гамма-излучения, которые предназначены для планирования и оценки смешанного курса облучения (ИОЛТ и ДГТ) у больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки и молочной железы

Результаты настоящего исследования по комбинированному лечению злокачественных новообразований с ИОЛТ и ДГТ внедрены в работу клинических отделений НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г Томска

Подана заявка на «Способ комбинированного лечения рака тела матки 1Ь - На стадии» (приоритетная справка № 2005122774 от 18 07 2005 г.)

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Пространственное распределение поглощенной дозы электронного и гамма-излучения (ИОЛТ и ДГТ), полученное расчетным методом исследования, свидетельствует о преимуществе применения смешанного облучения злокачественных новообразований в сравнении с применением одной гамма-терапии

2 Выбор числа сеансов и величины суммарной очаговой дозы пред- или послеоперационного курса дистанционной гамма-терапии с учетом дозы ИОЛТ и перерыва в лечении, обеспечивает эффективность программы

смешанного облучения при комбинированном лечении злокачественных новообразований

3 Дистанционная гамма-терапия при комбинированном лечении с ИОЛТ вносит основной вклад в курсовую дозу смешанного облучения (53 %-80 %), что способствует улучшению трех и пятилетних показателей общей и безрецидивной выживаемости больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки 1Ь - На стадии

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 28 печатных работах, из них 3 статьи в журналах, входящих в «Перечень» ВАК РФ Главы 6, 8 в монографии «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований» - Томск Изд-во НТЛ, 2006

Апробация диссертации

Основные положения и результаты научных исследований были доложены на региональной научно-практической конференции молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (2004, 2005, 2006, 2007гг). Томск, на заседании областного общества онкологов (2006 г), на Всероссийской научно-практической конференции «Опухоли головы и шеи» с международным участием г Анапа (2006 г), на IV Международном съезде онкологов и радиологов СНГ г. Баку (2006 г ), на III Международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» г Прага (2006 г )

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы включающего в себя 120 источников из них 52 источника отечественной и 68 иностранной литературы Работа иллюстрирована 42 рисунками и 11 таблицами

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящее исследование включено 429 пациента со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, мягких тканей, молочной железы и тела матки, которым с 1993 по 2006 г проводилось комбинированное лечение Среди больных мужчин было 66 (15,3 %), женщин 363 (84,6 %) Средний возраст составил 50 ± 2,1 года В основных группах 191 пациенту, проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, из них 84 больным осуществлялась клиническая апробация метода лечения комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией быстрыми электронами энергией 6 МэВ и стандартной

дистанционной гамма-терапией Группы контроля составляли 238 больных (исторический контроль) Больные контрольных групп получали комбинированное лечение со стандартными курсами ДГТ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, из них 55 больным раком тела матки Ib - Па стадии проводилось комбинированное лечение со стандартным курсом дистанционной гамма-терапии в Областном Онкологическом диспансере г Томска за период 1996 - 2003 год Комбинированное лечение назначалось всем больным после установления диагноза, подтвержденного морфологическим исследованием.

Технология метода ИОЛТ Интраоперационная лучевая терапия проводилась в специальном операционном блоке, где расположен малогабаритный, импульсный бетатрон МИБ - 6Э с выведенным пучком электронов средней энергией 6 МэВ. Интраоперационная лучевая терапия проводилась на «ложе» удаленной опухоли или зоны наибольшего риска возникновения рецидивов

Методика проведения смешанной лучевой терапии Все больные были распределены на четыре основные группы

Опухоли полости носа и околоносовых пазух - I группа Всего 67 больных, мужчин - 40 (59,1 %), женщин 27 (40,2 %) Средний возраст 50,0 ± 2,1 лет Основная группа - 47 больных с местно-распространенными злокачественными новообразованиями получали на первом этапе предоперационную дистанционную гамма — терапию в режиме РОД 3,0 Гр, 5 фракций в неделю, 10 - 12 фракций, СОД 38 ~ 44 Гр по изоэффекту стандартного курса облучения. Через 3-20 суток после окончания курса ДГТ больным выполнялось оперативное вмешательство с ИОЛТ в однократной дозе 8 ~ 12 Гр Контрольная группа - 20 больным проводили стандартную послеоперационную ДГТ в СОД 40 - 45 Гр

Саркомы мягких тканей - II группа Всего 85 больных, женщины - 59 (69,4 %), мужчин 26 (30,5 %) Средний возраст пациентов - 45 ± 1,3 лет Основная группа - 60 больных, из них у 50 пациентов на первом этапе выполнялась операция широкое иссечение опухоли с ИОЛТ 20 Гр на «ложе» удаленной опухоли с последующей ДГТ в СОД 18-60 Гр, у 10 больных проводилась предоперационная ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы СОД 38 - 42 изоГр, ИОЛТ 10 - 12 Гр Контрольная группа - 25 больным проводили послеоперационную ДГТ в СОД 40 - 45 Гр

Опухоли тела матки - III группа Комбинированное лечение проведено 99 больным Основная группа - 44 пациентки РТМ Ib - На стадии. Возраст больных составил 56 ± 0,9 года Однократная доза ИОЛТ облучения на культю влагалища составляла 10 Гр. Гамма-терапия проводилась подвижным методом с двух центров качания, 1_180°, расстояние между центрами качания 6-8 см, размеры полей 6-8 см х 16-18 см, СОД 44 - 46 Гр Контрольная группа состояла из 35 пациенток РТМ Ib - На стадии, которым проводилась стандартная послеоперационная сочетанная лучевая терапия Группа сравнения включала 20 пациенток РТМ, которым в послеоперационном периоде проводилась ДГТ в СОД 40 - 42 Гр

Опухоли молочной железы - IV группа Основная группа - 40 пациенток раком молочной железы T1-2N0-1-2M0 стадии, которым проводилась неоадъювантная ПХТ 2-4 курса, органосохраняющая операция с ИОЛТ однократной дозой 10 Гр на «ложе» удаленной опухоли, и послеоперационная ДГТ на оставшуюся молочную железу и зоны регионарного лимфооттока, адъювантная ПХТ 2-4 курса Дистанционную гамма-терапию проводили с двух встречных тангенциальных полей, размерами 6-8 см х 15-18 см, СОД в мишени составляла 58 - 60 Гр по изоэффекту Группа контроля - 88 пациенток, которым после органосохраняющей операции проводили курс адъювантной гамма-терапии в стандартном режиме на область оставшейся молочной железы СОД 50 55 Гр Группа сравнения включала 50 пациенток с Ti_2No-i-Mo стадиями рака молочной железы, комплексное лечение которых проводилось с применением курса смешанной гамма-электронной терапии, СОД 55 - 58 изоГр

Характеристика курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении ЗНО отдельных локализаций

Группы больных N = Основная и контрольная группы Локализация опухоли Комбинированный метод лечения Курсовая доза смешанного облучения

I этап лечения II этап лечения

I п = 67 Основная п = 47 Полость носа и околоносовые пазухи ДГТ 38-44 изоГр Операция ИОЛТ 8 - 12 Гр 60 - 76 и юГр медиана (67 изоГр)

Контрольная п = 20 Операция ДГТ 40 - 44 Гр -

II п = 85 Основная п = 50 Мягкие ткани Операция ИОЛТ 20Гр ДГТ 18-60 Гр (медиана 40 Гр) 60 -90 изоГр медиана (75 изоГр)

Контрольная п = 25 Операция ДГТ 40 - 42 Гр -

III п = 99 Основная п = 44 Тело матки Операция ИОЛТ 10 Гр ДГТ 44 - 46 Гр 60 изо!р

Контрольная п = 35 Операция Дгт 40 - 42 Гр ВПЛТ 25 Гр 55-58 изоГр

Сравнения Л=20 Операция ДГТ 40 - 42 Гр -

IV п =178 Основная п=40 Рак молочной железы Операция ИОЛТ ЮГр дгт 44 - 46 Гр 60 изоГр

Контрольная п=88 Операция Дгт 50 - 55 Гр -

Сравнения п=50 Операция ДГТ 36 Гр Электр/тер-я 15-18 изоГр 55 - 58 изоГр

Критерии оценки эффекта Основными критериями оценки эффективности комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ являлись показатели трёх- и пятилетней общей и безрецидивной выживаемости и уровень ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений в группах больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки. У больных раком молочной железы Ti.2No_|.2M стадий критериями оценки являлись: переносимость метода смешанного облучения, частота и степень выраженности ранних лучевых реакций кожи. Период наблюдения за больными РМЖ составил от 6 месяцев до 1,5 лет.

