Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Химиолучевое лечение злокачественных глиом головного мозга с применением тенипозида

На правах рукописи

ШТЕФАН

Алла Юрьевна

ХИМИОЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕНИПОЗИДА

14.00 14 - онкология 14 00 19 - лучевая диагностика и лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа, 2007

003060835

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители. доктор медицинских наук,

Сакаева Дина Дамировна

доктор медицинских наук, профессор Муфазалов Фагим Фанисович

Официальные оппоненты' доктор медицинских наук, профессор

Липатов Олег Николаевич

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Важенин Андрей Владимирович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2007 г в_часов на заседании диссертационного

Совета К 208 006 01 при ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, г Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, д м н , доцент

И Р Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Лечение истинно злокачественных глиом (ЗГ) остается неблагодарным делом и очень серьезной проблемой в современной онкологии, нейрохирургии Несмотря на улучшение диагностики, летальность больных интракраниальными опухолями остается высокой Медиана жизни больных без лечения составляет менее 4 мес, а после лечения не более 10-25 месяцев в зависимости от морфологического варианта опухоли Наихудший же результат при глиобластомах, наиболее злокачественных из опухолей головного мозга, медиана выживаемости которых, даже при использовании всего современного арсенала, агрессивного противоопухолевого комплексного воздействия, не превышает 1 года (Константинова М М, 2002) Основным методом лечения ЗГ головного мозга остается комбинированный, когда сочетается, по возможности, максимально радикальная операция и, как правило, в радикальных же дозах лучевая терапия

В настоящее время одним из немногих реальных способов улучшения результатов лечения ЗГ являются включение в программы терапии цитостатиков Наиболее обосновано, при этом, одновременное химиолучевое воздействие, поскольку адьювантная химиотерапия (ХТ) малополезна из-за радиационных повреждений сосудов при дозе более 40 Гр в силу механических препятствий к проникновению лекарственных препаратов Неоадьювантная (до облучения) ХТ может приводить к селекции резистентной к облучению популяции опухолевых клеток, что ухудшает показатели выживаемости по сравнению с одной лучевой терапией (Тюляндин С А, 2003) Теоретические основы одновременного химиолучевого лечения (ХЛЛ) практически не разработаны, поскольку еще не проведены соответствующие рандомизированные исследования По данной же причине стандартных программ химиолучевого лечения ЗГ не существует Очевидно, при этом, могут решаться 2 основные цели такой терапии аддитивность и

радиосенсибилизация В первом случае ХТ более агрессивна (применяют 2-3 компонентные схемы и более высокие дозы цитостатиков) При радиосенсибилизации чаще используют меньшие дозы в режиме монохимиотерапии При различной распространенности опухоли добавление химиотерапии также должно преследовать разные цели на ранних стадиях важен хороший локальный контроль, на поздних - (в том числе) профилактика отдаленных метастазов Наконец, последняя главная задача при проведении одновременного химиолучевого лечения - обеспечение удовлетворительной толерантности терапии без редукции основного метода — облучения по суммарной дозе и без увеличения общей продолжительности курса лечения

В противном случае (из-за токсичности ХТ и/или лучевых повреждений) при его затягивании свыше 6-7 недель становится возможной репопуляция опухолевых клеток, что ведет к снижению эффективности противоопухолевой терапии (Виноградов В М, 1999)

Применение производных подофиллотоксина в этом качестве и интересно, и обосновано Тенипозид обладает высокой проникающей способностью в ткани Особенно ценной является пенетрация его через гематоэнцефалический барьер и высокая растворимость, отличающая препарат от большинства цитостатиков (Бессмельцев С С, 2004) Таким образом, неуклонный и повсеместный рост показателей заболеваемости, ранняя инвалидизация и высокая смертность активного, работоспособного населения, а также неудовлетворительные результаты стандартного комбинированного лечения (оперативное лечение плюс лучевая терапия), побудили к поиску возможности увеличения эффективности лечения злокачественных глиом за счет модифицирующих свойств тенипозида, что и обусловило актуальность настоящего исследования

Цель исследования заключается в повышении эффективности комбинированной терапии больных злокачественными глиомами за счет применения в программах послеоперационной лучевой терапии цитостатика тенипозида

Для достижения поставленной цели в процессе работы решались следующие задачи

1) разработать методику химиолучевого лечения ЗГ головного мозга с применением тенипозида,

2) в рандомизированном исследовании оценить эффективность стандартного комбинированного (операция + лучевая терапия) и комплексного (операция + лучевая терапия + тенипозид) методов лечения злокачественных глиом в зависимости от различных прогностических факторов,

3) оценить профиль токсичности разработанной методики лечения по сравнению с конвенциальным курсом лучевой терапии

Научная новизна

Впервые в рандомизированном исследовании апробирована и оценена эффективность методики химиолучевого лечения (ХЛЛ) ЗГ головного мозга с применением цитостатика тенипозида в зависимости от морфологии, пола, возраста и объема оперативного вмешательства в группах больных неблагоприятного и относительно благоприятного прогноза

Впервые показано улучшение отдаленных результатов лучевого лечения с применением радиомодификатора тенипозида у больных ЗГ головного мозга

Впервые показано, что методика химиолучевого лечения с тенипозидом имеет минимальный профиль токсичности, позволяющий осуществить запланированный объем лечения без нарушения тайминга терапии больным ЗГ головного мозга

Практическая значимость

Обоснована и предложена новая высокоэффективная методика ХЛЛ для тяжелого контингента больных ЗГ

Простота и доступность, минимальный профиль токсичности позволяют использовать данную методику в широкой сети лечебных учреждений и даже в амбулаторных условиях

Показано, что ХЛЛ ЗГ головного мозга с использованием тенипозида в качестве радиомодификатора эффективно, безопасно и хорошо переносится

Положения, выносимые на защиту:

1 Химиолучевое лечение с применением тенипозида лучше, чем стандартная фокальная дистанционная лучевая терапия в отношении, локального контроля и общей выживаемости

2 Химиолучевое лечение с применением тенипозида не отличается от стандартной фокальной дистанционной лучевой терапии в отношении безопасности и переносимости

Апробация работы

Основные результаты проведенного исследования доложены на Всероссийских научно-практических конференциях «Физико-технические проблемы и гарантии качества лучевой терапии» (Обнинск, 2006), «Стандартизация и оптимизация лучевой диагностики и лучевой терапии» (Казань, 2006), «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2007)

Апробация диссертационной работы проведена на совместной конференции кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», а также радиологических отделений ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, 16 мая 2007 г.

