Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакоэпидемиологическое исследование осложнений лекарственной терапии, вызванных взаимодействием лекарственных средств

На правах рукописи

КАЗАКОВ АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ, ВЫЗВАННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 и ДПР 2314

Москва - 2014

005546915

005546915

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

член - корр. РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Лепахин Владимир Константинович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.

Евдокимова Минздрава России Прохорович Елена Адамовна

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова

Минздрава России Козлов Иван Генрихович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «29» мая 2014 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д212.203.18 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГБУЗ ГКБ № 64 ДМЗ).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научной библиотеке) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Диссертация и автореферат дисертации размещены на сайте: www.rudn.ru.

Автореферат разослан « » ицд Я2014

года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аетуальность исследования. Все более актуальной становится проблема безопасности пациентов, связанная с применением нерациональных комбинаций лекарственных средств (ЛС), которые могут сопровождаться взаимодействием ЛС, приводящим не только к снижению эффективности фармакотерапии, но и к снижению безопасности фармакотерапии [Лепахин В.К., Астахова A.B., Ушкалова Е.А. и соавт., 2008]. По данным разных авторов, от 17 до 23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными, и у 68% больных развиваются нежелательные реакции (HP), вызванные взаимодействием назначенных ЛС [Quirin D.I., Day R.O., 1995; Sansom L.N., Evans A.M., 1995; Кукес В.Г. и соавт., 2003, 2006].

Полипрагмазия, по данным некоторых исследований, имеет место примерно у 56% пациентов в возрасте до 65 лет и у 73% пациентов старше 65 лет [Остроумова О.Д., Ватутина A.M., Зыкова А.А, 2003]. Согласно этим данным, одновременный прием двух лекарственных препаратов приводит к развитию клинически значимых HP, возникающих в результате взаимодействия ЛС, у 6% пациентов. Назначение 5 препаратов, повышает частоту развития нежелательных лекарственных взаимодействий до 50% [Atkin P.A., Shenfield G.M. 1995; Weideman R.A., McKinney W.P., Bernstein I.H., 1998; Деримедведь Л.В. и соавт., 2001]. В связи с этим, выявление и анализ HP, связанных с лекарственным взаимодействием, являются актуальной задачей современного фармаконадзора в России.

При анализе сообщений о HP, связанных с взаимодействием ЛС, весьма важным является определение степени достоверности (СД) причинно-следственной связи (ПСС) «HP-взаимодействие ЛС» [Астахова A.B., Брайцева Е.В., 2001]. Широко используемые в фармаконадзоре методы определения СД ПСС - шкала Наранжо, шкала «ABO» и метод Karch F.E., Lasagna L., не позволяют получить достоверные данные о СД ПСС «HP-взаимодействие ЛС», поскольку они были созданы для оценки взаимосвязи одного ЛС с развитием HP.

В большей степени решению данной проблемы отвечает шкала Horn-Hansten, представленная в 2007 году [Hansten P.D., Horn J.R., 2007], однако и она не позволяет получить полностью достоверные данные о СД ПСС «НР-взаимодействие JIC».

В практике отечественного фармаконадзора до сих пор не использовался данный методический подход для оценки взаимосвязи осложнений, связанных с взаимодействием JIC. В этой связи нам представляется целесообразным внедрить шкалу определения СД ПСС «HP-взаимодействие JIC», разработанную на основе шкалы Horn-Hansten, в рутинную экспертную оценку спонтанных сообщений о HP, поступающим в базу данных.

Таким образом, изучение данной проблемы, методов определения вероятности взаимодействия JIC, внедрение данных методов в практическое здравоохранение России, позволит снизить риск развития HP, возникающих в результате этих взаимодействий.

Степень научной разработанности темы. Вопросы безопасности фармакотерапии, в том числе и комбинированной, освещены в научных работах В.К. Лепахина, A.B. Астаховой, Ю.Б. Белоусова, B.C. Моисеева, В.Г. Кукеса, Е.А. Ушкаловой, В.В. Чельцова, О.Д. Остроумовой, Д.А. Харкевича, Ж.Д. Кобапавы. Свой вклад в разработку этой темы внесли и зарубежные ученые: P.A. Atkin, I.R. Edwards, M.L. Becker, R. Bertoli, Y. Bottiger, P.D. Hansten, J.R. Horn, J. Strandeil, R. Leone, L. Magro, R. Meyboom, F. Sjoqvist. Однако большинство исследований, представленных в литературных источниках, посвящено изучению механизмов развития HP, вызванных взаимодействием конкретных J1C, рассмотрению клинических случаев и т.д., а крупномасштабные фармакоэпидемиологические исследования осложнений лекарственной терапии, связанных с лекарственным взаимодействием, представлены значительно реже и только в иностранных источниках. На данный момент масштабных фармакоэпидемиологических исследований распространенности лекарственных взаимодействий и вызываемых ими HP в России не проводилось.

Цель исследования. Оценка масштаба проблемы возникновения нежелательных реакций, вызванных взаимодействием лекарственных средств, на основе анализа спонтанных сообщений, а так же внедрение в практику отечественного фармаконадзора современного метода определения степени достоверности взаимодействия лекарственных средств, приводящих к развитию нежелательных реакций.

