Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Методологические принципы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств

ВЕРСТАКОВА ОЛЬГА ЛЬВОВНА

МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ В СИСТЕМЕ ГОСУДАРСТВЕННОЙ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 1 НОЯ 2010

Старая Купавна - 2010

004612314

Работа выполнена в Институте доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор

Бунятян Наталья Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аляутдин Ренад Николаевич доктор медицинских наук, профессор Хлябич Георгий Николаевич доктор медицинских наук Саватеева-Любимова Татьяна Николаевна

Ведущая организация:

Российский государственный медико-стоматологический (г. Москва)

университет

Защита состоится ^й » «у/С 1о 10 г. вчасов на заседании диссертационного

совета Д 217.004.01 при Всеростйском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) по адресу. 142450, Московская обл., г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ.

Автореферат разослан

2010,

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Корольченко Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. К числу первоочередных проблем современной медицины и фармации по праву можно отнести вопрос безопасности лекарственных средств (JIC). Из числа известных в мире более 400 тыс. лекарственных препаратов нет ни одного абсолютно безвредного, особенно при нарушении рациональных условий их применения. Если еще до недавнего времени считалось, что только 5% лекарств вызывают неблагоприятные побочные реакции (НПР), то сегодня мнение статистиков мира неоднозначно относительного этого порока фармакотерапии: от 30 до 70% применяемых лекарств вызывают НПР (Дроговоз С.М., 2010). НПР, как основная причина госпитализации составляют в США 6-7%, в Норвегии - 11,5%, во Франции -13%, в Великобритании - 16%. Вопросам клинико-фармакологической оценки безопасности JIC посвящен ряд научных работ (Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И., 2009; Дроговоз С.М., 2010; Муляр А.Г., Бунятян Н.Д., Саядян Х.С., 2010; Софронов Г.А., 2002, 2008; Арзамасцев Е.В. и др., 2006, 2008; Гуськова Т.А., 2008, 2010; Дурнев А.Д., 2008; Березовская КВ., 2005, 2007; Сернов JI.H., 2005). Однако до настоящего времени вопросы фармако-токсикологической оценки и порядок проведения доклинической токсикологической экспертизы JIC в рамках государственной регистрации в Российской Федерации имеют недостаточную нормативно-правовую и методическую базу.

Анализ основных нормативных документов по регистрации JIC в России, Украине и странах ЕС показал целесообразность приведения российских стандартов в соответствие с международными (Директивами ЕС, ICH и др.), что согласуется с требованиями, предъявляемыми к процедуре взаимного признания и гармонизации в сфере лекарственного обращения (Бунятян Н.Д., Шпрах З.С., Яворский А.Н. и др., 2008; Береговых В.В. и др., 2009; Буданов C.B., Бунятян Н.Д., 2009).

В «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года», утвержденной Приказом Минпромторга РФ

от 23 октября 2009 г. N 965, к 2020 году планируется увеличение доли продукции отечественного производства с 10-15% в настоящее время до 50% доли рынка в денежном выражении; увеличение экспорта фармацевтической продукции в 8 раз в сравнении с 2008 г.; обеспечение лекарственной безопасности России, согласно номенклатуре стратегически важных ЛС и вакцин; повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству ЛС с международными требованиями и совершенствование системы подтверждения соответствия качества ЛС, включая меры по устранению избыточных административных барьеров по регистрации отечественных лекарств.

Для реализации стратегии планируется внедрение обязательных требований к правилам производства ЛС - ОМ Р и принятие документов, регламентирующих разработку ЛС в соответствии с международными стандартами надлежащей клинической (ССР) и лабораторной (ОЬР) практики.

В связи с вышеизложенным формирование системы государственной экспертизы и регистрации ЛС, обеспечивающей контроль за выполнением стандартов, а также проблема совершенствования оценки безопасности ЛС в рамках государственной предрегистрационной токсикологической экспертизы представляется весьма актуальной.

Цель работы. Обоснование методологических принципов токсикологической экспертизы ЛС и разработка основных положений, направленных на совершенствование системы организации и проведения предрегистрационной экспертизы результатов доклинических исследований новых ЛС и оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску их медицинского применения.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ отечественной и зарубежной методической, правовой и нормативной базы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС.

2. Провести анализ развития системы организации и практики проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС в России за период с 1991 г. по 2009 г.

3. Разработать современные принципы и алгоритм проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС.

4. Разработать перечень объектов специальной токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС.

5. Разработать стандартные операционные процедуры токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС.

6. Разработать порядок проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС в зависимости от их инновационное™.

7. Определить значение токсикологической экспертизы ЛС в доклинической предрегистрационной экспертизе ЛС и оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску их медицинского применения.

Научна я новизна. Впервые проведен анализ и разработан системный методологический подход к организации и проведению токсикологической экспертизы ЛС в рамках государственной предрегистрационной экслеризы ЛС, позволяющий осуществлять комплексную объективную оценку безопасности их будущего клинического применения.

Впервые обоснована необходимость проведения многофакторного научного анализа материалов регистрационного досье с учетом современных требований к эффективности и безопасности новых ЛС.

Впервые разработаны и апробированы в практике государственной предрегистрационной экспертизы ЛС принципы, алгоритм, порядок, стандартные операционные процедуры и стандартная схема заключения токсикологической экспертизы.

Практическая значимость. Разработанная методология проведения государственной предрегистрационной токсикологической экспертизы ЛС оптимизирует ее проведение, способствует структурированию и стандартизации

информации и позволяет получать более объективные данные для прогнозирования безопасности ЛС в клинической практике.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты настоящего исследования использованы:

На Федеральном уровне -

- в Методических рекомендациях, вошедших в Государственный реестр новых медицинских технологий по разделам «Фармакология», «Токсикология» (Москва, Минздрав РФ, 2002);

- в Правилах лабораторной практики, утвержденных приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 №267;

- в Информации по предоставлению комплекта документов и данных для регистрации лекарственного средства, переоформления регистрационного удостоверения на лекарственное средство и внесения изменений в регистрационные документы на лекарственное средство, утвержденной Письмом Росздравнадзора от 29.01.2007 № 01И-61/07;

- в Методических указаниях «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 2005 г. Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей);

- в Учебном пособии «Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов» 2008 г. Под. ред. проф. Н.И. Калетиной (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских и фармацевтических вузов).

На учрежденческом уровне -

- в практике экспертной работы Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ

НЦЭСМП Росздравнадзора) (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.);

- в лекционных курсах Отдела образовательных программ повышения квалификации ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Флорентийском медицинском конгрессе «Восток - Запад» «Последние достижения в клинических исследованиях лекарственных средств -от клинических исследований к клинической практике» (2009 г.); 2 и 3 Съездах токсикологов России (Москва, 2003 г., 2008 г.); на 3 съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», (Санкт-Петербург, 2007 г.); на симпозиуме «Актуальные вопросы доклинического изучения безопасности лекарственных средств» 18 апреля 2007 г. в рамках XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.); на Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы обеспечения качества лекарственной и медицинской помощи» (Сочи, 2007 г.); Рабочем совещании «Перспективные направления в фармацевтической биотехнологии» (Москва, 2007 г.); X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г.); VII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, 2003 г.).

Личный вклад. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, планирование и организация научной работы. Разработка и обоснование принципов и стандартной схемы токсикологической экспертизы проведены лично автором. Во всех работах, выполненных с соавторами, автору принадлежит постановка задачи, концепция основных методов, анализ полученных результатов, непосредственное участие во всех проведенных исследованиях. Основные результаты, представленные в диссертации, получены самим соискателем.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 62 печатные работы, 14 из них - в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России.

Основные положения, выносимые на защиту.

Токсикологическая экспертиза ЛС является неотъемлемым элементом системы государственной регистрации ЛС.

Разработанная методология и организация проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС способствует объективизации оценки эффективности и безопасности ЛС в процессе их государственной регистрации.

Разработанная стандартная схема токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС позволяет получать воспроизводимые стандартизованные результаты экспертизы и повышает ее объективность.

Предложена классификация лекарственных средств в зависимости от их инновационности для использования в процессе токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС.

Разработаны дифференцированные программы доклинической оценки ЛС в зависимости от их инновационности.

Разработанные современные требования к доклиническим данным регистрационного досье, методологические подходы и организационные технологии проведения предрегистрационной токсикологической экспертизы обеспечивают и максимально объективизируют оценку отношения ожидаемой пользы к возможному риску медицинского применения ЛС.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, заключения и выводов. Изложена на 288 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков и 48 таблиц. Библиография включает 316 источников, в том числе 82 зарубежных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Развитие доклинической экспертизы безопасности лекарственных средств в России (обзор литературы)

Методология доклинических токсикологических исследований (ТИ) JIC традиционно совершенствовалась с развитием доклинической лекарственной токсикологии в России и международного опыта. Доклиническая лекарственная токсикология, как ранее промышленная токсикология, в процессе становления заимствовала экспериментальные методики и теоретические подходы у фармакологии, физиологии, патологической анатомии, биохимии и др. В практике экспериментальной и экспертной работ в области доклинической лекарственной токсикологии и в настоящее время используются теоретические разработки, справочники и руководства ученых-токсикологов Н.В. Лазарева, С.Д. Заугольникова, В.А. Филова, В.Н. Голикова и др. Статьи, монографии и другие работы Г.А. Софронова являются научным фундаментом развития методологии ДЛТ. Становлению современной доклинической лекарственной токсикологии как науки во многом способствовали научные исследования Б.И. Любимова. Особое теоретическое и практическое значение для новой науки в настоящее время имеют работы Е.В. Арзамасцева, Б.А. Курляндского, И.В. Березовской, Т.А. Гуськовой, А.Д. Дурнева, Е.А. Лужникова, A.A. Спасова, A.C. Ивановой, Л.П. Коваленко и др.

В общей токсикологии принята концепция триады Н.С. Правдина: эксперимент, клиника, гигиенические наблюдения. В доклинической лекарственной токсикологии эта общетоксикологическая концепция может быть сформулирована следующим образом: доклинические ТИ, клинические исследования (КИ), наблюдение за безопасностью применения ЛС после его регистрации (фармаконадзор).

В последние десятилетия на основе накопленного опыта и после активных научных дискуссий в доклинической лекарственной токсикологии разработаны и переработаны методические рекомендации и указания по изучению общетоксического действия и потенциальных аллегизирующих,

иммунотоксических, мутагенных, репротоксических, канцерогенных свойств, в которых представлены рекомендованные принципы и унифицированные методы проведения исследований по медико-биологической оценке новых ЛС. Важной особенностью доклинических ТИ ЛС является то, что результаты исследований являются не только научной ценностью, но и лежат в основе решений, принимаемых государственными регулирующими органами, по допуску ЛС к КИ или медицинскому применению.

В разработке нового ЛС и получении информации об его основных свойствах принимают участие специалисты из разных областей - клинической фармакологии, лекарственной токсикологии, фармации, химии, юриспруденции и др. Основы медицинской экспертологии, лекарствоведения, клинической фармакологии, организации экспертизы ЛС, правовых аспектов проблем экспертизы последовательно разрабатывались Э.А. Бабаяном, В.К. Лепахиным, B.C. Моисеевым, Ю.Б. Белоусовым, В.П. Фисенко, Р.В. Петровым.