Внедрения

Полученные результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность радиологических отделений и отделения общей онкологии, а так же кабинетов химиотерапии ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ (г Уфа), научно-педагогическую работу кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

(г Уфа) С целью практического внедрения методики ХЛЛ ЗГ головного мозга с применением тенипозида изданные методические рекомендации МЗ РБ для врачей онкологов, радиологов, нейрохирургов

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста и содержит введение, 5 глав, выводы и практические рекомендации Работа иллюстрирована 29 таблицами и 9 рисунками Список использованной литературы включает 249 работы, в том числе 60 иностранные

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лучевое и химиолучевое лечение больных злокачественны!»" глиомами головного мозга, включенных в данное исследование, проводилось в радиологических отделениях Государственного учреждение здравоохранения «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Башкортостан е 2002-2005 гг

Критерии включения пациентов в исследовательский протокол были следующие

• первичные больные злокачественной глиомой, подтвержденные гистологически,

• ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 мес ,

• супратенториальная локализация опухоли,

• ЕСОв ВОЗ < 2,

• нормальные показатели кроветворения, функции почек и печени

На первом этапе всем больным выполняли оперативное вмешательство

различного объема в нейрохирургических стационарах г Уфы Затем спустя 4 недели после операции все больные (всего 102 пациента) быдч

рандомизированы на 2 группы (по 51 в основной и в контрольной) в соотношении 1*1. Основную группу составили больные, получавшие стандартную лучевую терапию (ЛТ) с одновременным введением тенипозида Контрольную группу - пациенты, получившие только стандартную ЛТ (рис. 1)

Первичные больные злокачественными _глиомами_ф_

Операция (удаление опухоли или биопсия) Ф

Рандомизация 1:1, отбор в исследуемые группы не менее 36 мес

ДГТбОГр +

Вумон 50 мг/м2в 1-3,20-22 дни

Ф

Рис. 1 Дизайн исследования

Для исключения статистических флюктуаций от случайных факторов отбор больных вели в достаточно репрезентативные сроки (не менее 36 мес ) На первом этапе объем нейрохирургического вмешательства был различным. При его оценке использовали следующую градацию субтотальное удаление - удаление 75-95% опухоли, частичное удаление -5075% и биопсия опухоли

В объеме субтотальной резекции глиомы головного мозга выполнены 13 (25,5%) операций в основной группе и 19 (37,2%) - в контрольной группе, частичное удаление соответственно у 33 (64,7%) и у 29 (56,9%) больных.

ДГТбОГр

Операцией в объеме биопсии опухоли ограничились у 6 (11,8%) болыю1 с основной группы и 5 (9,8%) - контрольной, причем дополнительно одному г основной группы и двум из контрольной - сделаЕЮ вентрикулоперитонеальное шунтирование Степень нейрохирургического радикализма в исследуемых группах была практически одинаковой (р>0,05) Длительность заболевания до момента установления диагноза и проведени/ оперативного лечения по данным опроса пациентов составила в среднем 1 месяца (от 0,5 до 27 месяцев)

В общей сложности в исследование были включены больные в возрасч от 19 до 59 лет, 49 мужчин и 53 женщины, средний возраст которь, составил в основной группе - 42,9+11,15, в контрольной - 43,3111,4.' Распределение больных оказалось таковым, что в основной группе было 2 мужчин и 26 женщин, в контрольной соответственно - 24 и 27 В обей группах чаще встречались лица в возрасте от 40 до 60 лет (в 58,8% случаев)

Основными клиническими проявлениями злокачественных гл ю головного мозга были те или иные неврологические изменения, которые одинаковой степени наблюдались у всех больных обеих исследуемых групп

Анализ распределения больных в зависимости от локализации опухс . в исследовании показал, что в основной группе чаще было поражение левог полушария (29 больных против 22), а в контрольной группе поражен? правого и левого полушария головного мозга составили 25 и 26 больно соответственно Чаще всего опухолевый процесс локализовался в лобны долях и оказалось, что доля таких пациентов в основной группе составит 25,5%, а в контрольной - 23,5% При наличии распространенно! заболевания наблюдалось поражение более чем одной доли головного мозг. В основной группе таких пациентов было 28 (54,9%), а в контрольной - 3 (58,8%)

Морфологический диагноз всем больным был сформулирован с использованием классификации ВОЗ 2000г У всех 102 пациент., злокачественная глиома была верифицирована гистологически, причем ,

подавляющем большинстве случаев была обнаружена глиобластома IV степени злокачественности (68,6% в основной и 60,8% в контрольной группах). Анализ эффективности лечения был проведен с учетом прогноза заболевания в 2 подгруппах 1 подгруппа (неблагоприятного прогноза) -больные глиобластомами (ГБ) головного мозга, 2 подгруппа благоприятного и промежуточного прогноза или относительно благоприятного прогноза-больные анапластическими олигодендроглиомами (АОД), анапластическими астроцитомами (АА) и анапластическими олигоастроцитомами (АОА) головного мозга

Общий статус по шкале ЕСОв исходно определялся от 0 до 2 баллов в обеих группах Большая часть пациентов соответствовала 2 баллам В основной группе таких больных оказалось 35 (68,6%), в контрольной — 34 (66,7%) Шкале 0 баллов соответствовали 5 (9,8%) больных основной группы и 4 (7,8%) контрольной, шкале 1 балл - 11 (21,6%) в основной группе и 13 (25,5%) - в контрольной Также практически в одинаковой степени (р<0,05) тяжесть общего состояния больных в исследуемых группах усугублялось наличием сопутствующей патологии

В целом, как видно из табл 1, сравниваемые группы оказались схожи по важнейшим прогностическим факторам общему статусу, среднему возрасту, полу, объему оперативного вмешательства, а так же морфологии опухоли

Таблица 1

Распределение больных злокачественными глиомами в зависимости от прогностических факторов

Прогностические факторы Больные

Основная Контроль

1 2 3

0 балл 5 (9,8%) 4 (7,8%)

Шкала ЕСОв ВОЗ 1 балл 11 (21,6%) 13 (25,5%)