Задачи исследования.

1. Провести фармакоэпидемиологический анализ осложнений, возникающих на фоне комбинированной лекарственной терапии.

2. Изучить структуру НР, вызванных взаимодействием ЛС, по данным спонтанных сообщений.

3. Модифицировать и апробировать метод стандартизированной оценки степени достоверности - Шкалу определения степени достоверности причинно-следственной связи «НР-взаимодействие ЛС».

4. Оценить спонтанные сообщения о НР, возникающих на фоне совместного применения ЛС, с помощью Шкапы определения степени достоверности причинно-следственной связи «НР- взаимодействие ЛС».

Методология и методы исследования. Методологической основой послужили современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для рещения поставленных задач использовались следующие методы исследования: исторический, логический, статистические и эпидемиологические методы анализа.

Научная новизна исследования. Впервые в России проведено фармакоэпидемиологическое исследование осложнений лекарственной терапии, вызванных взаимодействием ЛС, выявленных методом спонтанных сообщений. Установлено, что спонтанные сообщения, содержащие информацию о НР, обусловленных взаимодействием ЛС, составляют 4,1% от числа спонтанных сообщений, содержащих информацию о применении более 1 ЛС.

Установлено, что наибольшее число НР, обусловленных взаимодействием ЛС, наблюдалось при применении НПВС (37,8%), гематотропных ЛС (15,9%) и

5

противомикробных ЛС (14,4%). НР, вызванные взаимодействием ЛС, наиболее часто проявились нарушениями в системе кроветворения и гемостаза (38,3%), осложнениями со стороны ЦНС (13,8%), поражениями ЖКТ (13,7%) и поражениями печени (10,6%).

Впервые оценена безопасность одновременного применения ЛС, взаимодействие которых является причиной развития НР. Установлено, что НР, связанные с взаимодействием ЛС, в 72,6% случаев были серьезными.

Разработана и впервые внедрена в практику отечественной системы фармаконадзора модифицированная Шкала определения СД ПСС«НР-взаимодействие ЛС», применение которой позволило получить более достоверные и точные данные о СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС».

Научно — практическое значение работы. Показана ценность спонтанных сообщений и стандартизированного метода оценки СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» для выявления НР, вызванных взаимодействием ЛС, что позволяет снизить риск развития НР, возникающих в результате взаимодействий, а так же повысить эффективность и безопасность комбинированной фармакотерапии. Применение модифицированной Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» способствует формированию современных и профессиональных навыков в экспертной оценке информации, которая требует высокого уровня квалификации специалиста, соответствующего современным требованиям. Шкала определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» может являться ценным инструментом в подготовке доказательных публикаций о случаях лекарственных взаимодействий, приводящих к осложнениям.

Анализ результатов, полученных в исследовании, выявил низкий уровень распознавания лекарственных взаимодействий и НР, вызванных ими, лечащими врачами и другими специалистами здравоохранения. Это позволяет обосновать необходимость совершенствования системы подготовки и обучения медицинских кадров в области фармакотерапии, а также совершенствования системы предоставления специалистам здравоохранения информации о

6

потенциально опасных лекарственных комбинациях и о повышенных рисках развития НР, возникающих в результате взаимодействий ЛС.

Внедрение результатов работы. Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе при проведении занятий с клиническими ординаторами и студентами медицинского факультета на кафедре общей и клинической фармакологии РУДН (Акт о внедрении РУДН, 2013г.). Материалы диссертации используются в тематических семинарах «Безопасность лекарств и фармаконадзор», проводимых Центром образовательных программ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Акт о внедрении ФГБУ НЦЭСМП, 2013г.). Модифицированная Шкала определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» используется в рутинной работе для проведения экспертной оценки безопасности ЛС сотрудниками Центра экспертизы безопасности лекарств (ЦЭБЛС) ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (Акт о внедрении ФГБУ НЦЭСМП, 2013г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Анализ и обработка спонтанных сообщений с помощью модифицированной Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» является ценным ресурсом для выявления НР, вызванных взаимодействием ЛС.

2. Большинство НР, вызванных взаимодействием ЛС, являются серьезными и требуют госпитализации или ее продления.

3. Уровень распознавания лекарственных взаимодействий лечащими врачами является низким.

4. Наибольшее число НР, обусловленных лекарственными взаимодействиями, связано с применением НПВС, гематотропных ЛС и противомикробных ЛС.

5. При анализе и проведении экспертной оценки поступающих спонтанных сообщений целесообразно использование модифицированной Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС», так как эта шкапа позволяет получить более достоверные данные о взаимодействии препаратов и выявлять эти взаимодействия.

Апробация работы проведена на совместном заседании секций № 1, № 2 Ученого совета и Центра экспертизы безопасности лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 6 февраля 2014 года. Основные положения диссертации были представлены на заседании кафедры общей и клинической фармакологии РУДН (26.12.13), доложены на тематических семинарах «Безопасность лекарств и фармаконадзор» Центра образовательных программ ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (15.11.2012, 12.02.2013, 18.09.2013).