Статистическая обработка полученных данных проводилась стандартным пакетом «STATISTIKA - 6.0». Общая и безрецидивная выживаемость оценивались с помощью моментного метода Kaplan - Meier. Достоверность различий выживаемости в группах определяли с помощью log-rank теста. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Пространственное распределение дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований отдельных локализаций.

Лучевая терапия злокачественных новообразований, представленных в настоящем исследовании осуществляется с помощью двух видов излучения: электронного 6 МэВ и гамма - излучения 1,25 МэВ. Дозные распределения рассчитываются в продольном и поперечном направлении относительно направления электронного пучка. Поперечное сечение строится в плоскости, перпендикулярной оси пучка электронов, находящейся на расстоянии 1 см от плоскости входа электронов в ткань, продольное по оси пучка электронов. Поперечное и продольное суммарные распределения дозы быстрых электронов и у - излучения представлены на рис. 1 а, б.

.8-6-4-2 0 2 4 6

У(см)

ИОЛТ 10 Гр

а) (б)

Рис. 1. Поперечное (а), продольное (б) дозное распределение.

Важным аспектом лучевой терапии является интегральная доза. Интегральная доза - это энергия излучения, поглощенная во всей массе облучаемого вещества. Лучевая терапия должна проводиться при возможно меньшей интегральной дозе, при этом значение дозы в области опухоли должно быть максимальным.

(а) (б)

Рис. 2. Интегральные дозы поперечного (а), продольного (б) сечени*: при 1: у 44 Гр. 2: у 44 Гр + ИОЛТ 10 Гр. 3: у 54 Гр.

Проведенные расчеты показали, что при у - излучении в суммарной дозе - 44 Гр с ИОЛТ 10 Гр интегральная доза меньше, чем при у - излучении в СОД - 54 Гр, что особенно заметно в продольном сечении распределения дозы двух видов излучений (рис 2 а, б).

(а) (б)

Рис. 3. Градиент дозы для ее поперечного (а) и продольного распределения

«4 Гр + ИОЛТ 10 Гр

У [см)

Выполненные расчетные данные показали, что применение смешанного облучения: у - 44 Гр с ИОЛТ-10 Гр больше удовлетворяет задачам лучевой терапии, так как градиент дозы имеет более крутой спад фронтов поперечного и продольного дозного распределения, в сравнении с -у - излучением в СОД - 54 Гр, что представлено на рис 3 а, б.

Пространственное распределение дозы смешанного облучения для всех исследованных локализаций ЗНО имеет различное расположение кривых, характеризующих электронную экспоненту пучка 6 МэВ и гамма - излучения энергией 1,25 МэВ Приводим примеры (рис 4 - 5 а, б) пространственного распределения дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) для злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух и сарком мягких тканей Так, при использовании смешанной терапии ИОЛТ и ДГТ у больных саркомами мягких тканей (рис 5) отмечается более широкая и чётко отграниченная зона электронного излучения б МэВ при размере поля облучения 7 х 14 см2 на поперечном сечении в сравнении с распределением дозы быстрых электронов 6 МэВ у больных опухолями полости носа, когда применяемые размеры полей для интраоперационной лучевой терапии не превышают 4x4 см2 и 4 х 6 см2 (рис 4). Пространственное распределение дозы гамма - излучения при СМТ по площади почти в 2 раза больше, чем у больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух

а; (б)

Рис 4 Поперечное (а), продольное (б) дозное распределение при смешанном облучении опухолей полости носа и околоносовых пазух

У(см)

(а) (б)

Рис 5 Поперечное (а), продольное (б) дозное распределение при смешанном облучении больных саркомами мягких тканей

Таким образом, впервые получены данные пространственного распределения дозы при смешанном облучении - интраоперационной лучевой терапии электронным пучком 6 МэВ и гамма-терапии, которые свидетельствуют о его преимуществе, так как при этом максимальному облучению подлежит патологический очаг с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие нормальные органы и ткани

Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований отдельных локализаций

Опухоли полости носа и околоносовых пазух. В основной группе пятилетняя выживаемость составила 70,9 % ± 3,6 (32 из 47 больных), в контрольной группе после операции и стандартной послеоперационной лучевой терапии в дозе 40 Гр - 51,5 % ± 2,1 % (9 из 20 пациентов). Данные статистически достоверны (р = 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости больных опухолями полости носа и околоносовых пазух основной группы превышали показатели контрольной группы В основной группе, пять лет без признаков местного рецидива живы (32 из 47) больных, что составило 69,8 % ± 4,2 в группе контроля - 45,3 % ± 4,7 % (7 из 20 больных) Различия статистически значимы (р = 0,05) (рис 6)

5 10 15 20 25 10 35 40 45 50 55 60 65 ~ Вр«М НябЛЩОМЯ (М«СМ|М)

10 20 30

время наблюдения (месяцы)

50 60 70— Гишпа!

(а) (б)

Рис. 6 Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость у больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух

Наибольший вклад при комбинированном лечении больных опухолями полости носа и околоносовых пазух вносит дистанционная гамма-терапия, которая составляет 65 % от курсовой дозы смешанного облучения, вклад интраоперационной лучевой терапии составляет 35 %

Лучевые реакиии и повреждения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ: Внешне видимых лучевых повреждений кожи и подкожной клетчатки у больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух основной группы за пятилетний срок наблюдения выявлено не было. Однако в отдельных случаях после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в различные сроки наблюдались осложнения, которые были обусловлены отторжением протеза из никелид-титана у пяти (26 %) пациентов из 19 в результате развития фиброзных изменений тканей послеоперационной полости. Фиброзные изменения были вызваны, в основном, проведением предоперационного курса дистанционной гамма-терапии в режиме среднего фракционирования дозы. Интраоперационная лучевая терапия в однократной дозе 10 Гр также оказывала влияние на возникновение фиброза окружающих тканей в месте ее проведения, но площадь воздействия ИОЛТ была ограничена малыми полями облучения (4x4 см2, 4x6 см2).

Саркомы мягких тканей. Прослежены отдаленные пятилетние результаты у больных СМТ после проведенного комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ. Так, в основной группе в течение пяти лет живы (31 из 50 больных) СМТ, что составило 62,3 ± 8,3 %, в группе контроля 36,8 ± 2,6 % (9 из 25 больных) (р = 0,05). Без рецидива после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в течение пяти лет жили: 66,8 ± 4,2 % (33 из 50 больных), в контрольной группе 28,9 ± 6,7 % (8 из 25 пациентов). Различия статистически достоверны (р = 0,02) (рис. 7).

После комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ рецидивы возникли у 17 (34 %) из 50 больных СМТ первой группы. В группе контроля у 17 (68 %) из 25 больных (р < 0,05).

(а) (б)

Рис.7. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость у больных СМТ

Изучена частота возникновения рецидивов у больных СМТ в зависимости от суммарной дозы дистанционной гамма-терапии. Все больные были разделены на III подгруппы:

I подгруппа - 21 пациент - СОД 18 - 30 Гр (курсовая доза 60 - 72 изоГр);

II подгруппа - 24 пациента - СОД 31 - 40 Гр (курсовая доза 73 - 80 изоГр);

III подгруппа - 5 пациентов - СОД 41 - 60 Гр (курсовая доза 83 - 90 изоГр).

Частота появления рецидивов при различной суммарной дозе ДГТ в подгруппах (рис.8) составила: в 9 случаях (42 ± 1,1 %) из 21 больного первой подгруппы, в 7 случаях (29 ± 9,4 %) из 24 больных второй подгруппы, и в третьей подгруппе у одного (20 ± 2,0 %) из 5 больных. Различия статистически значимы между показателями первой и второй подгруппами (Р = 0,05).

Рис.8. Частота появления рецидивов СМТ в зависимости от суммарной очаговой дозы ДГТ

При комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей с ИОЛТ и предоперационной ДГТ величина вклада дистанционной гамма-терапии составила - 63 %, интраоперационной лучевой терапии- 37 %. Величина вклада дистанционной гамма-терапии при её использовании в послеоперационном периоде была несколько меньше и составляла 53 %, интраоперационной лучевой терапии - 47 %.

Лучевые реакции и повреждения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ: В условиях проведения комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей с ИОЛТ и ДГТ при воздействии больших однократных доз ИОЛТ - 20 Гр (72 изоГр), когда радиационное поле непосредственно располагается в глубине тканей и приближается к сосудам, на первый план выступает их острое лучевое повреждение. Сроки заживления послеоперационной раны и течение послеоперационного периода увеличивались на 15 - 20 дней и больше в сравнении с больными контрольной группы, которым выполнялась операция и стандартный курс фотонной терапии в суммарной очаговой дозе 40 Гр. На первых этапах клинической апробации с ИОЛТ 20 Гр заживление послеоперационной раны вторичным натяжением встречалось в 20 % случаях, после внесения коррекции в тактику ведения послеоперационного периода наблюдали снижение до 5,6 %. Отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей за пятилетний период наблюдения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ отмечали у 12 (24 %) из 50 больных саркомами мягких тканей.

Опухоли тела матки. Показатели общей трехлетней выживаемости больных РТМ lb - Па стадии в основной группе после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ не превышали показателей больных контрольной группы. В основной группе трехлетняя общая выживаемость составила 97,6 ± 2,3 % (43 из 44 больных), в контрольной группе при использовании операции и сочетанной лучевой терапии - 96,8 ± 3,1 % (34 из 35 пациенток). Данные не имеют статистических различий (р = 0,92). В группе сравнения, где больным проводилась ДГТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр, общая трехлетняя выживаемость составила 75,2 ± 2,5 % (15 из 20 пациенток). Различия статистически значимы в сравнении с показателями основной и контрольной группы (р = 0,01) (рис.9). Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости больных в основной группе не превышали показатели контрольной группы, но были статистически значимы при сравнении с группой, где проводилась послеоперационная дистанционная гамма-терапия СОД 40 Гр.

В основной группе, три года без признаков местного рецидива живы 43 из 44 человек, что составило 95,2 ± 4,8 %, в группе контроля 90,6 ± 9,3 % (32 из 35 пациенток) (р = 0,54). В группе сравнения безрецидивная выживаемость составила - 65,7 ± 3,3 % (13 из 20 пациенток), различия были статистически значимы в сравнении с показателями основной и контрольной групп (р = 0,005).

(а) (б)

Рис.9. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость у больных РТМ Ib - Па стадии

Наибольший вклад в курсовую дозу смешанного облучения при комбинированном лечении больных раком тела матки 1Ь - Па стадии вносит дистанционная гамма-терапия до 76 %, вклад изоэффективной дозы ИОЛТ составляет - 24 %.

Лучевые реакции и повреждения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ Наиболее частыми ранними лучевыми реакциями у больных РТМ во всех трех группах были лучевые циститы и эпителииты Частота ранних лучевых циститов в основной группе составила 22 % (у 11 пациенток из 44) в контрольной группе 45 % (у 15 больных из 35), что связано с применением послеоперационной внутриполостной гамма-терапии Различия статистически значимы между показателями основной группы с группой контроля (р < 0,05) При сравнении других острых лучевых реакций со стороны органов малого таза и кишечника (лучевой ректит, энтерокалит, эпителиит) у больных РТМ основной группы с группой контроля и сравнения статистических различий в показателях отмечено не было (р > 0,05)

Поздние лучевые повреждения в виде цистита отмечены у одной больной (2,1 %) основной группы и у пяти (14,2 %) пациенток группы контроля, в группе сравнения у трех (15 %) пациенток зарегистрированы явления позднего цистита Поздние лучевые ректиты были отмечены только в контрольной группе у 4 (11,4 %) из 35 пациенток, а в группе сравнения у 2 (10 %) из 20 больных Различия статистически недостоверны между показателями всех групп (р > 0,05)

Опухоли молочной железы. Клиническая апробация метода органосохраняющего лечения с использованием ИОЛТ и адъювантной ДГТ проведена у 40 больных РМЖ В данной группе мы проводили только оценку переносимости курса смешанного облучения по критерию острых лучевых реакций кожи оставшейся молочной железы, так как срок наблюдения за больными составил менее двух лет

Острые лучевые реакиии кожи при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ Местные лучевые реакции кожи молочной железы I - II степени выраженности отмечались во всех группах В основной группе лучевые изменения кожи наблюдались в 76 %, при использовании стандартного курса гамма-терапии они составляли 68,6 %, а в условиях применения смешанного гамма-электронного облучения они наблюдались в 57,6 % случаев

Как следует из таблицы 1, эритема кожи была наиболее частым видом местной лучевой реакции и проявлялась практически у всех пациентов основной группы у 37 (92,5 %) больных, и у 80 (90,9 %) пациенток контрольной группы В группе больных получивших курс смешанной гамма-электронной терапии эритема кожи диагностирована у 42 (84 %) пациенток (р > 0,05) Явления сухого эпидермита были диагностированы у 9 (22,5 %) основной группы, в 29 (32,9 %) случаев в контрольной группе и у 10 (20 %) больных группы сравнения (р > 0,05) Умеренный отек тканей молочной железы отмечался у больных всех трех групп, у 8 (20 %) пациенток основной группы, в 23 (26,1 %) случаях в группе контроля и у 12 (24 %) пациенток группы сравнения (р > 0,05)

Таблица 1

Острые лучевые реакции кожи после комбинированного лечения больных РМЖ Т,.2Ыо-1-2М стадии (ЯТОО/ЕОКТС, 1995)

Лучевые реакции Основная группа п = 40 Контрольная группа п = 88 Группа сравнения п = 50

Эритема 37 (92,5 %) 80 (90,9 %) 42 (84 %)

Сухой эпидермит 9 (22,5 %) 29 (32,9 %) 10(20%)

Влажный эпидермит 2 (5 %) 7 (7,9 %) 1 (2 %)

Умеренный отек кожи 8 (20 %) 23 (26,1 %) 12 (24 %)

Выраженный отек кожи 3 (7,5 %) 1 (1Д %) -

Однако у 3 (7,5 %) из 40 пациенток после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ наблюдался выраженный отек и явления сухого эпидермита оставшейся молочной железы в течение 4 месяцев У одной больной (2,5 %) после двух курсов НАХТ, операции с ИОЛТ - 10 Гр, двух курсов адьювантной ПХТ длительно держался отек и гиперемия молочной железы, в связи, с чем курс стандартной ДГТ был отложен до купирования признаков воспаления Практически у всех пациенток косметический эффект был оценен как «удовлетворительный»

Основной вклад в программу смешанного облучения при комбинированном лечении больных раком молочной железы вносит дистанционная гамма-терапия — 80 %, ИОЛТ — 20 % от курсовой дозы