2 балл 35 (68,6%) 34 (66,6%)

Средний возраст (М±м) 42,9±11,15 43,3+11,45

Продолжение таблицы 1

1 2 3

Объем операции Резекция опухоли 46 (90,2%) 48(94,1%)

Биопсия +ВПШ* 1 (2,0%) 2 (3,9%)

Биопсия 4 (7,8%) 1 (2,0%)

Морфология Ан астроцитома 8 (15,7%) 11 (21,6%)

Ан олигодендроглиома 1 (1,9%) 6(11,8%)

Ан олигоастроцитома 7 (13,7%) 3 (5,9%)

Глиобластома 35 (68,6%) 31 (60,8%)

Пол Мужчин 25 (49,0%) 24 (47,0%)

Женщин 26 (51,0%) 27 (53,0%)

Всего 51 (100%) 51 (100%)

*Примечание - ВПШ - вентрикулоперитонеальное шунтирование

Методики лучевого и химиолучевого лечения. Для всех больных как основной, так и контрольной групп проводилась предлучевая подготовка Клиническая топометрия осуществлялась на компьютерном томографе (KTJ в положении лежа больного на спине, где выводили границы опухолевого очага на кожу и делали анатомотопографический срез поперечного сечения на уровне очага поражения с нанесением на него расчетной координатной сетки контуров опухоли. Далее планирование облучения выполняли с учетом данных KT или МРТ до и после операции, с помощью специальных компьютерных программ RX- Plan, Gamma - Plan, ROCS Облучаемый объем включал в зону 90% изодозы область мишени, граница которой была на 2-3 см шире опухолевого объема При этом соблюдались онкологические принципы облучения оптимальных объемов тканей. ЛТ проводили всем больным в классическом режиме фокальное фракционированное облучение разовой очаговой дозой 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю Планы облучения осуществляли на гамматерапевтических аппаратах РОКУС-АМ, АГАТ-Р1У Лечение проводили по расщепленному курсу и без перерыва. Без перерыва в

течение 6 недель до суммарной дозой 60 Гр облучение удалось провести 42 больным основной и 44 больным контрольной группы По расщепленному курсу соответственно 9 и 7 больным

В основной группе аналогичное лучевое лечение дополняли назначением тенипозида в дозе 50 мг/м2, внутривенно ежедневно в 1-3-й и 20-22-й дни лечения за 1-2 часа до сеанса облучения

В процессе первичного и контрольного обследования больных злокачественными глиомами в динамике применяли общеклинические, инструментальные и лабораторные методы обследования При этом тщательно изучали жалобы больного, анамнез жизни и заболевания (непосредственно при первичном поступлении) После операции осуществляли контроль радикальности удаления опухоли Для этого сравнивали послеоперационные КТ и/или МРТ с контрастным усилением с дооперационными и вычисляли соотношение размеров оставшейся и исходной опухоли Первичную оценку результатов комплексного или комбинированного лечения проводили через 4-8 недель после лечения Контроль проявлений болезни оценивали каждые 4 мес, или/и при ухудшении состояния Для оценки эффективности лечения и локального контроля использовали критерии Мс ДопаЫ с оценкой размеров опухоли, согласно критериям ВОЗ Для оценки общего статуса использовали шкалу ВОЗ (ECOG-WHO) Другими важными критериями эффективности лечения были - медиана продолжительности жизни больных (МПЖ) и медиана безрецидивного периода (МПБ) МПЖ отсчитывается от момента гистологической верификации диагноза до смерти больного МПБ - от момента гистологической верификации диагноза до прогрессирования опухоли Для оценки болевого синдрома (головной боли) применяли также алгометрическую шкалу вербальных оценок (ШВО), где 1 балл соответствовал слабой боли, 2-умеренной, 3-сильной, 4-нестерпимой (Осипова Н А и соавт, 1993)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При оценке непосредственных результатов лечения оказалось, что выраженность клинического эффекта при применении в качестве радиомодификатора тенипозида была выше Так в основной группе полный эффект (ПЭ) противоопухолевой терапии зарегистрирован у 3 пациентов (5,8%), а в контрольной - у 1 больного (2,0%) Частичный эффект (ЧЭ) в основной группе наблюдали у 25 пациентов (49,0%), в контрольной группе -у 18 пациентов (35,2%) Без эффекта (БЭ) или стабилизацией опухолевого процесса лечение завершилось в основной группе у 43,2% пациентов, в контрольной - у 51,0%, прогрессия заболевания (Пр) констатирована в 2,0% и 11,7% соответственно Таким образом, общий положительный эффект противоопухолевого лечения (ПЭ+ЧЭ) в основной группе составил 54,8% , а в контрольной — 37,2% (р<0,01)

Таблица 2

Непосредственные результаты лечения больных злокачественными глиомами

Группы исследования Количество больных Эффективность лечения

ПЭ ЧЭ БЭ Пр.

Основная 51 (100%) 3 (5,8%) 25 (49,0%) 22 (43,2%) 1 (2,0%)

Контрольная 51 (100%) 1 (2,0%) 18 (35,2%) 26 (51,0%) 6 (11,8%)

*Примечание ПЭ - полный эффект

ЧЭ — частичный эффект БЭ — без эффекта Пр - прогрессирование

Эффективность терапии зависела от морфологии опухоли Наименьший ответ опухоли на проведенное лечение наблюдался у больных с глиобластомой (в 1 подгруппе - неблагоприятного прогноза)

В основной группе таких больных было пролечено 35, в контрольной 31 Полный эффект лечения был достигнут только в основной группе у 1 больного (3,0%) Частичный эффект наблюдался у 11 пациентов (31,4% основной группы и у 2 (6,5%) контрольной (различия достоверны) Стабилизация процесса получена у большего количества пациентов обеих групп, причем в контрольной группе достоверно чаще, чем в основной в 24 случаях (77,4%) против 22 (62,9 %) Прогрессирование заболевания на фоне лечения имело место в 3% (1 больной) основной группы и 16,3% (5 больных) контрольной группы (различия так же достоверны)

Таким образом, у больных ГБ (с неблагоприятным прогнозом) в основной группе непосредственный эффект лечения оказался выше, чем в контрольной в 5 раз

