Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки

На правах рукописи

£

со ^ а ^

Тихомиров Александр Леонидович

УДК 618.14-006.36-07-08-039.71

Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки

14.00.01. - акушерство и гинекология 14.00.15. - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Москва, 1998.

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте.

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, профессор В.Н. Серов, профессор И.А. Казанцева.

Официальные оппоненты: профессор Л.В. Адамян

член-корреспондент РАЕН,профессор А.П. Милованов, профессор А.Д. Макацария.

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский инстиг акушерства и гинекологии.

на заседании диссертационного совета Д 074.06.01. НИЦ АГиП РАМН по адресу: Москва, ул. Академика Опарина,4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеках ММСИ МЗ РФ и НИЦ АГиП РАМН.

Защита состоится

1998г. ъ*?

часов

Автореферат разослан

1998г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор

Н.М.Ткаченко

Актуальность проблемы

Современная тенденция терапии многих заболеваний, за исключением острых хирургических патологий, сводится, в основном, к применению консервативного лечения взамен травмирующего хирургического вмешательства. Безусловно, ли не всегда удается, и тому причина не только поздняя диагностика, когда преобладают необратимые процессы, но, и что, вероятно, главное - недостаточное знание основных звеньев патогенеза. А-

Миома матки считается наиболее часто встречающейся доброкачественной опухолью.

В последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости миомой матки и «омоложению» заболевания, что может быть обусловлено, с одной стороны, совершенствованием диагностики, с другой стороны, широким распространением иниазИвпых акушерских и гинекологических вмешательств (операций Кесарева сечения, абортов, гистероскопий, лапароскопии, гистеросальпингографий, биопсий и коагуляций эктопий шейки матки, диагностических выскабливаний, введений и удалений ВМС и др.) и эпидемией воспалительных заболеваний гениталий, передаваемых половым путем.

В настоящее время каждая 4-5 женщина в мире больна миомой матки. Существовало мнение, что миома матки -болезнь женщин пременонаузалыюго возраста. В действительности 80% женщин в возрасте 30-40 лет имеют высокий риск этого заболевания; обнаруживают и 20-летних больных миомой матки (Е.М. Вихляева,1997, В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович,1996 и др.). По нашим данным миома матки наиболее часто обнаруживается у пациенток в 35 -39 лет.

Наиболее частой причиной плановых хирургических вмешательств в гинекологической клинике являются операции по поводу миомы матки. В большинстве случаев производится 1 истерик тоМйя и нередко молодым женщинам, и лучшем случае - консервативная мномэктомия без комплексного лечения заболевания. В таких случаях помимо хирургической травмы и наркоза, жешщШа Получает огромную Психологическую прайму, ведь ДшнИШнйсь мапш она начинает чувствовать себя неполноценной, может потерять семью, что само по себе может быть тяжелее самой болезни.

Это заставляет глубоко задуматься о рациональности такого подхода, за исключением, конечно же, запущенных случаев, при которых нет альтернативы хирургическому вмешательству.

Исследования в этой областиоа последние годы выявили достатоаное количество новых данных о патогенезе лейомиомы матки, чтобы суверенностью можно было говорить, что при условии ранней диагностики патогенетическая терапия может полностью заменить хирургическое вмешательство или значительно уменьшить его объем.

Существовавшее в течении многих лет представление о том, что больные миомой матки подлежат радикальному хирургическому лечению после продолжительного пассивного наблюдения или попыток терапевтического воздействия, в основном, на интеркуррентные заболевания, сменилось в последние годы тенденцией к комплексному консервативному ведению этого распространенного контингента гинекологических больных. Под " комплексным консервативным ведением" подразумевается сочетание ранней оперативной (с принципами минимизации хирургической травмы) и химической (адыоваитная терапия) мномэктомии при раннем выявлении заболевания ( В.И.Кулаков, 1997). При этом по-настоящему ранней диагностикой миомы матки имеет смысл называть не столько выявление мелких мноматозпых узелков и их удаление с целыо исключения из цепи патологического процесса, который на этом этапе уже запущен и соответствует стадии экспансивного роста миомы матки, -сколько выявление длительно существующих доклинических стадий (Г.А. Савицкий, 1996).