Личный вклад автора. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 252 источника. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Проведенное исследование было спланировано как ретроспективное обсервационное описательное фармакоэпидемиологическое исследование.

В ходе настоящего исследования был проведен ретроспективный анализ 11761 спонтанного сообщения о НР, поступивших в отечественную базу данных о НР, для выявления в них информации о развитии НР в результате взаимодействия между ЛС. Оценивались спонтанные сообщения, поступившие в отечественную базу данных с 1 января 2010 года по 31 марта 2011 года включительно.

Отправителями спонтанных сообщений были лечащие врачи, клинические фармакологи, провизоры, представители фармацевтических компаний. Карты-извещения о HP были заполнены по определенной форме и содержали информацию о HP, вызванных зарегистрированными ЛС и выявленных в период широкого использования этих ЛС в медицинской практике.

При анализе каждого спонтанного сообщения рассматривались инструкции по медицинскому применению препаратов, информация о которых была представлена в спонтанном сообщении. Использовались инструкции, размещенные в Государственном реестре лекарственных средств, содержащие официально утвержденную Министерством здравоохранения Российской Федерации информацию о ЛС, разрешенных к медицинскому применению.

Спонтанные сообщения, содержащие информацию о HP, возникших на фоне комбинированной терапии, были проанализированы с целью выявления нерациональных и опасных комбинаций ЛС, достоверность взаимодействия которых подтверждена в клинических исследованиях, и которые привели к развитию HP. В спонтанных сообщениях отмечались критерии серьезности HP; оценка причинно-следственной связи (ПСС), выставленная отправителями; оценка ПСС, выставленная специалистами Центра экспертизы безопасности лекарств ФГБУ НЦЭСМП МЗ РФ; значимая дополнительная информация.

Под оценкой СД ПСС «HP-взаимодействие ЛС» подразумевается определение степени причастности конкретной комбинации ЛС к развившемуся лекарственному осложнению. Для этой цели был применен модифицированный нами метод стандартизированной оценки СД ПСС - Шкала определения СД ПСС «HP-взаимодействие ЛС» (таблица 1).

Метод основан на подсчете баллов, выставленных за ответы на ряд вопросов, необходимых для оценки возможного взаимодействия ЛС. Для определения достоверности ПСС между HP и комбинацией ЛС предусматривались 4 степени достоверности: определенная, вероятная, возможная и сомнительная. В таблице 2 представлены степени достоверности ПСС «HP-взаимодействие ЛС» в зависимости от суммы полученных баллов.

9

Таблица 1- Шкапа определения степени достоверности причинно-следственной

связи «НР-взаимодействие ЛС»

Вопросы Варианты ответов Баллы

1. Есть ли достоверные данные о взаимодействии конкретных ЛС у людей? Достоверные данные существуют 2

Имеются отдельные сообщения о взаимодействии 1

Ничего не известно 0

Существует информация, свидетельствующая против связи «НР-взаимодействие ЛС» -1

2. Известно ли к настоящему времени, что основное ЛС может изменять свои эффекты под действием взаимодействующего ЛС? Подтвержденные данные существуют 2

Имеются отдельные сообщения о подобных взаимодействиях 1

Неизвестно/ нет данных 0

Существует информация, свидетельствующая против данного взаимодействия -1

3. Известно ли к настоящему времени, что взаимодействующее ЛС может вступать в реакции взаимодействия с основным ЛС? Подтвержденные данные существуют 2

Имеются отдельные сообщения о подобных взаимодействиях 1

Неизвестно/ нет данных 0

Существует информация, свидетельствующая против данного взаимодействия -1

4. Существует ли связь возникшей НР со временем одновременного приема препаратов? Присутствует 2

Присутствует, но не четко выражена 1

Нет информации 0

Не присутствует -1

5. Происходит ли ослабление проявлений взаимодействия ЛС после отмены взаимодействующего ЛС, без каких-либо изменений в приеме основного ЛС? (если не было отмены препарата, следует ответить «Нет данных») Ослабление НР 2

Ослабление НР (подозрение на развитие толерантности) 1

Нет данных/ невозможно оценить, так как НР необратима 0

Нет ослабления НР -1

6. Происходит ли возобновление НР при повторном назначении взаимодействующего ЛС на фоне использования основного ЛС? Возобновление НР 3

Нет информации 0

Невозможно оценить, так как НР необратима 0

Нет возобновления НР -1

7. Существуют ли обоснованные альтернативные объяснения развития НР? Имеются четкие -3

Имеются слабые -1

Нет информации 0

Нет альтернативных причин 1

8. Наблюдалось ли изменение концентрации основного ЛС в крови (или других жидкостях), соответственно предполагаемому взаимодействию? Да, наблюдалось 1

Нет данных 0

Нет, не наблюдалось -1

Продолжение таблицы 1

9. Подтверждается ли лекарственное взаимодействие какими-либо объективными доказательствами воздействия на эффекты основного ЛС (кроме изменения концентрации из вопроса 8)? Выраженное изменение клинических эффектов 2