В основной группе было пролечено 16 больных относительно благоприятного прогноза В подгруппу относительно благоприятного прогноза вошли 8 больных с АА, 1-е АОД и 7 - с АОА, из них только в 6,3% случаях морфология опухоли была истинно благоприятного прогноза В контрольной группе аналогичной подгруппы прогноза пролечили 20 больных (АА - 11, АОД — 6 и АОА - 3 пациента), причем 30% из них составили благоприятную прогностическую подгруппу Полученные данные свидетельствуют о том, что наиболее чувствительными к лечению оказались АОД и общий непосредственный эффект здесь составил 100% в основной и контрольной группе Полный эффект получен у 1 больного АОД в основной группе и 1 больного АОД контрольной группы, частичный - у 5 больных контрольной группы Так же у 1 больного с АОА в основной группе получен полный эффект (6%), а у 6 - частичный (38%) В контрольной же группе полных эффектов зарегистрировано не было, частичный эффект наблюдали у 3 больных (15%) Наиболее резистентными к лечению оказались больные с АА Здесь частичный эффект получен у всех 8 больных основной группы В контрольной же группе из 11 больных у 8 получили ЧЭ, у 2 - терапия завершилась без эффекта или была достигнута стабилизация процесса и еще

у 1 больного на фоне лечения отмечалось прогрессирование заболевания

Таким образом, общая эффективность лечения (ПЭ+ЧЭ) больных злокачественными глиомами благоприятного и промежуточного прогноза в основной группе составила 100%, а в контрольной - 85% (р<0,01)

Следующим фактором, в зависимости от которого сравнили эффективность противоопухолевой терапии в исследуемых группах, был общий соматический статус больных Так эффективность лечения в основной группе при ЕООС 0 и БООС 1 составила 100% (у 5 и 11 больных соответственно) С ЕООС 2 только у 12 (34,3%) больных получен общий положительный эффект (ПЭ+ЧЭ), а у 23 (65,7%) - наблюдали лишь стабилизацию или даже прогрессирование опухолевого процесса Таким образом, в основной группе прослеживалась прямая зависимость эффективности химиолучевого лечения от общего статуса

В контрольной группе явной зависимости результата лечения от общего соматического статуса больных не прослеживалось, но следует отметить, что эффективность терапии резко снизилась у пациентов с ЕвОС2 При анализе данных, полученных в результате проведенного исследования, была зарегистрирована зависимость частоты общего положительного эффекта противоопухолевой терапии от степени «радикализма» (объема удаленной опухоли) выполненной на первом этапе операции у больных основной группы При субтотальном удалении опухоли у 13 больных в 100% случаев отмечали непосредственный эффект лечения (ПЭ+ЧЭ) (среди них было 6 больных с ГБ), при частичном удалении опухоли ПЭ+ЧЭ достигнут у 13 (39%) больных (среди них - 4 с ГБ), а у 20 (61%) не получен непосредственный эффект лечения (БЭ+Пр), причем все эти больные оказались с ГБ При биопсии опухоли (все 5 больных оказались с ГБ) эффективность лечения получена у 2 (40%), а у 3 (60%) пациентов наблюдали лишь стабилизацию или даже прогрессирование опухолевого процесса

Следовательно, в основной группе больных ЗГ была получена прямая

явная корреляция непосредственной эффективности лечения от объем удаленной опухоли В контрольной группе больных не отмечено прямо зависимости непосредственного эффекта консервативного лечения от объем операции, хотя можно заметить, что у всех больных, которым оперативно вмешательство ограничилось лишь биопсией опухоли, лучевая терат проведена без какого либо положительного результата. Следует такж заметить, что при анализе эффективности различных методик лечения зависимости от данного фактора, несомненно, оказывает влияние несовершенство градации и субъективизм оценки объема хирургического вмешательства, а так же малочисленность исследуемых групп

Анализ непосредственных результатов лечения больных в зависимости от возраста выявил в основной группе тенденцию (различия не достигали достоверных величин) улучшения эффекта лечения у больных моложе 40 лет В контрольной группе имелась корреляция между возрастом и эффектом лечения (ПЭ+ЧЭ)

При анализе эффективности лечения в зависимости от локализации и распространенности опухоли было отмечено, что опухоли правого полушария отвечали на лечение чаще, чем опухоли левого полушария Так в основной группе ПЭ+ЧЭ получен в 63,6% против 17,2% (достоверные различия), а в контрольной группе в 44,0% случаев против 30,8% При локальном поражении опухолью одной доли полушария эффект лечения оказался выше, чем при распространенном поражении Не выявлено какой-либо зависимости непосредственного эффекта лечения от того, какая именно доля головного мозга была поражена

В обеих группах до начала терапии наблюдался психоневрологический дефицит Нарушения моторики, корковые изменения зависели от распространенности опухолевого процесса В целом наилучшие результаты по окончании терапии были достигнуты в отношении нарушений моторики и головной боли, причем в одинаковой степени в обеих исследуемых группах

Минимальные сроки наблюдения за больными составили 12 месяцев,

максимальные - 48 месяцев Медиана общей выживаемости в основной группе, где 68,6% составили глиобластомы, оказалась 14,6 мес, в контрольной, где глиобластомы составили 60,8%, - 12,2 мес

Медиана общей выживаемости у больных неблагоприятного прогноза (ГБ), в основной группе составила 12,9 мес , против 10,2 мес в контрольной группе Медиана безрецидивной выживаемости составила 6,9 мес и 4,5 мес соответственно

У больных условно благоприятного прогноза (благоприятного и промежуточного) в основной группе медиана общей выживаемости составила 30 мес против 26 мес в контрольной группе Медиана безрецидивной выживаемости оказалась 17 мес. и 13 мес соответственно

Общая годичная выживаемость в подгруппе неблагоприятного прогноза основной группы составила 62,9%, а выживаемость без прогрессирования 34,2%, в контрольной группе аналогичные данные оказались 38,7% и 16,2% соответственно

Общая годичная выживаемость в подгруппе благоприятного прогноза основной группы составила 100%, а выживаемость без прогрессирования 93,8%, в контрольной группе 85,0% и 75,0% соответственно

Показатели общей годичной выживаемости и выживаемости без прогрессирования в основной группе больных (где применялся тенипозид) оказались значительно выше по сравнению с таковыми в контрольной (р<0,05), причем различия достигали порога достоверности, как в подгруппе неблагоприятного (глиобластомы), так и благоприятного и промежуточного прогноза