С точки зрения теории общей патологии "особенно тщательно должны быть исследованы ранние стадии заболевания, так как от их выявления во многом зависит правильность представлений о морфогенезе, патогенезе и сущности заболевания" (Н.Н. Аничков, 1953).

На стадии клинически регистрируемой миомы матки определение показаний для комплексного консервативного ведения представляет большие трудности, особенно при установлении быстрого увеличения миоматозных узлов. Это определяется, прежде всего, установкой на онкологическую

настороженность при миоме матки. По данным ряда авторов частота малигнизации (развитие саркомы в узле миомы матки) колеблется от 0,18 до 3,1% наблюдений. Другие исследователи считают, что механизмы увеличения узла миомы матки обычно не связаны с опухолевой прогрессией, что требует дополнительного изучения с использованием современных морфологических методик.

К настоящему времени установлено, что пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) и секреция ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса является основным механизмом развития миомы матки ( Sambandam et al.,1991; Swartz et al.,1986; Mechtersheimer et al.,1994). При этом происходит, изменение обычного сократительного фенотипа гладкомышечных клеток на синтетический, чем и может быть обусловлено дальнейшее увеличение миоматозных узлов в условиях тканевой гипоксии. Такие клетки обычно обозначают как "модифицированные гладкомышечные клетки", "активированные гладкомышечные клетки", а также как "фиброциты", "фибробласты" и "фибробластоподобные клетки" (Geer,Haust, 1972; Sternberg, 1979).

Казалось бы, патогенез миомы матки изучается достаточно долго, и мнения авторов по этому вопросу в целом совпадают, однако представляется важным рассмотрение миомы матки с точки зрения того, является ли она истинной опухолью или регенераторным пролифератом. Ни одним из авторов не было высказано предположение, что предшествует формированию "активных зачатков роста" миомы матки, все они полагают, что миома матки представляет собой дисгормональную пролиферацию миометрия. Рассмотрение этих зон с точки зрения реакции на различные виды повреждения с использованием гистотопографических срезов, позволяющих исследовать всю площадь узлов и миометрия, морфологическое исследование маток, удаленных по поводу воспалительных поражений и внутреннего эндометриоза с использованием маркеров пролиферации гладкомышечных клеток может пролить свет на этиологию и особенности морфогенеза миомы матки.

Несмотря на значительный прогресс в исследовании миомы матки и многочисленные гипотезы, объясняющие ее возникновение и течение, миома матки продолжает оставаться

наиболее частой причиной операций в гинекологии. Ряд ключевых моментов патогенеза этого заболевания остаются дискуссионными и недостаточно изученными, что и не позволяло поднимать вопрос о прогнозировании, возможностях профилактики, ранней диагностике и патогенетическом комплексном лечении миомы матки.

Цель исследования

Цель настоящего исследования - обосновать пато-и морфогенез мЙомы матки как компенсаторно-приспособительную реакцию поврежденного органа, установить опухолевый или регенераторный характер пролиферации гладкомышечных клеток при миоме, патогенетически обосновать возможности ранней диагностики, комплексного консервативного ведения и последовательности его этапов в зависимости от типа роста миомы матки, а также мер ее профилактики.

Задачи исследования

В соответствии с указанной целью были определены следующие задачи:

■ дать критическую оценку существующей концепции возникновения миомы матки как эстроген-обусловленной опухоли матки;

■ исследовать клинические особенности различных стадий заболевания;

И разработать комплекс информативных критериев дня изучения путей морфогенеза миомы матки;

• ■ исследовать роль воспаления, внутриматочных вмешательств и эндомётриоза в генезе миомы матки;

■ для разработки дополнительных критериев ранней диагностики и характера развития миомы матки изучить уровень средних молекул в периферическом и местном кровотоке на разных стадиях развития заболевания; исследовать диагностическую ценность электрогистерографии к компьютерной злектропугастуры у больных миомой матки;

Ш на основании проведенных исследований разработать прогностические признаки миомы матки и выделить группы риска по развитию заболевания;

■ обосновать меры профилактики миомы матки;

■ оценить эффективность антигонадотропной терапии неместраном при различных размерах миомы матки. *

Научная новизна

В результате проведенного исследования впервые установлено, что закономерности морфогенеза миомы матки: гиперплазия за счет пролиферации, фиброзирование и дегенеративные изменения, - соответствуют этапам структурно-функциональных изменений при компенсаторно-приспособительных реакциях, и свидетельствуют о том, что миома матки - это результат процесса патологической регенерации. Миома матки может возникать у женщин с нормальным гормональным профилем в ответ на повреждение миометрия воспалительными, бактериальными, механическими факторами, эндометриозом. Клинико-лабораторные и морфологические исследования миомы матки с учетом предполагаемых этиологических факторов указывают на возможность компенсаторного усиленного функционирования и пролиферации клеток миометрия вокруг участков повреждения с последующей фенотипической трансформацией гладкомышечных клеток с сократительного фенотипа на синтетический в условиях сосредоточения стероидных рецепторов, иммунных комплексов, факторов роста.