Слабое изменение клинических эффектов 1

Нет данных 0

Не наблюдается никаких изменений клинических эффектов -1

10. Отмечалось ли увеличение/уменьшение проявлений НР после увеличения/снижения дозы взаимодействующего ЛС? Присутствует зависимость доза-эффект 2

Присутствует зависимость доза-эффект, но не четко выражена 1

Нет информации 0

Отсутствует зависимость доза-эффект -1

11. Отмечал ли пациент аналогичную реакцию па ту же пли подобную комбинацию ЛС при любых прежних приемах? Аналогичная реакция отмечалась ранее 1

Нет информации 0

Аналогичная реакция не отмечалась ранее 0

12. Происходит ли возобновление НР при назначении плацебо на фоне использования основного ЛС (после отмены взаимодействующего ЛС)? Возобновление НР -3

Нет информации 0

Нет возобновления НР 2

Невозможно оценить, так как НР необратима 0

Таблица 2- Степени достоверности ПСС «НР-взаимодействие ЛС» в зависимости

от суммы полученных баллов

Степени достоверности ПСС «НР-взаимодействие ЛС» Сумма баллов

Определенная >18

Вероятная 10-17

Возможная 4-9

Сомнительная <4

Препараты, участвующие в реакциях взаимодействия, были сгруппированы в соответствии с фармакологической классификацией ЛС (классификация ЛС по фармакологическим группам).

НР, вызванные взаимодействием ЛС, в зависимости от характера поражения органов, были сгруппированы в соответствии с классификацией НР по системам организма Государственного реестра ЛС.

Проанализированы и учтены дозировки ЛС, предрасполагающие или осложняющие факторы риска, время развития НР, с целью установки

достоверности связи с применением комбинации ЛС, а так же для исключения альтернативных причин развития HP. Спонтанные сообщения, содержащие информацию о развитии HP, вызванной взаимодействием ЛС, проанализированы по демографическим характеристикам больных, отправителям, степени тяжести HP, классификации ЛС. HP были отнесены к числу серьезных, если они вызывали смерть, угрозу жизни, госпитализацию или ее продление. HP, развившиеся вследствие лекарственного взаимодействия, классифицировались по степени тяжести на тяжелые, средние и легкие.

Полученные результаты были подвергнуты статистической обработке с помощью программы Microsoft Office Excel 2007 для персонального компьютера. Описательная статистика была выполнена для всех анализируемых показателей, в зависимости от типа переменной: при анализе качественных показателей определялась частота и доля в процентах от общего числа случаев, при анализе количественных переменных - средняя величина (среднее арифметическое), а так же были рассчитаны их 95% доверительные интервалы. Для сравнения количественных признаков использовался критерий Манна-Уитни. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия Хи-квадрат. Статистические значимые отличия считали при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании был проведен анализ 11761 спонтанного сообщения, из которых в 5665 (48,1%) сообщениях имелась информация о HP, возникшей при терапии более чем 1 ЛС.

Потенциально опасные комбинации ЛС, имеющие повышенный риск развития лекарственных осложнений, связанных с взаимодействием ЛС, были выявлены в 1159 (20,5%) спонтанных сообщениях. К потенциально опасным комбинациям относятся те комбинации ЛС, при назначении которых существует высокий риск развития HP, в том числе и серьезных (создающих угрозу жизни,

приводящих к госпитализации, стойкой нетрудоспособности и т.д.); научная доказанность взаимодействия между препаратами документально подтверждена в нескольких крупных контролируемых клинических исследованиях; информация о взаимодействии данной комбинации ЛС представлена в инструкциях по медицинскому применению препаратов.

В 230 сообщениях (из 1159) выявлены НР, связанные с взаимодействием ЛС. Спонтанные сообщения, содержащие информацию о НР, обусловленных взаимодействием ЛС, составляют 19,8% от числа спонтанных сообщений, содержащих потенциально опасные комбинации ЛС; 4,1% от числа спонтанных сообщений, содержащих информацию о применении более 1 ЛС; 1,95% от общего числа анализируемых спонтанных сообщений, полученных за 15 месяцев. В таблице 3 представлено распределение спонтанных сообщений по группам, в зависимости от числа одновременно используемых ЛС.

Таблица 3 - Группы спонтанных сообщений о НР в зависимости от числа используемых ЛС

Число одновременно назначенных препаратов Число спонтанных сообщений, содержащих информацию о применении более 1 ЛС (п=5665) Число спонтанных сообщений, содержащих информацию о потенциально опасных комбинациях ЛС (п=1159) Число спонтанных сообщений, содержащих информацию о НР, связанных с взаимодействием ЛС (п=230)

2 препарата 1743 67 (3,8%)* 23(1,3%)**

3 препарата 1410 94 (6,7%)* 37 (2,6%)**

4 препарата 577 119 (20,6%)* 32 (5,5%)**

5 препаратов 735 263 (35,8%)* 38 (5,1%)**

6-7 препаратов 680 290 (42,6%)* 46 (6,8%)**

>8 препаратов 520 326 (62,7%)* 54(10,4%)**

Примечание: *, ** - статистически значимые отличия (р<0,05)

Анализ спонтанных сообщений о НР показал, что число потенциально опасных комбинаций ЛС, а также число развившихся НР, связанных с взаимодействием ЛС, возрастали с увеличением числа одновременно назначенных препаратов (рисунок 1).