Основные задачи ТИ ЛС: описать токсическое действие ЛС, определить его зависимость от дозы, длительности и пути введения, определить роль метаболитов; выявить наиболее чувствительные органы-мишени и/или системы органов-мишеней; выявить клинические признаки токсического действия; определить параметры специфической токсичности ЛС - его возможное аллергизирующее, иммунотоксическое, мутагенное, канцерогенное действие и репродуктивную токсичность; определить опасность вещества для окружающей среды; дать рекомендации по клиническому применению препарата.

Методики и порядок проведения указанных ТИ достаточно регламентирован как в нашей стране, так и за рубежом. Однако методология и порядок проведения предрегистрационной токсикологической экспертизы (ТЭ) ЛС были регламентированы недостаточно. В настоящее время впервые законодательно установлено, что «Государственная регистрация лекарственных препаратов для медицинского применения осуществляется по результатам экспертизы лекарственных средств и этической экспертизы...» (Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»). Поэтому

разработка методологии ТЭ в системе государственной регистрации ЛС имеет законодательную основу.

Значение и место экспертной оценки важнейших характеристик лекарственного средства - эффективности, безопасности и качества - в процессе его разработки и государственной регистрации представлены на рисунке 1.

ВНЕДРЕНИЕ НОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Рис. 1. Внедрение нового лекарственного средства

Результатом ТЭ в системе государственной регистрации ЛС может быть: 1) определение возможности проведения КИ; 2) определение необходимости продолжения доклинических исследований, или предоставления дополнительных официальных и литературных данных; 3) определение нецелесообразности проведения КИ в связи с возможной небезопасностью их проведения.

Предмет ТЭ в системе государственной регистрации ЛС, ее материалы -регистрационное досье, содержащее заявку на регистрацию или проведение КИ и прилагаемые документы, характеризующие безопасность, эффективность и качество ЛС (отчеты о результатах проведенных ТИ ЛС, литературные справки, сертификаты о регистрации ЛС, документы о соответствии выполненных исследований ЛС правилам СТЛ* и производстве ЛС в соответствии с правилами вМР и др.).

Методы ТЭ в системе государственной регистрации ЛС - это стандарты предприятия, или стандартные операционные процедуры экспертной организации (стандартные экспертные методики); регламенты, утвержденные руководством организации, проводящей экспертизу, а также методические, нормативные и правовые документы, регламентирующие проведение доклинических ТИ ЛС. Необходимость совершенствования методологии доклинических ТИ и экспертизы новых ЛС обусловлена появлением групп ЛС с новыми свойствами, например, полученных с применением биотехнологий, нанотехнологий и др.

Глава 2. Методологическая основа, объекты и методы исследований

Методологическую основу проведенных исследований составили принципы системного, комплексного, процессного подхода к изучению проведения ТЭ в системе государственной регистрации лекарственных средств.

Исходной информацией для исследования служили методические, правовые и нормативные документы по проведению доклинических токсикологических исследований ЛС; литературные источники и ведомственные нормативные правовые акты; результаты доклинических исследований новых ЛС, представленных на государственную предрегистрационную экспертизу в составе регистрационных досье в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора; результаты ТЭ - Заключения токсикологической экспертизы Отдела безопасности и побочных эффектов ЛС Института доклинической и клинической экспертизы ЛС ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора за период 1991-2009 гг. (всего 9788 заключений).

В исследовании использованы методы: историко-аналитический, статистический, системного, логического анализа, а также фармакологического и токсикологического экспертного анализа.

Обработку и анализ экспериментальной информации и результатов ТЭ проводили с использованием современных компьютерных технологий.

Глава 3. Особенности токсикологической экспертизы инновационных лекарственных средств

В Российской Федерации действующие методические рекомендации предусматривают проведение полного доклинического изучения общетоксического действия и специфических видов токсичности (мутагенность, репродуктивная токсичность, аллергенность, иммунотоксичность, канцерогенность в краткосрочных тестах) до начала КИ.

За рубежом используется иной, дифференцированный подход к определению объема ТИ в зависимости от фазы КИ, что позволяет проводить доклинические исследования поэтапно. Указанный подход обеспечивает рациональное использование ресурсов, затрачиваемых на доклинической стадии разработки препарата, и, при этом, гарантирует получение достаточной информации о его токсичности для оценки клинического риска.

В Руководстве «Доклинические исследования безопасности для проведения клинических испытаний лекарственных средств» Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств, применяемых у человека (International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, ICH, 1997), представлен минимальный дифференцированный в зависимости от фазы КИ объем доклинических ТИ для рассмотрения вопроса о разрешении КИ I, II, III и IV фаз.

Руководство представляет собой научно-обоснованную программу, обеспечивающую возможность рационального планирования доклинических исследований безопасности новых JIC с учетом фазы КИ. Документ имеет актуальное практическое значение, поскольку разработан на основе

современных требований качественной лабораторной практики (GLP). Руководство отражает согласованную позицию специалистов в отношении рационального планирования сроков проведения стандартных ТИ новых ЛС в зависимости от фазы КИ.

Рекомендации по доклиническому изучению безопасности для разрешения медицинского применения ЛС включают исследования токсичности при однократном и повторном введении, репродуктивной токсичности, генотоксичности, местной переносимости, а также исследования канцерогенное™ при необходимости или в случае, если препарат предназначен для длительного применения. Другие доклинические исследования включают фармакологическую оценку безопасности и фармакокинетические исследования (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).

Изучение безопасности на животных и КИ должны быть спланированы и составлены таким образом, чтобы использованные подходы с научной и этической позиции соответствовали конкретной разработке ЛС.

Поскольку в настоящее время произошли значительные изменения характера фармакологических веществ, используемых при разработке лекарственных средств (например, биотехнологические препараты), существующие методы оценки безопасности могут оказаться не всегда достаточными или адекватными. В таких ситуациях оценка безопасности должна проводиться дифференцированно на основании анализа конкретного случая, описанного в ICH Руководстве «Исследования безопасности биотехнологических препаратов». Кроме того, указанный подход может быть применен как к токсикологическим, так и к клиническим исследованиям ЛС, предназначенных для использования по жизненным показаниям или для лечения тяжелых заболеваний при отсутствии средств эффективной терапии, с целью оптимизации и ускорения их разработки. В этих случаях традиционные исследования могут быть сокращены, изменены или исключены.

Разработка ЛС - поэтапный процесс, включающий оценку информации о безопасности для животных и человека. Цели доклинической оценки

безопасности: характеристика токсических эффектов с определением органов-мишеней, установление зависимости эффектов от дозы и экспозиции, возможность обратимости токсических эффектов. Эта информация необходима для определения безопасной начальной стартовой дозы для КИ у человека и выбора параметров клинического мониторинга потенциальных нежелательных эффектов. Несмотря на неполный объем доклинических исследований, предшествующих началу клинического этапа, они должны быть достаточными для характеристики потенциальных токсических эффектов в условиях предполагаемого КИ.

Первое применение ЛС у человека обычно представляет собой изучение действия однократной дозы с последующей эскалации дозы и краткосрочным изучением повторного применения для оценки фармакокинетических параметров и переносимости (I фаза исследований - исследования клинической фармакологии). Эти исследования часто проводят на здоровых добровольцах, но могут включать и пациентов. Следующая фаза состоит из исследований эффективности и безопасности ЛС у пациентов (II фаза исследований -исследования терапевтического действия). Последующие исследования -подтверждающие эффективность и безопасность ЛС у популяций пациентов (III фаза исследований - исследования, подтверждающие терапевтическое действие).

Фармакологическая безопасность включает оценку влияния на жизненные функции таких систем, как сердечно-сосудистая, центральная нервная, респираторная, которая должная быть получена до применения препарата у человека. Эти исследования могут быть проведены в дополнение к изучению токсичности или как отдельные исследования.

Токсикокинетические и фармакокинетические исследования. Данные об экспозиции ЛС у животных должны быть получены до КИ. Дополнительная информация по адсорбции, распределению, метаболизму и экскреции ЛС у животных необходима для сравнения его фармакокинетики у человека и животных. Соответствующая информация должна быть получена до завершения I фазы исследований (клиническая фармакология).

Исследования токсичности при однократном введении. Токсичность однократной дозы (острая токсичность) JIC должна быть изучена на двух видах млекопитающих до первого применения JIC у человека. Исследование переносимости при эскалации доз может использоваться в качестве приемлемой альтернативы изучению острой токсичности.

Исследования токсичности при повторном введении. Рекомендуемая продолжительность исследования токсичности при повторном введении обычно зависит от продолжительности, терапевтических показаний и схемы предполагаемого КИ. В основном, продолжительность исследований токсичности у животных на двух видах млекопитающих (один из которых - не грызуны) должны соответствовать или превышать продолжительность КИ вплоть до максимальной рекомендуемой продолжительности изучения токсичности при повторном введении.

При определенных обстоятельствах, когда выявляется значительная выраженность терапевтического эффекта, КИ могут быть продлены сверх продолжительности проведенных исследований токсичности при повторном введении на основании дифференцированного анализа конкретного случая.

Исследования местной переносимости. Местная переносимость ЛС должна быть изучена у животных с использованием путей введения, соответствующих предполагаемому способу клинического применения. Оценка местной переносимости должна быть проведена до использования JIC у человека. Определение местной переносимости может быть частью других ТИ.

Исследования генотоксичности. До первого применения JIC у человека обычно требуется проведение исследований in vitro для оценки мутагенного действия и хромосомных повреждений. Если получены противоречивые или позитивные результаты, должно быть проведено дополнительное тестирование. Стандартная батарея тестов на генотоксичность должна быть выполнена к началу II фазы КИ.

Исследования канцерогенности. Завершенные исследования канцерогенности обычно заранее не требуются для проведения КИ, если

отсутствуют особые причины. Случаи, требующие изучения канцерогенности, обсуждаются в ICH документе. Для ЛС, разработанных для лечения особо тяжелых заболеваний, изучение канцерогенности, если оно необходимо, может быть завершено после одобрения медицинского применения ЛС.

Исследования репродуктивной токсичности. Изучение репродуктивной токсичности должны быть проведены с учетом популяции, у которой будет применяться ЛС.

Результаты изучения пре- и постнатального развития должны быть представлено для разрешения медицинского применения ЛС или раньше, если для этого имеются причины. Полное изучение репродуктивной токсичности у самок и стандартная батарея тестов на генотоксичность должны быть завершены до включения женщин с сохраненной детородной функцией, которые не используют высокоэффективные противозачаточные меры или не имеют выясненного статуса беременности.

До включения беременных женщин в КИ должно быть проведено полное исследование репродуктивной токсичности и стандартная батарея тестов на генотоксичность. Кроме того, обычно требуются данные о безопасности ЛС, полученные в предшествующих КИ.

Дополнительные доклинические исследования могут потребоваться, если результаты предшествующих доклинических или клинических исследований ЛС или его аналогов выявляют новые аспекты безопасности.

При проведении КИ в педиатрии данные по безопасности ЛС, полученные в предшествующих исследованиях у взрослых, обычно дают наиболее ценную информацию и, как правило, должны быть представлены до начала исследования у детей. Необходимость данных о безопасности для взрослых может быть определена на основании дифференцированного анализа конкретного случая. Наряду с соответствующим изучением токсичности при повторном введении, полное исследование репродуктивной токсичности и стандартная батарея тестов на генотоксичность должны быть выполнены до начала КИ Л С у детей. В отдельных случаях, когда предшествующее изучение

на животных и данные по безопасности для человека недостаточны, могут быть предусмотрены исследования на неполовозрелых животных. Необходимость исследования канцерогенности, представляемого к началу длительного применения в КИ в педиатрии, определяется с учетом продолжительности лечения или наличия особых причин.