Впервые исследована бактериальная флора миоматозных узлов в сравнении § окружающими тканями матки. Установлено, что доклинические стадии заболевания составляют, в среднем, 6-10 лет. Небольшое количество беременностей на протяжении жизни при отсутствии контрацепции у 85% обследованных больных также обусловлено воспалением и эндометриозом, составляющим нередко преморбидный фон. ^

При изучении гистотопограмм установлено, что у каждой 15 оперированной больной миомой матки определяется аденомиома, что открывает более широкие возможности к комплексному консервативному ведению этого контингента больных.

Множественные миоматозные узлы являются проявлением мультифокального поражения миометрия, и возникновение одного узла не провоцирует формирование

новых. Консервативная миомэктомия без гормоно- и иммунокоррекции является лишь паллиативом. Применение антигонадогропной терагаш наиболее эффективно при небольших размерах миомы матки, что вызвало необходимость разработки дополнительных методов ранней диагностики: определения средне-молекулярных олигопептидов в крови из матки, электрогистерографии, компьютерной диагностики биологически активных точек.

Морфометрическое изучение миом матки с разным темпом роста показало их увеличение в размерах за счет повышенной фибриллообразовательной функции гладкомышечных клеток и белкового отека при крайне низком митотическом индексе, редкости патологических митозов, диплоидном содержании ДНК в клетках, что практически исключает установку на онкологическую настороженность даже при быстром увеличении миоматозных узлов.

Впервые поставлен вопрос о спорности представления о миоме матки как истинной опухоли и о итможности рассмотрения ее как опухолеподобного пролиферата фенотипически измененных гладкомышечных клеток. Это открывает новые подходы в ее профилактике на основании выделения групп риска с использованием своевременной диагностики и лечения ЗППП и эндометриоза, современных методов контрацепции, адекватных внутриматочных вмешательств и комплексном консервативном ведении больных миомой матки с применением органосохраняющих хирургических вмешательств, адьювантной терапии и иммунокорректоров.

Практическая значимость

Рассмотренные возможные механизмы возникновения и развития миомы матки как репаративного процесса в условиях патологии, разработанные тесты выявления ранних стадий заболевания позволяют выделять группы риска и проводить обоснованную профилактику и рациональное лечение.

Внедрение результатов проведенного исследования способно обеспечить профилактику и эффективное патогенетическое лечение на ранних этапах заболевания, что

позволит снизить количество радикальных операций по поводу миомы матки.

Разработанная концепция пато- и морфогенеза миомы матки, выделение групп риска по развитию заболевания, обоснование возможностей ранней диагностики и лечения в зависимости от стадии процесса способствует не только отказу от радикальных гинекологических операций, приводящих к снижению качества жизни женщин и снижающих их работоспособность, но и к сокращению контингента больных миомой матки.

Основные положения, выносимые на защиту

■ Миома матки является дисрегенераторным пролифератом, а не эстроген-обусловленной опухолью матки. В пусковых механизмах развития миомы матки существенную роль играет мультифокальное поражение миометрия воспалительными, механическими факторами, эндометриозом. Миома матки может возникать у женщин с нормальным менструальным циклом.

в В быстром увеличении размеров миомы матки ведущую роль играет фенотипическая трансформация гладкомышечных клеток с повышением их фибриллообразовательной функции в условиях нарушения микроциркуляции и тканевой гипоксии при отсутствии каких-либо признаков малигнизации, что практически исключает установку на онкологическую настороженность при определении лечебной тактики и показаний к операции и ее объему у этого контингента больных.

И Для проведения эффективного комплексного консервативного ведения больных миомой матки важным является выявление инициальных стадий миомы матки на основании разработки показателей ранней диагностики и прогноза заболевания.