Анализ полученных данных также свидетельствует об увеличении двухгодичной (общей и без признаков прогрессирования заболевания) выживаемости соответственно в 1,25 и 2,4 раза в основной группе, где применялся тенипозид при неблагоприятном прогнозе (рис 2)

Ближайшие результаты лечения

2-годичная выживаемость больных глиобластомами (неблагоприятный прогноз)

■ Выживаемость без прогрессирования

Ц Общая выживаемость

О 10 20 30 40 50 4%

Рис. 2 Двухгодичная выживаемость больных глиобластомами

Трехгодичная выживаемость была подсчитана только в основной группе неблагоприятного прогноза больных, так как больные контрольной группы до 3 лет не дожили Общая трехгодичная выживаемость в этой группе составила 11,4%, а выживаемость без прогрессирования 5,7% В контрольной же группе 1 больной дожил до 30 мес, что составило 3,2%

Таким образом, и трехгодичная выживаемость оказалась значительно выше в группе больных, где применялся тенипозид

Общая трехгодичная выживаемость в подгруппе благоприятного прогноза основной группы составила 56,3%, а выживаемость без прогрессирования 43,8%, в контрольной группе 45% и 30% соответственно Нужно отметить, что в группах благоприятного прогноза различия полученных данных между контрольной и основной группами не столь велики, как в группах неблагоприятного прогноза, тем не менее, отмечается существенная разница, которая так же свидетельствует о более лучших результатах лечения в группе, где применялся тенипозид

В целом динамика общей выживаемости больных в основной и

контрольной группах при неблагоприятном прогнозе представлена в таблице 3, при благоприятном прогнозе - в таблице 4

Таблица 3

Кумулятивная выживаемость больных глиобластомами (неблагоприятный прогноз)

Сроки наблюдени я (в мес) Основная группа Контрольная группа

Кол-во больных Из них живы: Кол-во больных Из них живы:

Абс. % Абс. %

До 6 35 35 100 31 27 87,0

6-12 35 22 62,9 27 12 38,7

12-18 21 14 40,0 И 5 16,2

18-24 13 8 22,8 4 3 9,6

24-30 8 5 14,3 2 1 3,2

30-36 5 4 11,4 0 0 0

Таблица 4

Кумулятивная выживаемость больных благоприятной группы прогноза

Сроки наблюдени я (в мес.) Основная группа Контрольная группа

Кол-во больных Из них живы: Кол-во больных Из них живы:

Абс. % Абс. %

До 6 16 16 100 20 20 100

6-12 16 16 100 18 17 85,0

12-18 15 13 81,3 17 16 80,0

18-24 12 10 62,5 15 13 65,0

24-30 10 9 56,3 11 10 50,0

30-36 9 9 56,3 9 9 45,0

Далее проведен анализ показателей выживаемости в зависимости от различных прогностических факторов Медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода не зависела от объема оперативного вмешательства в подгруппе неблагоприятного прогноза В подгруппе больных благоприятного прогноза напротив, отмечалась прямая корреляция между выживаемостью и объемом резекции опухоли Так при субтотальном удалении патологического очага МПЖ составила 36 мес, а при частичном

только 17 мес В контрольной группе при субтотальном удалении МПЖ оказалась 36 мес , при частичном удалении - 26 мес , а при биопсии - 20мес МБП имела такую же тенденцию в основной группе при субтотальном удалении ее показатель составил 18 мес, частичном удалении -13 мес, в контрольной группе - 17мес , 13 мес соответственно и 11 мес при биопсии

Анализируя зависимость выживаемости больных от непосредственного эффекта комплексного лечения, можно отметить, что МПЖ и МБП выше у больных, которые ответили на лечение полной или частичной резорбции опухоли

Более выраженная зависимость между МБП и непосредственной эффективностью лечения отмечалась в контрольной группе, где МБП с 5,5 мес повысилась до 7,2 мес , и менее выраженной эта зависимость оказалась в основной группе (динамика МБП - 6,9 мес - 7,5 мес) Такой яркой зависимости в подгруппе благоприятного прогноза, как в подгруппе относительно неблагоприятного прогноза не наблюдалось Однако и здесь прослеживалась такая же зависимость в контрольной группе МПЖ повышается с 28 до 31 мес при непосредственной оценки лечения как ПЭ и ЧЭ, МБП повышается с 13 до 14 мес также при получении ПЭ и ЧЭ лечения Анализируя зависимость выживаемости больных от общего соматического статуса было замечено, что в подгруппе неблагоприятного прогнозы такой закономерности нет, но в группе условно благоприятного прогноза, напротив, есть

Так, в основной группе отмечалось нарастание МПЖ - 25 мес, 31 мес и 35 мес , то же самое наблюдалось и в контрольной группе - 23, 26, 32 мес МБП имела такую же тенденцию в основной группе - 11, 13, 19 мес; в контрольной группе - 10, 15,17 мес в обеих группах наблюдения

При проведении химиолучевого и лучевого лечения, отмечались редкие и невыраженные гематологические изменения Лейкопения легкой и средней степени, как в основной, так и в контрольной группах проявлялась у 1,9-9,8% больных (достоверных различий нет) Тромбоцитопению 1 степени

наблюдали однократно, только в контрольной группе Поздняя гематологическая токсичность (спустя 3 мес и более после окончания лечения) также носила невыраженный характер Миелосупрессии 3 и 4 степени в обеих группах не наблюдалось В основной группе двое больных, имевших лейкопению 2-степени выраженности к концу противоопухолевого лечения сохраняли стойкую лейкопению 1и 2 степени Трое больных из четырех, имевших в конце лечения лейкопению 1 степени также сохраняли лейкопению

В контрольной группе только у 2 больных из 6 отмечалась стойкая лейкопения 1 степени, причем у одного больного имеющего 2 степень лейкопении отмечались нормальные показатели крови Изменения других показателей крови в обеих группах не отмечались Таким образом, выяснено, что тенипозид не углубляет депрессивного влияния ДГТ на кроветворение