Анализ рассматриваемых материалов показал, что при разработке новых стандартов доклинических исследований ЛС целесообразно использовать имеющиеся разработки отечественных и зарубежных исследователей, в том числе и рекомендации по оценке безопасности ЛС Международной Конференции по Гармонизации ICH МЗ (R2) Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals (2010). Оптимизация сроков проведения ТИ с учетом стадии клинической разработки ЛС обеспечивает своевременное начало КИ и сокращение лишних затрат лабораторных животных и других ресурсов в случае отрицательных результатов при проведении I и II фаз КИ. В Российской Федерации в течение многих лет существует практика выполнения доклинических ТИ в полном объеме до начала I фазы КИ. Следует отметить, что элементы дифференцированного подхода к объему доклинических исследований отражены в некоторых отечественных методических рекомендациях. Например, в отечественных методических указаниях по оценке иммунотоксического действия, подготовленных с нашим участием, сформулированы правила разработки Программы доклинических исследований новых ЛС.

Обязательному тестированию на иммунотоксичность должны подвергаться новые, оригинальные ЛС а также известные ЛС для которых отсутствуют данные об изучении иммунотоксичности, рекомендуемые:

а) для применения длительными повторными курсами; б) для применения в детской практике, а также для лечения беременных женщин и при назначении в период кормления грудью; в) в качестве профилактических средств и контрацептивов; г) для использования без назначения врача среди широких слоев населения.

Рассматривается индивидуально вопрос об изучении имунотоксичности ЛС: а) предназначенных для лечения злокачественных новообразований; б) применяемых однократно или коротким не повторяющимся курсом. Тестирование не обязательно для ЛС, предлагаемых: а) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни; б) для иммуномодулирующих ЛС, безопасность применения которых изучена в рамках исследования специфической активности; в) воспроизводимых отечественных и зарубежных ЛС, если в литературе имеются достаточно обоснованные сведения экспериментального и ретроспективного характера, подтверждающие отсутствие иммунотоксических свойств соответствующего аналога.

Тем не менее, различие подходов и официальных требований к определению объема доклинических ТИ в РФ и за рубежом в настоящее время может стать причиной задержки начала международных КИ (I и II фазы) в нашей стране, в случае, когда результаты доклинического токсикологического изучения ЛС представлены не в полном объеме действующих в РФ требований.

В качестве одной из причин, ограничивающих экспорт отечественных ЛС, в «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года» указано на отсутствие стандартов, гармонизированных с международными правилами (ОМР).

Российские стандарты, гармонизированные с обязательными для фармацевтической промышленности международными стандартами, необходимы как для обеспечения конкурентоспособности отечественных ЛС на мировом рынке, так и для стимулирования КИ, проводимых совместно отечественным и зарубежным производителем.

На рисунке 2 показаны основные стадии процесса разработки и доклинической и клинической апробации новых ЛС по Т. №ЬоЩ, 2001.

с

Синтез активного вещества

3

Q

Фармакологические исследования на животных

ÍФармакокинетические исследования^ метаболизма данного соединения ! V (на животных) )

Разработка лекарственных форм препарата, исследования стабильности препарата

/ Токсикологические I исследования с однократным I введением препарата

Длительные токсикологические исследования (1 месяц)

Исследования фармакогенетической токсичности препарата

Фармакокинетические исследования метаболизма данного соединения (с участием добровольцев)

Фармакокинетические исследования с\ участием специально подобранных j фупп населения и популяционные I .Фармакокинетические исследованияJ

Клинические исследования фазы t

>

G

Клинические исследования фазы На (введение препарата в течение 1 месяца)

I

(Клинические исследования фазы На (введение препарата в течение 3 месяцев)

С

Длительные токсикологические исследования (3 месяца)

<

О

(Сегмент Сегмент II

(Предварительные исследования*^ канцерогенности препарата J

Клинические исследования фазы lib/Ill (введение препарата 8 течение 6 месяцев)

D-

( Длительные токсикологические \ I исследования (б месяцев) J

<

Клинические исследования фазы III (введение препарата в течение свыше 6 месяцев)

J С

Исследования канцерогенное™"1

Длительные токсикологические исследования на собаках или обезьянах (9-12 месяцев)

NDA - New Drug Application, Агентство по применению новых лекарственных средств (США). МАА - Marketing Authorization Application, Агентство по утверждению новых препаратов на рынке лекарственных средств (Франция, Европа).

■»(^ Утверждение препарата в МАА (Франция) ^

г /_ч

^ Утверждение препарата в МАА (Европа) у ^ Утверждение препарата в NDA (США) ^

D

i)

^Сегмент Пу

I

Рис. 2. Основные стадии процесса разработки и внедрения новых лекарственных средств (ТЧеЬо^ Т., 2001)

Сравнительный научный анализ приведенной схемы и алгоритма проведения предклинической ТЭ материалов по Л С показал рациональность этапного подхода при проведении доклинических и клинических исследований и ТЭ. Разработка и внедрение в практику экспертной работы перечня объектов специальной ТЭ способствовало тому, что в настоящее время в России государственная экспертная оценка результатов изучения фармакологических и токсикологических свойств ЛС осуществляется перед проведением каждого КИ.

Несмотря на описанные различия в отечественных и зарубежных регуляторных требованиях, разработка и внедрение новых отечественных оригинальных Л С продолжается. По результатам клинической и доклинической, в том числе токсикологической экспертизы, проведенной в 1997-2009 гг., в среднем ежегодно регистрировалось от 3 до 78 таких ЛС.

Структура результатов ТЭ в 2006-2009 гг. представлена в таблице 1. К материалам по оригинальным отечественным и зарубежным ЛС отнесены материалы, рекомендованные к регистрации, КИ, в том числе и по международным мультицентровым КИ.

Таблица 1

Структура результатов токсикологической экспертизы в 2006-2009 гг.

Год Всего завершено ТЭ материалов по оригинальным ЛС, абс. Относительное количество материалов по оригинальным ЛС, % Количество материалов по оригинальным отечественным ЛС, рекомендованным к регистрации, абс

2006 400 48,3 12

2007 435 41,3 14

2008 526 56,6 18

2009 529 56,7 3

Из прошедших токсикологическую экспертизу материалов по отечественным ЛС в 2008г. и 2009 г. 19,9% и 28,4% составляли материалы по оригинальным разработкам.

Глава 4. Особенности токсикологической экспертизы воспроизведенных лекарственных средств

На рынке Российской Федерации в настоящее время присутствует, по разным данным, 67-83% воспроизведенных лекарственных препаратов (ВЛП). Общий объем мирового рынка ВЛП, по оценкам фирмы Kline (2005), составляет 45 миллиардов долларов. В Японии доля ВЛП составляет 30%, в странах ЕС -35-60%, в Канаде - 64% (Денисова М.Н., Коковин Л.Л., 2005).

Безопасность применения ВЛП в клинике может зависеть от полноценной информации, полученной в результате доклинических токсикологических, фармакокинетических и токсикокинетических исследований надлежащего качества; условий применения, описанных в инструкции, а также от наличия в нормативной документации определенных показателей качества, наиболее полно отражающие физико-химические свойства лекарственного вещества, вид лекарственной формы.

Некоторые вспомогательные вещества (ВВ) могут вызывать аллергические реакции, оказывать отдаленные побочные эффекты. В результате совершенствования методологии предрегистрационной ТЭ ЛС Минздрав России с 1997 г. ввел требования по составлению инструкций на ЛС, которые впервые в нашей стране предусматривали обязательное указание не только активных, но и всех ВВ, входящих в состав лекарственной формы.

Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ, в инструкции по медицинскому применению ЛС следует указывать качественный и количественный состав активных и вспомогательных компонентов, что, несомненно, повышает безопасность медицинского применения ЛС.

На фармакологические и токсикологические свойства известных ЛС и ВВ могут оказывать влияние такие показатели качества, как производство (химический синтез, биотехнология, природное происхождение), физическая структура субстанции (кристаллическая форма), специфичная степень измельчения, вид субстанции, степень гидратации, чистота (наличие

контролируемых химических, структурных, физических, биологических и биохимических примесей, а также остаточных растворителей). Наличие в составе активных или вспомогательных ингредиентов примесей может привести к развитию интоксикации у пациента (Белоусов Ю.Б., 2007, Зырянов С.К., 2007). В результате анализа результатов исследований общетоксического действия препаратов диклофенака различных производителей в 2000-2005 гг. (Березовская И.В., 2005) установлено наличие различий в показателях токсичности изученных ЛС, что авторы связывают с возможным наличием в субстанциях неконтролируемых токсических примесей, которые не предусмотрены нормативной документацией.

Эффективность и безопасность ВЛП существенно зависят не только от активных фармацевтических субстанций, но и от качества ВВ, входящих в состав готовой лекарственной формы, поскольку ВВ часто составляют основную, большую количественную часть состава лекарственной формы. Очевидно, что к ним должны быть применимы те же требования и критерии качества и, особенно, безопасности, что и к активным ингредиентам.

Любое изменение в составе ВВ ВЛП может привести к изменению биодоступности и/или вызвать токсические явления или аллергию. В мировой практике имели место случаи таких отклонений с фатальными последствиями для пациентов (Астахова A.B., Лепахин В.К., 2004, 2008, 2010). Оценка биоэквивалентности (фармацевтической эквивалентности и скорости и степени усвоения двух фармацевтических продуктов после приема в одинаковой молярной дозе) может производиться различными методами (сравнительные испытания биодоступности у человека; сравнительные фармакодинамические исследования на людях; ограниченные сравнительные КИ; испытания растворимости in vitro). В последние годы при изменении места производства препарата, при изменениях состава ВВ проводится сравнительный тест кинетики растворения, который относится к доклиническим методам исследования in vitro.

Однако ни одним из перечисленных методов нельзя оценить изменения токсических свойств ВЛП, что как указывалось выше, часто бывает необходимо.

Основой для экспертной оценки фармако-токсикологических свойств ВЛП и определения возможности проведения КИ в настоящее время являются принципы доказательной медицины.

В соответствии с действующей методической и правовой базой, для регистрации в Российской Федерации нового ЛС заявитель должен представить результаты доклинических исследований. Объем проводимых исследований зависит от категории ЛС по инновационности. В досье на регистрацию ВЛП, не зарегистрированного в стране производителя, раздел «Доклинические исследования» должен содержать, кроме литературных сведений о токсичности, фармакологическом действии препарата в опытах на животных, и результаты доклинических исследований общетоксического и местно-раздражающего действия заявляемого препарата в сравнении с препаратом фирмы-инноватора или с аналогичным препаратом, зарегистрированным в РФ. Кроме того, в раздел включаются имеющиеся результаты других доклинических исследований (фармакологических, фармакокинетических), в т.ч. сравнительных.

В процессе проведения рутинных ТИ ВЛП по вышеописанной программе могут быть выявлены и новые фармакологические или токсикологические свойства «старых» препаратов, что при клиническом подтверждении, имеет значительную научно-практическую ценность, может явиться основанием для разрешения КИ по новым показаниям. Сведения о, возможно, связанных с применением ВЛП новых токсических эффектах или эффектах взаимодействия, после их клинического подтверждения целесообразно вносить в официальную информацию о ВЛП.