Апробация работы Апробационная комиссия НИЦ АГиП РАМН и кафедры гинекологии факультета последипломного образования и новых технологий ММСИ МЗ РФ, протокол №18 от 26.06.98.

ОсНОВНЫе ПОЛОЖеНИЯ ДИССертаЦИИ ДОЛОЖеНЫ: Лечение миомы магки неместраном. Международный симпозиум "Лечение эндометриоза". Москва,199б. Миома матки - субституция поврежденного миометрия. Конференция "75 лет ММСИ", Москва, 1997. Применение антибиотиков в профилактике эидометриоза и миомы матки. Ииучио-i фактическая конференция. Кипр, 1997. Мея оды ранней диагностики миомы матки. Межвузовская конференция "Актуальные проблемы хирургии", Москва,) 996. Значение воспаления в патогенезе миомы матки и возможности профилактики современными антибиотиками. Конференция САНАМ, Тверь, апрель 1997. Опыт применения нсместраиа в лечении миомы ма теп. Международный конгресс "Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки". Москва, 1997. Роль гетоттальшй миксганфекции в формировании адепомиоза и миомы матки. Межклшшческа;: :сс::ферршшя ЦКБ МПС, декабрь 1997. Современные представления о патогенезе, новые возможности ранней диагностики и комплекиншс лечения миомы матки. Значение гениталыюй инфекции в формировании распространенных ишеколотических заболеваний и их современное лечение. ММЛ им. И.М. Сеченова, Москва, 22 января 1998. Диплом победителя конку рса "Медицинские науки" Федеральной целевой программы "Интеграция". 9 семинаров НИЦ АГиП РАМН, МЦ управлешм делами Президента РФ,научно-пракгические конференции Ростовского и Казанского мед.факультетов -1997-1998.

Публикации

В настоящее время по теме диссертации опубликовано 46 работ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 5 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений.

Работа изложена на 276 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 41 рисунком. Указатель литературы включает 314 источников, из них 188 зарубежных.

Содержание работы

МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследовано 320 больных миомой матки и 120 здоровых небеременных женщин, составивших контрольную группу. В обеих группах отягощенный семейный анамнез по развитию доброкачественных и злокачественных опухолей половых органов ( в том числе по миоме матки) и зкстрагенигальной локализации встречался крайне редко ( 1 : 25-26 ). В обеих группах установлены нейрогенные инфекционные заболевания ( грипп, ангина, аденовирусная инфекция ), но у женщин с миомой матки эти заболевания встречались в 100%, тогда как в контрольной группе - в 60% наблюдений. Отягощенный аллергологический анамнез у женщин с миомой матки встречался, в среднем, у каждой 4-5 женщины, а в контрольной группе - у каждой 9-10. 90% женщин с миомой матки в течении жизни перенесли воспалительные заболевания мочеполовой системы, при этом лишь 47% женщин обращались к врачу, остальные женщины самостоятельно применяли различные лекарственные средства. В контрольной группе воспалительные заболевания мочеполовой системы перенесли 15% женщин, при этом все женщины обращались к врачу. Возраст становления менструаций в обеих группах- преимущественно в период с 1214 лет. У женщин с миомой матки в течении жизни нарушение менструального цикла встречалось в 64,4% случаев, тогда как в контрольной группе - в 9% случаев.

По данным тестов функциональной диагностики гормональной активности яичников установлено, что у 63,4% больных миомой матки менструальный цикл являлся двухфазным. Это соответствует данным исследования эндометрия у 120 больных миомой матки (табл. 1). Следует отметить частое сочетание гиперпластических изменений эндометрия у больных миомой матки с хроническими воспалительными инфильтратами в нем. При этом размеры миомы матки соответствовали 9-10 и более неделям беременности и отмечалось их быстрое увеличение в размерах.

Таблица I.

Состояние эндометрия у больных миомой матки

Состояние эндометрия | Количество больных | %

Железисто-кистозная гиперплазия 28 | 23,3

Очаговая атрофия | 10 | 8,3

Железисто-фиброзный полип | 6 I 5,0

Соответствует фазе цикла | 76 ! 63,3

Эндометрит | 32 | 26,7

Всего 120 | 100

Начало половой жизни женщин с миомой матки - 20,4+ 0,5 лет, женщин контрольной группы - 21,2+0,32 лет. При этом у 75 больных мйсгйсй матки за 7-9 дет дп обнаружения миомы матки отмечен период полигамии (от 3 до 16 половых партнеров).