2 3 4 5 6-7 28

количество применяемых препаратов

Рисунок I .Зависимость доли спонтанных сообщений, содержащих комбинации потенциально взаимодействующих ЛС, от числа назначаемых

препаратов

НР, связанные с взаимодействием ЛС, достоверно чаще всего развивались у пациентов старше 65 лет - 59,6% сообщений (р < 0,05), далее в порядке убывания: у пациентов в возрасте 45-65 года - в 18,7% случаев, у пациентов в возрасте 18-45 лет - в 14,8% случаев, в 6,9% случаев возраст пациентов составлял менее 18 лет.

Сводная информация об основных данных спонтанных сообщений о НР, вызванных взаимодействием ЛС, а так же сообщений, содержащих потенциальные лекарственные взаимодействия, и данные сообщений, содержащих 2 и более невзаимодействующих ЛС, представлена в таблице 4.

Таблица 4 - Основные данные спонтанных сообщений о НР, вызванных взаимодействием ЛС, содержащих потенциальные лекарственные

взаимодействия, содержащих 2 и более невзаимодействующих ЛС

Данные спонтанных сообщений СС, содержащие НР. вызванные взаимодействием ЛС (п=230) СС, содержащие потенциальные лекарственные взаимодействия (п=929) СС, содержащие 2 и более невзаимодействующих ЛС (п=4506)

Возраст пациентов (г, среднее значение, 95% ДИ) 65,7(64,8-66,6)*** 62,4(61.9-62.9) 48.2 (48.0-48.4)***

Пол (%. 95% ДИ): - мужчины - женщины 46,1 (40,2-52.0) 53,9 (48.0-59,8) 41,2 (38.0-44.4) 58,8 (55.6-62.0) 40,3 (38.2-42,4) 59,7 (57,6-61.8)

Отправители спонтанных сообщений (%, 95%ДИ): -врачи -клинические фармакологи -фармацевтические компании -неизвестно 55,7 (49,3-62.1)* 39,6 (33,3-45.9)* 3.4 (1,1-5,7)* 1,3 (0,3-2,3)* 49,6 (46.2-53.1) 44,3 (41,1-47.5) 4,5 (3,5-5,5) 1.6(1,0-2,2) 42.4 (40,3-44,5) 49.8 (47.5-52.1) 5.1 (4,4-5.8) 2.7 (2,2-3,2)

Число единовременно применяемых препаратов(среднее значение, 95% ДИ) 5,3(5,2-5,4)**** 4.7(4,6-4,8) 3.9(3,85-3,95)****

Серьезные НР (%, 95%ДИ) 72,6(66,9-78.3)** 45.1 (41,8-48,4) 39,2(37.2-41,2)**

Степень тяжести лекарственных взаи мо действи й (%, 95%ДИ): - тяжелые - средней тяжести -легкие 29,5 (23.7-35.3) 43,1 (36,7-49,5) 27,4 (21.7-33.1) 21.9(19,6-24,2) 37,4 (34.4-40.4) 40,7 (37,6-43,8) ООО

Примечание: *, **, ***. **** - статистически значимые отличия (р<0.05)

Достоверно чаще в реакциях взаимодействия участвовали препараты, относящиеся к следующим группам: НПВС (37,80%), гематотропные ЛС (15,90%), противомикробные ЛС (14.40%) (р < 0.05). Также в реакциях взаимодействия участвовали препараты, относящиеся к следующим группам: противоопухолевые ЛС (10,70%), сердечно-сосудистые ЛС (9,50%), метаболики

(4,30%), нейротропные ЛС (2,30%), желудочно-кишечные ЛС (2,10%) (рисунок 2).

Распределение взаимодействующих ЛС по фармакологическим группам

мнпвс

■ гематотропные /1С

■ противомикробные ЛС

■ противоопухолевые /1С

■ сердечно-сосудистые /1С

■ метаболики

внейротропные ЛС

■ желудочно-кишечные ЛС гормональные ЛС

« диуретики имуносупрессивные ЛС

Рисунок 2. Распределение ЛС, участвующих в реакциях взаимодействия ЛС и вызвавших развитие НР в результате взаимодействия, по фармакологическим

группам

Спонтанные сообщения о НР, обусловленных взаимодействием ЛС, были

достоверно чаще отправлены лечащими врачами (55,7%) (р<0.05), клиническими

фармакологами (39,6%), фармкомпаниями (3,4%). На основании этого, можно

сделать вывод, что целевой группой информирования о рисках одновременного

применения нескольких ЛС являются прежде всего врачи. Поэтому, четкое и

достоверное информирование специалистов практического звена

здравоохранения (в том числе и через средства массовой информации) о рисках,

связанных с одновременным использованием нескольких ЛС, может

способствовать улучшению информированности врачей и профилактике

развития НР, обусловленных взаимодействием ЛС. Для наиболее эффективной

профилактики НР вследствие взаимодействия ЛС у врачей стационаров

необходимо повышать настороженность в отношении развития НР, связанных с

взаимодействием ЛС, путем проведение обучающих программ, структуризации

16

и унификации сведений, содержащихся в утвержденных инструкциях по медицинскому применению, стимуляции отправки спонтанных сообщений. Стимуляция врачей стационаров отправлять в специализированные базы данных регуляторных органов сообщения об осложнениях фармакотерапии, вызванных взаимодействием ЛС, может способствовать принятию своевременных административных мер, направленных на повышение безопасности комбинированной фармакотерапии.