Слабые и умеренные гастроинтестинальные изменения отмечались в обеих группах При этом зарегистрировано незначительное (и недостоверное) усиление этих признаков в основной группе, которое, впрочем, не мешало проведению лечения Проявления гастроинтестинальных изменений не всегда носили токсический характер, но и могли быть, и следствием гипертензионного синдрома, которые корригировались стандартными медикаментами в штатном режиме и, в итоге, не повлияли на частоту вынужденных перерывов в курсе лечения в обеих исследуемых группах Поздних гастроинтестинальных проявлений токсичности зарегистрировано не было

Ранние лучевые реакции и повреждения отмечались у всех больных основной и контрольной группах Они проявлялись местными изменениями в виде алопеции и эпидермита в области полей облучения Первые проявления отмечались на СОД 20-40 Гр в основной группе и на СОД 35-40 Гр контрольной группы в зависимости от объема облучения в виде алопеции После лечения у всех 51 (100%) больных основной группы наблюдалась алопеция 3 степени В контрольной же группе алопеция у 3 (5,8%) больных

ограничилась 2 степенью тяжести, а у 48 (94,5%) больных развилась степени алопеции Явления раннего радиоэпидермита 1 степен зарегистрировали у 22 (43,1%) больных основной группы и 38 (82,4% больных контрольной группы, ранний радиоэпидермит 2 степени у 2 (56,9%) и 13 (25,5%) соответственно

Таким образом, в основной группе больных, где применяли тенипози частота проявлений раннего радиоэпидермита 2 степени оказалась в 2 раз больше, чем в группе стандартной ЛТ Разумеется, никакого критическог клинического значения данное наблюдение не имеет В целом ранни лучевые реакции в обеих группах коррелировали с объемом облучаемь тканей Усиления тяжести и увеличения частоты поздних местных лучевь реакций в основной группе по сравнению с контролем не наблюдали Представленный выше сравнительный анализ результатов химиолучевог лечения с применением тенипозида и стандартной методики фокально" дистанционной лучевой терапии ЗГ головного мозга позволг сформулировать следующие выводы

ВЫВОДЫ

1 Разработана и апробирована на репрезентативном клиническо материале методика химиолучевого лечения злокачественных глиом головного мозга с применением тенипозида, которая достоверно улучшает непосредственные результаты лечения на 11,75%, по сравнению со стандартной фокальной лучевой терапией

2. Преимущество химиолучевого лечения злокачественных глиом головного мозга с применением тенипозида наиболее ярко проявляется при лечении больных с неблагоприятным прогнозом (глиобластомой), где непосредственный эффект лечения оказался выше, чем в контроле в 5 раз

3. Реализация разработанного метода химиолучевого лечения злокачественных глиом головного мозга с применением тенипозида не

увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов противоопухолевой терапии по сравнению со стандартным курсом наружного фокального облучения

4 Применение тенипозида в лечении злокачественных глиом головного мозга обеспечивает достоверное увеличение показателей выживаемости больных в основном при неблагоприятном прогнозе (глиобластоме) Так двухгодичная общая выживаемость и выживаемость без признаков прогрессирования увеличивается в 1,25 и 2,4 раза по сравнению с контролем, общая трехгодичная выживаемость при использовании тенипозида составила 11,4%, без него — 0%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанная методика химиолучевого лечения злокачественных глиом с применением цитостатика тенипозида может быть рекомендована как стандартная программа лечения первичных больных злокачественными глиомами головного мозга после хирургического удаления опухоли

Применение данной методики лечения показана всем больным злокачественными глиомами, но наиболее эффективна ее реализация при неблагоприятном прогнозе (глиобластомах)

Безопасность, малая токсичность разработанной методики химиолучевого лечения, радиомодифицированной тенипозидом, позволяет рекомендовать ее проведение в амбулаторных условиях Рекомендуемая методика химиолучевого лечения ЛТ проводится больным злокачественными глиомами в классическом режиме, фокальное фракционированное облучение разовой очаговой дозой 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю на аппаратах наружного облучения (РОКУС-АМ, АГАТ-Р1У, БЬ-75-5) Лечение возможно по расщепленному курсу и без перерыва суммарной очаговой дозой 60 Гр (100 ЕД ВДФ) Тенипозид назначается за 1-2 часа до сеанса облучения в дозе 50 мг/м2, внутривенно ежедневно в 1-3-й и 20-22-й дни лечения

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ

1 Штефан А Ю , Муфазалов Ф Ф, Валеев Р Г, Лоскутова Л А Диагностика лечение лучевых реакций и повреждений учебно-методическое пособи Уфа, 2001-24 с

2 Штефан А Ю , Сафина Л X, Муфазалов Ф Ф Современные аспек реабилитации онкологических больных после лучевой терапии Инфор методическое письмо - Уфа, 2001 - 28 с

3 Штефан А Ю, Сакаева Д Д, Муфазалов Ф Ф Тенипозид к радиомодификатор // Стандартизация и оптимизация лучевой диагноста Казань, 2006 - С 301-303

4 Штефан А Ю., Сакаева Д Д, Муфазалов Ф Ф, Красноперова Л Д Тенипоз при химиолучевом лечении супратенториальных глиом головного мозга Российский Биотерапевтический журнал - 2007 - № 1 - С 74

5 Штефан АЮ, Красноперова ЛД, Сакаева ДД, Муфазалов Ф Химиолучевое лечение злокачественных глиом головного мозга // Физик технические проблемы гарантии качества лучевой терапии. - Обнинск, 200 С 161-162

6 Штефан А Ю, Сакаева Д Д, Муфазалов Ф Ф Современные аспект химиолучевого лечения злокачественных глиом головного мозга Медицинская наука и образование Урала - 2007 - № 3 - С 89-91

7 Штефан А Ю , Сакаева Д Д, Муфазалов Ф Ф Тенипозид в химиолучев терапии злокачественных глиом головного мозга // Уральский мед журнал 2007-№2-С 76-79

8 Штефан А Ю , Сакаева Д Д, Муфазалов Ф Ф Эффективность тенипозида химиолучевом лечении злокачественных глиом головного мозга Медицинский вестник Башкортостана - 2007 - Т 2, № 2 - С 37-41

9 Штефан А Ю, Муфазалов Ф Ф, Сакаева Д Д, Красноперова Л Методика химиолучевого лечения злокачественных глиом головног мозга Методические рекомендации МЗ РБ - Уфа, 2007 - 24 с

ШТЕФАН Алла Юрьевна

ХИМИОЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕНИПОЗИДА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бумага 65 гр/м3 Формат 60*84/16 Гарнитура Times Отпечатано на ризографе Уел печ л 1,38 Уч -изд л 1,54 Тираж 100 экз Заказ 10628

Типография «ЕБРОПРИНТ» 450055, РБ, г Уфа, Пр Октября, 160/1

Актуальность проблемы

Лечение истинно злокачественных глиом (ЗГ) остается неблагодарным делом и очень серьезной проблемой в современной онкологии и нейрохирургии. Пик заболеваемости опухолями центральной нервной системы (ЦНС) приходится на активный работоспособный возраст [8, 41, 112, 124], а показатели выживаемости больных, по-прежнему, весьма удручающие. Повсеместно отмечается неуклонная тенденция к увеличению показателей заболеваемости и смертности. В России по некоторым прогнозам заболеваемость в ближайшее время составит 127 тыс. новых случаев в год [36].