Нередко (невозможность изучить клиническую эквивалентность или биоэквивалентность - например, инъекционные растворы, растворимые лекарственные формы, поливитамины и др.) результаты доклинических ТИ являются единственным элементом биологической апробации нового ЛС и основанием для регистрации ВЛП. Актуальной является проблема оценки

специфической токсичности ВЛП. Так, некоторые ЛС не проходили доклинических испытаний на наличие аллергенных свойств в опытах на экспериментальных животных или эти данные в литературе не опубликованы (дротаверин), канцерогенности (сульфаметоксазол, гидрохлоротиазид, фуросемид), мутагенности (сульфаметизол, спиронолактон). Репродуктивная токсичность ЛС, которые были зарегистрированы до 80-х годов прошлого века, как правило, не была изучена по современным требованиям. До настоящего времени предоставляются отчеты, в которых отсутствует оценка влияния ЛС на репродуктивную функцию самок и самцов и на постнатальное развитие потомства. Указанные виды изучения специфической токсичности ЛС не могут быть заменены данными КИ или наблюдений в период широкого медицинского применения ЛС. При отсутствии информации об изучении специфической токсичности ВЛП в соответствии с современными требованиями, необходимо провести дополнительные исследования.

В настоящее время методические подходы к определению минимального объема фармако-токсикологических исследований для проведения апробации нового лекарственного препарата, не имеющего разрешения к медицинскому применению в какой-либо стране, и для обеспечения его безопасного клинического использования заключаются в следующем. Для ВЛП, полученных на основе химического синтеза, но не имеющих разрешения к медицинскому применению в какой-либо стране, и отличающихся по составу лекарственной формы от аналогичных зарегистрированных в России, или не отличающихся по составу лекарственной формы, но содержащих ингредиенты нефармакопейного качества, методически была обоснована следующая программа доклинических исследований:

Минимальный объем ТИ ВЛП, полученных на основе химического синтеза, и имеющих зарегистрированные в России аналоги, должен включать:

а) сравнительное изучение острой токсичности на грызунах при том способе введения, который указан в инструкции по применению препарата;

б) сравнительное изучение субхронической токсичности на животных (крысы, кролики, собаки или др.) при введении препарата не менее 2-х недель, при способе применения, указанном в инструкции, в дозах, вызывающих токсический эффект с обязательным гистологическим исследованием внутренних органов и области введения препарата.

В качестве препарата сравнения предпочтительнее использовать оригинальный препарат фирмы-инноватора, если он зарегистрирован в России.

Описанные методологические подходы к сравнительному токсикологическому изучению безопасности ВЛП известны около 10 лет. В целом, ВЛП составляют около 85% от общего числа отечественных препаратов, направляемых на экспертизу в отдел безопасности лекарственных средств ИДКЭЛС. Характерные недостатки отчетов о ТИ ВЛП, их несоответствие действующим методическим указаниям и правилам качественной лабораторной практики (ОЬР) выявляются во многих случаях.

Не всегда удается изучить острую токсичность лекарственной формы или достичь летального эффекта (если препарат малотоксичен) и нередко в этих случаях обоснованно авторами обсуждается вопрос о целесообразности проведения острого эксперимента. Но в тех случаях, когда проведение эксперимента по острой токсичности осуществимо, следует тщательным образом подойти к оценке его результатов. Для выявления различий динамики токсического действия, связанных с влиянием ВВ на биодоступность препарата или проявление их токсических свойств, а также качество фармацевтической субстанции важно оценивать различия в динамике гибели животных в течение 2-х недель. Для малотоксичных препаратов, у которых не всегда удается использовать данную конкретную лекарственную форму (существует ограничение использования применения достаточно высоких доз из-за большого количества ВВ или низкой концентрации действующих веществ в лекарственной форме) целесообразно в эксперименте использовать дозу, многократно превышающую суточную дозу для человека, ориентируясь на допустимые объемы введения препарата для данного вида животного или использовать

дробное введение для достижения максимальной дозы. Важнейшим при проведении хронических ТИ является выбор дозы. Максимальная доза должна вызывать симптомы интоксикации и быть переносимой дозой (МПД) для большей части животных, с тем, чтобы можно было выявить органы-мишени или системы-мишени, наиболее чувствительные к изучаемому JIC.

По данным проведенной ТЭ в экспериментах нередко используются дозы терапевтического диапазона, не оказывающие токсического действия; не в полном объеме проводятся биохимические, гематологические и патоморфологические исследования (макроскопическое и гистологическое), отсутствует оценка местно-раздражающего действия. При наличии достоверных различий в токсическом действии сравниваемых JIC зачастую отсутствует аргументированное обоснование общего вывода об идентичности их токсических свойств. При обсуждении результатов, как правило, не используются литературные сведения о токсичности ВЛП (ЛД50, органы-мишени), что является обязательным условием в случаях, когда по объективным причинам недоступности, в эксперименте не исследуется препарат сравнения. В представляемых отчетах нередко не указываются подробные условия эксперимента (характеристики животных, способ дозирования экспериментальной формы препарата), протоколы экспериментов с первичными данными; конкретный количественный и качественный состав лекарственной формы, изученной в эксперименте. Часто отсутствует статистическая обработка полученных результатов с определением достоверности различий по сравнению с контролем и эталонным препаратом.

Указанные недостатки зачастую не позволяют сделать вывод о корректности проведенных исследований и свидетельствуют о необходимости внедрения правил лабораторной практики в РФ учреждениями, проводящими доклинические исследования безопасности ЛС.

Кроме того, для характеристики фармако-токсикологических свойств заявляемого ВЛП представляется целесообразным в ряде случаев использовать и другие доклинические современные методы (например, in vitro, физико-

химические - спектрофотометрию и др.) анализа изучаемых образцов, проводить сравнительные фармакокинетические исследования на животных.

Таким образом, проведенный анализ результатов ТЭ ВЛП показал, что в настоящее время возможность и условия их безопасного применения в клинике определяются по результатам ТИ и ТЭ.

Глава 5. Особенности классификаций лекарственных средств, применяемых в процессе токсикологической экспертизы

В мире существует несколько общепринятых классификаций ЛС. К ним относятся Классификация М.Д.Машковского (1998, 2008), Классификация Европейской ассоциации исследований фармацевтического рынка (EPhMRA Anatomical Classification), АТС-классификация (Anatomical Therapeutic Chemical classification), Классификация Американской госпитальной формулярной службы (American Hospital Formulaiy Service system), ATCvet-классификация для лекарственных средств, использующихся в ветеринарии (Anatomical Therapeutic Chemical classification for veterinaiy medicinal products), и АТС-классификация для растительных средств (Anatomical Therapeutic Chemical classification for herbal remedies). Каждая из упомянутых систем классификаций имеет свои преимущества и недостатки (Фокин А.А., Рачина С.А., Козлов С.Н., 2009).

В практике ТЭ используются Классификация Ходж и Стернера, 1943; Классификация токсичности ядов при парентеральных способах введения К.К.Сидорова, 1973; классификация М.Д.Машковского (1998, 2008); Классификация токсичности (опасности) лекарственных препаратов Т.А.Гуськовой, 2000, 2003; Категории риска репродуктивной токсичности (Гуськова Т.А. и др., 2001); Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения И.В.Березовской, 2003; Классификация Государственного реестра лекарственных средств России, 2009 и др.

С позиции ТЭ не вызывает сомнения уникальность, неповторимость каждого лекарственного препарата. Однако, для определения возможности взаимозаменяемости в клинической практике воспроизведенных лекарственных

средств, необходимо установление фармако-токсикологического значения каждой его особенности, отнесение лекарственного средства к той или иной группе со схожими свойствами. Поэтому для проведения предклинической или предрегистрационной ТЭ ЛС нами разработана классификация, которая учитывает как экспериментальные, так и неэкспериментальные данные, имеющие отношение к последующему безопасному медицинскому применению конкретного ЛС. ЛС можно сгруппировать следующим образом:

По степени инновационное™: оригинальные, воспроизведенные. По цели экспертизы: КИ, регистрация, продление регистрации, внесение изменений в материалы регистрационного досье. По регистрационному статусу: разрешенные к медицинскому применению в стране производителя и других странах, не разрешенные к медицинскому применению в стране производителя и других странах. По степени клинической апробации: разрешенные к проведению КИ в других странах, не разрешенные к проведению КИ в других странах. По происхождению: химический синтез, природного происхождения, полученные биотехнологическими методами, полученные

нанотехнологическими методами. По степени экспериментального изучения предлагаемого ЛС: общая и специфическая токсичность изучена полностью в соответствии с современными требованиями, изучены отдельные виды токсичности, предлагаемое ЛС в экспериментальных исследованиях не изучалась. По степени экспериментального изучения и наличия информации в открытой научной литературе: активные и вспомогательные компоненты изучены в соответствии с современными требованиями отечественными или зарубежными исследователями, в материалах регистрационного досье имеются ссылки на литературные источники; активные и вспомогательные компоненты лекарственной формы частично изучены в соответствии с современными требованиями отечественными или зарубежными исследователями; сведений не представлено. По адекватности представления результатов экспериментальных исследований и научного анализа литературы в проекте инструкции и/или протоколе КИ: соответствует материалам регистрационного досье и данным

научной литературы, не соответствует. По наличию информации о наблюдении за побочными эффектами конкретной лекарственной формы: имеется, нет.

Для стандартизации экспертного процесса внутри каждой классификационной группы можно выделить подгруппы со сходными параметрами. Например, цель экспертизы «Внесение изменений в регистрационное досье» может включать: изменение названия, изменение состава ВВ, изменение показаний, изменение способа и/или пути введения, изменение режима дозирования и др. Внесение перечисленных новаций влечет за собою необходимость оценки их возможного риска.

Указанные классификационные характеристики ТЭ ЛС возможно оценивать как качественно, так и количественно - по балльной системе, учитывая весь спектр имеющихся на момент рассмотрения данных.

Разработан перечень объектов специальной ТЭ ЛС.

Обязательной специальной ТЭ подлежат следующие ЛС: оригинальные инновационные ЛС; не зарегистрированные в какой-либо стране воспроизведенные ЛС.; ранее зарегистрированные ЛС, предлагаемые с изменениями способа введения, режима дозирования; ЛС, ранее разрешенные по жизненным показаниям, предлагаемые для применения в широкой практике; ЛС, ранее разрешенные для медицинского применения у взрослых, предлагаемые для применения у детей; ЛС, предлагаемые для внесения в «Перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача».

Глава 6. Разработка стандартной схемы токсикологической экспертизы

Фармакологическое средство становится лекарством с момента его государственной регистрации в России и согласования инструкции и нормативной. документации. Поэтому в эффективном и безопасном его применении большую роль имеет информация как о правильном применении (инструкция), так и о его фармако-токсикологических и лечебных свойствах. Информация о свойствах ЛС может быть получена путем экспериментального изучения конкретного лекарственного средства или анализа литературы о

свойствах входящих в него активных и вспомогательных ингредиентов, а также анализа неэкспериментальных данных, содержащихся в регистрационном досье (например, регистрационный статус препарата в стране производителя и других странах, сведения о побочных эффектах конкретной лекарственной формы препарата и другой информации).

Стандартные протоколы ТЭ на примере проведения первичного научного контроля материалов и ТЭ общетоксического действия представлены ниже.

СТАНДАРТНЫЙ ПРОТОКОЛ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ №1

1.ПЕРВИЧНЫЙ НАУЧНЫЙ КОНТРОЛЬ

1.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО: (название из фармакопейной статьи предприятия (ФСП), нормативного документа (НД) или Инструкции)

1.2. ХИМИЧЕСКОЕ НАЗВАНИЕ: (из ФСП/НД или лит. - с указ .источника, год, стр.)