В таблице 5 представлено распределение НР, возникших вследствие взаимодействия ЛС, в соответствии с поражением органов и систем органов.

Таблица 5 - Распределение НР, связанных с взаимодействием ЛС, в соответствии с поражением органов и систем органов

НР со стороны органов и систем органов Число случаев (%)

Нарушения системы кроветворения и гемостаза 38,3*

Осложнения со стороны ЦНС 13,8*

Поражения желудочно-кишечного тракта 13,7*

Поражения печени 10.6*

Поражения костно-мышсчной системы 7.8*

Аллергические реакции 6,7*

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы 4,5*

Нарушения функций мочеполовой системы 2,5*

Прочие НР 1,4*

Снижение основного терапевтического эффекта 0,7*

Примечание: * - статистически значимые отличия (р < 0.05)

Как видно из таблицы 5, большая часть НР была достоверно чаще представлена в виде осложнений со стороны системы кроветворения и гемостаза (38,3%) (р < 0.05), ЦНС (13,8%) и желудочно-кишечного тракта (13,7%), что можно связать с широким применением перечисленных выше групп ЛС при большом спектре заболеваний, а так же с тем, что при их назначении часто не учитывался риск развития лекарственных взаимодействий.

Так же было проведено распределение спонтанных сообщений о HP, вызванных взаимодействием Л С, на группы в зависимости от того, какой фармакологический тип взаимодействия ЛС был выявлен в них. Достоверно чаще преобладали фармакодинамические взаимодействия ЛС - они были выявлены в 50,2% спонтанных сообщений (р < 0.05), содержащих информацию о HP, вызванных взаимодействием ЛС. В 33,3% спонтанных сообщений был выявлен фармакокинетический тип взаимодействия, а 16,5% спонтанных сообщений - смешанный тип взаимодействия.

Анализ HP, возникших на фоне комбинированной терапии, показал, что большая часть из них была токсического и токсико-аллергического генеза, что позволяет считать данные HP предвиденными и их можно было избежать.

HP, связанные с взаимодействием ЛС, были отнесены к серьезным в 72,6% случаев: в 1,3% случаях HP завершились летальным исходом, в 28,3% случаях HP создали угрозу жизни пациента, в 43% случаях HP послужили причиной госпитализации или ее продления (р < 0.05).

При анализе сообщений о HP, связанных с взаимодействием ЛС, весьма важным является определение СД ПСС «HP-взаимодействие ЛС».

Определение СД ПСС «HP-взаимодействие ЛС» является одним из основных этапов оценки сообщений о HP, которые в настоящее время проводится в национальных и региональных центрах по контролю безопасности лекарств во многих странах мира, а так же в центре ВОЗ.

Широко используемая в фармаконадзоре шкала Наранжо не позволяет получить достоверные данные о СД ПСС «HP-взаимодействие ЛС», поскольку она рассчитана на оценку взаимосвязи одного ЛС с развитием HP.

В большей степени решению данной проблемы отвечает предложенная в 2007 году шкала John R. Horn и Philip D. Hansten, однако и она не позволяет получить полностью достоверные данные о СД ПСС «HP-взаимодействие ЛС».

Стандартизированные методы типа шкапы Horn-Hansten, широко применяемые в разных странах для оценки СД ПСС «HP-взаимодействие ЛС», хорошо зарекомендовали себя, так как они обеспечивают унифицированный

18

подход к анализу поступающих сообщений о подозреваемых НР, снижение вариабельности в суждениях.

В нашем исследовании определение СД ПСС проводилось с помощью модифицированной нами Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС», в основу которой легла шкала Ногп-Наг^еп. К 10 вопросам указанной шкалы были добавлены еще два, позволяющих получить более полную информацию о НР, развившейся в результате взаимодействия ЛС, а также дополнены варианты ответов на все вопросы, что позволяет исключить вероятность неоднозначных ответов, способных повлиять на оценку СД ПСС.

В практике отечественного фармаконадзора до сих пор не использовался данный методический подход для оценки взаимосвязи осложнений, связанных с взаимодействием ЛС. В связи с этим, целью нашего исследования было оценить значимость стандартизированной оценки СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» в процессе анализа сообщений из отечественной базы данных о НР.

