Применение внутриматочной гормональной релизинг-системы в комплексном лечении миомы матки

Залеева, Екатерина Викторовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Применение внутриматочной гормональной релизинг-системы в комплексном лечении миомы матки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Залеева, Екатерина Викторовна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Применение внутриматочной гормональной релизинг-системы в комплексном лечении миомы матки

На правах рукописи

Залеева Екатерина Викторовна

Применение виутриматочной гормональной релизинг - системы в комплексном лечении мномы матки

14.00.01 - « Акушерство и гинекология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» РОСЗДРАВА

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Тихомиров Александр Леонидович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Торчинов Амирхан Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Зуев Владимир Михайлович

Ведущее учреждение - Научный центр акушерства, гинекологии и перинатолопга РАМН

[ 2005 года ^^ ч

Защита состоится чг » ' 2005 года и у часов на заседании диссертационного совета К 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» РОСЗДРАВА по адресу 127006 г. Москва, ул. Долгоруковская, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ по адресу: ул. Вучетича, д.10а. * _

Автореферат разослан/« / » 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Умаханова М.М.

ZOOfe-A

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Миома матки занимает ведущее место среди гинекологических заболеваний, в связи с высокой частотой распространения и выраженным отрицательным влиянием данной патологии на женскую репродуктивную систему.

На современном этапе разработаны многочисленные методы консервативного и оперативного лечения данного заболевания, направленные на сохранение репродуктивного потенциала.

В настоящее время к наиболее эффективным методам лечения миомы матки относят аблационную гормональную терапию и консервативную миомэктомию. Результатом применения гормональной аблационной терапии является, как правило, лишь уменьшение размеров миомы матки. Кроме того, развитие целого ряда побочных эффектов ограничивает возможность длительного применения препаратов данной труппы.

В свою очередь морфологические и патогенетические особенности указанной патологии, обусловливают прогрессированне заболевания и приводят к возникновению рецидивов.

Эта данные основаны на результатах ряда клинических исследований, согласно которым, назначение а-ГнРГ для лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста ведет к возвращению исходных размеров через 312 месяцев после окончания медикаментозного лечения (Бодяжина В.И. и соавт.,1995; Василевская JI.H. и соавг.,1981; Braga J. и соавт.,1993; Fedele L. и соавт.,1990; Murphy N.J. и соавт.,1993; Stewart Е.А и соавт.,1992).

Сходные результаты были получены при анализе частоты рецидивов после консервативной миомэктомии. Согласно современным литературным данным, частота рецидивов после этого вида реконструктивно-пластических операций остается высоким. По мнению большинства авторов, данный показатель варьирует от 2,6% до 44%, и является основанием для повторного хирургического лечения у 1,3% - 27% больных (Вихляева Е.М.,1997;

Кулаков В.И.и соавт.,1997; Dubuisson J.B и ¿оШ^АЙЧ j!« н а л ь н ая

I СП

з ' 09

ЭДуОНДЛЬНАЯ, 1БЛНОТЕКА |

При применении вышеописанных органосохраняющих методов лечения неполный эффект и довольно высокий процент рецидивов приводят к значительному снижению эффективности данных видов лечения.

Таким образом, проблема эффективного лечения миомы матки, до настоящего времени, представляется актуальной и требует дальнейшего изучения.

В этой связи актуальным представляется создание эффективных алгоритмов комплексного лечения миомы матки, с разработкой второго этапа, направленного на предупреждение возможных рецидивов.

Одним из наиболее перспективных путей решения является определение структуры комплексной консервативной терапии миомы матки с включением препарата, угнетающего патогенетические механизмы и обеспечивающего стойкий стабилизационный эффект пролонгированного действия. Наряду с этим, актуальным представляется решение вопроса о выборе метода лечения пациенток с миомой матки небольших размеров.

Для достижения поставленных задач в настоящем исследовании было предложено использовать высокоэффективное контрацептивное средство -левоноргестрел-релизинг систему (ЛРС) - Мире ну.

ЛРС представляет собой Т-образный контрацептив, содержащий левоноргестрел, ежедневно поступающий в количестве 20 мкг и сохраняющийся на этом уровне в течение 5 лет.

Цель исследования

Повышение эффективности современных методов лечения больных миомой матки.

Задачи исследования

1. Разработать алгоритмы комплексного лечения миомы

матки с применением второго этапа лечения.

2. Разработать показания для применения второго этапа комплексной терапии миомы матки с использованием ЛРС.

3. Оценить эффективность алгоритмов комплексного лечения миомы матки с применением на втором этапе лечения ЛРС.

4. Разработать показания для применения ЛРС в качестве основной терапии миомы матки.

5. Изучить динамику изменения миомы матки на фоне ЛРС.

6. Сравнить результаты применения ЛРС в изучаемых группах больных.

7. Оценить эффективность применения ЛРС при лечении миомы матки.

Научная новизна

Впервые предложено использование ЛРС в структуре комплексного лечения миомы матки.

Впервые на основании комплексного исследования проведено изучение динамики изменения миомы матки на фоне ЛРС.

Изучено стабилизирующее влияние ЛРС на миому матки после проведения курса аблационной гормональной терапии, а так же консервативной миомэктомии.

Проведен анализ эффективности внутриматочной гормональной релизинг - системы при лечении данной категории больных.

Предложено использование и проведена оценка эффективности ЛРС в качестве самостоятельной терапии данного заболевания на ранней стадии развития миомы матки.

Практическая значимость

На основании результатов проведенного исследования клинически обоснована целесообразность применения ЛРС при лечении миомы матки.

Разработаны критерии, определяющие эффективность применения второго этапа комплексного лечения, основанные на клинических, а также ультразвуковых данных у пациенток с миомой матки.

Определены показания для применения ЛРС в качестве основного лечения миомы матки.

Предложены новые схемы лечения миомы матки, позволяющие оптимизировать тактику ведения данной группы больных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования:

В исследование были включены 152 женщины с миомой матки, имеющие от 1 до 5 миоматозных узлов интерстициалъной и субсерозно-интерстициальной локализации, диаметр которых находился в пределах от 1 до 3,2 см.

В процессе обследования эти пациентки были разделены на 3 группы.

В первую группу были включены 85 пациенток, получивших на первом этапе лечения курс аблационной гормональной терапии с использованием препаратов неместран и бусерелин в течение 6-9 месяцев. По окончании терапии в данной группе больных максимальные размеры матки соответствовали 6-7 неделям беременности, а размеры миоматозных узлов не превышали 3,2 см в диаметре.

Вторую группу составили 25 женщин, которым первоначально была выполнена консервативная миомэктомия в сочетании с последующим проведением курса гормональной аблационной терапии в течение 3-6 месяцев.

К третьей группе были отнесены 42 больные с миомой матки, размеры которой изначально не превышали 6-7 недель беременности, а размеры миоматозных узлов варьировали от ! до 2,5 см.

Всем пациенткам после исключения противопоказаний проводилось введение левоноргестрел - релизинг системы.

Больным первой и второй группы данное средство было применено в структуре комплексной терапии миомы матки, в качестве П этапа лечения, направленного на предупреждение рецидивов данного заболевания.

Пациенткам третьей группы, в соответствии с размерами миома-тозных узлов, ЛРС применялась в качестве основной терапии, без предварительного использования I этапа лечения.

Для решения поставленных задач в настоящей работе были применены клинико-лабораторные и специальные методы исследования.

Основу клинического обследования больных составляло изучение характера жалоб и анамнестических данных. При изучении развития настоящего заболевания были проанализированы данные о времени возникновения, характере течения и прогрессировании миомы матки, а также ранее применяемых методах лечения данного заболевания.

Кроме того, фиксировалось время появления характерных для миомы матки патологических признаков, и была проведена оценка степени выраженности симптомов данного заболевания.

В начале исследования всем пациенткам было проведено комплексное обследование, включающее оценку гинекологического статуса, а также клинико-лабораторные исследования.

С целью определения размеров матки и миоматозных узлов с уточнением их локализации и особенностей эхографической структуры всем больным было проведено динамическое ультразвуковое сканирование органов малого таза.

Проводился инфекционный скрининг, включающий микроскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала, а также метод полимеразой цепной реакции (ПЦР), выполнявшийся с целью исключения ИППП. При необходимости перед введением ЛРС проводилась этиотропная антибактериальная терапия.

Состояние шейки матки оценивали с помощью расширенной кольпоскопии и цитологического исследования материала, собранного из

цервикального канала, переходной зоны и эктоцервихса. В случае обнаружения плоскоклеточных иэтраэпителиальных поражений лечение проводилось до введения ЛРС.

При выявлении у больных патологии эндометрия была проведена жидкостная гистероскопия и лечебно - диагностическое выскабливание слизистой матки с последующим гистологическим исследованием полученного материала.

Гистологические и цитологические исследования выполнялись в лаборатории патоморфологии НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД».

За период наблюдения всем пациенткам, вошедшим в исследование, контрольные осмотры проводились вначале через 3, 6, 9 и 12 месяцев, а по истечении первого года наблюдения 1 раз в 6 месяцев.

При каждом посещении оценивались динамика клинических симптомов, характер и продолжительность менструаций, межменструальных кровянистых выделений, а так же гинекологический статус, состояние молочных желез и данные динамического ультразвукового сканирования органов малого таза.

Оценка эффективности лечения миомы матки с использованием ЛРС определялась на основании анализа данных об изменении размеров матки и миоматозных узлов, полученных при динамическом ультразвуковом наблюдении, а также с учетом динамики клинических симптомов данного заболевания. Переносимость ЛРС оценивали по общему состоянию и жалобам пациенток, частоте побочных реакций, а также на основании индивидуального анализа менограмм.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась общепринятыми методами вариационной статистики с определением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (т), критерия Стьюдента (I) и коэффициента достоверности (Р) с использованием пакета программ « 81а1ёгайс».

Результаты исследования и их обсуждение:

Возраст обследованных больных находился в пределах от 28 до 52 лет и в среднем составил 39,7 лет.

В ходе настоящей работы во всех исследуемых группах отмечалась высокая степень отягощенности анамнеза. У 21% женщин при сборе анамнеза имелись указания на заболевание миомой матки ближайших родственниц.

При анализе преморбидного фона были получены данные, свидетельствующие о высокой частоте инфекционной заболеваемости, составляющей 93% на все исследуемые случаи.

В ходе работы была выявлена тенденция к более позднему наступлению менархе. Так начало менструации у 95 больных (62,5%) приходилось на возрастной период, соответствующий 13-14 годам. В 9 случаях (5,9%) менархе наступило в период от 15 до 17 лет. В большинстве наблюдений становление менструальной функции завершалось в пределах первого года. Однако у 26 пациенток (17,1%) менструальный цикл установился в более поздние сроки.

На основании анамнестических данных отмечался высокий процент сопутствующих заболеваний, не имевший во всех исследованных случаях тяжелого течения. Среди сопутствующей экстрагенитальной патологии наиболее часто встречались заболевания желудочно-кишечного тракта, которые были выявлены у 36,2% пациенток. Наряду с этим, у 15,1% больных наблюдались заболевания сердечно-сосудистой системы. Кроме того, у 7,2% женщин была выявлена варикозная болезнь нижних конечностей. В соответствии с результатами проведенного исследования, обращал на себя внимание довольно высокий процент заболеваемости фиброзно-кистозной мастопатией, который был зарегистрирован у 27,6% пациенток из всех представленных случаев.

В исследованных группах продолжительность менструального цикла варьировала от 21 до 35 дней, что в среднем составляло 28,1 день.

У большинства женщин (96%) наблюдался регулярный менструальный цикл, овуляторного характера и лишь у 4,6% больных были отмечены нерегулярные менструации. Полученные данные согласуются с результатами ранее опубликованных исследований, которые свидетельствуют о том, что патологическая трансформация миометрия происходит при неизмененном уровне половых гормонов, соответствующем овуляторному менструальному циклу (Сидорова И.С.и соавт., 1994).

По-мнению большинства исследователей, изменение гормонального статуса не является основным или единственным фактором патогенеза представленного заболевания (Васильченко Н.П. и соавт., 1990; Вихляева Е.М., 1994).

При анализе анамнестических данных по исходу беременностей была выявлена высокая частота медицинских абортов, которая составила 53% случаев. Наряду с этим самопроизвольные аборты были отмечены у 19,7% больных. Медицинский аборт в 28,8 % и самопроизвольный аборт в 33,3% наблюдений осложнились эндометритом. Послеродовые осложнения были зарегистрированы у 13 пациенток (7,2%), при этом у 5 женщин наблюдался послеродовый эндометрит.

На основании анализа ранее перенесенных и сопутствующих гинекологических заболеваний, наиболее часто встречались воспалительные заболевания женской репродуктивной системы. Данные заболевания были отмечены у 58,6% пациенток из всех представленных групп. Наряду с этим при сборе анамнеза патология шейки матки была выявлена у 42,8% женщин. Кроме того, у 22,4% больных был диагностирован наружный генитальный эндометриоз.

Таким образом, результаты анализа анамнестических данных исходов беременностей и процентов осложнений, а так же частоты перенесенных и сопутствующих гинекологических заболеваний согласуются с современными представлениями об этиологии миомы матки. В соответствии с которыми,

ведущая роль в возникновении миомы матки принадлежит триггерным факторам (Тихомиров AJL, 1994).

В нашем исследовании прямую взаимосвязь между воздействием триггерных факторов и возникновением миомы матки отмечали 26,3% пациенток. Время возникновения миомы матки, данные больные, непосредственно связывали с воздействием какого-либо из повреждающих факторов, основываясь, прежде всего на появлении с этого времени клинической симптоматики, в особенности нарушений менструальной функции. В последующем диагноз миомы матки был подтвержден при гинекологическом и ультразвуковом исследовании.

На основании анализа представленных случаев, по нашему мнению, к наиболее значимым триггерным факторам относятся все осложненные инвазивные вмешательства, особенно при присоединении инфекции и развитии эндометрита. А так же ИППП, среди которых, наибольшее повреждающее действие принадлежит гонококковой, трихомонадной и в меньшей степени хламидийной инфекции.

В результате обследования были получены данные о частоте сочетания миомы матки с патологией эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия были выявлены у 18,4% пациенток из всех представленных групп.

В этой связи немаловажной представляется точка зрения некоторых исследователей относительно участия эндометрия в развитии пролифера-тивных процессов в миометрии (Fayed Y.M. и соавт.,1989; Ikomi А. и соавт. 1997). Авторы пришли к заключению, что указанное влияние реализуется посредством продукции эндометрием некоторых факторов роста, оказывающих митогенное действие на культуру клеток лейомиомы.

Кроме того, обращает на себя внимание высокая частота сочетания миомы матки, патологии эндометрия и фиброзно-кистозной мастопатии, одновременно являющихся пролиферативными процессами женской репродуктивной системы.

Длительность наблюдения по поводу миомы матки варьировала от 1 месяца до 15 лет и в среднем составила в 1 группе 3,486 г, во 2 группе 4,5 г и в 3 группе 11,7 месяцев.

У пациентов I и П группы указания на наличие выраженной клинической симптоматики были выявлены, в основном, до проведения I этапа комплексного лечения миомы матки.

К началу нашего исследования болевой синдром был представлен периодическими тянущими болями внизу живота и поясничной области, средней и чаще слабой степени интенсивности. Данные болевые ощущения наблюдались у 17 пациенток (20%) I группы, 1 больной П группы и у 9 обследованных (21,4%) Ш группы, что в среднем составило 17,8% на все представленные случаи. На фоне применения ЛРС подобные субъективные жалобы сохранились до конца исследования у 5,9% пациенток.

Однако, учитывая невыраженный и неспецифичный характер болей в условиях высокой степени отягощенности анамнеза данных больных, выявление объективных причин болевого синдрома представлялось затруднительным.

При обследовании наличие меноррагии было зарегистрировано у 26 женщин (17%), 11 из которых принадлежали к Ш группе и имели сопутствующую патологию эндометрия.

Наличие относительно невысокого процента пациенток с данными нарушениями менструальной функции, по-видимому, связано с коротким интервалом между этапами комплексного лечения миомы матки. С другой стороны этот показатель также находится в зависимости от процента сочетания миомы матки и патологии эндометрия, которая, как правило, имеет сходную клиническую картину в отношении менструальной функции.

В нашем исследовании после введения ЛРС менструальноподобная реакция во всех представленных группах наступала через 28 - 40 дней (в среднем составила 32,47±3,46 дня). Объем менструальной кровопотери сокращался уже с первого месяца применения данного средства и, в

большинстве случаев, менструальное кровотечение было представлено скудными или мажущими кровянистыми выделениями.

Сходные результаты были получены при оценке средней продолжительности менструаций, которая прогрессивно снижалась на фоне применения JIPC и, к концу исследования составила 1,91±1,9 дня.

Полученные нами данные согласуются с выводами ряда авторов, сделанных на основании исследований, посвященных применению JTPC в категории пациенток с меноррагией, ассоциированной с миомой матки (Mercorio F. и соавт.,2003).

В соответствии с результатами указанной работы, неэффективность или частичная эффективность применения данного средства была обусловлена тяжелой меноррагией (менструальная кровопотеря > ЗООг/л), появлением межменструальиых кровянистых выделений и выраженным увеличением матки (Mercorio F. и соавт.,2003).

Кроме того, существует представление о том, что возникновение меноррагии у данной категории больных связано с увеличение площади эндометрия и изменением его структуры (Buttram V.C. и соавт.,1981.). В итоге представленных исследований ангоры пришли к заключению о неэффективности использования JTPC при меноррапга, ассоциированной с миомой матки больших размеров (Mercorio F. и соавт.,2003). В нашей работе миома матки не превышала 6-7 недель беременности и, соответственно, наиболее тяжелые случаи меноррагии были зарегистрированы у пациенток с гиперплазией эндометрия.

Наряду с этим существует точка зрения некоторых исследователей относительно причин возникновения меноррагии у указанной категории больных, заключающаяся в том, что данное состояние обусловлено диффузной венозной эктазией и локальной выработкой вазоактивных факторов роста (Stewart A.S., Nowak R. А.,1996). Вышеописанный механизм нарушения венозного сброса, развивается по мере увеличения размеров миомы матки.

Таким образом, полученные нами результаты, а так же прогнозирование эффективности применения JTPC в категории пациенток с меноррагией, обусловленной миомой матки, находятся в прямой зависимости от исходных размеров матки, миоматозных узлов и, соответственно от отсутствия выраженных изменений кровоснабжения данных образований.

При применении JIPC пациентки предъявляли жалобы на появление периодических межменструальных кровянистых выделений. В начале использования данного средства, указанные жалобы были зарегистрированы у 40,1% женщин. В свою очередь к б месяцу применения межменструальные кровянистые выделения отмечали 20,4% пациенток и до 9 месяца данный побочный эффект сохранялся лишь у 2 больных (1,3%). В большинстве случаев наблюдались мажущие и скудные кровянистые выделения.

Тем не менее, и в случае появления межменструальных кровянистых выделений, тенденция к уменьшению суммарной кровопотери так же была очевидна.

Кроме того, у большинства женщин за период применения JIPC наблюдалась аменорея, которая к концу наблюдения была зарегистрирована у 38% обследованных женщин.

Согласно литературным данным, описанная динамика менструальной функции связана с уменьшением степени васкуляризации эндометрия, снижением уровня простагландинов и факторов фибринолнтаческой активности, наряду с торможением оролиферативных процессов в эндометрии и последующим развитием обратимой атрофии данной ткани (Critchley Н. и соавт.,1998.; Rutanen Е. и соавт.,1998; Pakarinen Р. и соавт., 1998; Silveiberg S. и соавт.,1986;).

Таким образом, посредством вышеописанного влияния высокой концентрации левоноргестрела на эндометрий реализуется терапевтический эффект ЛРС на эндометрий и, соответственно, менструальную функцию.

В этой связи особый интерес представляет частота сочетания миомы матки и патологии эндометрия, которая составила 23,5% в I группе и 19% в

Ш группы. При этом согласно данным гистологического исследования патология эндометрия была представлена железистой и железисто -кистозной гиперплазией, а так же железистыми и железисто- фиброзными полипами.

Следует отметить, что на фоне применения ЛРС, при регулярных обследованиях и динамическом ультразвуковом контроле ни у одной больной не было выявлено повторного возникновения данного заболевания.

Этот факт имеет особое значение для пациенток Ш группы, для которых применение ЛРС являлось единственной терапией после проведения гистероскопии и лечебно-диагностического выскабливания слизистой матки. Полученные нами данные согласуются с ранее опубликованными работами, посвященными успешному применению данного средства для лечения патологии эндометрия (Репко А. и соавт., 1987; ЗсаевеШ О. и со авт., 1988).

Наряду с этим, в процессе нашего исследования был выявлен терапевтический эффект ЛРС на первичную дисменорею. Кроме того, на фоне применения ЛРС отмечалось значительное улучшение общего состояния пациенток с предменструальным синдромом.

Полученные результаты находят свое подтверждение в ранее опубликованных исследованиях, отражающих высокую эффективность применения данного средства в категориях больных с ПМС и первичной дисменореей (Вагпп^оп 1.и соавт., 1997; ЬаЬгеептакл Р.и соавт.,1997; вгап Ь. и соавт.,1994).

В процессе нашей работы, при динамическом ультразвуковом исследовании проводилось определение размеров матки и миоматозных узлов с уточнением их локализации.

Согласно полученным данным, у пациенток во всех представленных группах миома матки имела межмышечную и межмышечно - субсерозную локализацию миоматозных узлов.

При анализе количественной характеристики узлов, наиболее часто были выявлены множественные узлы миомы матки. Среднее значение

количества узлов миомы матки в I группе составило 2,95±0,9, во П группе -1,2±0,4 и, соответственно, 2,37±0,9 - в III группе.

В начале нашего исследования была проведена оценка распределения миоматозных узлов по максимальному диаметру. В результате было выявлено, что данное значение укладывалось в диапазон от 1,9 до 3,2 см.

Основная масса максимальных узлов миомы матки была представлена диаметром, составляющим 1 - 2,5 см. При этом миоматозные узлы, диаметр которых превосходил 2,5 см, встречались исключительно в I группе. В свою очередь у пациенток П группы исходный диаметр узлов не превышал 1,9 см.

На фоне применения JIPC наблюдалось увеличение количества миоматозных узлов диаметром до 1,9 см и, соответственно уменьшение процента миоматозных узлов, диаметр которых превосходил 1,9 см.

Однако, ранее выявленные исключительно в I группе, миоматозные узлы, составляющие 2,6 - 3 см в диаметре, были подвержены менее выраженным изменениям. Так, изначально, узлы данного диаметра были зарегистрированы у 8 больных (9,4%) и к концу исследования наблюдались у 5 пациенток (5,9%).

Кроме того, в I группе отмечалось увеличение количества больных с диаметром максимального узла превышающего 3 см. Изначально миоматозные узлы соответствующего размера наблюдались только у 2 пациенток I группы (2,4%). В конце исследования узлы такого диаметра были зарегистрированы уже у 6 женщин (7,1%) указанной группы.

Таким образом, в I группе было выявлено 9 случаев рецидивов миомы.

Для уточнения данных, отражающих динамику изменений величины максимальных узлов, был проведен расчет среднего значения размера максимального узла миомы матки. Параметр рассчитывался на момент начала исследования и, в последующем, оценивался в соответствии с результатами динамического ультразвукового исследования, проведенного на фоне применения ЛРС.

Согласно начальным данным, среднее значение размера максимального узла миомы матки соответствовал 1,95±0,5 см в I группе, 1,34±0,2 во П группе и 1,71 ±0,3 см в Ш ipynne.

На фоне применения ЛРС было зарегистрировано достоверное при (Р < 0,001) уменьшение представленного показателя пропорционально времени применения ЛРС.

Данные, отражающие динамику изменения вышеописанного параметра на фоне применения ЛРС, отражены в таблице №1.

Таблица 1

Среднее значение размера максимального узла мяомы матки в исследуемых группах до применения в на фоне применения ЛРС.

Группы среднее значение шах узла миомы мапси, см.

до лечения на фоне применения ЛРС

3 мес. 6 мес. 9 мес. 12мес. 1,5 г. 2 г. >2 л.

I группа (п - 85) 1,95±0,5 * 1,87 ±0,5 * 1,72 ±0,5 * 1,61 ±0,5 * 1,49 ±0,5 * 1,45 ±0,5 * 1,52 ±0,8 * 1,6 ±0,8 *

П группа (п - 25) 1,34±0,2 * 1,29 ±0,2 * U ±0,2 • 1,1 ±0,2 • 1,1 ±0,1 * 1,03 ±0,09 * 1,03 ±0,09 • 1,03 ±0,09 *

Ш группа (п-42) 1,71±0,3 * 1,67 ±0,3 * 1,61 ±0,3 * 1,39 ±0,3 * 1,25 ±0,3 * 1,17 ±0,3 * 1,09 ±0,3 * 1,09 ±0,3 *

Р - Достоверность различий среднего значения размера максимального узла миомы матки в исследуемых группах до применения и на фоне применения ЛРС, *Р <0,001.

В ходе нашей работы отмечалось прогрессивное уменьшение среднего значения размера максимального узла в I группе до 1,б±0,8 см, во П группе до 1,03±0,09 см и, соответственно в Ш группе до 1,09±0,3 см.

В процессе исследования, было выявлено уменьшение данного параметра в I группе на 0,35 см (18%), во П группе на 0,31 см (23%) и в Ш группе на 0,62 см (36%).

Кроме того, расчет среднего значения максимального узла миомы матки проводился с учетом ранее представленных случаев рецидивов миомы матки. Этим фактом, по-нашему мнению, обусловлено некоторое увеличение описанного выше показателя с момента 2-х летнего использования ЛРС. При этом время окончания исследования у данных больных, соответствовало началу возникновения рецидива миомы матки.

На основании анализа среднего значения размера максимального узла миомы матки, а так же его диаметра, достоверно выявлено прогрессивное уменьшение изученных параметров, отражающих сокращение размеров миомы матки на фоне применения ЛРС в представленных группах.

Однако наиболее важным аспектом для выделения критериев, определяющих эффективность данного средства при лечении миомы матки, является, по нашему мнению, изучение порядка уменьшения узлов в зависимости от их исходных размеров.

В этой связи нами было проведено изучение зависимости степени уменьшения среднего значения размера максимального узла миомы матки от первоначального диаметра.

Исключение составили пациенки П группы, диаметр максимального миоматозного узла у которых, укладывался в пределы от 1 см до 1,9 см.

Анализ результатов проводился у больных I и Ш группы. В данном случае, сравнение этих двух групп мы считаем оправданным, в связи со сходностью полученных ранее результатов, по количественной оценке миоматозных узлов, а так же по распределению пациенток в зависимости от исходных размеров максимальных узлов миомы матки и их динамики на фоне применения ЛРС.

Данные, отражающие динамику изменений среднего значения размеров максимальных узлов в зависимости от первоначального диаметра на фоне применения данного средства, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Динамика изменения среднего значения максимального размера миоматозного узла в зависимости от диаметра на фоне применения ЛРС у пациенток с миомой матки.

Диаметр узла (см.) Среднее значение максимального узла, см

I группа III группа

К началу исследования К концу исследования К началу исследования К началу исследования

1-1,9 1,5±0,2 * 1,1±0,2 • 1,5±0Д * 1,04±0,2 *

2-2,5 2,1±0,2 * 1,7±0,9 * 2,16±0Д • 1,2±0,2 •

2,6-3,2 2,8±0,2 2,3±0,7 0 0

Р - достоверность различий среднего значения размера максимального узла миомы матки в зависимости от диаметра у больных I и Ш группы, до применения и на момент окончания исследования по использованию ЛРС, *Р<0,001.

Согласно показателям таблицы № 2 в I группе среднее значение максимального узла миомы матки, диаметр которого находился в пределах от 1 до 1,9 см, уменьшилось на 0,4 см (26%). Кроме того, наблюдалось уменьшение данного параметра на 0,4 см (19%) при диаметре узлов от 2 - 2,5 см, а так же, на 0,5 см (16,5%), в категории узлов с диаметром от 2,6 до 3,2 см.

В Ш группе среднее значение максимального узла уменьшилось на 0,46 см (31%) при диаметре миоматозного узла, соответствующего 1 - 1,9 см. Наряду с этим наблюдалось уменьшение данного значения на 0,96 см (44%), в группе пациенток с диаметром максимального узла, находящимся в пределах от 2 до 2,5 см.

В I группе при статистической обработке, полученных к концу исследования результатов, в соответствии с критериями I и Р < 0,001, наблюдалось достоверное уменьшение средних значений максимальных размеров миоматозных узлов при диаметре до 2,5 см.

В Ш группе, на основании показателей критериев I и Р < 0,001, так же было зарегистрировано достоверное уменьшение средних значений максимальных размеров миоматозных узлов представленного диаметра.

Однако в I группе, в соответствии с показателями критериев ( и Р. = 0,1, динамика изменений средних значений максимальных миоматозных узлов, диаметром от 2,6 см до 3,2 см, была недостоверна. Это, по всей вероятности, было связано с незначительным количеством наблюдений указанной категории.

Обращало на себя внимание различие процента уменьшения среднего значения размеров миоматозных узлов у пациенток I и Ш группы. Этот факт, по-нашему мнению, определяется расчетом указанного параметра с учетом данных, полученных при рецидотировании заболевания, наблюдающихся исключительно в I группе. Тем не менее, наибольший процент уменьшения размеров миоматозных узлов был пропорционален их наименьшему диаметру и прогрессивно сокращался по мере увеличения размеров узлов миомы матки.

Таким образом, достоверно доказано, что на фоне применения ЛРС для лечения миомы матки наиболее эффективное уменьшение максимальных миоматозных узлов наблюдается при диаметре до 2,5 см.

Подводя итог анализа диаметра и средних значений максимального размера миоматозных узлов, выявлено прогрессивное уменьшение миомы матки у 143 из 152 больных, представленных в настоящем исследовании.

Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении или стабилизации размеров миоматозных узлов у 76 пациентов I группы и всех больных II группы.

На основании вышесказанного эффективность применения ЛРС в качестве поддерживающего этапа комплексной терапии миомы матки составила 89,4% у пациенток, получивших на I этапе курс гормональной аблационной терапии. Эффективность применения ЛРС в структуре комплексной терапии миомы матки составила 100%, у пациентов ранее

перенесших консервативную миомэктомию в сочетании с аблационной гормональной терапией.

Полученные данные являются, по-нашему мнению, веским основанием для использования ЛРС при лечении миомы матки у представленных категорий больных, в особенности, принимая во внимание процент рецидивов, зарегистрированный после консервативной миомэктомии и применения аблационной гормональной терапии.

В Ш группе, состоящей из 42 пациенток с миомой матки, максимальные размеры которой изначально не превышали 6-7 недель беременности, а размеры миоматозных узлов варьировали от 1 до 2,5 см, уменьшение или стабилизация размеров миомы матки наблюдалась у всех больных.

Таким образом, эффективность применения ЛРС в качестве основной терапии миомы матки у пациентов Ш группы составила 100%.

Достоверное уменьшение на фоне использования данного средства размеров миоматозных улов, по-нашему мнению, определяет целесообразность применения ЛРС в указанной категории больных. В этой связи, использование ЛРС при миоме матки небольших размеров является эффективным методом терапии и достойной альтернативой современным консервативным методам лечения миомы матки.

Таким образом, в нашей работе эффективность применения ЛРС у больных миомой матки составила 94%.

Полученные в итоге нашего исследования успешные результаты складывались из целого ряда аспектов.

К наиболее важному, из которых, с нашей точки зрения, относится выбор метода лечения, применяемого на первом этапе. На основании многолетних исследований, проведенных на нашей кафедре к определяющим критериям для выбора метода лечения данного заболевания, относятся исходный размер узлов миомы матки, а также репродуктивные планы пациенток.

Наряду с этим, большое значение принадлежит комплексному подходу к лечению миомы матки. В этой связи, в нашей работе были разработаны алгоритмы комплексного лечения миомы матки с применением второго этапа, направленного на предупреждения повторного роста миомы матки. Для решения вопроса о целесообразности перехода к поддерживающему этапу основополагающими принципами, по-нашему мнению, являются исходный размер и эхографическая картина структуры миоматозных узлов. В

процессе нашего исследования, достоверно был выявлен оптимальный

_ ]

размер миоматозных узлов, при котором назначение ЛРС будет наиболее эффективным. Данное значение, находилось в пределах от 1 до 2,5 см.

Согласно ряду клинических исследований, изучающих воздействие гестагенов на миому матки, рост миомы матки в узлах больших размеров в значительной степени обусловлен нарастанием отека ткани миомы матки и прогрессированием в миоматозных узлах дегенеративно-дистрофических изменений на фоне прогестерона (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000).

При анализе представленных выше рецидивов миомы матки, обращал на себя внимание быстрый рост миоматозных узлов. Данные изменения в первую очередь были связаны с пролиферацией ткани миомы матки. Наряду с этим, не менее значимым являлось развитие венозного застоя и нарушение оттока, в последующем прогрессирующих в ответ на гестагеновое воздействие и, нашедших свое отражение в эхограф ической структуре представленных миоматозных узлов. г

В этой связи при решении вопроса о применении гестагенсодержащих средств, ведущее значение, по-нашему мнению, имеет однородность эхографической структуры и отсутствие признаков выраженного венозного застоя в миоме матки.

Таким образом, основными критериями, определяющими эффективность применения ЛРС при лечении миомы матки, а так же меноррагии, обусловленной данным заболеванием, являются исходные размеры матки, миоматозных узлов, а так же их локализация и структура.

Наряду с этим, отсутствие рецидивов патологии эндометрия, а также лечебный эффект на ПМС и первичную дисменорею, расширяют круг возможностей данного средства, одновременно сочетающего в себе высокий контрацептивный эффект и целый ряд терапевтических возможностей.

Выводы

1. Эффективность лечения миомы матки находится в прямой зависимости от комплексного подхода. При лечении данного заболевания целесообразно использовать принцип поэтапного лечения, с применением алгоритмов комплексной терапии, содержащих в своей структуре второй этап, направленный на предупреждение рецидивирования заболевания.

2. Формирование алгоритма лечения миомы матки целесообразно проводить индивидуально, с учетом возраста и репродуктивных планов пациенток, а так же на основании размеров миомы матки и миоматозных узлов. Решение вопроса о возможности перехода ко второму этапу комплексного лечения находится в непосредственной зависимости от размеров матки, а так же локализации, размера и структуры миоматозных узлов.

3. Левоноргестрел-релизинг систему целесообразно использовать в качестве второго этапа комплексного лечения данного заболевания, а так же в качестве основной терапии миомы матки небольших размеров. Применение данного средства наиболее эффективно при миоме матки, не превышающей 6 - 7 недель беременности, с единичными или множественными миоматозными узлами в диаметре до 2,5 см, межмышечной и межмышечно - субсерозной локализации.

4. Использование ЛРС на втором этапе комплексного лечения миомы матки после проведение курса гормональной абляционной терапии, а также консервативной миомэктомии приводит к уменьшению или стабилизации размеров миоматозных узлов, обеспечивая профилактику повторного роста миомы матки.

Эффективность ЛРС в группе пациенток после гормональной аблационной терапии составила 89,4 %.

Эффективность применения ЛРС в категории больных, перенесших консервативную миомэктомию в сочетании с гормональной аблационной терапией, составила 100%.

Эффективность использования ЛРС в качестве основного лечения миомы матки небольших размеров, заключающаяся в стабилизации или уменьшении ее размеров в течение трех лет, составила 100%.

5. Применение ЛРС у больных миомой матки приводит к уменьшению суммарной менструальной кровопотери. Данное средство обладает высоким

контрацептивным и лечебным эффектом у пациенток с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрий, первичной дисменореей, а также ПМС.

6. Отсутствие системных побочных эффектов на фоне применения ЛРС, а также протекторное действие левоноргестрела на эндометрий обусловливает целесообразность применения данного средства и в категории пациентов старше 45 лет.

7. Введение ЛРС в арсенал современных методов лечения миомы матки позволяет повысить эффективность лечения данного заболевания.

Практические рекомендация

1. Выбор метода лечения миомы матки непосредственно зависит от возраста, г репродуктивных планов, размеров матки, а также размеров, структуры и локализации миоматозных узлов.

2. По окончании курса аблационной гормональной терапии или проведения консервативной миомэктомии целесообразно перейти ко второму этапу комплексной терапии миомы матки.

целесообразность применения ЛРС обусловлена отсутствием системных побочных эффектов, а так же протекторным действием левоноргестрела на эндометрий.

4. Основополагающими критериями, определяющими эффективность ЛРС в качестве второго этапа комплексной терапии миомы матки, являются:

- рекомендованный максимальный размер миомы матки -7 недель беременности

- рекомендованный максимальный размер миоматозных узлов - 2,5см

- межмышечная и межмышечно - субсерозная локализация узлов

- отсутствие эхографических признаков венозного застоя и отека тканей в узлах миомы матки

5. При условии соответствия миомы матки вышеуказанным параметрам у пациенток, не получавших предварительного лечения, целесообразно применение ЛРС в качестве самостоятельной терапии.

Список опубликованных работ

1. Тихомиров А.Л., Залеева Е.В. Применение левоноргестрел -релизинг системы в лечении миомы матки // Материалы 4-го Российского Конгресса « Мать и дитя». М.: «МИК»., 2002. - С. 395.

2. Тихомиров А.Л., Залеева Е.В. Левоноргестрел - релизинг система в комплексном консервативном лечении миомы матки // Гинекология. - 2002. -x.4-ife4.-C 32-34.

3. Тихомиров А.Л., Залеева Е.В. Роль левоноргестрел - релизинг системы в комплексном лечении миомы матки. // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. - 2005. - т.13. - С.183-195.

4. Тихомиров А.Л., Залеева Е.В. Применение левоноргестрел -релизинг системы в комплексном лечении миомы матки // Гинекология. -2005.-т.7-№1.-С. 63-65.

5. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г., Лубиии Д.М., Залеева Е.В. Юдаев Алгоритм комплексного консервативного лечения миомы матки // Журнал Российской ассоциации акушеров и гинекологов «АиГ Инфо». - 2002. - №4 -С. 24-27.

6. Тускаев К.С., Болдырева О.В., Залеева Е.В. Психосоматический статус у больных миомой матки // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. -2000. -т.4. -С.146-151.

Í i

i 1 i

i i

I *

РНБ Русский фонд

2006-4 12268

Заказ №784. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Паляха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.nl

Оглавление диссертации Залеева, Екатерина Викторовна :: 2005 :: Москва

Список сокращений

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Патогенез миомы матки.

1.2 Современное лечение миомы матки.

1.3 Терапевтические возможности левоноргестрел - релизинг системы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования.

2.2. Характеристика используемого средства.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1 Клинико-лабораторная характеристика больных.

3.2 Результаты собственных исследований по оценке эффективности и приемлемости левоноргестрел - релизинг системы при лечении миомы матки.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Залеева, Екатерина Викторовна, автореферат

Миома матки до настоящего времени занимает ведущее место среди гинекологических заболеваний. Частота встречаемости данного заболевания достигает 30% у пациенток старше 35 лет (186), а по данным аутопсии составляет около 50 % (189).

Миома небольших размеров, как правило, протекает бессимптомно. Однако при прогрессировании заболевания отмечается появление целого ряда патологических признаков. Изменение менструальной функции, нарушение репродуктивной функции, появление болевого синдрома, а также симптомов сдавления органов малого таза - наиболее характерны для миомы матки.

Изменение характера менструаций по типу меноррагии, как правило, является типичной жалобой для данной категории больных. Подобное нарушение менструальной функции обусловливает появление дискомфорта, беспокойства, снижение качества жизни и нередко приводит к развитию железодефицитной анемии в группе больных с миомой матки.

Выраженная меноррагия наряду с другими симптомами данного заболевания зачастую являются основаниями для проведения гистерэктомии в категории пациенток с миомой матки.

Однако в последние годы все большее количество женщин отказывается от проведения радикального хирургического вмешательства, в особенности пациентки, нуждающиеся в сохранении репродуктивного потенциала.

В этой связи, многочисленные исследования последних лет направлены на изучение эффективности различных органосохраняющих консервативных и хирургических методов лечения миомы матки.

На современном этапе наибольшее значение в структуре хирургического лечения данного заболевания приобретает консервативная миомэкто-мия (7,22,55,80). Однако процент рецидива после данной реконструктивнопластической операции остается высоким. По мнению большинства авторов, этот показатель после проведения консервативной миомэктомии варьирует от 2,6% до 44%, что вызывает необходимость повторного хирургического лечения у 1,3% - 27% больных (5,7,16,48,54).

В свою очередь на первый план консервативной патогенетической терапии выходят препараты, основным механизмом действия которых, является создание состояния длительной гормональной аблации.

На современном этапе для лечения миомы матки широко применяются агонисты гонадотропин - релизинг гормона (а-ГнРГ) (7,9,16,22,70,71,96). Стойкое ингибирующее воздействие длительно применяемых агонистов на гипофизарно-яичниковую систему, позволило использовать данную группу препаратов для лечения гормонозависимых заболеваний. Опыт применения а-ГнРГ показывает, что через шесть месяцев использования данной группы препаратов, как правило, наблюдается уменьшение объема матки и миома-тозных узлов в среднем до 50% (38,70,76,113). При этом уменьшение отдельных миоматозных узлов варьирует от 0% до 100%, по данным различных авторов (56,67).

В процессе применения а-ГнРГ наблюдается развитие целого ряда побочных эффектов, характерных для климактерического синдрома и обусловленных длительным гипоэстрогенным состоянием (74). Наибольшую опасность, без сомнения, представляет снижение минеральной плотности костной ткани (109). Интенсивность данных проявлений зависит от срока применения препарата. Кроме того, назначение а-ГнРГ для лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста ведет к возвращению исходных размеров миомы через 3-12 месяцев после окончания медикаментозного лечения (5,34,64,126,171).

В настоящее время для лечения миомы матки с успехом применяется производное 19-норэтистерона — гестринон. Данный препарат обладает выраженной антигонадотропной активностью и способностью блокировать рецепторы эстрогенов и прогестерона. Согласно данным ранее опубликованных результатов исследований, было выявлено, что при применении ге-стринона наблюдались торможение роста миомы матки, частичная регрессия миоматозных узлов, стойкая аменорея и повышение уровня гемоглобина (47).

На основании сказанного выше, основными результатами применения данных препаратов является уменьшение тяжести клинических симптомов данного заболевания и/или размеров миомы матки. Полного излечения миомы матки, как правило, достичь не удается.

Таким образом, высокий процент рецидива после различных консервативных и органосохраняющих хирургических методов лечения обусловливает необходимость разработки второго этапа, направленного на предупреждение возможных рецидивов.

В этой связи актуальным представляется создание алгоритмов комплексного лечения миомы матки, направленных на повышение эффективности современных методов лечения данного заболевания.

Одним из возможных путей решения является определение структуры комплексной консервативной терапии миомы матки с включением препарата, угнетающего патогенетические механизмы и обеспечивающего стойкий стабилизационный эффект пролонгированного действия. Наряду с этим, актуальным представляется решение вопроса о выборе метода лечения пациенток с миомой матки небольших размеров.

Для достижения поставленных задач, в настоящем исследовании, было предложено использовать высокоэффективное контрацептивное средство - левоноргестрел-релизинг систему (ЛРС).

ЛРС представляет собой Т - образный контрацептив, содержащий ле-воноргестрел, ежедневно поступающий в количестве 20 мкг и сохраняющийся на этом уровне в течение 5 лет.

Цель исследования

Повышение эффективности современных методов лечения больных миомой матки.

Задачи исследования

1. Разработать алгоритмы комплексного лечения миомы матки с применением второго этапа лечения.

2. Разработать показания для применения второго этапа комплексной терапии миомы матки с использованием ЛРС.

4. Разработать показания для применения ЛРС в качестве основной терапии миомы матки.

5. Изучить динамику изменения миомы матки на фоне ЛРС.

6. Сравнить результаты применения ЛРС в изучаемых группах больных.

7. Оценить эффективность применения ЛРС при лечении миомы матки.

Научная новизна

Впервые предложено использование ЛРС в структуре комплексного лечения миомы матки.

Проведен анализ эффективности внутриматочной гормональной релизинг — системы при лечении данной категории больных.

Практическая значимость

Определены показания для применения ЛРС в качестве основного лечения миомы матки.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику гинекологического отделения НУЗ ЦКБ МПС №1 ОАО «РЖД» и в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФПДО МГМСУ и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Полнота опубликования в печати

Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в автореферате и в 6 опубликованных работах соискателя.

Заключение диссертационного исследования на тему "Применение внутриматочной гормональной релизинг-системы в комплексном лечении миомы матки"

выводы

3. Левоноргестрел-релизинг систему целесообразно использовать в качестве второго этапа комплексного лечения данного заболевания, а так же в качестве основной терапии миомы матки небольших размеров. Применение данного средства наиболее эффективно при миоме матки, не превышающей 6-7 недель беременности, с единичными или множественными миоматозными узлами в диаметре до 2,5 см, межмышечной и межмышечно - субсерозной локализации.

4. Использование ЛРС на втором этапе комплексного лечения миомы матки после проведение курса гормональной аблационной терапии, а также консервативной миомэктомии приводит к уменьшению или стабилизации размеров миоматозных узлов, обеспечивая профилактику повторного роста миомы матки.

4.1 Эффективность ЛРС в группе пациенток после гормональной аблационной терапии составила 89,4 %.

4.2 Эффективность применения ЛРС в категории больных, перенесших консервативную миомэктомию в сочетании с гормональной аблационной терапией, составила 100%.

4.3 Эффективность использования ЛРС в качестве основного лечения миомы матки небольших размеров, заключающаяся в стабилизации или уменьшении ее размеров в течение трех лет, составила 100%.

5. Применение ЛРС у больных миомой матки приводит к уменьшению суммарной менструальной кровопотери. Данное средство обладает высоким контрацептивным и лечебным эффектом у пациенток с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия, первичной дисменореей, а также ПМС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор метода лечения миомы матки непосредственно зависит от возраста, репродуктивных планов, размеров матки, а также размеров, структуры и локализации миоматозных узлов.

2. По окончании курса аблационной гормональной терапии или проведения консервартивной миомэктомии целесообразно перейти ко второму этапу комплексной терапии миомы матки.

3. На втором этапе рекомендуется использование ЛРС, которая обеспечивает длительное угнетение роста миомы матки на фоне сохранения репродуктивного потенциала. В возрастной группе больных старше 45 лет целесообразность применения ЛРС обусловлена отсутствием системных побочных эффектов, а так же протекторным действием ле-воноргестрела на эндометрий.

- рекомендованный максимальный размер миомы матки — 7 недель беременности

- рекомендованный максимальный размер миоматозных узлов - 2,5 см межмышечная и межмышечно-субсерозная локализация узлов отсутствие эхографических признаков венозного застоя и отека тканей в узлах миомы матки

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Залеева, Екатерина Викторовна

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы. М., Медицина., 1998. - С. 326.

2. Айламазян Э.К., Сельков С.А., Ярмолинская М.И. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза // Новости фармакотерапии. 1997;- т. 3. - № 4. - С.93-97.

3. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. М., Медицина., 1990.-С. 240.

4. Баскаков В.П. Медикаментозное лечение эндометриоза // Вестник Рос. ассоц. акуш.-гинекол. 2000. - №3. - С. 121-122.

5. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л, Г. Руководство по неоперативной гинекологии. М., Медицина., 1995. - С. 541.

6. Васильченко Н.П., Фириченко В.М. Лечение больных миомой матки и его эффективность // Акуш. и гин. 1990.- №2. - С. 7-10.

7. Вихляева Е.М. О стратегии и тактике ведения больных с миомой матки // Вестник Росс.ассоц.акуш-гинекол. 1997. - № 3. - С.21-23.

8. Вихляева Е.М. Фармакология репродуктивной системы женщины: клиническое применение агонистов и антагонистов половых гормонов в гинекологической практике // Materia medica. 1994. - № 4. - С. 5-21.

9. Вихляева Е.М. Агонисты гонадолиберина: теория и практика // Материалы международного симпозиума 24 ноября 1993 г. М. - 1994. - С. 1215.

10. Волков Н.И. Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе // Автореф. дис. докт. мед. наук. М. - 1996. - С. 27.

11. Герасимович Г.И., Шилко О.М., Михнюк Д.М. Репродуктивная функция у женщин с миомой матки // Вопросы охраны материнства и детства. 1987. - № 6. - С. 72.

12. Давыдов А.И. Стрижаков А.Н. Современные аспекты патогенеза гени-тального эндометриоза // Акуш. и гинекол. -1997. № 2. - С. 44-47.

13. Зудикова С.И. Роль иммунного фактора в патогенезе миомы матки // Акуш. и гинекол. 1988. - № 5. - С. 11-13.

14. Кулаков В.И., Селезнева Н.Д., Краснопольский В.И. Оперативная гинекология. М., Медицина. - 1991.

15. Кулаков В.И., Гаспаров A.C., Волков Н.И. Агонисты гонадолиберина: теория и практика // Материалы международного симпозиума 24 ноября 1993 г. М. - 1994. - С.62- 65.

16. Кулаков В.И., Овсянникова Т.В., Шилова М.Н., Волков Н.И. Восстановление репродуктивной функции после комбинированного лечения с использованием золадекса у больных с бесплодием и миомой матки // Пробл. репр. 1997. -N3. - С. 34-37.

17. Лапик Т.Н. Внутриматочная контрацепция: роль клинических, иммунологических и микробиологических факторов в прогнозе осложнений // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 1994. - С. 24.

18. Мануйлова И. А. Современные контрацептивные средства.-М., Медицина 1993. С. 127.

19. Мануйлова И.А., Дубницкая Л.В. Сравнительное изучение приемлемости инертных и медьсодержащих внутриматочных контрацептивных средств // Акушерство и гинекология. 1998. - №11.- С. 47-50.

20. Побединский Н.М., Балуцкая О.И., Омельяненко А.И.,Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акуш. и гин. 2000 - С. 5-7.

21. Прилепская В.Н. Внутриматочная контрацепция М.: МедПресс. 2000.-С. 190.

22. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) СПб.: "ЭЛБИ-СПб". - 2000. - С. 90-139.

23. Сидорова И.С. Миома матки и беременность.- М., Медицина., 1987.

24. Сидорова И.С., Алексеев М.П., Андикян С.И., Торганова И.Г. О возможных причинах нарушения репродуктивной системы у больных миомой матки // Агонисты гонадолиберина: теория и практика. Сб. научныхтрудов. М., - 1994. - С. 55-61.

25. Сметник В.П. Фармакотерапия генитального эндометриоза // Consilium medicum. 2002. - № 4. - С. 8-12.

26. Сметник В.П., Кушлинский Н.Е., Чернуха Г.Е., Герштейн Е.С. Рецепторы эпидермального фактора роста при аденоматозной гиперплазии эндометрия и влияние терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона // Акушерство и гинекология. — 1999. -№ 3. С. 43-47.

27. Тихомиров A.JI. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины М., - 1998. - № 2. — С. 259-274.

28. Тихомиров A.JI. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и лечения миомы матки // Дисс. док. мед. наук. М., -1998.- С.203.

29. Andersson J.K., Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of menorrhagia // Br. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 97. - P. 690-694.

30. Andersson J.K. Intrauterine release of levonergestrel. A contraceptive and therapeutical system // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -1994. Vol. 74. - P. 236237.

31. Barrington J., Leary A.O., Bowen-Simpkins P. Management of refractory premenstrual syndrome using subcutaneous oestradiol implant and levonorgestrel-releasing intrauterine system // J.Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.17. - № 4. -P.416-417.

32. Barrington J., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia // Brit. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.104. -№50. -P. 614-616.

33. Braga J.,Tome A., Oliveira C., Ricardo С., Cjncalves J., MadureiraA., Sobral A., Pereira F. Uterine fibroids, GnRH agonist and vaginal hysterectomy // Arguivos de Medicine. 1993. - Vol.7. - P. 15-17.

34. Brandon D.D., Bethea C.L., Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., Harrington M.S., et al. Progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein are over expressed in human uterine leiomyomas // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol.169. — P. 78-85

35. Brandon D.D., Erickson Т.Е., Keenan E.J., Strawn E.Y., Novy M.J., Burry K.A., et al. Estrogen receptor gene expression in human uterine leiomyoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80. - P. 1876-1881.

36. British National Formulary. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. London 2002 Mar. Vol. 43. - P. 475-476.

37. Brockmans F.J. Агонисты ГнРГ и лейомиома матки // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М.: « МедПресс». - 1997. — С. 7-33.

38. Broekmans F.J., Hompes P.G.A. GnRH agonists and uterine leiomyomas -from basics to clinics. Proceedings of the first Ferring. // ESHRE symposium on GnRH analogues. 1993. - P. 4 -10.

39. Buchen H., Villard-Mackintosh L., Vessey M. et al. Epidemiology of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1990 - Vol. 97. - P. 780-788.

40. Buttram V.C., Reiter R.C. Uterine leiomyoma: etiology, symptomatology, and management//Fértil. Steril. 1981. - Vol.36. - P. 433-445.

41. Casslen B., Urano S., Ny T. Progesterone regulation of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) antigen and mRNA levels in human endometrial stromal cells // Thromb. Res. 1992. - Vol.66. - P. 75-87.

42. Chi I. An evaluation of the levonorgestrel-releasing IUD: its advantages and disadvantages when compared to the copper-releasing IUDs // Contraception. -1991. Vol. 44. - P. 573-588.

43. Chrapusta S., Sienski W., Konopka B., Szarborski J., Paszko Z. Estrogen and progestin receptor levels in uterine leiomyoma: relation to tumor histology and the phase of menstrual cycle // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1990. - Vol. - 11. — P. 381-387.

44. Cole S., Billewicz W., Thomson A. Sources of variation in the menstrual blood loss // J. Obstet. Gynaecol. Br. 1971 - Vol.78. - P. 933-939.

45. Coleman M., McCowan L., Farquhar C. The levonorgestrel-releasing intrauterine device: a wider role than contraception// Aust. NZ. J. Ob-stet.Gynaecol. 1997. -Vol. 37. -№ 2. - P. 195-201.

46. Coutinho E.M. Treatment of large fibroids with high doses of gestrinone // Gynecol. Obstet. Invest. 1990. - Vol. 30. - № 1. - P. 44-47.

47. Cramer S.F., Patel D. The frequency of uterine leiomyomas // Am. J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 94. - P. 435-438.

48. Critchley H., Wang H., Jones R. et al. Morphological and functional of endometrial decidualization following long-term intrauterine levonorgestrel delivery //Hum. Reprod. 1998. - Vol.13. - № 50. - P. 1218-1224.

49. Crosignani P., Vercellini P., Mosconi P. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus Hysteroscopic endometrial resection in the treatment of dysfunctional uterine bleeding // Obstet. Gynec. 1997. - Vol. 90. - P. 257- 263.

50. De-Leo V., La-Marca A., Morgante G. Short-term treatment of uterine fibro-myomas with danazol // Gynecol-Obstet-Invest. 1999. - Vol.47. - № 4. -P.258-262.

51. Diaz J., Faundes A., Diaz M., Marchi N. Evaluation of the clinical performance of a levonorgestrel-releasing IUD, up to seven years of use, in Campinas //Contraception. -1993. Vol. 47. - P.169-175.

52. Donnez J., Nisolle M., Clerckx F., et al. Advanced endoscopic techniques used in dysfunctional bleeding, fibroids and endometriosis, and the role of gonadotropin -releasing hormone agonist treatment // Br. J. Obstet. Gynecol. -1994.-Vol. 101.-P. 2-9.

53. Dubuisson J.B, Lecuru F., Foulton H. et al. Myomectomi by laparoscopi: a preliminary report of 43 cases // Fértil. Steril. 1991. - Vol. 56. - P.827 - 830.

54. Dubuisson J.B., Chapron C., Fauconnier A Laparoscopic myomectomy fertility results et al. // Acad. Sei. 2001. - Vol. 943. - P.269-275.

55. Fadini R., Irato S., Melis G.B., Polati F., Sismondi P., Montemagno U., Mon-tanino G. A randomised study of three months adiyvant "Zoladex" versus immediate surgery in the treatment of uterine myoma // Gynecol. Endocrinol. 1992.- Vol. 6. P. 6.

56. Falsetti L., Mazzani M.D., Rubessa S., Ruggeri C. Presurgical treatment of uterine fibroids by using gonadotropin releasing hormone agonists. // Europ. Fértil. 1992. - Vol. 23. - P. 29-32.

57. Farley T.M.M., Rosenberg M., Rowe P.J. et al. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective // Lancet. 1992. - Vol. 339.- P.785-788.

58. Faundes A., Alvarez F., Brach V. et al. The role of the levonorgestrel intrauterine device in the prevention and treatment of iron deficiency anaemi during fertility regulation // Int. J. Gynecol. Obstet. 1988. - Vol. 26. - P. 429-433.

59. Faundes A., Alvarez F., Diaz J. A Latin American experience with levonorgestrel IUD // Ann. Med. -1993. № 25. -P. 149-153.

60. Fayed Y.M., Tsibris J.C.M., et al. Human leiomyoma cells: binding and growth responses toepidermal growth factor, platelet-derived growth factor and insulin // Lab. Invest. 1989. - Vol. 60. - P.30-37.

61. Fedele L., Bianchi S., Raffaelli R., Portuese A., Dorta M. Treatment of ade-nomyosis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device // Fértil. Steril. 1997. - Vol.68. - P.426-429.

62. Fedele L., Bianchi S., Zanconato G., Portuese A., Raffaelli R. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of rectovaginal endometriosis // Fértil. Steril. 2001. - Vol.75. - P.485-488.

63. Fedele L., Vergellini P., Bianchi S., Brioschi D., Dorta M. Treatment with GnRH agonists before myomectomy and the risk of short-term myoma reccur-ence // Brit. J. Obst. Gyn. 1990. - Vol. 97. - № 5. - P.393-396.

64. Felberbaum R.E., Germer U., Ludwig M., Riethmuller-Winzen H., Heise S. Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotro-phin releasing hormone antagonist Cetrorelix // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. -№ 6. -P. 1660-1668.

65. Felberbaum R.E., Ludwig M., Diedrich K. Clinical application of GnRG-antagonists // Mol-Cell-Endocrinol. 2000. - Vol.166. - № 1.- P.9-14.

66. Fogelman I. Gonadotropin-releasing hormone agonists and the skeleton // Fértil. Steril. 1992. - Vol. 57. - P.715-724.

67. Fong Y.F., Singh K. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine myomas in a renal transplant patient // Contraception. — 1999. -Vol.60.-№1.-P.51-53.

68. Fong Y.F, Singh K. Medical treatment of a grossly enlarged adenomyotic uterus with the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Contraception.1999.-Vol.60. №3.- P.173-175.

69. Friedman A.J. Treatment of uterine myomas with GnRG agonists // Sem. Re-prod. Endocrinol. -1993. -№11.- P.154-161.

70. Friedman A.J., Daly M., Juneau Norcrooss V., Rein M.S. Predictors of uterine volume reduction in women with myomas treated with a gonadotropin releasing hormone agonist // Fertil. Steril. - 1992. - Vol.58. - P.413-415.

71. Gardner R.L., Shaw R.W. GnRH agonists and blood loss at sugaiy // Advances in Reproductive Endocrinology. 1992. - Vol. 4. - P.123-134.

72. Golan А. Аналоги ГнРГ в терапии фибромы матки // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. М., - « МедПресс», 1997. - С 39 - 49.

73. Gutmann J.N., Thornton K.L., Diamond М.Р., Carcangiu M.L. Evaluation of leuprolide acetate treatment on histopathology of uterine myomata // Fertil. Steril. 1994 - Vol. 61. - P. 622- 626.

74. Hallberg L., Hogdhal A.M, Nilsson L., Rybo G. Menstrual blood loss: a population //Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1986. - Vol.45. - P.320-351.

75. Hasson H.M., Rotman C, RanaN., et al. Laparoscopic myomectomy // Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 80. - P. 884-888.

76. Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone // Clin-Pharmacokinet. 1997. - Vol.33. - № 1. - P.7-17.

77. Howe S.R., Pass H.I., Ethier S.P., Matthews W.J., Walker C. Presence of an insulin-like growth factor I autocrine loop predicts uterine fibroid responsiveness to tamoxifen // Cancer. Res. 1996. - Vol.56. - P. 4049-4055.

78. Huet-Hudson Y.M., Chakraborty C., Suzaki Y., Andrews G.K., Dey S.K. Estrogen regulates synthesis of epidermal growth factor in mouse uterine epithelial cells // Mol. Endocrinol. 1990. - Vol.4. -P.510-523.

79. Hughes E., Fedorkow D., Collins J., et al Ovulation suppression for endometriosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - Vol.2. - P.78-84.

80. Ikomi A., Singer A. Protective effect of depot-medroxyprogesterone on surgically treated uterine leiomyomas: a multicentre case-control study // Br. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol.104. - № 3. - P.385-386.

81. Irvine G.A., Campbell-Brown M.B., Lumsden M.A., et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. - Vol. 105. - № 6. - P.592-598

82. Irwin J.C., Utian W.H., Eckert R.L. Sex steroids and growth factors differentially regulate the growth and differentiation of cultured human endometrial stromal cells //Endocrinology. 1991. - Vol.129. - P. 2385-2392.

83. Jonsson B., Landgren B.M., Eneroth P. Effects of various IUDs on the composition of cervical mucus // Contraception.- 1991. Vol. 43. - P. 447-458.

84. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing IUD: review article // Br. J. Fam. Plan. -1993. -Vol. 19. P. 221-224.

85. Jung Y., Miura M., Yuan J. Suppression of interleukin-1 beta-converting enzyme-mediated cell death by insulin-like growth factor // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271.-P. 5112-5117.

86. Katzenellenbogen B.S., Norman M.J. Multihormonal regulation of the progesterone receptor in MCF-7 human breast cancer cells: interrelationships among insulin/insulin-like growth factor-1, serum, and estrogen // Endocrinology. -1990.-Vol.126. P.891-898.

87. Kawaguchi K., Fujii S., Konishi L. et al. Ullrastructural study of smooth muscle cdK from uterine leiomyoma and myometrium under the influence of sex steroids. Gynecol.Oncol. 1985. - Vol. 21. - P.32-41.

88. Kettel L., Vurphy A., Morales A., Yen S. Clinical efficacy of the antipro-gesterone RU 486 in the treatment of endometriosis and uterine fibroids // Hum. Reprod. 1994. - Vol. 9. - № 1. - P. 116-120.

89. Kittleson N., Istre O. A randomized study comparing Levonorgeslrel inlrau-terine system (LNG IUS) and transcervical resection of endometrium (TCRE) in the treatment of menorrhagia: preliminary results // Gynecol. Endocrinol. -1998.- Vol. 7. P.61-65.

90. Kuhlmann M., Gartner A., Schindler E.M. et al. Uterine leiomyomata and sterility: therapy with gonadotropin-releasing hormone agonists and leiomyomec-tomy // Gynaecol. Endocrinol. 1997. -Vol. 11. - № 3. - P. 169-175.

91. Kurachi O., Matsuo H., Samoto T., Maruo T. Tumor necrosis factor-a expression in human uterine leiomyoma and its down-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 2275-2280.

92. Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Puolakka J., et al. Open randomized study of use of levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy // B.M.J. 1998. - Vol. 316. - P. 1122-1126.

93. Lahteenmaki P., Bardin C.W., Elomaa K., Haukkamaa M. et al. Selection and performance of the levonorgestrel-releasing intrauterine system // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1997. -Vol. 76. -P. 73-78.

94. Larsen S., Hansen M.K., Jacobsen J.C. et al. Comparison between two IUDs: Progestasert and Cu T 200 // Contracept. Delivery. Syst. 1981. - Vol. 2. - P. 281-286.

95. Leone M., Venturini P.L., Valenzano-Menada M., Cucuccio S., Desantanna A., Messeni-Leone M., De-Cecco L. Growth factor and uterine fibroids // Gynecol. Endocrinol. 1992. - Vol. 6. - P. 58.

96. Lu S.M. Effect of levonorgestrel intrauterine device on human endometrial estrogen and progesterone receptors // Chung Hua Fu Chan Ко Tsa Chih 1991. - Vol. 26. - № 5. - P. 293-294.

97. Lumbiganon P., Rugpao S., Phandhu-fung S., et al. Protective effect of depo-medroxyprogesterone on surgically treated uterine leiomyomas // J. Obstet. Gynaecol. 1996. - Vol. 103 - P.909-914.

98. Lumsden M.A., Wallace E.M. Clinical presentation of uterine fibroids // Baillieres. Clin. Obstet. Gynecol. 1998 - Vol.12. - №2. - P. 177-95.

99. Lumsden M.A., West C.P., Thomas E. Treatment with the gonadotrophin releasing hormone agonist goserelin before hysterectomy for uterine fibroids // Brit. J. Obstet. Gyn. - 1994 - Vol.101. - P. 438-442.

100. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing IUD: review article // Br. J. Fam. Plan. -1993. -Vol. 19. -P. 221-224.

101. Luukkainen Т., Allonen H., Hauddamaa M. et al. Five years experience with levonorgestrel-releasing devices // Contraception. — 1986 Vol. 3 - № 33. - P.139-148.

102. Mahajan D.K., London S.N. Mifepristone (RU 486): a review // Fertil. Steril. 1997 - Vol. - 68. - №6. - P. 967-76.

103. Maheux R. Агонист ГнРГ: альтернатива хирургическому лечению? // Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. — М., — « МедПресс», 1997. — С. 59.

104. Marcelina P., Derek L. Insulin-like growth factor-1 inhibition of apoptosis is associated with increased expression of the bcl-xL gene product // Endocrinology. 1997.-Vol.138. - P.1355 - 1358.

105. Market Opinioned Research International (MORI). MORI Women's Health in 1990 (research study conducted on behalf of Parke-Davis Research Laboratories London, England) // MORI 1990.

106. Maruo T., Matsuo H., Samoto T., Shimomura J., Kurachi O., Gao Z., Wang J., Spitz I.M., Johansson E. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis // Steroids. 2000. - Vol. 65. - № 10. - P. 585- 592.

107. Matsuo H., Maruo T., Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82. - P.293-299.

108. Matsuo H., Maruo T., Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82. - P.293-299.

109. Matthews C.C., Feldman E.L. Insulin-like growth factor I rescues SH-SY 5Y human neuroblastoma cells from hyper osmotic induced programmed cell death// J. Cell. Physiol. 1996. - Vol.166. - P.323-331.

110. Mercorio F., Simone R., Spiezio Sardo A., Cerrota G., Bifulco G.,Vanacore F., Nappi C. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia //Contraception. -2003. Vol. 67. - P. 277-280

111. Momoeda M. Strategy of treatment for infertile women with endometriosis //Nippon Rinsho 2001. - Vol.59, № 1. -P. 172-176.

112. Murphy L.G., Murphy L.C., Friesen H.G. Estrogen induces insulin-like growth factor-1 expression in the rat uterus // Mol. Endocrinol. 1987. - Vol. 1. — P.445-450.

113. Murphy L.J, Ghahary A. Uterine insulin-like growth factor-1: regulation of expression and its role in estrogen-induced uterine proliferation // Endocr. Rev. 1990. - Vol.11. -P.443-453.

114. Murphy N.J., Wallace D.L. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist therapy for reduction of leiomyoma volume // Gynecol. Oncol. — 1993. -Vol.49. №2. - P.266-267.

115. Nath Roy S., Bhattacharya S. Benefits and Risks of Pharmacological Agents Used for the Treatment of Menorrhagia // Drug. Safety. — 2004. Vol. 27. - № 2.

116. Nelson K.G., Takahashi T., Lee D.C., Luetteke N.C., Mclachlan A. Transforming growth factor is a potential mediator of estrogen action in the mouse uterus // Endocrinology . 1992. - Vol.131. - P. 1657-1664.

117. Newton J., Harper M., Chan K. Immediate post-placental insertion of intrauterine contraceptive devices // Lancet. — 1977. Vol. 2. - P.272.

118. Nilsson C., Pertti L., Lahteenmaki A. et al. Ovarian function in amenor-rheic and menstruating users of a levonorgestrel-releasing device // Fertil. Steril. 1984. - Vol.41. - P.52-55.

119. Nilsson C.G., Haukkamaa M., Vierola H., Luukkainen T. Tissue contraceptions of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD // Clin. Endocrinol. -1982. Vol. 17. - P.529-536.

120. Nowak R.A. Fibroids: pathophysiology and current medical treatment // Bailliere's. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.13. - №. 2. -P.223-238.

121. Nowak R.A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas: targeting growth factors and their receptors // Environ. Health. Perspect. 2000. - Vol. 108. -P.849-53.

122. Pakarinen P., Lahteenmaki P., Lehtonen E., Reima I. The ultra structure of human endometrium is altered by administration of intrauterine levonorgestrel // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13. - № 7. - P.1846-1853.

123. Parrizas M., Saltiel A.R., Leroith D. Insulin-like growth factor-1 inhibitsapoptosis using the phosphatidyl-inositol 3-kinase and mitogen-actived protein kinase pathways //J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P. 154-161.

124. Pekonen F., Nyman T., Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Rutanen E-M. Intrauterine progestin induces continuous insulin-like growth factor-binding protein-1 production in the human endometrium // J. Clin. En doc. Metab. 1992. - Vol.75. - P.660-664.

125. Perino A., Quartararo P., Catinella E. et al. Treatment of endometrial hy-perplasis with levonorgestrel-releasing intrauterine devices // Acta. Fertil.

126. Etur. 1987. - Vol.18. - № 2. - P.137-140.

127. Pollard J.W. Regulation of polypeptide growth factor synthesis and growth factor-related gene expression in the rat and mouse uterus before and after implantation // J. Reprod. Fertil. 1990. - Vol.88. - P.721-731.

128. Puolakka J., Nilsson C., Haukkamaa M. et al. Conservative treatment of excessive uterine bleeding and dysmenorrhoea with levonorgestrel intrauterine system as alternative to hysterectomy // Acta. Obstet. Gynec. Scand. — 1996.-Vol.75.-P.82.

129. Rauramo I., Haukkamaa M., Holmatt P. Clinical performance and contraceptive efficacy of the levonorgestrel// Gynecol.endocrinol. -1996. -Vol.10.-№4.-P. 161.

130. Rein M.S. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis // Environ-Health-Perspect. 2000. - Vol.108. - P. 5791-5793.

131. Rein M.S., Barbieri R.L., Friedman AJ. Progesterone a critical role in the pathogenesis of uterine myomas // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995. - Vol.172 - P. 14-18.

132. Rein M.S., Friedman A.J., Stuart J.M., Mac Laughlin D.T. Fibroid and myometrial steroid receptors in women treated with gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide acetate // Fertil. Steril. — 1990. Vol. 53. -P.1018-1023.

133. Resnicoff M., Abraham D., Yutanawiboonchai D., Rotman H.L., Kajstura J., Rubin R., et al. The insulin-like growth factor-1 receptor protects tumor cells from apoptosis in vitro // Cancer. Res. 1995. - Vol.55. - P. 2463-2469.

134. Rutanen E. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel // Gynec. Forum. 1998. - Vol. 3. - №3.- P. 11-13.

135. Rutanen E. Insulin-like growth factor binding protein-1 // Semin. Reprod. Endocr. 1992. - Vol.10. - P.154-163.

136. Rybo G. Treatment of menorrhagia using intrauterine administration of levonorgestrel // Gynec. Forum. 1998. - Vol.3. - № 3. - P.20-22.

137. Salmi A. The effect of intrauterine levonorgestrel use on the expression of c-JUN, oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in human endometrium // Mol. Hum. Reprod. 1998. - Vol. 4. - №12. - P. 1110-1115.

138. Schatz F., Lockwood C.J. Progestin regulation of plasminogen activator inhibitor type I in primary cultures of endometrial stromal and decidual cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol.77. - P. 621-625.

139. Searselli G., Tantini C., Colafranceschi M. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices and precancerous lesious of the endometrium // Eur. J. Gynec. Oncol. 1988. - Vol.9. - № 4. - P.284-286.

140. Shaw R.W. GnRH agonists in the preoperative treatment of uterine-fibroids // Advances in Study of GnRH Analogues. 1992. - Vol.4. - P. 151155.

141. Shaw R.W. Role of GnRH agonists in the management of fibroids//Infertil. and Reprod. Med. Clin. North. Am. 1993. - Vol.4. - P.35-50.

142. Shaw R.W. Mechanism of action of GnRH agonists in the treatment of uterine fibroids // Advances in Reproductive Endocrinology. 1992. - Vol.4. -P.l 13-122.

143. Silverberg S., Haukkamaa M., Arkon et al. Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasing devices // Int. J. Gynec. Pathol. 1986. - Vol.5. - № 3. - P.235-241.

144. Singer A, Ikomi A. The use of a levonorgestrel intrauterine device in reduction of withdrawal bleeding in menopausal women with uterine fibroids // Practical Cases on Menopause. - 1998. - Vol. 3. - № 1. - P. 18-19.

145. Singer A., Ikomi A. Successful treatment of fibroid using an intrauterine progesterone device // Int. J. Gynec. Obstet. 1994. - Vol. 46. - P. 55.

146. Singh K., Viegas O.A.S., Ratnam S.S. A three-year evaluation of metabolic changes in Singaporean Norplant acceptors // Adv. Contracept. 1990. -Vol. 6.- P.l 1-21.

147. Sivin I., Stern J. Health during prolonged use of levonorgestrel 20 meg/d and the Copper Tcu 380 Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 61. - P. 70 -77.

148. Sivin I., Schmidt F. Effectiveness of IUDs: A review // Contraception. -1987. Vol. 36. - P. 55-84.

149. Sivin I., Stern J., Coutinho E. et al. Prolonged intrauterine contraception: a seven-year randomized study of the levonorgestrel 20 // Contraception. -1991.-Vol.44.-P. 473-80.

150. Stewart A., Cummins C., Gold L., et al. The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterin system in menorrhagia: a systematic review // Br. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.108. - P. 74-76.

151. Stewart A.S., Nowak R.A. Leiomyoma-related bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era // Hum. Reprod. Update. — 1996. -Vol.4. P. 295-306.

152. Stewart E.A., Friedman A J. Steroidal treatment of myomas: preoperative and long-term medical therapy // Sem. Reprod. Endocrinol. 1992. - Vol.10. - P. 344 - 357.

153. Stirrat G.M. Choice of treatment for menorrhagia // Lancet. 1999. - Vol. 353.-P. 2175-2176.

154. Stovall T.G., Jenison T.L., et al. A comparative study of adjuvant GnRH agonist ("Zoladex") therapy immediate surgery in the treat ment of uterine myoma// International. J. Gynecol. Obstet. — 1991. Vol.3. - P. 308.

155. Strawn E.Y., Novy M.J., Buny K.A., Bethea C.L. Insulin-like growth factor I promotes leiomyoma cell growth in vitro // Am. J. Obstet. Gynecol. -1995. Vol.172.-P. 1837-1844.

156. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. et al. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - № 4. - P. 776-782.

157. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. et al. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium // Fertil. Steril. 1996; Vol.65. №4. P. 776-82.

158. Sumida C., Pasqualini J.R. Antiestrogens antagonize the stimulatory effect of epidermal growth factor on the introduction of progesterone receptor in fetal uterine cells in culture // Endocrinology. 1989. - Vol. 124. - P. 591-597.

159. Suvanto-Luukkonen E. Insulin-like growth factor-binding protein-1: a biochemical marker of endometrial response to progestin during hormone replacement therapy // Maturitas. 1995. - Vol.22. - № 3. - P. 255-262.

160. Thorsen P., Moeller B.R., Ahrons S. GnRH agonist in the treatment of fibromyoma of the uterus // Obstet. Gynecol. — 1993. - Vol.13. - P. 68-69.

161. Van Der Ven L.T.M., Rohol P.J.M., Gloudemans T., Van Buul-Offers

162. C., Welters M.J.P., Bladergroen B.A., et al. Expression of insulin-like growth factors (IGFs), their receptors and IGF binding protein-3 in normal,benign and malignant smooth muscle tissues // Br. J. Cancer. 1997. - Vol.75. -P. 1631-1640.

163. Vercellini P., Trespidi L., De Giorgi O., Cortesi I., Parazzini F., Crosignani P.G. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and local ization // Fértil. Steril. 1996. - Vol.65. - P. 299-304.

164. Vercellini P., Aimi G., Panazza S. et al. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study // Fértil. Steril. 1999. - Vol. 72. - №3. - P. 505-508.

165. Vercellini P., Bocciolone L., Colombo A., Vendóla N., Mechia V., Bolis G. Gonadotropin releasing hormone agonist treatment before hysterectomy for menorrhagia and uterine leiomyomas. A. Obstet // Gynecol. Scandinav. — 1993. Vol.72. - P. 369-373.

166. Vollenhoven B.J., Lawrence A.S., Healy D.L Uterine fibroids. 1997. -Vol.97. - P. 285 - 298.

167. Vuorma S., Teperi J., Hurskainen R., KeskimSki I., Kujansuu E. Hysterectomy trends in Finland in 1987-1995 a register based analysis // Ada. Obstet. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol. 77. - P. 770-776.

168. Walker C.L., Burroughs K. D., Davis B., Sowell K., Everitt J.I. Preclinical evidence for therapeutic efficacy of selective estrogen receptor modulators foruterine leiomyoma // J. Soc. Gynecol. Investig. 2000. - Vol. 7. - № 4. - P. 249-256.

169. Wallach E.E., Thompson J.D, Rock J.A. et al. Myomectomy // Te Linde's Operative Gynecol. 1992. - P.647-662.

170. Wang L., Ma W., Markovich R., Lee W.L., Wang P.H. Insulin-like growth factor I modulates induction of apoptosis signaling in H9C2 cardiac muscle cells // Endocrinology. 1998. - Vol. 139. - P. 1354-1360.

171. Watanabe Y., Nakamura G., Matsuguchi H., Nozaski M., Sano M., Nakano H. Efficacy of a low dose leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata in Japanese women. // Fertil. Steril. — 1992. Vol.58. - P. 6671.

172. West C.P., Lumsden M.A., Baird D.T. Goserelin ("Zoladex") in the treatment of fibroids // Br. J. Obstet. Gynecol. // 1992. Vol. 99. - P. 27-30.

173. Wyllie A.H., Kerr JF.R., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol. 1980. - Vol.68. - P. 251-306.

174. Yeh J., Rein M., Nowak R. Presence of messenger ribonucleic acid for epidermal growth factor (EGF) and EGF receptor demonstrable in monolayer cell cultures of myometria and leiomyoma // Fertil. Steril. 1991. - Vol.56. — P. 997-1000.

175. Zhu P. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device on human endometrial oestrogen and progesterone receptors after one year of use // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - № 4. - P. 970-975.

176. Zwiorek L., Hackenberg R., Deichert U., Gesenhues T. Response of in uterine leiomyomata during GnRH treatment // A. Gynecol. Obstet. 1991. -Vol.250. - P.1033-1035.