1.3 СТРУКТУРНАЯ ФОРМУЛА: (из ФСП, НД или лит. - ссылка)

1.4.ФАРМ АКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: (из ФСП, НД/по Государственному реестру/ по М.Д. Машковскому)

1.5. СВЕДЕНИЯ О РЕГИСТРАЦИИ: в стране-производителе; в других странах:

Наличие сертификата в деле:

Документ или источник информации:

1.6. СИНОНИМЫ (INN, и др.):

1.7. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ (дозировка, упаковка):

1.8. КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ: (все активные и вспомогательные вещества по ФСП, НД):

1.9. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИКЕ: (путь введения, кратность/схема, курс):

1.10. ДОЗЫ МАКСИМАЛЬНЫЕ:_

_разовая_(г)_(мг/кг); суточная_(г)_(мг/кг)

1.16. ЗАЯВКА: РКИ/ММКИ (фаза.....

Первичная/Доп. материалы

1.17. Дата поступления на рецензию:

1.18. КАТЕГОРИЯ: Отечественный/Зарубежный; Оригинальный/Генерик

Новая комбинация, новая лекарственная форма, новый способ введения, новые показания, новые вспомогательные в-ва, новая технология.

Изменение состава/инструкции, отпуск из аптек (рецептурный/безрецептурный).

1.18 НАЛИЧИЕ ДОКУМЕНТАЦИИ В СООТВЕТСТВИИ С ТРЕБОВАНИЯМИ:

1.19. Проект инструкции

1.20 Программа клинических испытаний (№ протокола: ) 1.21. Проект ФСП/НД 1.22 Литературная справка/обоснование

1.23. Отчеты по изучению:

общетоксического действия (острая/хроническая токсичность); специфической токсичности (мутагенность, репротоксичность, аллергенность, иммунотоксичность, канцерогенность); фармакокинетики. Названия отчетов:

1.24. Другие материалы:

1.25 ОТСУТСТВИЕ НЕОБХОДИМЫХ ДЛЯ ЭКСПЕРТИЗЫ ДОКУМЕНТОВ:

1.26. ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРТИЗЫ: ДА НЕТ

1.27. ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ СПЕЦИАЛЬНОЙ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ МАТЕРИАЛОВ ПО:

Составу и проекту инструкции; острой и хронической токсичности; фармакокинетике в аспекте токсикокинетики; мутагенному действию; репродуктивной безопасности; аллергизирующему и иммунотоксическому действию; канцерогенному действию. Эксперт

Руководитель отдела/лаборатории СТАНДАРТНЫЙ ПРОТОКОЛ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ №2

СХЕМА ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ

ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Фармакологического средства: Исследования проведены в:

(адрес......................................................................................)

под руководством (кем утвержден отчет:.......................дата.............)

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Тестируемое вещество.....................

Препарат сравнения......................

Вид ЛД50 (мг/кг, мл/кг), Симптомы интоксикации

животных способ введения

(кол-во)

Мыши

Крысы

ХРОНИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ 1 .Тестируемое вещество...............................

2. Препарат сравнения..................................

3. Животные (вид, пол, возраст, кол-во)........

4. Способ введения: (по инструкции -.........),

в эксперименте.........................

5. Продолжительность введения (по инструкции- /макс, курс/........);

в эксперименте - срок введения..............;

срок наблюдения........................................

6. Дозы: (по инструкции - / макс.сут.доза (МСД): ,мг/кг/:........);

в эксперименте:...................

7. Клинические данные (масса тела....................; потребление

пищи..............; ЭКГ, АД, ЦНС............................

8. Лабораторные данные:

Гематологические исследования (гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты, формула, свертываемость, гематокрит, СОЭ, эритроциты)

Биохимические исследования (глюкоза, белок, холестерин, креатинин, мочевина, калий, натрий, АЛТ, ACT, ЩФ)

Исследование мочи (диурез, удельный вес, сахар, белок, осадок, рН)

9. Патоморфологические исследования

(головной мозг, сердце, печень, почки, легкие, селезенка, тимус, надпочечники, желудок, кишечник, мочевой пузырь, поджелудочная железа, щитовидная железа, гонады, лимфатические узлы, костный мозг, место введения)

Масса внутренних органов

Макроскопия

Гистология

Нетоксичная доза/концентрация в эксперименте (животные, срок)

10. Местнораздражающее действие.....................

11. Кумуляция.....................................................

(индекс кумуляции; Т^-период полувыведения)

12. Другие исследования.....................................

ВЫВОДЫ

1. Класс токсичности....................................

2. Индекс безопасности (ВНТД/МСД, NOAEL/TD).......

3. Органы-мишени...........................................................

4. Кумуляция....................................................................

5. Отличие от препарата сравнения.................................

ЗАМЕЧАНИЯ..................................................................

РЕКОМЕНДАЦИИ

- По доклиническому изучению общетоксического действия:

- Острая токсичность:.........................................

- Хроническая токсичность:.................................

- Лекарственная форма.........................................

- Способ применения и дозы................................

- Противопоказания (в т.ч. для детей)..................

- Побочное действие...........................................

- Передозировка...................................................

- Взаимодействие с другими лек. средствами.......

- Отпуск из аптек: по рецепту/без рецепта............

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рекомендуется: Эксперт:

Руководитель отдела/лаборатории

Аналогичные стандартные протоколы разработаны и для ТЭ результатов изучения специфической токсичности (мутагенность, репродуктивная токсичность, канцерогенность, иммунотоксичность, аллергенность).

В таблице 2 представлена динамика результатов ТЭ, проведенной с применением стандартных протоколов в 1995-2009 гг.

Таблица 2

Динамика результатов токсикологической экспертизы, проведенной

с применением стандартных протоколов в 1995-2009 гг.

Год Всего • завершено Относительное Относительное количество

токсикологических количество материалов по отечественным

экспертиз материалов по и зарубежным ЛС, не

материалов по ЛС, абс отечественным ЛС, % соответствующих действующим требованиям, %

1995 197 72,1 22

1996 231 60,2 32

1997 203 56,7 32

1998 335 51,0 26

1999 431 59,4 9

2000 407 52,8 23

2001 480 51,3 11

2002 630 55,6 6

2003 578 55,9 10

2004 748 49,9 7

2005 667 45,6 20

2006 829 47,7 29

2007 1054 52,0 5

2008 930 45,0 20

2009 933 45,7 10

Материалы рекомендовались к дальнейшему рассмотрению при наличии результатов доклинических и/или КИ, свидетельствующих о безопасности рассматриваемого препарата, литературных справок, проектов инструкций, нормативной документации и др. Ежегодно относительное количество материалов по отечественным ЛС колебалось от 45,0% до 72,1%.

Глава 7. Методологические принципы токсикологической экспертизы лекарственных средств в системе государственной предрегнстрационной экспертизы

При проведении экспертизы в любой области знаний или деятельности существуют общие принципы, которые целесообразно использовать и при осуществлении доклинической ТЭ ЛС.

Например, основными принципами работы комитетов по этике при осуществлении этической экспертизы являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность. Для обеспечения независимости комитетов по этике подчеркивается важность наличия стандартных процедур работы. Принципы государственной экспертизы изложены в Модельном законе «О государственной экспертизе», принятом Постановлением межпарламентской ассамблеи государств-участников содружества независимых государств 7 декабря 2002 г. № 20-7 в г. Санкт-Петербурге.

При проведении доклинической ТЭ ЛС следует учитывать множество факторов, которые могут оказать влияние на безопасность проведения КИ. Для учета максимально возможного количества таких факторов нами разработана и используется в текущей экспертной работе система оценки безопасности ЛС, или система доклинической ТЭ. Система включает в себя стандартные протоколы-заключения для анализа экспериментальных и литературных материалов по ЛС, представленных в регистрационном досье. Протоколы первичного научного контроля, оценки общетоксического действия, мутагенности, репродуктивной токсичности, аллергенности, иммунотоксичности, канцерогенности разрабатывались на основе действующих методических документов. Разработка и

совершенствование типовых стандартных протоколов-схем доклинической ТЭ ЛС отражены в научных публикациях.

Научный анализ результатов предрегистрационной ТЭ позволил разработать основные принципы ее проведения.

Основополагающими принципами, учитывающими специфику проведения доклинической ТЭ являются: государственное значение результатов ТЭ; этапность ее проведения в зависимости от стадии разработки ЛС; внедрение новых подходов в практику экспертизы; постоянный анализ практических результатов экспертизы; преемственность методологии предшествующих исследований и практического опыта экспертизы,

К практическим принципам системы доклинической ТЭ ЛС относятся: компетентность и объективность экспертов; независимость экспертов по осуществлению своих полномочий и невмешательство в их деятельность лиц, представляющих интересы заказчика экспертизы; соблюдение законности при экспертных процедурах; полнота экспертного исследования, соответствующего современному мировому уровню научного, технического и технологического знания с учетом нормативных правовых и методических документов, регламентирующих проведение фармако-токсикологических исследований, международных стандартов; системность экспертного научного анализа; соблюдение принципов биомедицинской этики; неповторимость, уникальность каждого лекарственного препарата; служение интересам больного, интересам охраны здоровья общества.

Анализ результатов доклинической ТЭ выявил следующие основополагающие элементы ТЭ в системе государственной регистрации ЛС.

Именно результатом работы системы доклинической ТЭ явилось ограничение медицинского применения некоторых производных нитрофурана и гризеофульвина, исключение из номенклатуры ЛС России небезопасных препаратов, содержащих фенацетин, амидопирин, ртутьсодержащих ЛС, препаратов прионовой «группы риска», кардиотоксических препаратов -астемизол и терфенадин.

Вместе с тем, применение разработанной методологии, стандартных схем экспертизы и принципов доклинической ТЭ позволило провести объективную оценку и рекомендовать проведение КИ множества других инновационных и воспроизведенных ЛС с уточнением в протоколах КИ, при необходимости, условий их безопасного проведения.

Целью функционирования системы доклинической ТЭ ЛС является обеспечение охраны здоровья общества, поэтому главным в иерархии является государство и его уполномоченные представители. В Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ Статья 14 «Принципы экспертизы лекарственных средств и этической экспертизы» является частью Главы 6. «Осуществление государственной регистрации лекарственных препаратов», что свидетельствует о законодательном подтверждении государственного значения предрегистрационной экспертизы ЛС.

Система доклинической ТЭ ЛС является элементом системы охраны здоровья человека, развивается при взаимодействии общества, государства и многообразия ЛС.

Развитие и совершенствование системы ТЭ способствует регистрации ЛС с приемлемыми характеристиками безопасности, а, следовательно, и оптимальному восстановлению здоровья человека и общества.

Результаты ТЭ ЛС являются неотъемлемой частью государственной доклинической предрегистрационной экспертизы ЛС.

Каждое регистрационное досье на ЛС должно содержать литературные и экспериментальные материалы, характеризующие его фармако-токсикологические свойства. Приемлемость этих данных для государственной регистрации устанавливается в результате доклинической ТЭ ЛС с учетом его фармако-токсикологических особенностей и инновационности для обращения ЛС.

Доклиническая ТЭ проводится для выяснения потенциальных токсических свойств новых ЛС и определения диапазона нетоксических доз, которые экстраполируются на человека как вероятностные характеристики

риска при оценке безопасности применения препарата при рекомендуемом режиме дозирования в КИ.

Согласно ст. 11 ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 № 61-ФЗ, доклиническое исследование J1C для медицинского применения проводится путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности JIC, проводится в соответствии с правилами лабораторной практики, утвержденными уполномоченным органом исполнительной власти.

Международные правила доклинических исследований лекарственных средств - это Правила надлежащей лабораторной практики - Good Laboratory Practice (GLP). В России утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Существуют «Правила лабораторной практики в Российской Федерации», утвержденные приказом Минздрава России от 19.06.2003 № 267.

Значимость доклинических исследований JIC подчеркивается также в ст. 4 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ: «разработчик лекарственного средства - организация, обладающая правами на результаты доклинических исследований ЛС...». Согласно статье 18 упомянутого закона для государственной регистрации заявитель обязан представить «отчет о результатах доклинического исследования ЛС для медицинского применения, содержащий описание, результаты и статистический анализ результатов данного доклинического исследования».

Фармакологическая и токсикологическая экспертиза является составляющей общей оценки эффективности и безопасности ЛС.

Основные критерии клинико-фармакологической оценки ЛС и их взаимозависимость друг от друга представлены на рисунке 3.

Безопасность

Рис. 3. Критерии клинико-фармакологической оценки лекарственного средства

Технологическая концепция обеспечения качества, основанная на достоверном прогнозировании качества продукции (стандарты GMP, GDP, GPP, GLP, GCP) в настоящее время не совершенна. Из перечисленных международных стандартов в России успешно внедрен в практику стандарт GCP. Изложенная информация свидетельствует о том, что доклинические исследования JIC по стандарту GLP и их экспертная оценка являются одним из элементов, обеспечивающих безопасность ЛС. Современная схема фармако-токсикологических исследований и экспертизы нового ЛС представлена на рисунке 4.

По мнению ряда авторов, представляется целесообразным использовать тактику этапного токсикологического исследования при изучении инновационных ЛС, разработке новых фиксированных комбинаций ЛС. а также в процессе доклинической оценки ЛС, полученных биотехнологическими методами и др. Логично принцип этапности применять и при проведении доклинической 'ГЭ.

Данные литературы о фармакологическом, у токсикологическом, клиническом \ изучении аналогов

•С

Сбор и анализ литературных данных

Изучение ^^ аллергенности и иммунотоксичности

Данные о клиническом исследовании

>

Изучение мутагенности и репротоксичности

Изучение острой, подострой и хронической токсичности

Изучение кан церогенности

Результаты • фармакологического эксперимента • —' (фармакодинамика и фармакокииетика) : Фармакологическая безопасность

Результаты токсикокинетического эксперимента

ЗАКЛЮЧЕНИЕ исследований/экспертизы

Рис. 4. Современная схема фармако-токсикологических исследований и экспертизы нового лекарственного средства

Доклиническая ТЭ в системе государственной регистрации ЛС является реальным инструментом обеспечения оптимальности выбора по разнообразным, не всегда количественно оцениваемым параметрам, особенно в области оценки безопасности ЛС, которые, несмотря на кажущуюся неоригинальность, аналогичность, или идентичность, имеют массу отличий, особенностей. И задача эксперта состоит в определении важности и значения каждой особенности для суждения о потенциальной безопасности ЛС и о возможности проведения КИ.

ВЫВОДЫ

1. Проведенный сравнительный анализ отечественной и зарубежной методической, правовой и нормативной базы предрегистрационной доклинической экспертизы лекарственных средств показал необходимость разработки методологической основы системы специальной токсикологической экспертизы.

2. В результате анализа развития токсикологической экспертизы ЛС установлена необходимость разработки порядка ее проведения с учетом этапов разработки лекарственного средства.

3. Разработаны основные принципы проведения токсикологической экспертизы лекарственных средств. Основополагающими принципами, учитывающими специфику проведения токсикологической экспертизы являются: государственное значение результатов токсикологической экспертизы; этапность ее проведения в зависимости от стадии разработки ЛС; внедрение новых подходов в практику экспертизы; постоянный анализ практических результатов экспертизы; преемственность методологии предшествующих исследований и практического опыта экспертизы.

4. К практическим принципам системы токсикологической экспертизы лекарственных средств относятся; компетентность и объективность экспертов; независимость экспертов по осуществлению своих полномочий и невмешательство в их деятельность лиц, представляющих интересы заказчика экспертизы; соблюдение законности при экспертных процедурах; полнота экспертного исследования, соответствующего современному мировому уровню научного, технического и технологического знания с учетом нормативных

правовых и методических документов, регламентирующих проведение фармако-токсикологических исследований, международных стандартов; системность экспертного научного анализа; соблюдение принципов биомедицинской этики; неповторимость, уникальность каждого лекарственного препарата; служение интересам больного, интересам охраны здоровья общества.

5. Разработан алгоритм проведения токсикологической экспертизы инновационных лекарственных средств, включающий экспертизу результатов исследования острой токсичности, подострой токсичности, специфической токсичности, фармакологической безопасности, токсикокинетики.

6. Алгоритм проведения токсикологической экспертизы воспроизведенных лекарственных средств заключается в экспертизе результатов сравнительных исследований предлагаемого лекарственного средства и ранее зарегистрированного в России аналога.

7. Разработан перечень объектов специальной токсикологической экспертизы лекарственных средств, который включает: оригинальные инновационные лекарственные средства; не зарегистрированные в какой-либо стране воспроизведенные лекарственные средства; ранее зарегистрированные лекарственные средства, предлагаемые с изменениями способа введения, режима дозирования; лекарственные средства, ранее разрешенные по жизненным показаниям, предлагаемые для применения в широкой практике; лекарственные средства, ранее разрешенные для медицинского применения у взрослых, предлагаемые для применения у детей; лекарственные средства, предлагаемые для внесения в «Перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача».

8. Концептуальной основой развития нормативно-методической базы, регулирующей проведение токсикологической экспертизы лекарственных средств, является ее совершенствование с учетом результатов научных исследований, отечественной практики и гармонизация с аналогичными международными стандартами и документами.

9. Практическая применимость разработанного алгоритма токсикологической экспертизы лекарственных средств апробирована на

подготовке 5739 экспертных отчетов Института доклинической и клинической экспертизы ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора об эффективности и безопасности лекарственных средств как элемента системы государственной регистрации лекарственных средств.

10. Разработанные методические принципы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств сближают отечественную практику предрегистрационной экспертизы с системой международных стандартов, направленных на обеспечение качества, эффективности и безопасности лекарственных средств (GSP, GLP, GCP, GMP, ISO 9000).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Токсикологическая характеристика тровентола / С.А. Шарова, И.В. Голованова, О.Л. Верстакова // Новые лекарственные препараты. Сборник научн. трудов ВНИХФИ. - М., 1991. - С. 22-25.

2. Тетриндол - новое безопасное психотропное средство / И.В. Голованова, О.Л. Верстакова, Л.А. Чичерина, В.В. Чистяков, Е.Т. Гнеушев, Л.И. Телюк, И.Д. Анохина, Т.А. Гуськова // I Российский национальный конгресс (Рос. нац. конгр.) «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 1992. - С. 369.

3. Методические подходы к оценке безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова // II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 1995. -С. 48.

4. Опыт анализа генотоксичности и канцерогенности лекарственных средств для регламентации их медицинского применения на примере гризеофульвина, производных нитрофурана и фенацетина / Т.Б. Танирбергенов, В.К. Лепахин, О.Л. Верстакова, A.B. Астахова // Токсикологический вестник. - 1995. - № 6. - С. 30-33.

5. Оценка влияния вспомогательных веществ на безопасность фармакологических средств / ОЛ. Верстакова // Фарматека. - 1998. - № 4. -С. 21-22.

6. Оценка безопасности новых комбинаций лекарственных средств / О.Л. Верстакова // Фарматека. - 1998. - № 6. - С. 14-16.

7. О безопасности применения препаратов, содержащих парацетамол / О.Л. Верстакова, А.Г. Рудаков // Клиническая фармакология и терапия. - 1998. - № 1.-С. 47.

8. «Генеральная уборка» в номенклатуре лекарственных средств / О.Л. Верстакова И Ремедиум. - 1999. - № 12. - С. 4-6.

9. Государственная система обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных средств. Стратегия развития, проблемы, перспективы. Фармобращение-2000 / Д.В. Рейхарт, О.Л. Верстакова //

Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. - 2000. - № 3(4). - С. 3-7.

10. Новые отечественные лекарственные средства / Е.Ю. Барманова, Е.Д. Безносюк, Н.В. Белякова, В.Г. Бобылев, А.Н. Богданов, C.B. Буданов, В.М. Булаев, O.JI. Верстакова и др. // М. - Минздрав России. - 2000. - 543 с.

11. Систематизация информации по безопасности лекарственных средств природного происхождения / О.И. Терешкина, O.J1. Верстакова, В.В. Чельцов // VIII Международный форум «Информационные технологии и интеллектуальное обеспечение в здравоохранении и охране окружающей среды»: Тез. докл. - М„ 2000. - С. 156-157.

12. Современные требования к информации по безопасности лекарственных средств в государственном информационном стандарте / O.JL Верстакова,

B.П. Фисенко, Р.Д. Сюбаев и др. // VIII Международный форум «Информационные технологии и интеллектуальное обеспечение в здравоохранении и охране окружающей среды»: Тез. докл. - М., 2000. - С. 63-65.

13.Экспертиза материалов по безопасности новых комбинаций лекарственных средств в 1999 г. / O.JI. Верстакова // VII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл.- М., 2000,- С. 605.

14. Гарантии качества отечественных дженериков / О.Л. Верстакова, Т.А. Гуськова, В.П. Фисенко, В.В. Чельцов. // Ремедиум. - 2001. - № 1-2. - С. 56.

15. Категории риска репродуктивной токсиксичности лекарственных средств / Т.А. Гуськова, Н.М. Смольникова, A.M. Скосырева, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова // Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. - 2001. - № 3(7). - С. 36-38.

16. Контроль безопасности лекарств: возможности и задачи аптеки / В.В. Чельцов, ОЛ. Верстакова, О.В. Столярова // Новая аптека. - 2001. - № 7. -

C. 23-27.

17. Метод определения прямой иммунотоксичности фармакологических средств и их возможных метаболитов / Л.Ю. Телегин, Л.А. Певницкий., Э.В. Громова, Г.Ф. Жирнов, В.Б. Лисицина, Е.В. Арзамасцев, А.Н. Николаев, О.Л. Верстакова // VIII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2001.-С. 712.

18. Методология проведения доклинических исследований, необходимых для регистрации новых лекарственных средств в Российской Федерации / Ю.И. Наумов, О.Л. Верстакова // IX Международная конференция и дискуссионный научный клуб. Новые информационные технологии в медицине и экологии: Труды конференции. - Ялта-Гурзуф, 2001. - С. 331333.

19. Принципы токсикологической экспертизы фармакологических средств / О.Л. Верстакова. // VIII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2001.-С. 687.

20. Безопасность применения лекарственных средств у больных пожилого и старческого возраста: нарастающая важность оптимизации

информационного обеспечения / А.Н. Яворский, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова. // Клиническая геронтология. - 2002. - № 5. - С. 73.

21. Рекомендации по применению лекарственных средств у пациентов пожилого возраста / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Яворский // Клин, геронтология. - 2002. - № 5.-С. 174.

22. Рекомендации по стандартизации инструкции по применению лекарственных средств у пациентов пожилого возраста / О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, А.Н. Яворский // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2002. - № 2. - С.54-55.

23. Токсикологическая экспертиза фармакологических средств / О.Л. Верстакова // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М.,

2002. - С.739.

24. Актуальные проблемы доклинической экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств / O.JI. Верстакова // Конференция «Актуальные вопросы экспертизы и регистрации лекарственных средств»: Тез. докл. - М. - Минздрав России. - 2003. - С. 18-19.

25.Доклиническая экспертиза безопасности лекарственных средств / O.JI. Верстакова // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2003. -С.701.

26. Доклиническая экспертиза лекарственных средств / О.Л. Верстакова // 2-й Съезд Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии»: Тез. докл. -М., 2003. - Часть I. - С. 94.

27. Доклиническая экспертиза лекарственных средств природного происхождения / О.Л. Верстакова // VII Междунар. съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения»: Материалы съезда. - Спб., 2003. - С.596-600.

28. Категории риска репродуктивной токсичности / Р.Д. Сюбаев, Т.А. Гуськова, Н.М. Смольникова, A.M. Скосырева, О.Л. Верстакова // Новые лекарственные препараты. - 2003. - вып. 9. - С. 19-26.

29. Научные аспекты доклинической экспертизы безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. - М.,

2003.-С.453-454.

30. Программное обеспечение для мониторинга побочных эффектов и нежелательных реакций лекарственных средств / Е.Ю. Колесникова, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова и др. // 2-й съезд токсикологов России: Тез. докл. -М., 2003. - С. 466-467.

31. Разработка и совершенствование стандартных операционных процедур экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств / О.Л. Верстакова, В.В. Чельцов, В.Б. Герасимов // 2-й Съезд Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии»: Тез. докл. - М., 2003. - Часть I. - С. 95.

32. Итоги доклинической экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств в ИДКЭЛС в 2000-2002 гг. / О.Л. Верстакова, В.В. Чельцов, Р.Д. Сюбаев, С.В. Буданов, А.Н. Богданов, O.E. Пасхина, О.В. Феденко // XI Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2004. -С.772.

33. Развитие нормативной базы доклинической экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств / O.JI. Верстакова // XI Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. - М., 2004. - С. 772.

34. Современные требования к проведению доклинических исследований лекарственных средств для применения в онкологии / O.JI. Верстакова // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - № 2. - С. 18.

35. Современные подходы к проведению токсикологической экспертизы лекарственных средств / O.JI. Верстакова // XII Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство": Тез. докл. -М„ 2005. - С. .742.

36. Анализ результатов токсикологической экспертизы лекарственных средств в 2001-2003 гг. / Р.Д. Сюбаев, O.JI. Верстакова // XII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл.- М., 2005. - С.803.

37. Принципы оценки безопасности новых комбинаций лекарственных средств природного происхождения / O.JI. Верстакова, В.В. Чельцов, Р.Д. Сюбаев, Н.Г. Оленина // Конф. с междунар. участием «Качественное использование лекарств и фармаконадзор»: Матер, конф. - Казань, 2005 г.

38. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев, O.JI. Верстакова, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян, Ю.Б. Белоусов, В.М. Булаев, В.Б. Герасимов, Р.Г. Глушков, Т.А. Гуськова, А.П. Дрожжин, Ф.И. Ершов, В.П. Жердев, IO.JI. Игнатов, В.Г. Кукес, В.И. Петров, Р.В. Петров, Д.В. Рейхарт, П.В. Сергеев, В.И. Сергиенко, С.Б. Середенин, Г.Б. Соколова, C.B. Ткаченко, C.B. Филюнин, A.A. Фирсов, В.П. Фисенко, И.П. Фомина, P.M. Хаитов, В.В. Чельцов, А.Н. Яворский, В.П. Яковлев // Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. - ОАО «Издательство «Медицина». - 2005. - 832 с.

39. Современные научные подходы к проведению доклинической экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств / O.JI. Верстакова, Г.Н. Гильдеева // II Всероссийский съезд фармацевтических работников: Материалы съезда,- Сочи, 2005. - С. 61-62.

40. Доклиническая оценка лекарственных средств, полученных биотехнологическими методами / O.JI. Верстакова, В.И. Масычева. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2006.--№2.-С. 13-20.

41. Качественное доклиническое токсикологическое исследование фармакологических веществ и фармакотоксикологическая экспертиза на разрешительной стадии - основа безопасных клинических испытаний и медицинского применения новых лекарственных средств / O.JI. Верстакова, Е.В. Арзамасцев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2006. - № 1. - С.28-33.

42. Международные гармонизированные требования к доклинической оценке безопасности клинических исследований лекарственных средств / O.JI. Верстакова, Р.Д. Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2006. - № 3. - С.48-54.

43. Перспективы использования физико-химических методов для идентификации новых лекарственных средств при проведении

доклинических токсикологических исследований / Ю.И. Наумов, A.M. Дудченко, O.JI. Верстакова // XIII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 2006.-С. 563.

44. Анализ состояния методической базы проведения клинических исследований лекарственных средств, применяемых в онкологии / O.JI. Верстакова, М.Г. Гринин, И.А. Проскурина и др. // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - № 1. С.90-91.

45. Критерии оценки эффективности и безопасности препаратов растительного происхождения на этапе доклинических испытаний и предрегистрационной фармакотоксикологической экспертизы / Е.Е. Лесиовская, О.Л. Верстакова, Е.В. Арзамасцев и др. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 4. - С.77-83.

46. Международные правила надлежащей лабораторной практики, разработанные организацией экономического сотрудничества и развития / А.Н. Мурашев, Т.А. Гуськова, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, О.Н. Хохлова, А.Я. Огай // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 2. - С.71-79.

47. Методические подходы к доклинической оценке эффективности нефропротекторов / Е.Е. Лесиовская, К.В. Сивак, В.О. Николаев, Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, В.Г. Бобылев, А.Н. Богданов // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 2. - С.91-96.

48. Методические указания по экспериментальному изучению эффективности и безопасности фармакологических средств и их комбинаций, обладающих свойствами антидотов (новая редакция) / H.H. Плужников, C.B. Чепур, С.П. Нечипоренко, А.Н. Петров, Е.А. Шибанов, В.Н. Быков, О.Л. Верстакова, Р.Д. Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 1. - С.65-76.

49. Методологические принципы доклинического изучения безопасности новых лекарственных препаратов / О.Л. Верстакова // Фармакология -практическому здравоохранению. - Матер. III съезда фармакологов России. -Санкт-Петербург, 2007 г. - Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - том 7. - спец. выпуск. - ч.1. -С.1-1636-1-1637.

50. Мониторинг безопасности антибактериальных лекарственных препаратов на этапе их медицинского применения / Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова и др. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 3. С.21-24.

51. Мониторинг безопасности проведения клинических исследований лекарственных средств / Р.Д. Сюбаев, Г.Н. Енгалычева, О.Л. Верстакова и др. // Шестая междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств»: Матер, конф. - М., 2007. - С.109-110.

52. Пути и подходы к решению вопроса о клинических испытаниях гомеопатических лекарственных средств / C.B. Буданов, H.A. Замаренов, О.Л. Верстакова // III Российский гомеопатический съезд: Сб. научн. трудов. -М.,2007. -С. 153-155.

53. Современные подходы к предрегиетрационной токсикологической экспертизе воспроизведенных лекарственных препаратов / O.JI. Верстакова, H.A. Калянова, И.Б. Жоголева, Р.Д.Сюбаев // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2007. - № 1. - С. 17-22.

54. Актуальные вопросы доклинической токсикологической экспертизы лекарственных средств / O.JI. Верстакова II Вестник Российской академии медицинских наук. - 2008. - № 5. - С. 21-27.

55. Классификация лекарственных средств с позиции оценки риска в предклинической и предрегиетрационной токсикологической экспертизе / O.JI. Верстакова // 3-й съезд токсикологов России. - Тез. докл. - М., 2008. -С.485-487.

56. Оценка риска внесения изменений в регистрационное досье на лекарственное средство / А.Н. Васильев, O.JI. Верстакова, Р.Д. Сюбаев, Н.М. Крутикова. // 3-й съезд токсикологов России. - Тез. докл. - М., 2008. - С.483-484.

57.Процедура выполнения фармакопейного показателя «Аномальная токсичность» на примере антибиотиков / Н.П. Неугодова, Г.В. Долгова, М.Н. Хайретдинова, Т.Я. Померанцева, Г.А. Сапожникова, О.Л. Верстакова II Антибиотики и химиотерапия. - 2008. - том 53. - № 7-8. С.19-26.

58.Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. / Е.Ю. Афанасьева, Е.Я. Борисова, О.Л. Верстакова, В.Б. Герасимов, С.А. Еремин, С.К. Еремин, Г.Ф. Иванова, Г.И. Калетин, Н.И. Калетина, В.А. Мищихин, H.A. Павловская, И.В. Радыш, Г.М Родченков, Л.Ф. Найденова, Е.А. Симонов, М.Г. Скальная, A.B. Скальный, A.B. Смирнов, Р.Д. Сюбаев, Р.У. Хабриев, В.В. Чельцов, A.B. Чукарин, Р.И. Ягудина // Учебное пособие. -Под. ред. проф. Н.И.Калетиной. - М. - ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - 1016 с.

59. Фитотерапия: что служит гарантией безопасности / О.Л. Верстакова // Российские аптеки. - 2008. - № 20. - С.40-41.

60. Принципы предклинической и предрегиетрационной экспертизы лекарственных средств / О.Л. Верстакова // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С.630.

61. Совершенствование экспериментальной и экспертной оценки новых лекарственных средств, полученных с помощью новых технологий / Р.Д. Сюбаев, О.Л. Верстакова, А.Н. Васильев // XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С.744.

62.0. Verstakova Current regulatory requirements for preclinical research and clinical trials in the Russian Federation // Abstract book Congresso Medico Fiorentino "Est-Ovest" I piu recenti sviluppi negli studi clinici: dallo studio clinico aliapratica clínica. -Firenze, 12-14 febbraio 2009. - p.l.

Заказ № 81-а/10/10 Подписано в печать 13.10.2010 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 2,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 wwyv.cfr.rii; e-mail:info@cfr.ru

Актуальность проблемы. К числу первоочередных проблем современной медицины и фармации по праву можно отнести вопрос безопасности лекарственных средств (JTC). Из числа известных в мире более 400 тыс. лекарственных препаратов нет ни одного абсолютно безвредного, особенно при нарушении рациональных условий их применения: Если еще до недавнего времени считалось, что только 5% лекарств- вызывают неблагоприятные побочные реакции (H11F), то сегодня мнение статистиков мира, неоднозначно относительного этого порока фармакотерапии: от 30 до 70% применяемых лекарств вызывают НПР"(Дроговоз C.Mi, 2010). НПР; как основная причина госпитализации составляют в* США 6-7%, в Норвегии -11,5%,-во Франции - 13%, в Великобритании - 16%. Вопросам клинико-фармакологической оценки безопасности JIC посвящен ряд научных работ (Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И., 2009; Дроговоз G.M., 2010; Муляр А.Г., Бунятян, Н. Д., Саядян Х.С., 2010; Софронов Г.А., 2002, 2008; Арзамасцев Е.В. и др., 2006, 2008; Гуськова Т.А., 2008, 2010; Дурнев А.Д., 2008; Березовская И.В., 2005, 2007; Сернов JI.H., 2005). Однако до настоящего времени вопросы фармако-токсикологической оценки и порядок проведения доклинической токсикологической экспертизы JIC в рамках государственной регистрации в ч Российской Федерации имеют недостаточную нормативно-правовую и методическую базу.