В результате анализа спонтанных сообщений с целью определения СД ПСС были получены следующие данные: в 25 (10,9%) сообщениях связь была классифицирована как определенная, в 186 (80,9%) сообщениях как вероятная, в 18 (7,8%) сообщениях как возможная, в 1 (0,4%) сообщений как сомнительная. Обращает на себя внимание тот факт, что СД ПСС, которая определялась репортерами спонтанных сообщений, достоверно отличалась (р< 0,05) от таковой, полученной с помощью модифицированной Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС». Так, СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» была определена отправителями как вероятная в 32 (13,9%) сообщениях, возможная -в 167 (72,6%) сообщениях, сомнительная- в 25 (10,9%) сообщениях, условная- в 6 (2,6%) сообщениях (рисунок 3).

Распределение спонтанных сообщений по степенп достоверности причинно-следственной связи

■ СД ПСС , определенная

отправителями

| 40

о 20 _ 1 ■ Ш - ■ СД ПСС, определенная с

в 0 01 5 1 ■г? </ / о-* / О? / помощою Шкалы определения СД ПСС"НР-азаимодейстаие У1С"

степень достоверности

Рисунок 3. Степени достоверности ПСС, определенные отправителями и с помощью Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС»

Таким образом, ответы на вопросы модифицированной Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС», которые были нацелены на получение более полных сведений о вероятности взаимодействия ЛС, позволили получить более достоверные и точные данные о СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС».

В нашем исследовании выявлено, что только в 5,7% спонтанных сообщениях (р<0,05), содержащих информацию о НР, связанных с взаимодействием ЛС, отправители спонтанных сообщений смогли идентифицировать лекарственные взаимодействия как причину возникновения НР. В остальных случаях (94,3%) лекарственные взаимодействия остались нераспознанными. Это может говорить о низкой настороженности врачей в отношении лекарственных взаимодействий.

В связи с этим, необходимо повышать информированность специалистов о потенциально опасных комбинациях ЛС и повышенных рисках развития НР в результате взаимодействия между препаратами, повышать их настороженность в отношении подобных НР, совершенствовать навыки оказания эффективной медицинской помощи при возникновении подобных НР, а также

усовершенствовать системы подготовки и обучения медицинских кадров в области фармакотерапии.

ВЫВОДЫ

1. Анализ спонтанных сообщений о НР, поступивших в отечественную базу данных, свидетельствует о том, что в 20,5% случаев имело место назначение потенциально опасных комбинаций ЛС. Из них НР, обусловленные взаимодействием ЛС, развились в 19,8% случаев или в 1,95% от общего числа проанализированных спонтанных сообщений.

2. НР, связанные с взаимодействием ЛС, чаще были серьезными - в 72,6% случаев. В 43% случаях НР послужили причиной госпитализации или ее продления, в 28,3% случаях НР создали угрозу жизни пациента, в 1,3% случаях НР завершились летальным исходом.

3.Наибольшее число НР, обусловленных лекарственными взаимодействиями, наблюдалось при применении НПВС (37,8%), гематотропных ЛС (15,9%) и противомикробных ЛС (14,4%). НР, вызванные взаимодействием ЛС, наиболее часто проявились нарушениями в системе кроветворения и гемостаза (38,3%), осложнениями со стороны ЦНС (13,8%), поражениями ЖКТ (13,7%) и поражениями печени (10,6%).

4. Использование Шкалы определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС» позволяет значительно улучшить качество рутинного анализа спонтанных сообщений и экспертной оценки безопасности комбинаций ЛС специалистами в области фармаконадзора. Полученная информация может быть использована для своевременной разработки рекомендаций и принятия административных мер, направленных на повышение безопасности комбинированной фармакотерапии, поскольку данная шкала позволяет:

- получить более достоверные данные о взаимодействии препаратов и выявлять эти взаимодействия;

использование шкалы способствует формированию современных профессиональных навыков в экспертной оценке информации о НР, связанных с взаимодействием ЛС;

- использование данной шкалы может быть полезным в подготовке доказательных публикаций о случаях лекарственных взаимодействий, приводящих к осложнениям, а так же при оценке уже опубликованных сообщений, особенно тех, которые не подвергались тщательной проверке.

5.Учитывая низкий уровень распознавания лекарственных взаимодействий лечащими врачами (5,7%), необходимо совершенствование системы подготовки и обучения медицинских кадров в области фармакотерапии, а так же предоставление специалистам здравоохранения информации о потенциально опасных лекарственных комбинациях и о повышенных рисках развития НР, связанных с взаимодействием ЛС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью совершенствования экспертной оценки сообщений о НР, связанных с взаимодействием ЛС, необходимо внедрить в практику работы центров экспертизы безопасности лекарств модифицированную Шкалу определения СД ПСС «НР-взаимодействие ЛС».

2. Для профилактики осложнений, связанных с взаимодействием ЛС, необходимо принятие комплекса мер, направленных на обеспечение безопасности больных при проведении комбинированной фармакотерапии.

К таким мерам могут быть отнесены:

- совершенствование программ обучения специалистов здравоохранения безопасной и рациональной фармакотерапии;

- представление специалистам здравоохранения более широкой и объективной информации о потенциально опасных лекарственных комбинациях;

- гармонизация сведений, содержащихся в утвержденных инструкциях по медицинскому применению;

- стимуляция и пропаганда участия работников практического здравоохранения в процессе выявления, оценки и репортирования случаев возникновения осложнений комбинированной фармакотерапии, вызванных взаимодействием ЛС, что будет способствовать выработке своевременных

22

административных мер, направленных на повышение безопасности комбинированной фармакотерапии.