Таким образом, впервые получены данные пространственного распределения дозы ИОЛТ и ДГТ, которое свидетельствуют о преимуществе смешанной лучевой терапии, так как при этом максимальному облучению подлежит «ложе» удаленной опухоли с минимальным воздействием на окружающие нормальные органы и ткани, что подтверждается меньшей величиной интегральной дозы в сравнении с применением одной гамма-терапии Дистанционная гамма-терапия на этапах комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы вносит наибольший вклад в программу смешанного облучения, что составляет 53 % - 80 % суммарной курсовой дозы Площадь облучаемого объема тканей от дистанционной гамма-терапии превышает на 20 - 50 % площадь облучения зоны мишени от однократной дозы ИОЛТ, что позволяет охватить зону предполагаемой опухолевой инвазии Трёх- и пятилетние результаты проведенного исследования подтвердили эффективность, комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований указанных локализаций в сравнении со стандартным методом лечения

ВЫВОДЫ

1 Выполненные расчетные данные показали, что применение смешанного облучения у - 44 Гр с ИОЛТ - 10 Гр больше удовлетворяет задачам лучевой терапии, так как градиент дозы имеет более крутой спад фронтов поперечного и продольного дозного распределения, в сравнении с

у - излучением в суммарной очаговой дозе - 54 Гр При этом интегральная доза в случае сочетания ИОЛТ и ДГТ значительно меньше, чем при использовании одной ДГТ Обнаруженные закономерности позволяют обеспечить более высокую эффективность лечения больных при смешанном облучении

2 При комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы площадь полей облучения дистанционной гамма-терапии превышает на 20 % - 50 % площадь облучения мишени для ИОЛТ, что позволяет охватить зоны предполагаемой опухолевой инвазии При этом дистанционная гамма-терапия вносит основной вклад в программу смешанного облучения 53 % - 80 % курсовой дозы, и способствует снижению частоты рецидивов в исследуемых группах больных

3 При комбинированном лечении с ИОЛТ 20 Гр больных саркомами мягких тканей величина суммарной очаговой дозы послеоперационного курса ДГТ составляет 40 Гр при курсовой дозе смешанного облучения 65 - 75 изоГр, что способствует снижению частоты рецидивов до 34 % по сравнению с контрольной группой - 68 % за пятилетний период наблюдения

4 При воздействии больших однократных доз ИОЛТ - 20 Гр (72 изоГр) у больных СМТ в послеоперационном периоде на первый план выступает острое лучевое повреждение сосудов «ложа» удаленной опухоли При этом сроки заживления послеоперационной раны увеличиваются на 15 - 20 дней в сравнении с контрольной группой В отдаленные сроки лучевые повреждения - выраженный фиброз мягких тканей наблюдали в 16 % случаев.

5. Трехлетняя безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ у больных РТМ1Ь - На стадии составляет - 95,2 ± 4,8 %, послеоперационной сочетанной лучевой терапии 90,6 ± 9,3 % (р>0,05), но достоверно выше, чем у больных с послеоперационной ДГТ- 65,7 ± 3,3 % Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ не увеличивало частоту ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей

6 При клинической апробации у больных РМЖ T1.2N0-1.2M0 стадии метода комбинированного лечения с ИОЛТ - 10 Гр на «ложе» удаленной опухоли и ДГТ в СОД 44 - 48 Гр (курсовая СОД 60 изоГр) наблюдали острые лучевые реакции кожи молочной железы I - II степени, а в 7,5 % случаев -выраженный отек тканей оставшейся молочной железы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Частота лучевых осложнений при комбинированном лечении больных раком шейки матки Ib-IIa стадий с ИОЛТ и послеоперационной ДГТ// Материалы VIII ежегодной онкологической конференции - Москва, 2004 -С 177 (в соавт с Коломиец Л А, Чивчиш Л Н)

2 Предлучевая подготовка больных раком тела и шейки матки при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ // Материалы межрегиональйой научно-практической конференции «Комбинированное и комплексные методы лечения в онкологии» - Барнаул, 2004 - С 54 (в соавт с Коломиец Л А, Мусабаевой Л И, Чивчиш Л Н)

3. Интраоперационная лучевая терапия с дополнительной гамма-терапией при комбинированном лечении местно-распространенных злокачественных новообразований // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ -Минск, 2004 - С 43 (в соавт с Мусабаевой Л И, Нечитайло М Н, Тюкаловым ЮН)

4 Рецидивы после комбинированного лечения с ИОЛТ и дистанционной гамма-терапией местно-распространенных опухолей полости носа и околоносовых пазух // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов Ростов-на-Дону, 11-14 октября, 2005 - С 377 (в соавт с Мусабаевой ЛИ, Новиковым В А , Нечитайло М Н )

5 Режимы фракционирования дозы дистанционной гамма-терапии на этапах комбинированного лечения с ИОЛТ злокачественных новообразований // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике» Барнаул 7-8 июня, 2005 С 65. (в соавт с Л И Мусабаевой, М Н Нечитайло)

6 Поздние лучевые осложнения при комбинированном лечении больных раком эндометрия инвазивных стадий с ИОЛТ и послеоперационной ДГТ // III международная научно-практическая конференция «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» - Томск 20-21 апреля, 2005 - С 48. (в соавт. с Чивчиш Л Н, Коломиец Л А )

7 Частота местных рецидивов у больных саркомами мягких тканей при различной величине суммарной очаговой дозы гамма-терапии смешанного облучения // Материалы IX ежегодной онкологической конференции -Москва 22-24 ноября, 2005 - С 121 (в соавт с Мусабаевой Л И , Нечитайло М Н , Тюкаловым Ю И)

8 Методика смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) в комплексном лечении больных раком молочной железы // Материалы II научно-практической конференции молодых специалистов-онкологов «Лечение рака в XXI веке» -г Челябинск 29-30 марта, 2006 - С 75 (в соавт с Дорошенко А В )

9 Результаты комбинированного лечения опухолей полости носа и околоносовых пазух с ИОЛТ и ДГТ И Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» Сибирский онкологический журнал - 2006 - № 1 - С 68-69 (в соавт с Мусабаевой Л И , Новиковым В А, Штин В И )

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия

ДГТ — дистанционная гамма-терапия

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

ВДФ - фактор время - доза - фракционирование

НСД - номинальная стандартная доза

СМТ - саркомы мягких тканей

РТМ - рак тела матки

РМЖ - рак молочной железы

Гр - Грэй

услед - условные единицы у - гамма-излучение

№

Тираж 100 Заказ 1161. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г Томск, пр Ленина, 40

В настоящее время за рубежом и в России имеется достаточно большой клинический опыт комбинированного лечения с применением интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) и дистанционной гамма-терапии (ДГТ) больным с различными локализациями злокачественных новообразований.

В подавляющем большинстве случаев комбинированное лечение с ИОЛТ в однократной дозе 15-20 Гр на «ложе» удалённой опухоли не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий (Gillete E.L. 1988; Calvo F.A., et al 1998).

В США, где интраоперационную лучевую терапию начали проводить с 1976 г., высокая доза однократного излучения (ИОЛТ) рассматривалась в качестве «усиливающей» при сочетании с дистанционной лучевой терапией.

Интраоперационная лучевая терапия, проводимая в институте онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томска с 1989 года при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций, в преобладающем большинстве случаев дополняется дистанционной гамма-терапией. В настоящее время накоплен большой клинический материал по комбинированному лечению с ИОЛТ и ДГТ. Создано пособие для врачей, в котором рассматриваются радиобиологические критерии планирования смешанного облучения, которое оказало значительную помощь радиологам и способствует снижению уровня лучевых осложнений при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований различных локализаций (Лисин В.А., Мусабаева Л.И. и др. 2005 г).

С позиции лучевого терапевта выполнение ДГТ на первом этапе комбинированного лечения местно-распространённых злокачественных новообразований отдельных локализаций наиболее предпочтительно, так как создаёт благоприятные предпосылки для операции (Дарьялова С.Л., Бойко А.В. 1989).

В настоящее время проведение предоперационного курса ДГТ на первом этапе комбинированного лечения с последующей операцией и ИОЛТ чаще осуществляется у больных с местно-распространёнными формами злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух (Новиков В.А. 2002 г.). При комбинированном лечении с ИОЛТ сарком мягких тканей, рака тела матки и других локализаций дистанционную лучевую терапию проводят в послеоперационном периоде (Molls М., Gradinger R. 2004 г).

В последние годы в НИИ онкологии проводилась клиническая апробация комбинированного метода лечения рака тела и шейки матки lb — Па стадий с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 10 Гр. При этом дистанционную гамма-терапию в послеоперационном периоде применяют для дополнительного воздействия на область параметрия (Чивчиш Л.Н., Коломиец Л.А. 2006). Комбинированное лечение с применением интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при инвазивных формах рака тела матки проводится для предупреждения возможных рецидивов в культе влагалища. В результате дополнительного применения ДГТ на зону параметрия с учетом проведенной ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр удается повысить поглощенную дозу в точке - А до 60 Гр по изоэффекту. Расчет курсовых доз смешанного облучения проводится с учетом толерантности окружающих нормальных тканей и критических органов.

Данные по применению величины суммарной очаговой дозы дополнительной дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении с ИОЛТ разноречивы и варьируют от 9 до 66 Гр.(Haddock M.G. 1983., Webb M.J. 1997).

Увеличение числа больных с ранними формами РМЖ привело к росту количества органосохраняющих операций (Fridman. N. 1988 г.). Итальянские ученые считают, что интраоперационная лучевая терапия может стать еще одной важной составляющей комплексного лечения больных ранними стадиями рака молочной железы (Galimbarti V., Zurrida S., et al 2000). В проводимых исследованиях зарубежные авторы указывают на возможное снижение уровня рецидивирования и метастазирования у больных, которым выполнялась интраоперационная лучевая терапия быстрыми электронами различной энергии, преимущественно в диапазоне 6-12 МэВ.

Однако многие вопросы комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ местно-распространенных форм злокачественных новообразований различных локализаций остаются нерешенными. Недостаточно обозначена роль и место ДГТ при комбинированном лечении с ИОЛТ больных злокачественными новообразованиями. Полностью не решена задача пространственного распределения дозы электронного и гамма-излучения при смешанном облучении «ложа» удаленной опухоли. Остаются не уточненными точки приложения ДГТ для отдельных локализаций злокачественных новообразований: на опухоль, «ложе» удаленной опухоли, на зоны лимфооттока. Отмечается значительная вариабельность суммарных курсовых доз ДГТ при комбинированном лечении с ИОЛТ злокачественных новообразований различных локализаций. Не изучено оптимальное соотношение вкладов изоэффективной дозы от ИОЛТ и суммарной дозы ДГТ в курсовую дозу смешанного облучения злокачественных новообразований. Имеется мало данных о ранних острых лучевых реакциях нормальных тканей после применения у больных комбинированного лечения с ИОЛТ различными однократными дозами.

Перечисленные вопросы были поставлены в центре внимания при выполнении настоящей работы.

Цель исследования

Улучшение результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований отдельных локализаций путем определения пространственного распределения дозы смешанного облучения и роли дистанционной гамма-терапии.

Задачи исследования:

1. Обосновать значимость пространственного распределения дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) в комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы.

2. Определить соотношение вклада изоэффективных доз ИОЛТ и ДГТ при выборе курсовой дозы смешанного облучения с учётом толерантности нормальных тканей.

3. Изучить характер и частоту лучевых реакций и лучевых повреждений нормальных тканей при смешанном облучении злокачественных новообразований отдельных локализаций.

4. Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных злокачественными новообразованиями в исследуемых группах в условиях применения комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ

5. Провести клиническую апробацию и дать оценку переносимости комбинированного метода лечения с ИОЛТ и ДГТ по критерию острых лучевых реакций кожи у больных раком молочной железы T^No-i-aMo стадии.

Научная новизна

Впервые изучены особенности пространственного распределения поглощённой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы, которые свидетельствуют о преимуществе применения смешанного облучения в сравнении с одной гамма-терапией.

Впервые определен вклад суммарной очаговой дозы дистанционной гамма-терапии в курсовую дозу смешанного облучения у больных злокачественными новообразованиями указанных локализаций, который составляет от 53 % до 80 %, что указывает на значимую роль ДГТ при комбинированном лечении с интраоперационной электронной лучевой терапией.

Величина суммарной очаговой дозы для послеоперационного курса ДГТ у больных саркомами мягких тканей не должна быть меньше ,40 Гр (курсовая СОД 65 - 75 изоГр), что способствует снижению частоты рецидивов до 34 % в зоне риска опухолевой инвазии.

Впервые проведена клиническая апробация комплексного лечения с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией у больных раком молочной железы и дана оценка новому методу лечения по критерию острых лучевых реакций кожи.

Проводимая оценка трёх-, пятилетней общей и безрецидивной выживаемости комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований указанных локализаций с курсовой дозой в показателях фактора ВДФ 100 - 120 усл.ед. показала улучшение результатов в сравнении со стандартными методами лечения.

Практическая значимость

В результате расчетных исследований получены характеристики пространственного распределения дозы электронного пучка и гамма-излучения, которые предназначены для планирования и оценки смешанного курса облучения (ИОЛТ и ДГТ) у больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки и молочной железы.

Результаты настоящего исследования по комбинированному лечению злокачественных новообразований с ИОЛТ и ДГТ внедрены в работу клинических отделений НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томска.

Подана заявка на «Способ комбинированного лечения рака тела матки lb - Па стадии» (приоритетная справка № 2005122774 от 18.07.2005 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пространственное распределение поглощенной дозы электронного и гамма-излучения (ИОЛТ и ДГТ), полученное расчетным методом исследования, свидетельствует о преимуществе смешанного облучения злокачественных новообразований в сравнении с применением одной гамма-терапии.

2. Выбор числа сеансов и величины суммарной очаговой дозы пред- или послеоперационного курса дистанционной гамма-терапии с учетом дозы ИОЛТ и перерыва в лечении, обеспечивает эффективность программы смешанного облучения при комбинированном лечении злокачественных новообразований.

3. Дистанционная гамма-терапия при комбинированном лечении с ИОЛТ вносит основной вклад в курсовую дозу смешанного облучения (53 %-80 %), что способствует улучшению трёх и пятилетних показателей общей и безрецидивной выживаемости больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки lb - Па стадии.

Апробация диссертации

Основные положения и результаты научных исследований были доложены на региональной научно-практической конференции молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (2004, 2005, 2006, 2007) г. Томск, на заседании областного общества онкологов (2006); на Всероссийской научно-практической конференции «Опухоли головы и шеи» с международным участием г. Анапа (2006); на IV Международном съезде онкологов и радиологов СНГ г. Баку (2006); на III Международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» г. Прага (2006).

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 28 печатных работах, из них 3 статьи в журналах, входящих в «Перечень» ВАК РФ. Главы 6, 8 в монографии «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований» — Томск: Изд-во HTJI, 2006 г.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы включающего в себя 120 источников из них 52 источника отечественной и 68 иностранной литературы. Работа иллюстрирована 42 рисунками и 11 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Выполненные расчетные данные показали, что применение смешанного облучения: у - 44 Гр с ИОЛТ - 10 Гр больше удовлетворяет задачам лучевой терапии, так как градиент дозы имеет более крутой спад фронтов поперечного и продольного дозного распределения, в сравнении с у — излучением в суммарной очаговой дозе — 54 Гр. При этом интегральная доза в случае сочетания ИОЛТ и ДГТ значительно меньше, чем при использовании одной ДГТ. Обнаруженные закономерности позволяют обеспечить более высокую эффективность лечения больных при смешанном облучении.