В целом, злокачественные опухоли ЦНС занимают 4 место по величине прироста смертности. Заболеваемость злокачественными опухолями ЦНС в России с 1990 г по 2004 г увеличилась у женщин с 1,9 до 2,9 на 100 000 населения, а у мужчин с 2,8 до 3,8 на 100 000 населения. В России смертность у женщин достигла уровня заболеваемости и составляет 2,8 на 100 000 населения. У мужчин смертность превосходит заболеваемость и равна 3,9 на 100 000 населения. По Республике Башкортостан показатели заболеваемости в 2004 г. составили 3,2; а смертности - 1,6 на 100 000 населения [41].

В Европе заболеваемость злокачественными глиомами составляет 5-8 случаев на 100 000 населения (у мужчин - 7,6, у женщин - 5,6) [90]. В России эта статистика, к сожалению, отсутствует. Но считается, что почти 60% выявляемых опухолей головного мозга являются глиомами. В свою очередь до 50-70% глиом имеют морфологические признаки, позволяющие отнести их к глиомам III-IV степени злокачественности, то есть к истинно злокачественным опухолям ЦНС [2, 8, 135]. В этой связи любые попытки повышения эффективности лечения глиом являются актуальными.

Несмотря на улучшение диагностики, летальность больных интракраниальными опухолями остается высокой. Быстрый рост глиом, вызывает неврологические нарушения, обусловленные поражением структур головного мозга, что ведет к ранней инвалидизации и высокой смертности. Медиана жизни больных без лечения составляет менее 4 мес., а после лечения - не более 10-25 месяцев в зависимости от морфологического варианта опухоли. Наихудший же результат наблюдается при глиобластомах, наиболее злокачественных из опухолей головного мозга. Медиана выживаемости больных глиобластомами, даже при использовании всего современного арсенала агрессивного противоопухолевого комплексного воздействия, не превышает 1 года [90].

Современная стратегия лечения больных злокачественными супратенториальными глиомами основана на междисциплинарном подходе, который включает хирургическое вмешательство, лучевую и лекарственную терапию, симптоматическое лечение. Основным методом лечения злокачественных глиом головного мозга остается комбинированный, когда сочетается, по возможности, максимально радикальная операция и, как правило, в радикальных же дозах лучевая терапия. Причины все же низкой эффективности комбинированного лечения носят двоякий характер. С одной стороны, несмотря на большие успехи нейрохирургии, тотальное удаление глиомы затруднено вследствие глубокой микроинвазии опухоли в отделы мозга, где располагаются жизненно важные центры [8, 9]. При этом доля глубинно-распространенных опухолей достигает 65%. Самыми частыми осложнениями, приводящими к смерти в раннем послеоперационном периоде при глиомах супратенториальной локализации, остаются интракраниальные осложнения (80,7%). Наибольшее количество летальных случаев в абсолютном большинстве случаев наблюдается среди больных глиомами высокой степени анаплазии с глубинным расположением (96,8%.) [32]. Поэтому медиана выживаемости после хирургического лечения не превышает 5 мес. [90]. С другой стороны, глиомы III-IV степени злокачественности обладают низкой радиочувствительностью, и послеоперационная лучевая терапия не всегда позволяет добиться летального повреждения клеток, формирующих остаток опухоли [8,9]. Проведение в послеоперационном периоде лучевой терапии улучшает качество жизни больных и увеличивает медиану выживаемости до 36 нед. [90].

В настоящее время одним из немногих реальных способов улучшения результатов лечения ЗГ является включение в программы терапии цитостатиков. Химиолучевая терапия является одним из наиболее реальных вариантов повышения эффективности комбинированного лечения ЗГ в ближайшей перспективе. При этом, могут решаться 2 основные цели такой терапии: аддитивность и радиосенсибилизация. В первом случае химиотерапия (XT) более агрессивна (применяют 2-3 компонентные схемы и более высокие дозы цитостатиков). При радиосенсибилизации чаще используют меньшие дозы в режиме монохимиотерапии [62]. При различной распространенности опухоли добавление химиотерапии также должно преследовать разные цели: на ранних стадиях важен хороший локальный контроль, на поздних - (в том числе) профилактика отдаленных метастазов.

Наиболее обосновано, при этом, одновременное химиолучевое воздействие, поскольку адъювантная химиотерапия малополезна из-за радиационных повреждений сосудов при дозе более 40 Гр в силу механических препятствий к проникновению лекарственных препаратов. Неоадыовантная (до облучения) химиотерапия может приводить к селекции резистентной к облучению популяции опухолевых клеток, что ухудшает показатели выживаемости по сравнению с одной лучевой терапией [162].

Теоретические основы одновременного химиолучевого лечения практически не разработаны, поскольку еще не проведены соответствующие рандомизированные исследования. По данной же причине стандартных программ химиолучевого лечения злокачественных глиом не существует. Наконец, последняя главная задача при проведении одновременного химиолучевого лечения - обеспечение удовлетворительной толерантности терапии без редукции основного метода - облучения по суммарной дозе и без увеличения общей продолжительности курса лечения. В противном случае (из-за токсичности XT и/или лучевых повреждений) при его затягивании свыше 6-7 недель становится возможной репопуляция опухолевых клеток, что ведет к снижению эффективности противоопухолевой терапии [62].