3. При необходимости одновременного или последовательного использования нескольких J1C специалистам практического здравоохранения следует обращать особое внимание на переносимость данной комбинации J1C конкретным больным, а при развитии осложнений фармакотерапии - сообщать о них в ответственный орган фармаконадзора.

4. Необходима разработка методов управления рисками при одновременном или последовательном использовании нескольких ЛС и методов определения соотношения польза/риск комбинированной фармакотерапии.

5. Необходима модификация существующих карт-извещений о HP, а также базы данных спонтанных сообщений, для более полноценного выявления и систематизации информации об осложнениях комбинированной фармакотерапии, связанных с взаимодействием ЛС.

Сппеок научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Серикова, М.А. Нарушение функции почек на фоне терапии золедроновой кислотой / М.А. Серикова, A.B. Астахова, A.C. Казаков // Клинические и теоретические аспекты современной медицины: ИГ международная студенческая научно-практическая конференция с участием молодых ученых. - М: РУДН, 2011,- С. 206.

2. Астахова, A.B. Золедроновая кислота: развитие серьезных НПР и рекомендации по уменьшению рисков / A.B. Астахова, М.А. Серикова, A.C. Казаков //Безопасность лекарств и фармаконадзор. - 2011.-№ 2.- С. 14-18.

3. Астахова, A.B. Парацетамол: профилактика развития гепатотоксических эффектов / A.B. Астахова, A.C. Казаков, В.К. Лепахин и др. // Безопасность лекарств и фармаконадзор. - 2012. - №1. - С. 5-13.

4. Казаков, A.C. Определение степени достоверности причинно-следственной связи (СД ПСС) «нежелательная реакция-взаимодействие

лекарственных средств» / A.C. Казаков // Российский медицинский журнал. -2013. - №5. - С.38-43.

5. Казаков, A.C. Актуальность проблемы взаимодействия лекарственных средств / A.C. Казаков // Материалы IX международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современных наук». — Пшемысел: Nauka i studia, 2013.-Т.25.-С.96.

6. Казаков, A.C. Новый метод выявления и экспертной оценки нежелательных реакций, связанных с взаимодействием лекарственных средств печатный / A.C. Казаков, В.К. Лепахин, A.B. Астахова // Врач-спирант. - 2013.-№5(60).- С.48-57.

7. Казаков, A.C. Осложнения фармакотерапии, связанные с взаимодействием лекарственных средств / A.C. Казаков, В.К. Лепахин, A.B. Астахова // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2013.- №3.- С.70-76.

8. Казаков, A.C. Неблагоприятные последствия взаимодействий лекарственных средств / A.C. Казаков // Уральский медицинский журнал. -2013.- №6 (111).- С.149-153.

9. Лепахин, В.К. Фармакоэпидемиологическое исследование нежелательных реакций, связанных с взаимодействием лекарственных средств / В.К. Лепахин, A.C. Казаков, A.B. Астахова // Клиническая фармакология и терапия. - 2013,-№ 22(4).- С.92-96.

10. Казаков, A.C. Осложнения фармакотерапии, связанные с взаимодействием лекарственных средств / A.C. Казаков, В.К. Лепахин, A.B. Астахова // Клинические и теоретические аспекты современной медицины: материалы V Международной научной конференции. - М.: РУДН, 2013. - С.199.

АННОТАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Казаков Александр Сергеевич (Российская Федерация) Фармакоэпидемиологическое исследование осложнений лекарственной терапии, вызванных взаимодействием лекарственных средств

Проанализировано 11761 спонтанное сообщение, зарегистрированных в отечественной базе данных о НР, в 230 сообщениях (1,95%) выявлены НР, связанные с взаимодействием ЛС. Отмечена высокая частота развития серьезных осложнений фармакотерапии на фоне взаимодействия ЛС - 72,6% НР, связанные с взаимодействием ЛС, были серьезными. Использование Шкалы определения СД ПСС «НР - взаимодействие ЛС» позволяет значительно улучшить качество рутинного анализа спонтанных сообщений и экспертной оценки безопасности комбинаций ЛС специалистами в области фармаконадзора. Полученная информация может быть использована для своевременной разработки рекомендаций и принятия административных мер, направленных на повышение безопасности комбинированной фармакотерапии.

Pharmacoepidemiological study of adverse drug reactions caused by drug-

We assessed 11761 of spontaneous reports from Russian adverse drug reaction database, 230 reports (1.95%) included adverse drug reactions caused by drug-drug interactions. The high frequency of serious adverse drug reactions caused by drug-drug interactions was shown. Using of scale of determining causality of adverse drug reactions caused by drug-drug interactions is valuable resource and tool to improve the quality of routine analysis and expert assessment of adverse drug reactions associated with drug-drug interactions.

SUMMARY

Kazakov Alexander (Russian Federation)

drug interactions

Подписано в печать: 27.03.2014 Объем: 1,0 пл. Тираж: 100 экз. Заказ № 863 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru