Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Применение высоких доз метотрексата в комбинированной терапии системной формы ювенильного ревматоидного артрита

На правах рукописи

□030Б2207

МАТВЕЕВА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ПРИМЕНЕНИЕ ВЫСОКИХ ДОЗ МЕТОТРЕКСАТА В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СИСТЕМНОЙ ФОРМЫ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Красноярск - 2007

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Новокузнецкий Государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук,

профессор Манеров Фарок Каримович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Емельянчик Елена Юрьевна

Доктор медицинских наук,

профессор Раскина Татьяна Алексеевна

на заседании диссертационного совета Д 208 037 01 при Красноярской государственной медицинской академии по адресу 660022, г Красноярск, ул Партизана Железняка, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Красноярской Государственной Медицинской Академии

Ведущая организация-Научный центр здоровья детей РАМН г. Москва

Защита состоится « » 2007 года в -/О

часов

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ювенильный ревматоидный артрит представляет собой хроническое заболевание неизвестной этиологии со сложным иммуноагрессивным патогенезом Ведущим в картине болезни является прогрессирующий суставной синдром, который вызывает ухудшение качества жизни больного ребенка и высокую вероятность ранней инвалидиза-ции (Алексеева Е И , Шахбазян И Е , 2004, Кузьмина H H , Шайков А В , 2000, Prieur A M , Petti R Е , 1993)

Наиболее неблагоприятным течением отличаются системные варианты ювенильного ревматоидного артрита (Шахбазян И Е , 1979, Алексеева Е И , 2004) В связи с этим разработка эффективных методов их лечения является одной из актуальных проблем современной ревматологии

Стратегически обоснованным в настоящее время является раннее назначение базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов, ведущие позиции среди которых занимает метотрексат, выступая в качестве эталона противоревматической терапии (Кузьмина H H , 2000, Алексеева Е И , Шахбазян И Е , 2004, Singsen В H , 1997, Passo M H , 1998, Cron R Q , 1999, Cassidi J T , Petty R E , 2002)

Несмотря на довольно значительный опыт клинического применения метотрексата при ювенильном ревматоидном артрите, накопленный за последнее десятилетие, вопрос о тактике его использования как препарата «первого ряда» пока остается дискуссионным (Mahoney H D , Shuster J J , Lauer S J , 1998)

Использование агрессивного лечения с применением пульс-терапии базисными препаратами (в том числе метотрексатом) диктует необходимость оценки ее эффективности в сравнительных исследованиях (EL-Gabalawy H D , Lipsky P E, 2003) В ревматологии имеется единичный опыт пульс-терапии метотрексатом у больных системной формой ревматоидного артрита, в том числе у детей (Totokawa S , Furuya T , Kashiwzaki S , 1997)

Применение метотрексата показало как несомненные его достоинства, так и побочные эффекты Данные о частоте побочных реакций противоречивы, но развитие серьезных осложнений при использовании препарата в рекомендуемых дозах встречается редко (Ravelli A et al, 1995, Gottlieb В S et al, 1997, Lin Y H et al, 2000) В литературе описано отрицательное влияние метотрексата на печень, но исследования на гистологическом уровне крайне редки, а у детей данный вопрос вообще не изучен

В связи с вышесказанным, исследование результатов использования метотрексата в пульсовом режиме, с последующим переходом на перораль-ный прием является актуальным

Цель исследования Улучшение результатов лечения системных форм ювенильного ревматоидного артрита при использовании высоких доз метотрексата с глюкокортикоидами

Задачи исследования:

1 Изучить распространенность, заболеваемость и структуру ювениль-ного ревматоидного артрита в г Новокузнецке

2 Определить эффективность высоких доз метотрексата и циклофос-фана в комбинации с глюкокортикоидами в стартовой терапии системных форм ювенилыюго ревматоидного артрита

3 Установить эффективность метотрексата и циклофосфана в поддерживающей терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита на основании длительного (не менее 3-х лет) наблюдения

4 Выявить побочные эффекты комбинированной терапии (метотрек-сат + глюкокортикоиды и циклофосфан + глюкокортикоиды)

5 Оценить влияние длительного применения метотрексата на печень на основании гистологических исследований

Научная новизна. Впервые в России проведено сравнительное изучение эффективности пульсовых доз метотрексата и циклофосфана в комбинации с глюкокортикоидами при системных вариантах ювенильного ревматоидного артрита, основанное на длительном (более 3 лет) динамическом наблюдении клинических и лабораторных показателей

Установлено, что максимально допустимыми сроками ожидаемого эффекта терапии метотрексата являются первые 6 месяцев В случае его неэффективности показана интенсификация терапии

В сравнительном лонгитюдном исследовании пульсовых доз циклофосфана и метотрексата в сочетании с глюкокортикоидами доказана большая эффективность и безопасность использования схемы метотрексат н глюко кортикоиды

Впервые на значительном материале пункционных биопсий печени изучены морфологические изменения при многолетнем использовании метотрексата и установлено, что они не связаны с проводимой терапией и не являются основанием ее отмены

Практическая значимость. Изучены современные особенности клинического течения и лабораторные изменения, характерные для системной формы ювенильного ревматоидною артрита

Подтверждена эффективность стартовой пульс-терапии системной формы ювенильного ревматоидного артрита комбинацией метотрексат или циклофосфан + глюкокортикоиды и обоснованы преимущества использования в комбинации метотрексата

Показано, что внутривенное введение метотрексата позволяет более эффективно контролировать течение системной формы ювенильного ревматоидного артрита (быстрее достигается и пролонгируется ремиссия, уменьшается кратность рецидивов) и максимально снизить или отменить поддерживающие дозы глюкокортикоидов

Длительная терапия высокими дозами метотрексата сопровождается минимальным количеством побочных эффектов

Положения, выносимые на защнгу. Системные варианты относятся к редкой ревматической патоло1ии в детском возрасте и в структуре юве-нильного ревматоидного артрита Южного Кузбасса составляют 20%

Использование в стартовой комбинированной пульс-терапии метот-рексага или циклофосфана + глгококортикоида позволяет добиться клинической ремиссии Включение метотрексата в комбинированную пульс-терапию с последующим переходом на пероральный прием ускоряет наступление ремиссии на 1,2 месяцев, увеличивает ее продолжительность на 8,4 месяцев и снижает частоту рецидивов в 1,7 раза

Терапия меютрексаюм вызывает меньшее число побочных эффектов и большую приверженность к ней больных Длительный прием метотрексата вызывает изменения в ткани печени, основным из которых является фиброз различной степени выраженности Данные изменения не требуют отмены препарата

Внедрение результатов диссертации. Результаты, полученные в работе, используются в учебном процессе кафедры педиатрии с курсом неона-тологии ГОУ ДПО «Новокузнецкий ГИУВ Росздрава», а также в клинической практике педиатрическо1 о отделения МЛПУ «Детская городская клиническая больница №4» г Новокузнецка, МЛПУ «Зональный перинатальный центр» г Новокузнецка, педиатрического отделения МЛПУ «Детская больница» г Прокопьевска

Апробация работы. Ма1ериалы диссертационного исследования докладывались на Четвертой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции, г Абакан, 2004, Научно-практической конференции «Новые технологии в медицине», г Новосибирск, 2004, заседании городского общества педиатров г Новокузнецка, 2004, заседании ученого совета ГОУ ДПО «Новокузнецкий ГИУВ Росздрава», г Новокузнецк, 2006, заседании проблемной комиссии ГОУ ВПО «Красноярская ГМА Росздрава», г Красноярск, 2006

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ

Объем н сгруктура диссертации Диссертация изложена на 105 страницах машинописно1 о текста, включает введение, обзор литературы, главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации Иллюстрирована 27 таблицами и 12 рисунками Библиография включает 224 источника (60 на русском и 164 на иностранных языках)

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Решение поставленных задач осуществлялось в процессе катамнести-ческого и динамического наблюдения, в связи с чем проведено нерандомизированное контролируемое исследование, включающее методы исторического контроля и проспективных наблюдений

За период 1994-2004 гг нами наблюдались 263 больных с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) Для постановки диагноза использовались критерии Американской ассоциации ревматологов и Восточно-Европейские диагностические критерии (Долгополова А В с соавт, 1981, СаББ^у I й а1, 1990) Системная форма диагностирована у 53 (20,2%)

В дальнейшее исследование включены 34 ребенка с системной формой ЮРА Критериями включения являлись 1) установленный диагноз системной формы ЮРА, согласно критериям Европейской антиревматической лиги, 1997, 2) рефрактерность к ранее проводимой терапии различными комбинациями базисных препаратов, 3) регулярность наблюдения, доступность медицинской документации, 4) комплаентность больных к проводимому лечению

Больные разделены на две группы, не различавшиеся по возрасту, полу, длительности заболевания и его активности (табл 1) Основная группа (I) - дети, получавшие метотрексат (МТ), контрольная (II) - получавшие циклофосфан (ЦФ), причем контрольная группа отобрана ретроспективно

Больным I группы проводилась терапия МТ в дозе 50 мг 1 раз в неделю в/в в течение 6 недель, затем перорально 12,5-15 мг/м2, в течение двух лет после достижения ремиссии Во II группу вошли больные, получавшие ЦФ в/в в дозе 15-20 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4-5 недель с последующим переходом на его введение с различными временными интервалами

С учетом тяжести клиники и выраженной активности процесса, все пациенты получали метилпреднизолон (МП) в/в 15-20 мг/кг три дня в неделю в течение 4-6 недель, после чего ГК назначались через рот от 1,5 до 0,5 мг/кг в сутки

Оценка эффективноеги терапии проводилась в фиксированные временные интервалы (через 1 мес , 3 мес , 6 мес , 1 год и далее каждые 3 месяца в течение трех лет терапии)

Критериями оценки эффективности терапии являлись 1) сроки наступления ремиссии и ее продолжительность (критерии Американской анти-ревматическои ассоциации, 1995), 2) кратность рецидивов, 3) функциональное состояние суставов, 4) динамика рентгенологических изменений, 5) показатели гуморальной активности

Кроме того, ориентиром качества проводимой терапии была динамика потребности больного в пероральных ГК

Таблица 1

Общая характеристика больных системной формой ЮРА и проводимая терапия в сравниваемых группах

Показатели I группа (п=17) II группа (п=17)

пол муж. 8 7

жен. 9 10

Средний возраст на момент начала терапии 9,8±0,5 10,4±0,54

Средний возраст начала заболевания 7,1±1,8 6,8±2,3

Средняя длительность заболевания на момент начала терапии 3,8±1,2 4,5±1,6

Активность заболевания 1 ст. - -

2 ст. 6 (35,2%) 7(41,1%)

3 ст. 11 (64,7%) 10 (58,8%)

Проводимая терапия в/в ведение МП всем пациентам, в дозе 15-20 мг/кг, три дня в неделю, в течение 4-6 недель

Метотрексат 50 мг в/в 1 раз в неделю, в течение 4-6 недель, с последующим переходом на прием per os 12-15 мг/м2 Цисюфосфан 15-20 мпкг 1 раз в неделю, с последующим переходом на парентеральный прием с различными интервалами

*- различия достоверны (р<0,05)

С целью изучения гепатотоксического эффекта МТ под местной анестезией проведена пункционная биопсия печени (ИБП) у 16 из 17 (94,1%) детей с использованием одноразового набора «Hepafix» Условием ее проведения явились, длительность терапии 1,5-2 года, суммарная доза метот-рексата 1500 мг и более Все ПБП проведены с согласия родителей и этического комитета

Организация исследования представляла собой сочетание описательного аналитического и продольного исследования с ретроспективным сбором данных База данных сформирована с помощью программы «Microsoft Access» (Microsoft © Corporation, 1998) Статистическая обработка проведена с использованием русифицированной версии программ «Microsoft Excel» (Microsoft О Corporation, 1998), пакета прикладных программ «STATISTICА» (StatSoft Inc, 1999) Статистическая значимость различий средних величин оп-

ределялась по критерию Стьюдента, абсолютных величин - по критерию Фишера (Fisher exact) и критерию Пирсона (у2) с поправкой Йетса. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний показатель распространенности ЮРА по г. Новокузнецку за период 1994-2004 гг составил 0,02±0,07 и колебался в пределах 0,009-0,044 на 100 000, заболеваемость 0,01-0,02 на 1000 детского населения. Системные варианты ЮРА встречались у 1,4-3,4%,

За период i 994-2004 гг в клинике наблюдались 263 больных с ЮРА, из них олнгоартритический вариант выявлен у 103 (39,2%), полиартрита че-скнй - у 102 (38,7%): ссро позитивный у 31 (11,7%) н серонегативный у 71 (27%); системная форма - у 53 (20,2 %); олигоартрит с сакроилеитом - у 5 (1,9%) пациентов (рис. 1).

12%

И о лиго артритический вариант

□ полиартритический вариант, серо позитивный

□ полиартритический вариант, серонегативный О системная форма ЮРА

■ олигоартрит с сакроилеитом

Рис. 1. Структура ЮРА по данным многопрофильного педиатрического стационара за период 1994-2004 гг.

В дальнейшее исследование включены 34 ребенка с системной формой ЮРА. Отбор больных осуществлялся по мере поступления в многопрофильное педиатрическое отделение.

Всем больным, включенным в исследование, была свойственна высокая степень клинической и лабораторной активности ЮРА, которая не имела статистически значимых различий в сравниваемых группах (р>0,05). В частности, температура тела в дебюте составила 39,2±0,6°С у детей основной группы и 39,1±0,7°С контрольной (табл. 2). Лимфоаденопатня выявлена

у 12 (70,5%) пациентов и 10 (58,8%) соответственно, гепагоспленомегалия у 35% в обеих группах и преимущественно у детей 3,5-7 лет Сыпь полиморфного характера отмечалась на высоте лихорадки у 12 (70,5%) и у 10 (58,8%) соответственно О тяжести процесса свидетельствовало наличие полисерозитов у 2 детей (11,7%) I группы отмечался перикардит и у 1 (5,8%) во II - односторонний плеврит

Таблица 2

Основные исходные клинические и лабораторные данные

№ Основные клинические Частота встречаемости: абс (%)

п/п симптомы I гр. (п = 17) Игр. (п = 17)

1 Лихорадка 17 (100%) 17 (100 %)

2 Лимфоаденопат ия 12 (70,5 %) 10 (58,8%)

3 Г епатоспленомегалия 6 (35,2%) 6 (35,2%)

4 Сыпь 12 (70,5%) 10 (58,8%)

5 Полисерозиты 2(11,7%) 1 (5,8%)

6 СОЭ более 30 мм/ч 17(100%) 17 (100%)

7 СРБ (++ и более) 17(100%) 14 (82,3%)

8 Уровень фибриногена > 6,0 г/л 17(100%) 17(100%)

У всех больных в дебюте выявлялась высокая гуморальная активность СОЭ 44,8±4,5 мм/ч в I группе и 46 ¡4,7 мм/ч во II группе, НЬ 88,3±2,4 г/л и 89,24:1,8 г/л, фибриноген 7,6±1,9 г/л и 7,2И,8 г/л, иммуноглобулины класса 18,7±1,4 г/л и 20,1±1,9 г/л соответственно У всех пациентов отмечался лейкоцитоз (30-40х109/л) с палочкоядерным сдвигом до 15-20% и стойко положительный уровень С-реактивного белка (СРБ) Серопозитивными по ревматоидному фактору были 8 (47%) и 7 (41,1%) соответственно

Тяжесгь и выраженность суставных проявлений подтверждалась у всех детей наличием полиартрита, распространенность которого, выраженность экссудативных и болевых проявлений, оцениваемая по показателям соответствующих шкал, не имела статистических различий (р>0,05) между группами (табл 3) Стадии рентгенологических изменений по Штейнброк-керу в обеих группах не различались (р>0,05) Функциональному классу 2-4 соответствовали 14 (82,3%) больных I и 13 (76,4%) - II группы

Несмотря на довольно типичную картину ЮРА, на постановку диагноза уходило 1,3±2,7 месяца

Таким образом, но основным клиническим, лабораторным и рентгенологическим критериям группы детей были однородны, что позволяет провести достоверное сравнительное исследование эффективности различных схем терапии

Таблица 3

Показатели активности суставного синдрома до начала терапии

Показатель Основная гр. (п=17) Контрольная гр. (п=17)

Индекс Ричи 27,6±12,1 23,3±10,2

Индекс Томпсона-Кирвана 310±124,0 347,1±117,3

Индекс Лансбури 94,2±15,3 90,5±17,4

ОЛЯ4 3,5±2,7 3,3±2,4

БА828 4,6±1,7 4,7±2,1

Первая, наиболее ранняя, оценка терапии проводилась спустя месяц после ее начала Статистически достоверное улучшение в обеих группах отмечалось на 14-28 день лечения и выражалось в снижении или полной ликвидации лихорадки, сыпи, полисерозитов, уменьшении гуморальной активиости Ут-ретия скованность (>3 часов) купировалась у 13 (76,4%) больных основной группы и у 12 (70,5%) контрольной, активность процесса снизилась до 0-1 степени у 70,5% и у 64,6% соответственно Отмеченная положительная динамика вероятно связана с проводимой пульс-терапией (ПТ) глюкокортикоидами

Статистически значимое (р<0,05) снижение активности процесса выявлено на 6 месяце терапии активность 2-3 степени отмечалась у 3 (17,6%) пациентов основной группы и у 6 (35,2%) контрольной Различия еще более нарастали (р<0,02) к концу 1-го года терапии (23,5% и 58,8% соответственно) Приводимые результаты лечения свидетельствуют о более высокой эффективности МТ в сравнении с ЦФ

К первому месяцу комбинированной терапии наблюдалась положительная динамика полиартрита индекс экссудации 0-1 ст отмечался у 7 (41,1%) больных в I группе и 6 (35,2%) во II, болевой индекс 0-1 ст - по 8 (47%) пациентов в каждой группе, увеличение объема движений 0-1 ст - у 4 (23,5%) больных и у 3 (17,6%) соответственно

Противовоспалительные и иммуносупрессивныс свойства МТ реали-зовывались, начиная с 3 мес от начала терапии, и далее нарастали к 6 мес и 1 году терапии

К 3 месяцу терапии индекс экссудации 0-1 ст в I группе отмечен у 58,8% и у 35,2% - во П, болевой индекс 0-1 ст - у 76,4% и 47%, объем движений 0-1 ст - у 76,4% и 35,2% соответственно (рис 2)

К году терапии острые воспалительные изменения в суставах (экссудация, боль, нарушение функции) отмечались только у пациентов с рецидивами, причем в основной группе рецидивов было меньше Достоверно улучшались (р<0,05) основные показатели функции суставов индекс экссудации 0-1 ст отмечался у 94% детей I группы и 58,8% - II, болевой индекс 0-1 ст у 94% и 64,7%, объем движений 0-1 ст у 64,7% и 41,1% детей соответственно

18 16 а 14

0

± 12

V

1 10

= 8

г

5 6 " 4

2 0

Рнс, 2, Динамика суставного синдрома к окончания года терапии

К 6 месяцам терапии рентгенологические изменения отсутствовали у 29,5% больных в 1 и у I 1,7% во II группах; к году у 23.5% и 5,8% соответственно. К исходу 1 года терапии 3-4 степень рентгенологических изменений наблюдалась у 3 (17,6%) детей 1 и у 6 (35,2%) I) группы, 2 степень у 3 (17.6%) и у К (47%) соответственно (табл. 4).

Таблица 4

Рентгенологическая динамика ЮРА на фоне комбинированной терапии

Клинический Исходные данные Через 6 мес. Через 1 год

симптом Пр. абс. (%) 11 гр. ¡10с. (%) I гр. абс, (%) II г р. а (к (%) •гр- ног. (%) Пгр. аЕ5г. (%)

Кй данные

0 ст. 6(35,2) 6 (35,2) 5 (29,5) 2(11,7) 4 (23,5) 1 (5,8)*

1 ст. 5 (29,5) 6 (35,2) 6 (35,2) 6(35.2) 7(41,1) 3(17.6)*

2 ст. 4 (23.5) 4 (23,4) 4 (23.4) 7(41,1) 3(17,6) 8 (47)**

3 ст. 1 (5,8) 1 (5,8) 1 (5.8) 1 (5,8) 2(11.7) 3 (17,6)**

4 ст. 1 (5,8) 1 (5,8) 1 (5,85) 1 (5,8%) 3 (17,6)**

*р<0,05; **р<0.03 по сравнению с исходными данными, выла выявлена с использованием X, критерия Фишера.

В основной группе детей мы не отмечали отрицательной динамики рентгенологических изменений, что связано с меньшим количеством рецидивов и лучшим клиническим контролем болезни.

3 мес 1 год

индекс экссудации 0-1 ст.

3 мес 1 год

болевой индекс 0-1 ст.

3 мес 1 год

объем гшйЖеиий 0-1 ст.

□ I группа

IИ группа

Эго подтверждается достоверно лучшей динамикой функционального класса болезни к неходу года терапии В частности, 1-2 функциональный класс к году терапии в основной группе отмечен у 15 (88,2%) больных против 7 (41,1%) в контрольной

Адекватная базисная терапия способствовала снижению суточных доз ГК или их отмене Статистически значимое снижение дозы ГК у больных, получавших МТ, отмечалось на 6 месяце терапии и к окончанию первого года терапии ГК отменили у 58,8% детей 1 группы и 5,8% - II (р~0,002)

Таким образом, противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства МГ начинали проявляться к 3 месяцу и в динамике к окончанию первого года терапии его положительные эффекты нарастали

Результаты лечения оценивались в течение трех лег наблюдения (табл 5) У детей, получавших М1, ремиссия наступила раньше, чем в контрольной группе - 2,7±1,5 мес и 3,9+1.8 мес (р=0,043) и продолжительность ее была достоверно дольше (р~0,038) 19,7±2,7мес и10,3±3,2мес соответственно

Таблица 5

Отдаленные результаты лечения больных сравниваемых групп

I группа (п=17) II группа (п=17)

Сроки наступления ремиссии (мес.) 2,7*1,5 3,9±1,8 *

Продолжительность ремиссии (мес.) 1932,7 10,313,2**

Число рецидивов за 3 г наблюдения 7 12*

*р~0,043, **р-0,038 по сравнению с первой группой была выявлена с испочьзованием критерия Стьюдента

Кроме того, в группе детей, получавших МТ, уменьшалась частота рецидивов к году терапии отмечено 4 рецидива в I группе против 7 — во II, в течение всего срока наблюдения частота рецидивов составила 7 и 12 соответственно (р<0,05)

Изменения функционального класса в течение 3 лет наблюдения были достоверно значимыми (р<0,05) На заключительном этапе исследования 1 функциональный класс наблюдался у 11 (64,7%) больных I группы, и у 4 (23,5%) - II (табл 6) На терапии МТ максимальные результаты в стабилизации функционального класса отмечены к 6 месяцам терапии Далее в течение 3 лет наблюдения тенденции к снижению функционального класса не отмечено, что отражает стойкость клинической ремиссии

Таблица 6

Динамика изменения функционального класса пациентов

Функциональный класс 6 месяцев 1 год 2 года 3 года

I гр. II гр. I гр. Игр. I гр- Игр. I гр. II гр.

1 кл. 11 5* 12 4* 10 5* 11 4*

2 кл. 5 5 3 3 5 3 4 4

3 кл. 1 7 2 10* 2 9* 2 9*

4 кл. - - - - - - - -

*р<0,05 по сравнению с первой группой, была выявлена с использованием х2, критерия Фишера

К окончанию исследования (табл 7) улучшение или значительное улучшение отмечалось статистически достоверно чаще (р=0,049) у пациентов I по сравнению со П группой (94,1% и 58,8%)

Таблица 7

Динамика эффективности терапии в сравниваемых группах к окончанию исследования

2 Минимальный эффект Улучшение Значительное улучшение и ремиссия

а. о С 1гр. (п=17) Игр. (п=17) 1гр. (п=17) Игр. (п=17) I гр. (п=17) II гр. (п=17)

1 ГОД 2(11,7%) 8 (47%)* 3(17,6%) 5 (29,5%) 12 (70,5%) 5 (29,5%)*

2 года 1 (5,8%) 7(41,1%)* 3(17,6%) 7 (41,1%) 13 (76,4%) 3 (17,6%)*

3 года 1 (5,8%) 7(41,1%)* 4 (23,5%) 6 (35,2%) 12 (70,5%) 4 (23,5%)*

*р<0,05 по сравнению с первой группой, была выявлена с использованием критерия Фишера

Таким образом, терапия МТ надежнее контролирует суставной синдром и обеспечивает в целом лучшие результаты терапии

Побочные эффекты, отмеченные непосредственно во время проведения ПТ, были обусловлены сочетанным воздействием больших доз ГК и цитоста-тиков Наиболее часто наблюдалось нарушение самочувствия в виде плаксивости, раздражительности Эти проявления были кратковременными и коррекции не требовали Артериальная гипертензия на фоне ПТ ГК выявлена у 11,7% детей первой и 23,5% второй группы Абдоминальные боли отмечались непосредственно при введении препаратов в пульсовом режиме у 29,4% детей в основной группе и у 17,6% контрольной, были непродолжительными и купировались самостоятельно У одного ребенка I группы зарегистрированы лабораторные признаки острого гепатита, которые после 2 недельного перерыва в терапии нормализовались, и лечение было продолжено

На фоне ПТ ЦФ у 5 (29,4%) детей отмечалась лейкопения до 1,2><109/л и на этом фоне у 2 (11,7%) развилась инфекция, потребовавшая назначения антибактериальной терапии В группе детей, получавших ПТ МТ, подобных осложнений не отмечено

На этапах поддерживающей комбинированной терапии тошнота наблюдалась с одинаковой частотой (23,5% детей I и у 29,5% П группы), нарушение самочувствия в виде общей слабости и головных болей у 5,8% и у 29,4%, увеличение трансаминаз у 11,7% и 5,8% соответственно (табл 8)

Таблица 8

Частота побочных явлений в сравниваемых группах на фоне комбинированной терапии

Побочные реакции Частота

Терапия МТ+ГК (п-17) Терапия ЦФ+ГК (п-17)

Тошнота 4 (23,5%) 5 (29,5%)

Увеличение трансаминаз более чем в 3 раза 2(11,7%) 1 (5,8%)

Нарушение самочувствия (головная боль, слабость) 1 (5,8%) 6 (35,2%)*

Гематологические нарушения - 7(41,1%)*

Алопеция - 4 (23,5%)

Инфекционные осложнения - 6 (35,2%)*

*р<0,05 по сравнению с первой группой, была выявлена с использованием х2

В первой группе детей значимых нарушений в гемограмме не отмечалось, тогда как на терапии ЦФ у 6 (35,2%) наблюдалась лейкопения (0,8-1,8х109/л) Из них у одного ребенка развилась флегмона бедра

Такое осложнение, как алопеция, снижающее комплаентность к проводимой терапии, выявлено у 4 детей, получавших ЦФ

Выявленные побочные реакции не выходили за рамки описанных в литературе, но на терапии ЦФ, по сравнению с МТ, их количество оказалось достоверно выше (р=0,041)

Морфологические изменения в печени различной степени выраженности выявлены во всех случаях (табл 9) Дистрофические изменения в биопта-те обнаружены у всех больных, но они не являлись специфическими и могли быть следствием других причин (основного заболевания, сопутствующей терапии) Фиброз различной степени выраженности выявлен у 6 (37,5%) детей, в том числе фиброз 1 ст - у 4 (25%), 2 ст и 3 ст. - по 1 (6,3%).

Таблица 9

Изменения в печени при длительном лечении метотрексаточ (11=16)

№ п/п Морфологический признак Число наблюдений абс. (%)

1 Дистрофии 16(100)

Гидропическая дистрофия 11 (68,7)

Жировая дистрофия 5(31,3)

2 Фиброз 6 (37,5)

Фиброз печени 1 ст 4(25)

Фиброз печени 2 ст 1 (6,3)

Фиброз печени 3 ст 1 (6,3)

о :> Холестаз внутриклеточный 1 (6,3)

4 Портогюртальные и портоцентральные септы 1 (6,3)

5 Перивенулярный склероз 1 (6,3)

6 Гранулематозный воспалительный процесс 1 (6,3)

7 Лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов 4(25)

8 Лимфогистиоцитарная инфильтрация долек 4(25)

9 Цитолиз гепатоцитов 3(18,8)

Наиболее вероятно, что фиброз был обусловлен приемом МТ, но в тоже время все эти дети получали ГК и нестероидные противовоспалительные средства У пациентки с гистологически выраженным фиброзом 3 ст и умеренным увеличением аминотрансфераз была выявлена инфекция гепатита С

Жировая дистрофия обнаружена у 5 (31,2%) больных и, возможно, что она была обусловлена длительным приемом ГК

Лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов выявлена у 4 (25%) детей и, как признак поражения печени МТ, ранее была не описана

Выявленные изменения, за исключением фиброза, не относятся к морфологическим признакам хронического гепатита и не являются противопоказанием для продолжения терапии МТ Подобных исследований, проведенных на гистологическом уровне, мало

Таким образом, комбинированная пульс-терапия МТ с последующим переходом на поддерживающий режим позволяет лучше контролировать системные варианты ЮРА, что подтверждается отдаленными результатами исследования Длительное применение МГ имеет незначительное число побочных эффектов по сравнению с ЦФ и сопровождается большей приверженностью к ней больных

выводы

1 Распространенность ювенильного ревматоидного артрита у детей юга Кузбасса составляет 0,02±0,07 и колеблется в пределах 0,009-0,044 на 100 000 Заболеваемость 0,001-0,38 на 1000 В структуре ювенильного ревматоидного артрита у детей юга Кузбасса доминируют суставные формы (77,9%), реже наблюдается системная форма (20,2%) и крайне редко -олигоартрит с сакроилеитом (1,9%)

2 Применение стартовой комбинированной пульс-терапии (1люкокорги-коиды + метотрексат, либо 1люкокоршкоиды )- циклофосфан) позволяет купировать внесуставные проявления и экссудативный компонент суставного симптома с одинаковой частотой у больных обеих групп к 4-6 неделе терапии

3 Поддерживающая терапия метотрексатом по сравнению с циклофос-фаном позволяет к окончанию первого года лечения купировать высокую активность процесса у 76,6% и у 41,2% детей, отменить глюкокортикоиды у 58,8% и 5,8% соответственно и в процессе дальнейшего лечения увеличит), длительность ремиссии в 2 раза и сократить частоту рецидивов в 1,7 раза

4 Среди побочных эффектов при использовании метотрексата отмечается только нарушение самочувствия (5,8%), тогда как при применении циклофосфана, наряду с ним (29,4%), наблюдаются миелотоксические (35,2%), инфекционные (11,7%) осложнения, а так же алопеция (17,6%)

5 При длительном применении метотрексата у всех больных обнаруживаются морфологические изменения в ткани печени Наиболее значимым является фиброз у 37,5% детей, от незначительного (25%) до выраженного (6,3%)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В диагностике системных форм ювенильною ревматоидного артрита определяющее значение имеют экстрааргрикулярные проявления (лихорадка интермитирующего типа, полиморфные сыпи, лимфоаденопатия, ге-патоспленомегалия) и гуморальная активность (высокие значения СОЭ, фибриногена, СРБ, острофазных белков), которые в дебюте могут предшествовать суставному синдрому, но далее неизменно сопровождают его

2 В лечении системных форм ювенильного ревматоидного артрита стартовую терапию целесообразно начинать с комбинированного введения метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг в/в, по 3 дня в неделю в течение 4-6 недель, и метотрексата в дозе 50 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, в течение 4-6 недель

3 После купирования активности процесса рекомендуется переход на прием препаратов внутрь преднизолон 0,5-1 мг/кг в сутки, метотрексат 12,5-15 мг/м2 в неделю При купировании экстраартрикуляриых проявлений доза преднизолона снижается в режиме 1/4 таблетки I раз в 4-7 дней до полной отмены При достижении ремиссии терапия метотрексатом продолжается в течение двух лет и более

4 При приеме метотрексата более двух лет и/или суммарной дозе 1500 мг и более показана пункционная биопсия печени для контроля гепатотоксиче-ского эффекта

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Матвеева H В Состояние печени у детей с ревматоидным артритом при длительном лечении метотрексатом / H В Матвеева, M M Котович // Рос жури гастроэнтерологии, гепаюлогии и колонопроктологии - 2002 -Т 12 (Прил №15) - С 114

2 Матвеева H В Применение высоких доз метотрексата в комбинации с кортикостероидами в лечении системных форм ЮРА / H В Матвеева, M M Котович, Ф К Манеров // Педиатрическая фармакология - 2006 -ТЗ (Прил №4) - С 81

3 Матвеева H В Пульсовое введение метотрексата при системных формах ЮРА / H В Матвеева, Ф К Манеров, M M Котович // Науч -практ журн Мать и Дитя в Кузбассе -2005 -№1 С 16-19

4 Матвеева H В Высокие дозы метотрексата в лечении болезни Стилла у детей / H В Mai веева, Ф К Манеров, M M Когович // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», тез докл - M , 2000 -С 246

5 Матвеева H В Метотрексат в лечении псориатического артрита у детей / H В Mai веева, M M Котович, Ф К Манеров // VIII Россииский национальный конгресс «Человек и лекарство», тез докл -М,2001 -С 283

6 Матвеева II В Применение высоких доз метотрексата в лечении системных и полиартритических форм ревматоидного артрита у детей / H В Матвеева, ММ Когович, Ф К Манеров // Клинико-эпидемиологичес-кие и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения матер четвертой Воет-Сиб Г астроэнтерологической конф с междунар участием - Абакан, 2004 - С 215-217

7 Матвеева IIВ Применение высоких доз метотрексата в лечении системных и полиартритических форм ревматоидного артрита у детей / H В Матвеева, Ф К Манеров, M M Котович // Науч -практ конф «Новые технологии в медицине» - Новосибирск, 2004 - С 187-189

гк

МП

мт

ПБП

пт

пт мт

ПТ ЦФ

соэ

ЦФ

ЮРА

СРВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- глюкокортикоиды

- метилпреднизолон

- метотрексат

- пункционная биопсия печени

- пульс-терапия

- пульс-терапия метотрексатом

- пульс-терапия циклофосфаном

- скорость оседания эритроцитов

- циклофосфан

- ювенильный ревматоидный артрит

- С-реактивный белок

Н В Матвеева

Подписано в печать 06 02 2007 г Гарнитура Тайме Уел печ л 1 1 Бумага ксероксная Печать на ризографе И7-300 ЕР Тираж 100 Заказ №827

Отпечатано в типографии ГОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию^

654005, г Новокузнецк, пр Строителей, 5

Ювенильный ревматоидный артрит представляет собой хроническое заболевание неизвестной этиологии со сложным иммуноагрессивным патогенезом. Ведущим в картине болезни является прогрессирующий суставной синдром, который вызывает ухудшение качества жизни больного ребенка и высокую вероятность его ранней инвалидизации (H.H. Кузьмина, A.B. Шайков, 2000; Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян, 2004; A.M. Prieur, R.K. Petti, 1993).

Наиболее неблагоприятным течением отличаются системные варианты ЮРА (О.В. Улыбина, 1972; И.Е. Шахбазян, 1979; Е.И. Алексеева, 2004). В связи с этим разработка эффективных: методов их лечения является одной из актуальных проблем современной ревматологии.

Стратегически обоснованным, в настоящее время является; раннее назначение базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов, основные позиции среди которых занимает метотрексат, выступая в качестве эталона противоревматической терапии (A.B. Шайков, Л 997; H.H. Кузьмина 2000; X. Михельс, 2001; Е.И. Алексеева, И.К. Шахбазян; 2004; В.Н. Singsen 1997; М.Н. Passo, 1998; R.Q. Cron, 1999; J.T. Cassidi, R.E. Petty, 2002).

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в изучении проблемы ювенильного ревматоидного артрита, вопросьь агрессивного лечения остаются предметом дискуссии. Все более широкое применение пульс-терапии базисными препаратами (в том числе метотрексатом) диктует необходимость оценки ее эффективности в сравнительных исследованиях. Этот метод терапии направлен на быстрое снижение воспалительной активности, предотвращение анатомической деструкции суставов и повышение качества жизни пациентов (H.D. EL-Gabalawy, P.E. Lipsky, 2003).

В настоящее время метотрексат является золотым стандартом среди антиревматических средств (R. Mier 1996; R.Q. Cron, 1999)- однако несмотря на довольно значительный опыт клинического применения его при ювенильном ревматоидном артрите, накопленный за последнее десятилетие, вопрос о тактике его использования как препарата «первого ряда», пока остается дискуссионным (H.D. Mahoney, J.J. Shuster, S.J. Lauer, 1998). В ревматологии имеется единичный опыт , применения пульс-терапии метотрексатом у больных системной формой РА, в том числе у детей (S. Totokawa, T. Furuya, S. Kashiwzaki, 1997).

Использование метотрексата показало как несомненные его достоинства; так и побочные эффекты. Данные о частоте побочных реакций; противоречивы, но развитие серьезных осложнений: при- использовании препарата в рекомендуемых дозах встречается редко (A. Ravelli et al., 1995; B.S. Gottlieb et al., 1997; Y.H. Lin et al., 2000). В литературе описано отрицательное влияние метотрексата на печень, но исследования; на; гистологическом уровне крайне редки, а у детей данный вопрос вообще не изучен.

В связи с вышесказанным, исследование результатов использования метотрексата в, пульсовом режиме, с последующим переходом на пероральный прием является актуальным.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения системных форм ювенильного ревматоидного артрита при использовании высоких доз метотрексата с глюкокортикоидами.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность, заболеваемость и? структуру ювенильного ревматоидного артрита в: г. Новокузнецке.

2. Определить эффективность высоких доз метотрексата и циклофосфана в комбинации с глюкокортикоидами в стартовой терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита;.

3. Установить эффективность метотрексата и циююфосфана в поддерживающий терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита на основании длительного (не менее 3-х лет) наблюдения.

4. Выявить побочные эффекты комбинированной терапии (метотрексат + глюкокортикоиды и циклофосфан +глюкокортикоиды).

5. Оценить влияние длительного применения метотрексата на печень на основании гистологических исследований;

Научная новизна

Впервые в России проведено сравнительное изучение эффективности пульсовых доз метотрексата и циююфосфана в комбинации с глюкокортикоидами при системных вариантах ювенильного ревматоидного артрита, основанное на длительном (более 3 лет) динамическом наблюдении-клинических и лабораторных показателей.

Установлено, что максимально допустимыми сроками ожидаемого эффекта терапии метотрексата являются первые 6 месяцев. В: случае его неэффективности показана интенсификация,терапии.

В сравнительном; лонгитюдном исследовании пульсовых доз циююфосфана и метотрексата в сочетании с глюкокортикоидами доказана большая; эффективность и безопасность использования схемы метотрексат + глюкокортикоиды.

Впервые на значительном материале пункционных биопсий; печени изучены морфологические изменения' при многолетнем использовании метотрексата и установлено, что они не связаны с проводимой терапией и не являются основанием ее отмены.

Практическая значимость

Изучены современные особенности клинического течения и лабораторные изменения^ характерные для системной формы ювенильного ревматоидного артрита.

Подтверждена эффективность стартовой пульс-терапии системной формы ювенильного ревматоидного артрита комбинацией метотрексат или циклофосфан + глюкокортикоиды и обоснованы преимущества использования в комбинации метотрексата.

Показано, что внутривенное введение метотрексата позволяет более эффективно- контролировать течение системной формы ювенильного ревматоидного артрита (быстрее достигается и пролонгируется ремиссия, уменьшается кратность рецидивов) и максимально снизить или отменить поддерживающие дозы глюкокортикоидов.

Длительная терапия высокими дозами метотрексата сопровождается минимальным количеством побочных эффектов.

Положения, выносимые на защиту

Системные варианты относятся к редкой ревматической патологии в : детском возрасте и в структуре ювенильного ревматоидного артрита Южного Кузбасса они составляют 20%.

Использование в стартовой' комбинированной пульс-терапии метотрексата или циклофосфана + глюкокортикоида позволяет добиться клинической ремиссии. Включение метотрексата в комбинированную пульс-терапию с последующим переходом на пероральный прием ускоряет наступление ремиссии на 1,2 месяцев, увеличивает её продолжительность на 8^4 месяцев и снижает частоту рецидивов в 1,7 раза.

Терапия метотрексатом вызывает меньшее число побочных эффектов и большую приверженность к ней больных. Длительный прием метотрексата вызывает изменения в тканях печенщ основным из которых является фиброз различной степени выраженности, не требующие отмены препарата.

Внедрение результатов диссертации. •

Результаты, полученные в работе, используются в учебном процессе кафедры педиатрии с курсом неонатологии ГОУ ДПО «НовокузнецкийТИУВ

Росздрава», а также в клинической практике педиатрического отделения МЛПУ «Детская городская клиническая больница №4» г. Новокузнецка, МЛПУ «Зональный перинатальный центр» г. Новокузнецка, педиатрических отделений г. Прокопьевска.

Апробация работы. Материалы диссертационного исследования докладывались на Четвертой Восточно-Сибирской конференции, г. Абакан, 2004; Научно-практической конференции «Новые технологии в медицине», г. Новосибирск, 2004; заседании городского общества педиатров г. Новокузнецка, 2004; заседании ученого совета ГОУ ДПО «Новокузнецкий ГИУВ Росздрава», г. Новокузнецк, 2006.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

102 Выводы

1. Распространенность ЮРА у детей юга Кузбасса составляет 0,02±0,07 и колеблется в пределах 0,009-0,044 на 100 000. Заболеваемость 0,001-0,38 на 1000. В структуре ЮРА у детей юга Кузбасса доминируют суставные формы (77,9%), реже наблюдается системная форма (20,2%) и крайне редко - олигоартрит с сакроилеитом (1,9 %);

2. Применение стартовой комбинированной пульс-терапии (ГК + МТ либо ГК + ЦФ) позволяет купировать внесуставные проявления и экссудативный компонент суставного симптома с одинаковой частотой у больных обеих групп к 4-6 неделе терапии;

3. Поддерживающая терапия МТ по сравнению? с ЦФ позволяет к окончанию первого года лечения купировать высокую активность процесса у 76,6% и у 41,2% детей, отменить ГК у 58,8% и 5,8% соответственно и в процессе дальнейшего лечения увеличить длительность ремиссии в 2 раза и сократить частоту рецидивов в 1,7 раза. :

4. Среди побочных эффектов при использовании МТ отмечается только нарушение самочувствия; (5,8%), тогда как при ЦФ наряду с ним (29,4%) наблюдаются миелотоксические (35,2%), инфекционные (11,7%)-осложнения, а так же аллопеция (17,6%).

5. При длительном применении МТ у всех больных обнаруживаются морфологические изменения в ткани печени. Наиболее значимым является фиброз у 37,5% детей, от незначительного (25%); до выраженного (6,3%).

Практические рекомендации

1. В диагностике системных форм ЮРА определяющее значение имеют экстраартрикулярные проявления (лихорадка интермитирующего типа, полиморфные сыпи, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия) и гуморальная активность (высокие значения СОЭ, фибриногена, СРБ, острофазных белков), которые в дебюте могут предшествовать суставному синдрому, но далее неизменно сопровождают его.

2. В лечении системных форм ЮРА стартовую терапию целесообразно начинать с комбинированного введения МП в дозе 20 мг/кг в/в, по 3 дня в неделю в течение 4-6 недель, и МТ в дозе 50 мг в/в 1 раз в неделю, в течение 4-6 недель.

3. После купирования активности процесса рекомендуется переход на прием препаратов внутрь: ПЗ 0,5-1 мг/кг в сутки, МТ 12,5-15 мг/м2 в неделю. При купировании экстраартрикулярных проявлений доза ПЗ снижается в режиме 1/4 таблетки 1 раз в 4-7 дней до полной; отмены. При достижении ремиссии терапия МТ продолжается в течение 2 лет и более.

4. При приеме МТ более 2 лет и/или суммарной дозе 1500 мг и более показана ПБП для контроля гепатотоксического эффекта.