Спектр цитостатиков, используемых в качестве радиосенсибилизаторов, достаточно ограничен. Применение производных подофиллотоксина в этом качестве и интересно, и обосновано. К настоящему времени производные подофиллотоксина, например тенипозид, нашли уже достаточно широкое применение в гематологии и онкологии. Тенипозид обладает высокой проникающей способностью в ткани. Особенно ценной является пенетрация его через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и высокая растворимость, отличающая препарат от большинства цитостатиков. Сведений по рандомизированным или контролируемым исследованиям эффективности химиолучевого лечения глиом с применением тенипозида в доступной литературе нет [17].

ГТ1 ^ U W W

Таким образом, неуклонный и повсеместный рост показателей заболеваемости ЗГ головного мозга, ранняя инвалидизация и высокая смертность активного, работоспособного населения, а также неудовлетворительные результаты стандартного комбинированного лечения (оперативное лечение плюс лучевая терапия), побудили к поиску возможности повышения эффективности лечения ЗГ за счет радиомодифицирующих свойств тенипозида, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение возможности повышения эффективности комбинированного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга за счет применения в программах послеоперационной лучевой терапии цитостатика тенипозида.

Для достижения поставленной цели в процессе работы решались следующие задачи:

1) разработать методику химиолучевого лечения ЗГ головного мозга с применением тенипозида;

2) в рандомизированном исследовании оценить эффективность стандартного комбинированного (операция + лучевая терапия) и комплексного (операция + лучевая терапия + тенипозид) методов лечения злокачественных глиом в зависимости от различных прогностических факторов;

3) оценить профиль токсичности разработанной методики лечения по сравнению с конвенциальным курсом лучевой терапии.

Научная новизна исследования

Впервые в рандомизированном исследовании апробирована и оценена эффективность методики химиолучевого лечения (XJIJI) ЗГ головного мозга с применением цитостатика тенипозида в зависимости от морфологии, пола, возраста и объема оперативного вмешательства в группах больных неблагоприятного и относительно благоприятного прогноза.

Впервые показано улучшение отдаленных результатов лучевого лечения с применением радиомодификатора тенипозида у больных ЗГ головного мозга.

Впервые показано, что методика химиолучевого лечения с тенипозидом имеет минимальный профиль токсичности, позволяющий осуществить запланированный объем лечения без нарушения тайминга терапии больным ЗГ головного мозга.

Научно-практическая значимость исследования

Обоснована и предложена новая высокоэффективная методика XJIJI для тяжелого контингента больных ЗГ.

Простота и доступность, минимальный профиль токсичности позволяют использовать данную методику в широкой сети лечебных учреждений и даже в амбулаторных условиях.

Показано, что XJIJI ЗГ головного мозга с использованием тенипозида в качестве радиомодификатора эффективно, безопасно и хорошо переносится.

Внедрение в практику

Полученные результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность радиологических отделений и отделения общей онкологии, а так же кабинетов химиотерапии ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ (г. Уфа), научно-педагогическую работу кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (г.Уфа). С целью практического внедрения методики XJIJT ЗГ головного мозга с применением тенипозида изданы методические рекомендации МЗ РБ для врачей онкологов, радиологов, нейрохирургов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Химиолучевое лечение с применением тенипозида лучше, чем стандартная фокальная дистанционная лучевая терапия в отношении: локального контроля и общей выживаемости.

2. Химиолучевое лечение с применением тенипозида не отличается от стандартной фокальной дистанционной лучевой терапии в отношении: безопасности и переносимости.

Апробация работы

Основные результаты проведенного исследования доложены на Всероссийских научно-практических конференциях «Физико-технические проблемы и гарантии качества лучевой терапии» (Обнинск, 2006), «Стандартизация и оптимизация лучевой диагностики и лучевой терапии» (Казань, 2006), «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2007).

Апробация диссертационной работы проведена на совместной конференции кафедр онкологии с курсом ИПО, лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом ИПО Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», а также радиологических отделений ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, 16 мая 2007 г.

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и содержит введение, 5 глав, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 12 рисунками. Список использованной литературы включает 249 работы, в том числе 60 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Разработана и апробирована на репрезентативном клиническом материале методика химиолучевого лечения злокачественных глиом головного мозга с применением тенипозида, которая достоверно улучшает непосредственные результаты лечения на 11,75%, по сравнению со стандартной фокальной лучевой терапией.

2. Преимущества химиолучевого лечения злокачественных глиом головного мозга с применением тенипозида наиболее ярко проявляется при лечении больных с неблагоприятным прогнозом (глиобластомой), где непосредственный эффект лечения оказался выше, чем в контроле в 5 раз.

3. Реализация разработанного метода химиолучевого лечения злокачественных глиом головного мозга с применением тенипозида не увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов противоопухолевой терапии по сравнению со стандартным курсом наружного фокального облучения.

4. Применение тенипозида в лечении злокачественных глиом головного мозга обеспечивает достоверное увеличение показателей выживаемости больных в основном при неблагоприятном прогнозе (глиобластоме). Так, двухгодичная общая выживаемость и выживаемость без признаков прогрессирования увеличивается в 1,25 и 2,4 раза по сравнению с контролем; общая трехгодичная выживаемость при использовании тенипозида составила 11,4%, без него - 0%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанная методика химиолучевого лечения злокачественных глиом с применением цитостатика тенипозида может быть рекомендована как стандартная программа лечения первичных больных злокачественными глиомами головного мозга после хирургического удаления опухоли.

Применение данной методики лечения показана всем больным злокачественными глиомами, но наиболее эффективна ее реализация при неблагоприятном прогнозе (глиобластомах).

Безопасность, малая токсичность разработанной методики химиолучевого лечения, радиомодифицированной тенипозидом, позволяет рекомендовать ее проведение в амбулаторных условиях.

Рекомендуемая методика химиолучевого лечения: f

JIT проводится больным злокачественными глиомами в классическом режиме: фокальное фракционированное облучение разовой очаговой дозой 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю на аппаратах наружного облучения (РОКУС-АМ, АГАТ-Р1У, SL-75-5 и т.д.). Лечение возможно по расщепленному курсу и без перерыва суммарной очаговой дозой 60 Гр.(100 ЕД ВДФ). Тенипозид назначается за 1-2 часа до сеанса облучения в дозе 50 мг/м , внутривенно ежедневно в 1 - 3 и 20 - 22 дни лечения.