Анализ основных нормативных документов по регистрации JIC в России, Украине и странах ЕС показал целесообразность приведения российских стандартов в соответствие с международными (Директивами ЕС, ICH и др.), что согласуется с требованиями, предъявляемыми к процедуре взаимного признания и гармонизации в сфере лекарственного обращения (Бунятян Н.Д., Шпрах З.С., Яворский А.Н. и др., 2008; Береговых В.В. и др., 2009; Буданов C.B., Бунятян Н.Д., 2009).

В «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской федерации на период до 2020 года», утвержденной Приказом Минпромторга РФ от 23 октября 2009 г. N 965, к 2020 году планируется увеличение доли продукции отечественного производства с 10-15% в настоящее время до 50% доли рынка в денежном выражении; увеличение экспорта фармацевтической продукции в 8 раз в сравнении с 2008 г.; обеспечение лекарственной безопасности России, согласно номенклатуре стратегически важных ЛС и вакцин; повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству ЛС с международными требованиями и совершенствование системы<. подтверждения- соответствия качества ЛС, включая« меры, по^ устранению« избыточных административных барьеров по регистрации отечественных лекарств.

Для реализации стратегии планируется внедрение обязательных требований к правилам производства ЛС - вМР и принятие' документов, регламентирующих разработку ЛС в соответствии с международными стандартами надлежащей клинической (вСР) и лабораторной (ОЬР) практики.

В связи с вышеизложенным-формирование системы государственной экспертизы и регистрации ЛС, обеспечивающей контроль, за выполнением стандартов, а также проблема coвepшeнcтвoвaнияi оценки безопасности ЛС в рамках государственной предрегистрационной токсикологической экспертизы представляется весьма актуальной.

Цель работы. Обоснование методологических принципов токсикологической экспертизы ЛС и разработка основных положений, направленных на совершенствование системы организации и проведения предрегистрационной экспертизы результатов доклинических исследований новых ЛС и оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску их медицинского применения.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ отечественной и зарубежной методической, правовой и нормативной базы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации JIC.

2. Провести анализ развития системы организации и практики проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации JIC в России за период с 1991 г. по 2009 г.

3. Разработать современные принципы и алгоритм проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации JIC.

4. Разработать перечень объектов специальной токсикологической-экспертизы в системе государственной регистрации ЛС.

5. Разработать» стандартные операционные процедуры токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации JIG.

6. Разработать порядок проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации JIC в зависимости от их инновационности.

7. Определить значение токсикологической экспертизы ЛС в доклинической предрегистрационной экспертизе ЛС и оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску их медицинского применения.

Научная новизна. Впервые проведен анализ и разработан системный методологический подход к организации, и проведению токсикологической экспертизы ЛС в* рамках государственной, предрегистрационной экспертизы ЛС, позволяющий осуществлять комплексную объективную оценку безопасности их будущего клинического применения.

Впервые обоснована необходимость проведения многофакторного научного анализа материалов регистрационного досье с учетом современных требований к эффективности и безопасности новых ЛС.

Впервые разработаны и апробированы в практике государственной предрегистрационной экспертизы ЛС принципы, алгоритм, порядок, стандартные операционные процедуры и стандартная схема заключения токсикологической экспертизы.

Практическая значимость. Разработанная методология проведения государственной предрегистрационной токсикологической экспертизы ЛС оптимизирует ее проведение, способствует структурированию и стандартизации информации и позволяет получать более объективные данные для прогнозирования безопасности ЛС в клинической практике.

Внедрение результатов5 научных исследований. Результаты настоящего исследования использованы:

На Федеральном уровне

- в Методических рекомендациях, вошедших в Государственныйфеестр • новых медицинских технологий- по разделам «Фармакология», «Токсикология» (Москва, МинздравгРФ, 2002);

- в Правилах лабораторной практики, утвержденных приказом Минздрава-РФ от 19.06.2003 №267;

- в Информации по предоставлению комплекта документов и данных для регистрации лекарственного средства, переоформления, регистрационного удостоверения* на лекарственное средство и. внесения изменений, в регистрационные документы на лекарственное средство, утвержденной Письмом Росздравнадзора от 29.01.2007 № 01И-61/07;

- в Методических указаниях «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития^ 2005 г. Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей);

- в Учебном пособии «Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов» 2008 г. Под. ред. проф. Н.И. Калетиной (Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских и фармацевтических вузов).

На учрежденческом уровне

- в практике экспертной работы Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Федеральной* службы по- надзору в сфере здравоохранения*и социального развития (ФРУ НЦЭСМП Росздравнадзора) (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.);

- в лекционных курсах Отдела образовательных программ повышения квалификации ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (Акт внедрения, ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.).

Апробация работы. Основные положения диссертационной' работы доложены на Флорентийском медицинском конгрессе «Восток - Запад» «Последние достижения в клинических исследованиях лекарственных средств - от клинических исследований к клинической практике» (2009 г.); 2 и 3* Съездах токсикологов России (Москва, 2003 г., 2008 г.); на 3 съезде фармакологов России-«Фармакология - практическому здравоохранению», (Санкт-Петербург, 2007 г.); на симпозиуме «Актуальные вопросы доклинического изучения безопасности лекарственных средств» 18 апреля 2007 г. в рамках XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.); на Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы обеспечения качества лекарственной и медицинской помощи» (Сочи, 2007 г.); на Рабочем совещании «Перспективные направления в фармацевтической биотехнологии» (Москва, 2007 г.); на X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г.); на VII Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, 2003 г.).

Личный вклад. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, планирование и организация научной работы. Разработка и обоснование принципов и стандартной схемы токсикологической экспертизы проведены лично автором. Во всех работах, выполненных с соавторами, автору принадлежит постановка задачи* концепция основных методов, анализ полученных результатов, непосредственное участие во» всех проведенных исследованиях. Основные результаты, представленные в диссертации, получены самим соискателем.1

Публикации. По* материалам' диссертации опубликовано 62 печатные работы, 14 из-них - в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России.

Основные положения, выносимые на защиту.

Токсикологическая* экспертиза ЛС является? неотъемлемым, элементом системы государственной регистрации ЛС.

Разработанная* методология- и организация проведения токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации'ЛС способствует объективизации- оценки эффективности и безопасности ЛС в процессе их государственной регистрации:

Разработанная стандартная схема- токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации- ЛС позволяет получать воспроизводимые стандартизованные результаты экспертизы и повышает ее объективность.

Предложена классификация лекарственных средств в зависимости от их инновационности для использования < в процессе токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС.

Разработаны дифференцированные программы доклинической оценки ЛС в зависимости от их инновационности.

Разработанные современные требования к доклиническим данным регистрационного досье, методологические подходы и организационные технологии проведения предрегистрационной токсикологической экспертизы обеспечивают и максимально объективизируют оценку отношения ожидаемой пользы к возможному риску медицинского применения ЛС.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, заключения и выводов. Изложена на 288 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков и 48 таблиц. Библиография включает 316 источников, в том числе 82 зарубежных автора.

выводы

Г. Проведенный сравнительный-анализ отечественной и зарубежной методической* правовой и нормативной базы предрегистрационной доклинической экспертизы ЛС показал необходимость разработки методологической основы системы специальной токсикологической экспертизы.

2. В результате анализа развития; токсикологической; экспертизы» ЛС установлена; необходимость, разработки! порядка ее проведения с учетом этапов разработки лекарственного средства.

31 Разработаны» основные принципы проведения токсикологической экспертизы ЛС. Основополагающими принципами; учитывающими специфику проведения. токсикологической экспертизы являются: государственное значение результатов токсикологической экспертизы; этапность.ее проведения в зависимости от стадии разработки5 ЛС; внедрение новых подходов- В! практику экспертизы; постоянный? анализ,; практических результатов; экспертизы; преемственность методологии; предшествующих исследований и практического опыта экспертизы.

4. К практическим принципам* системы токсикологической экспертизы ЛС относятся: компетентность и объективность экспертов; независимость экспертов по осуществлению своих полномочий; и невмешательство в их деятельность лиц, представляющих интересы» заказчика; экспертизы; соблюдение законности при экспертных процедурах; полнота! экспертного исследования,.соответствующего современному мировому уровню научного, технического и технологического знания с учетом нормативных правовых ш методических документов, регламентирующих проведение фармако-токсикологических исследований, международных стандартов; системность экспертного научного анализа; соблюдение принципов биомедицинской, этики; неповторимость, уникальность каждого лекарственного препарата; служение интересам больного, интересам охраны здоровья общества.

5. Разработан алгоритм проведения токсикологической экспертизы инновационных ЛС, включающий экспертизу результатов исследования острой токсичности, подострой токсичности, специфической токсичности, фармакологической безопасности, токсикокинетики.

6. Алгоритм проведения токсикологической экспертизы воспроизведенных ЛС заключается в экспертизе результатов . сравнительных исследований- предлагаемого, ЛС и ранее зарегистрированного в России аналога.

7. Разработан перечень объектов* специальной токсикологической экспертизы ЛС, который« включает: оригинальные инновационные ЛС; не зарегистрированные в какой-либо- стране воспроизведенные ЛС.; ранее зарегистрированные ЛС, предлагаемые с изменениями способа, введения, режима дозирования; ЛС, ранее разрешенные по жизненным показаниям, предлагаемые для применения в широкой практике; ЛС, ранее разрешенные для медицинского применения« у взрослых, предлагаемые для-применения у детей; ЛС, предлагаемые для внесения в «Перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача».

8. Концептуальной основой развития нормативно-методической, базы, регулирующей проведение токсикологической экспертизы^ лекарственных средств, является ее совершенствование с учетом результатов научных исследований, отечественной практики и гармонизация с аналогичными международными стандартами и документами.

9. Практическая. применимость разработанного алгоритма токсикологической экспертизы лекарственных средств апробирована на подготовке более 5000 экспертных отчетов Института доклинической и клинической экспертизы ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора об эффективности и безопасности лекарственных средств как элемента системы государственной регистрации ЛС.

10. Разработанные методические принципы токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации ЛС сближают отечественную практику предрегистрационной экспертизы с системой международных стандартов, направленных на обеспечение качества, эффективности и безопасности ЛС (GSP, GLP, GCP, GMP, ISO 9000).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ^

Методические рекомендации Государственного реестра новых медицинских технологий по разделам « Фармакология» ^ «Токсикология» (Москва, Минздрав РФ; 2002);

Правила лабораторной практики; утвержденные приказом; Минздрава РФ от 19.06.2003 №267;

Методические- указания? «Руководства? по экспериментальному (доклиническому) изучению? новых. фармакологических веществ» Федеральной; службы по надзору в сфере здравоохранения? и социального развития 2005 г. .Под общей- редакцией« членгкорр;. РАМН|, профг РГУ1. Хабриева (Рекомендовано УМО пог медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей);:

Учебное пособие «Токсикологическая» химия: Метаболизм и анализ токсикантов» 2008 г. Под. ред. проф. Н.И. Калетинош; (Рекомендовано * УМ© по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов: медицинских и^ фармацевтических вузов).

Разработанные стандартные схемы, заключения токсикологической экспертизы используются^ в практике экспертной1 работы ИДКЭЛС ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.);

Разработанные методологические принципы токсикологической экспертизы используются-1 в лекционных курсах Отдела образовательных программ .повышения квалификации ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора. (Акт внедрения ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора, 2010 г.).