2. При комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы площадь полей облучения дистанционной гамма-терапии превышает на 20 % - 50 % площадь облучения мишени для ИОЛТ, что позволяет охватить зоны предполагаемой опухолевой инвазии. При этом дистанционная гамма-терапия вносит основной вклад в программу смешанного облучения 53 % - 80 % курсовой дозы и способствует снижению частоты рецидивов в исследуемых группах больных.

3. При комбинированном лечении с ИОЛТ 20 Гр больных саркомами мягких тканей величина суммарной очаговой дозы послеоперационного курса ДГТ составляет 40 Гр (курсовая доза 65 - 75 изоГр), что способствует снижению частоты рецидивов до 34 % по сравнению с контрольной группой - 68 % за пятилетний период наблюдения.

4. При воздействии больших однократных доз ИОЛТ - 20 Гр (72 изоГр) у больных СМТ в послеоперационном периоде на первый план выступает острое лучевое повреждение сосудов «ложа» удаленной опухоли. При этом сроки заживления послеоперационной раны увеличиваются на 15 - 20 дней в сравнении с контрольной группой. В отдаленные сроки лучевые повреждения - выраженный фиброз мягких тканей наблюдали в 16 % случаев.

5. Трехлетняя безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ у больных РТМ lb - Ila стадии составляет - 95,2 ± 4,8 %, в группе контроля с послеоперационной сочетанной лучевой терапией 90,6 ± 9,3 % (р>0,05). Различия показателей достоверно значимы в сравнении с показателями у больных с послеоперационной ДГТ- 65,7 ± 3,3 %. (р<0,05). Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ не увеличивало частоту ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей у больных РТМ.

6. При клинической апробации у больных РМЖ T1.2N0-1-2M0 стадии метода комбинированного лечения с ИОЛТ - 10 Гр на «ложе» удаленной опухоли и ДГТ в СОД 44 - 48 Гр (курсовая СОД 60 изоГр) отмечено возникновение острых лучевых реакции кожи молочной железы I - II степени, а в 7,5 % случаев - выраженного отека тканей оставшейся молочной железы.

123

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последнее время за рубежом и в России успешно развивается новый метод лечения онкологических больных - комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией. Накоплен значительный клинический опыт комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ при местно распространенных формах злокачественных новообразований: саркомах мягких тканей, опухолях полости носа и околоносовых пазух, опухолях полости рта, легкого, желудка и других локализаций.

В подавляющем большинстве случаев выполнение условно-радикальных операций с ИОЛТ однократной дозой 15-20 Гр на «ложе» удалённой опухоли не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий.

В США, где интраоперационную лучевую терапию начали проводить с 1976 г., высокая доза однократного излучения (ИОЛТ) рассматривалась в качестве «усиливающей» при сочетании с дистанционной лучевой терапии.

Пучок быстрых электронов малогабаритного бетатрона МИБ - 6 Э, который использовался в проводимых нами исследованиях, имеет среднюю энергию 6 МэВ, при этом 80% изодоза располагается на глубине 1,7 см от поверхности поля облучения с резким падением дозы в подлежащих тканях. Поэтому интраоперационная лучевая терапия при комбинированном лечении злокачественных новообразований в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в большинстве случаев дополняется дистанционной гамма-терапией.

В условиях применения смешанного облучения предложен метод расчёта однократных доз интраоперационной лучевой терапии в сочетании их с дистанционной гамма - терапией в рамках применения модифицированной математической модели ВДФ.

В настоящем исследовании представлены результаты комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований отдельных локализаций.

В настоящее исследование включено 429 пациента со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, мягких тканей, молочной железы и тела матки, которым с 1993 по 2006 год в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. В основные группы входило 191 пациентов, которым проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ. Группы контроля составляли 238 больных (исторический контроль). Больные контрольных групп получали комбинированное лечение со стандартными курсами ДГТ в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, из них 55 больным раком тела матки проводилось комбинированное лечение со стандартным курсом дистанционной гамма-терапии в Областном Онкологическом диспансере г. Томска за период 1996 — 2003 год.

Среди них мужчин было 66 (15,3 %), женщин 363 (84,6 %). Средний возраст составил 50 ± 2,1 года. Из них 40 больным с опухолями молочной железы осуществлялась клиническая апробация метода лечения: комбинированное лечение с проведением интраоперационной лучевой терапии и дополнительной стандартной дистанционной гамма-терапией.

Впервые получены расчетные данные пространственного распределения дозы при смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ). Пространственное распределение дозы смешанного облучения для всех исследованных локализаций ЗНО имело расположение кривых, характеризующих электронную экспоненту пучка 6 МэВ и гамма - излучения энергией 1,25 МэВ. Имелись особенности для кривых, характеризующих пространственное распределение смешанного излучения у больных опухолями полости носа и саркомами мягких тканей. Так, при использовании смешанной терапии ИОЛТ и ДГТ у больных саркомами мягких тканей отмечается более широкая и чётко отграниченная зона электронного излучения 6 МэВ при использовании поля облучения размерами 7 х 14 см", что отражено на поперечном сечении дозного распределения, в сравнении с распределением дозы быстрых электронов 6 МэВ у больных опухолями полости носа, когда применялись размеры полей для ИОЛТ не более 4x4 см" и 4 х 6 см".

Пространственное распределение дозы гамма - излучения при СМТ по площади почти в 2 раза больше, чем у больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух. Пространственное распределение дозы смешанного облучения для локализаций РТМ и РМЖ характеризовалось небольшим участком электронного излучения 6 МэВ, к которому примыкает широкое поле распределения дозы гамма-излучения в условиях проведения ДГТ: с нечеткими границами у больных РМЖ, и четкими границами пространственного распределения дозы гамма-излучения при ротации 180° с двух центров качания у больных РТМ.

Выполненные расчетные данные показали, что применение смешанного облучения больше удовлетворяет задачам лучевой терапии, так как градиент дозы имеет более крутой спад фронтов поперечного и продольного дозного распределения в сравнении с одним гамма-излучением. Кроме того, убедительно доказано преимущество подведения курсовой дозы смешанного облучения: ИОЛТ 10 Гр и дистанционной гамма-терапии СОД 44 Гр, в сравнении с одним гамма-излучением суммарной очаговой дозой равной 54 Гр. Преимущество заключается в меньших величинах показателей интегральной дозы при смешанном облучении в сравнении с применением одной гамма-терапии, что играет большую роль в уменьшении лучевой нагрузки на окружающие ткани и органы.

Все больные в зависимости от локализации первичного опухолевого процесса были распределены на четыре группы: I группа - 47 больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух, II группа — 60 больных саркомами мягких тканей, III группа - 44 больных раком тела матки lb и Па стадии.

В IV группе у 40 больных раком молочной железы проводилась клиническая апробация метода органосохраняющего лечения с использованием ИОЛТ и дополнительной ДГТ, с оценкой переносимости курса смешанного облучения, так как срок наблюдения за больными составил менее двух лет.

В первой группе у 47 больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух проводили на первом этапе предоперационную дистанционную гамма - терапию в режиме: РОД 3,0 Гр, 5 фракций в неделю, 10-12 фракций, СОД 38 - 44 Гр по изоэффекту. Во второй группе у 10 больных саркомами мягких тканей проводилась предоперационная дистанционная гамма-терапия в режиме среднего фракционирования дозы: РОД 3,0 Гр., 5 фракций в неделю, СОД 38-42 изоГр. Курсовая доза в очаге - мишени составляла 60 - 70 изоГр (медиана 65 изоГр), показатели ВДФ 100 — 127 усл.ед. Во всех остальных группах на первом этапе проводилась операция с ИОЛТ, а дистанционную гамма-терапию выполняли через определенный промежуток времени.

У 50 больных саркомами мягких тканей однократная доза ИОЛТ составляла 20 Гр (120 усл.ед. ВДФ) в условиях проведения послеоперационной ДГТ в СОД 18 — 60 Гр (медиана 46 Гр). В этой группе у 5 больных СМТ, у которых суммарные дозы,ДГТ составили 41 - 60 Гр, отмечались высокие показатели фактора ВДФ до 150 усл.ед. ВДФ (медиана курсовой дозы 75 изоГр). В группе больных СМТ с предоперационной дистанционной гамма-терапией наибольшее значение показателей фактора ВДФ 150 усл.ед. было отмечено лишь у одного (10 %) из 10 пациентов.

Суммарные очаговые дозы дистанционной гамма-терапии у больных с различными локализациями злокачественных новообразований варьировали в пределах от 40 до 48 Гр (66 - 79 усл.ед. ВДФ). Разовые очаговые дозы интраоперационной лучевой терапии варьировали от 10 до 12 Гр (24,8 - 29,7 усл.ед. ВДФ) у больных раком тела матки, молочной железы, опухолями полости носа и околоносовых пазух. Значения курсовых доз в показателях фактора ВДФ в группах составили 58 - 60 изоГр (100 усл.ед. ВДФ).

Величина площади полей облучения при ДГТ и ИОЛТ была достаточна вариабельна. У больных опухолями полости носа и околоносовых пазух площадь облучения ДГТ не превышала 60 см", площадь ИОЛТ — 20 см . У больных раком молочной железы величина площади полей облучения при

ИОЛТ составила - 32 см2, при ДГТ - 90 см2. Площадь облучения ДГТ у

О л больных раком тела матки была - 144 см , при ИОЛТ - 56 см. Наибольшие величины площади облучения отмечались у больных саркомами мягких тканей при проведении послеоперационной дистанционной гамма-терапии -220 см2, при ИОЛТ - 72 см2.

Процентное соотношение вклада суммарной изоэффективной дозы ИОЛТ и послеоперационной дистанционной гамма-терапии в курсовую дозу смешанного облучения было следующим: наибольший вклад в курсовую дозу смешанного облучения вносила ДГТ при комбинированном лечении больных раком молочной железы - до 80 %, вклад интраоперационной лучевой терапии составлял лишь 20 %, у больных раком тела матки lb - Па стадии доля дистанционной гамма-терапии составляла 76 %, изоэффективная доза интраоперационной лучевой терапии - 24 %. У больных опухолями полости носа и околоносовых пазух вклад ДГТ составляет 65 % от курсовой дозы смешанного облучения, интраоперационной лучевой терапии - 35 %. При комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей величина вклада предоперационной ДГТ составляла - 63 % (СОД 38-44 Гр), а интраоперационной лучевой терапии - 37 % (РОД 10-15 Гр). Величина вклада дистанционной гамма-терапии, если ее проводили в послеоперационном периоде была несколько меньше и составляла 53 % (СОД 18-60 Гр), ИОЛТ - 47 % (РОД 20 Гр). Таким образом, как следует из приведенных данных, при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований различных локализаций вклад ДГТ составляет от 53 % до 80 % курсовой дозы смешанного облучения.

Основными критериями оценки эффективности комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией являлись показатели трех-, пятилетней общей и безрецидивной выживаемости, частота рецидивов и уровень ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов.

При оценке результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей проведен анализ пятилетней общей и безрецидивной выживаемости, у больных раком тела матки lb - Ila стадии рассматривали трёхлетние результаты.

У 47 больных опухолями полости носа и околоносовых пазух в основной группе пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость составила 70,9 ± 3,6 % и 69,8 ± 4,2 %, в группе контроля - 51,5 ± 2,1 % и 45,3 % ± 4,7 % соответственно (р < 0,05). Местные рецидивы при комбинированном лечении местно-распространенных форм опухолей полости носа и околоносовых пазух возникали, в основном, вне зоны проведения интраоперационной лучевой терапии. Ввиду того, что площадь смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) не превышала 16-24 см2, следует полагать, что снижение частоты рецидивов до 3,2 % в основной группе в большей степени происходило за счет проведения предоперационного курса ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы и операции в сравнении с показателями контрольной группы, где частота рецидивов доходила до 65%. Применение предоперационного курса ДГТ в суммарной очаговой дозе 38 — 44 Гр и ИОЛТ в дозе 10 Гр увеличивала частоту отторжения эндопротезов из никелид-титана в отдаленные сроки до 26 % из-за наличия воспалительных изменений слизистой оболочки и нарастания фиброзных изменений окружающих тканей.

У 50 больных саркомами мягких тканей в основной группе пятилетняя общая выживаемость составила 62,3 ± 8,3 % (31 из 50 больных) в контрольной группе - 36,8 ± 2,6 % (9 из 25пациентов). Данные различия статистически значимы (р = 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у 50 больных СМТ основной и в контрольной группе составили: 66,8 ± 4,2 % и 28,9 ± 6,7 %, соответственно (р < 0,05).

В подгруппах у больных СМТ изучена частота возникновения рецидивов в зависимости от суммарной дозы дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении с ИОЛТ. В I подгруппе при суммарной очаговой дозе ДГТ 18 - 30 Гр (курсовая доза 60 - 72 изоГр) частота возникновения рецидивов составила 42 ± 1,1 % (9 из 21 больных). Во II подгруппе при суммарной очаговой дозе 31 - 40 Гр (курсовая доза 73 - 80 изоГр) - 29 ± 9,4 % (7 из 24 больных). Различия статистически значимы с показателями I подгруппы (р = 0,05). В III подгруппе частота рецидивов составила 20 ± 2,0 % (1 из 5 больных). Таким образом, отмечалось достоверное увеличение частоты местных рецидивов у больных саркомами мягких тканей после проведения комбинированного лечения, когда при одинаковой величине однократной дозы ИОЛТ - 20 Гр дополнительная суммарная очаговая доза дистанционной гамма-терапии на мишень была меньше 40 Гр.

В условиях проведения комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией при воздействии больших однократных доз ИОЛТ - 20 Гр (72 изоГр), когда радиационное поле непосредственно располагается в глубине тканей и приближается к сосудам, на первый план выступает их острое лучевое повреждение. После облучения ложа удаленной опухоли появляется острое расширение капилляров и сосудов окружающих мягких тканей и резко повышается проницаемость их стенок, усиливается миграция в ткани полинуклеаров и лимфоцитов. В течение длительного времени наблюдается экссудация раневой жидкости по дренажам из зоны облучения. Сроки заживления послеоперационной раны и течение послеоперационного периода увеличивались на 15 - 20 дней и были больше, чем у больных контрольной группы, которым выполнялась операция и стандартный курс фотонной терапии в суммарной очаговой дозе 40 Гр.

На первых этапах клинической апробации с ИОЛТ 20 Гр заживление послеоперационной раны вторичным натяжением встречалось в 20 % случаях, после внесения коррекции в тактику ведения послеоперационного периода наблюдали, снижение времени заживления до 5,6 %, что подтверждается данными Ю.Н. Тюкалова [39].

Отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей за пятилетний период наблюдения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ наблюдали у 12 (24 %) из 50 больных саркомами мягких тканей. Выраженный фиброз мягких тканей наблюдали у 8 (16 %) из 50 больных при суммарной очаговой дозе ДГТ 30 - 41 Гр, ИОЛТ - 20 Гр (курсовая суммарная очаговая доза смешанного облучения 77 изоГр). У двух (4 %) из 50 больных был диагностирован перелом кости, при этом суммарная доза ДГТ составляла 60 Гр, ИОЛТ - 20 Гр (курсовая СОД смешанного облучения 82 изоГр). Лучевой неврит наблюдался у 2 (4 %) из 50 пациентов, суммарная доза ДГТ составляла 30 - 40 Гр, ИОЛТ- 20 Гр (курсовая СОД смешанного облучения 72 изоГр). Курсовая доза смешанного облучения у 12 (28 %) больных с лучевыми повреждениями нормальных тканей варьировала от 77 до 82 изоГр (128 - 137 усл.ед ВДФ), что превышало уровень толерантности нормальных тканей. У больных в контрольной группе отмечались только лучевые повреждения нормальных тканей в виде умеренно-выраженного фиброза у 3 (12 %) из 25 больных.

Первые результаты применения предоперационной ДГТ в суммарной очаговой дозе 38 - 44 Гр у 10 пациентов СМТ в режиме среднего фракционирования дозы с последующей операцией и интраоперационной лучевой терапией показали удовлетворительную переносимость метода. Проведение предоперационной дистанционной гамма-терапии в комбинированном лечении с ИОЛТ позволяло подводить на «ложе» удаленной опухоли курсовую дозу смешанного облучения 60 — 65 изоГр (100 -120 усл.ед. ВДФ), что не превышает уровень толерантности нормальных тканей.

У больных РТМ в основной группе при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ трехлетняя общая выживаемость составила 97,6 ± 2,3 %, в контрольной группе, у больных после операции и сочетанной лучевой терапии 96,8 ±3,1 %. Данные не имели статистических различий (р = 0,92).

В группе сравнения, где больным проводился послеоперационный курс ДГТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр на область малого таза, общая трехлетняя выживаемость составила 75,2 ± 2,5 % различия статистически значимы в сравнении с показателями основной и контрольной группы (р = 0,01).

Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости у больных РТМ составили в основной группе 95,2 ± 4,8 % (43 из 44 человек), в группе контроля - 90,6 ± 9,3 % (32 из 35 пациенток). Статистические различия были не значимы (р = 0,54). В группе сравнения трёхлетняя безрецидивная выживаемость составила - 65,7 ± 3,3 % (13 из 20 пациенток). Различия были статистически значимы в сравнении с показателями основной группы и группы контроля (р = 0,005).

Общее количество выявленных рецидивов в основной группе было в одном случае (2,2 %) из 44 больных, контрольной в трёх случаях (8,5 %) из 35 пациенток, и в семи (35 %) случаях из 20 пациенток в группе сравнения. Показатели основной и контрольной групп имеют статистически значимые различия с показателями группы сравнения (р < 0,05).

Наиболее частыми ранними лучевыми реакциями у больных раком тела матки во всех трех группах были лучевые циститы и эпителииты. Частота ранних лучевых циститов в основной группе составила 22 % (у 11 пациенток из 44) в контрольной группе 45 % (у 15 больных из 35). Различия статистически значимы между показателями основной группы с группой контроля (р < 0,05). При сопоставлении частоты лучевого ректита, энтерокалита, эпителиита у больных РТМ основной группы, группы контроля и сравнения статистических различий в показателях отмечено не было (р > 0,05). Поздние лучевые повреждения в виде цистита отмечены у одной больной (2,1 %) основной группы и у пяти (14,2 %) пациенток группы контроля, в группе сравнения у трёх (15 %) пациенток зарегистрированы явления позднего цистита. Поздние лучевые ректиты были отмечены только в контрольной группе у 4 (11,4 %) из 35 пациенток, а в группе сравнения у 2

10 %) из 20 больных. Между показателями всех групп статистически значимых различий нет (р > 0,05).

Результаты комбинированного лечения больных раком тела матки lb - Па стадии с ИОЛТ и ДГТ были сопоставимы с показателями контрольной группы с послеоперационной сочетанной лучевой терапией и достоверно выше, чем у больных, которым проводилась стандартная послеоперационная дистанционная гамма-терапия в СОД 40 Гр, как единственный компонент комбинированного лечения.

Таким образом, разработанный и апробированный метод комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных раком тела матки lb -Па стадии, не увеличивал частоту ранних и поздних лучевых реакций и повреждений нормальных тканей и критических органов.

Клиническая апробация метода органосохраняющего лечения рака молочной железы T1.2N0-1-2M0 с использованием ИОЛТ и адъювантной ДГТ проведена у 40 больных. В данной группе нами проводилась только оценка переносимости курса смешанного облучения, так как срок наблюдения за больными составил менее двух лет.

При органосохраняющих операциях у больных РМЖ с проведением ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр и дополнительной ДГТ в суммарной очаговой дозе 44 - 48 Гр, отмечалась вполне удовлетворительная переносимость разработанного метода смешанного облучения.

Общие лучевые реакции, такие как слабость, тошнота, умеренная лейкопения, были выявлены у 34 (85%) из 40 больных основной группы и у 65 (75 %) из 88 пациенток контрольной группы, получивших курс адъювантной гамма - терапии на оставшуюся молочную железу, в группе сравнения у 30 (60 %) из 50 пациенток, которым проводилась смешанная гамма-электронная терапия (р > 0,05). Апробация нового метода дополнялась интенсивной нео- и адъювантной ПХТ, что и обусловило высокую частоту общих реакций у больных РМЖ.

Острые лучевые реакции кожи молочной железы после курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) по степени выраженности были вполне сопоставимы с лучевыми изменениям кожи у больных, получивших стандартный курс дистанционной гамма-терапии в СОД 50 - 55 Гр.

Местные лучевые реакции кожи молочной железы I - II степени выраженности были отмечены во всех группах. В основной группе лучевые изменения кожи наблюдались в 76 %, при использовании стандартного курса гамма-терапии они составляли 68,6 %, а в условиях применения смешанного гамма-электронного облучения они наблюдались в 57,6 % случаев. Эритема кожи была наиболее частым видом местной лучевой реакции и проявлялась практически у всех больных основной группы 92,5 % в контрольной группе -90,9 %. В группе больных получивших курс гамма-электронной терапии эритема кожи диагностирована в 84 % (р > 0,05). Явления сухого эпидермита были диагностированы в 22,5 % (9 из 40 больных) основной группы, в 32,9 % (29 из 8 больных) контрольной группы, в группе сравнения - 20 % (10 из 50 больных). Данные не имели статистических различий, (р > 0,05). Умеренный отек тканей молочной железы отмечался у больных всех трех групп.

В группе больных, получивших курс смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), в сроки 6-9 месяцев после окончания лечения нами были отмечены лучевые реакции III степени выраженности. У 3 (7,5 %) из 40 пациенток наблюдался выраженный отек и явления сухого эпидермита оставшейся молочной железы в течение 4 месяцев после окончания курса адъювантной лучевой терапии. У одной пациентки (2,5 %) после двух курсов НАХТ, операции с ИОЛТ 10 Гр, двух курсов адъювантной ПХТ длительно держался отек и гиперемия молочной железы, в связи, с чем курс стандартной ДГТ был отложен до купирования признаков воспаления. В контрольной группе выраженный отек молочной железы был отмечен у одной (1,1 %) из 88 пациенток. Сравнительный анализ результатов косметического эффекта в зависимости от используемого вида излучений не выявил каких-либо достоверных различий практически у всех пациенток косметический эффект был оценен как хороший.

Таким образом, впервые получены данные пространственного распределения дозы ИОЛТ и ДГТ, которые свидетельствуют о преимуществе смешанной лучевой терапии, так как при этом максимальному облучению подлежит «ложе» удаленной опухоли с минимальным воздействием на окружающие нормальные органы и ткани. Существенным преимуществом является доказанное снижение интегральной дозы при смешанном облучении в сравнении с применением одной дистанционной гамма-терапии в аналогичных суммарных дозах.

Дистанционная гамма-терапия на этапах комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы вносит наибольший вклад в программу смешанного облучения, что составляет от 53 % до 80 % суммарной курсовой дозы. Площадь облучаемого объема тканей от дистанционной гамма-терапии превышает на 20 - 50 % площадь облучения зоны мишени от однократной дозы ИОЛТ, что позволяет охватить зону предполагаемой опухолевой инвазии.

Результаты - проведенного исследования подтвердили эффективность, комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки по показателям трех - и пятилетней общей и безрецидивной выживаемости в сравнении со стандартным комбинированным методом лечения. 121