Из 320 больных миомой матки первичным бесплодием страдало 1,2% женщин, вторичным - 5%, в контрольной группе ни одна женщина-бесплодием не страдала; число трубной беременности составляло 8,1%, в контрольной группе данной патологии не выявлено. У женщин с миомой матки в среднем по 4,4 + 0,10 беременностей, из которых 1,51+ 0,02 закончились родами, 2,4+ 0,08 абортами, 0,38+ 0,20 самопроизвольными выкидышами. В контрольной группе у женщин в среднем по 4,5+ 0,10 беременности, из которых 2,9 +0,09 закончились родами, 1,12+ 0,02 - абортами, 0,1+ 0,12 -самопроизвольными выкидышами.

Для изучения преморбидного фона миомы матки как возможной приспособительной реакции на повреждение органа обследованные больные по предполагаемому этиологическому фактору были разделены на 5 групп ( 75 больных с воспалительными заболеваниями гениталий в анамнезе, 51 - с эндометриозом и последующим развитием миомы матки, 74 - с перенесенными внутриматочными вмешательствами, 30 - с осложнениями и пособиями в родах и раннем послеродовом периоде, 90 - с комбинацией очевидных повреждающих факторов в анамнезе). С другой стороны все обследованные

больные были разделены на две группы в зависимости от темпа роста миомы матки ( 99 больных с быстрым увеличением размеров миомы матки - группа А и 221 больная с относительно стабильными размерами - группа Б ). Быстрорастущими считали миомы матки, увеличивающиеся в течении последнего года или за более короткий промежуток времени соответственно величине 4-5 недель беременной матки и больше с подтверждением данными ультразвукового исследования с использованием брюшностеночного и влагалищного датчиков.

Для количественной оценки роста миомы матки за весь период ее существования ( с момента обнаружения до момента обследования ) и возможности проведения математического корреляционного анализа с другими показателями определяли индекс роста миомы матки по предлагаемой нами формуле: ^И/Т,

где I - индекс роста (недель беременности в год),

Я- прирост величины миомы матки (недель беременности),

Т- длительность зарегистрированного существования миомы матки (лет).

В группе А увеличение размеров миомы матки за последний год составило 4,51+0,25 недель беременной матки, в группе Б - миома матки выросла за последний год на величину, соответствующую 0,83+0,12 недель беременной матки. Возраст больных, отнесенных к группе А составил 44,72+0,63 лет, к группе Б - 45,83+0,89 лет.

Для решения поставленных задач применен комплекс клинических, иммунологических, лабораторных, биохимических, бактериологических, молекулярных, электрофизиологических, радиоизотопных, ультразвуковых и морфологических методов исследования.

К специальным методам исследования нами были отнесены:

■ методика определения уровня «средних молекул» в крови из локтевой вены и из матки в процессе операции или во время менструации с использованием автоматического спектрофотометра Бресогс! по расширенной и модифицированной методике Н.И. Габриэлян и соавт. (1983);

■ методика электрогистерографии;

■ компьютерная автоматизированная система кинетической электропунктурной диагностики;

■ контактная биомикроскопия шейки матки с использованием люминисцентного кольпомикроскопа МЛК-1 для прижизненной характеристики капиллярного кровообращения;

■ методика определения содержания прогестерона и его рецепторов;

■ морфологические методы исследования:

1). патогистологическое изучение операционного материала, в том числе гистотопограмм (окраска гематоксилин-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону на соединительную ткань, ШИК -реакция);

2). морфометрическое изучение миоматозных узлов с вычислением процентного соотношения гладкомышечной и соединительной ткани;

3). определение миготической активности гладкомышечных клеток;

4). микроспектрофотометрическое определение содержания ДНК в ядрах гладкомышечных клеток;

5). иммуногистохимическая реакция с моноклональными антителами (МКАТ) к маркеру пролиферации - РСЫА в гладкомышечных клетках миометрия с воспалительными инфильтратами и эндометриоидными эксплантами;

6). иммуногистохимическая реакция на ген-супрессор малигнизации р53 в миоматозных узлах и окружающем миометрии;

■ бактериологические и ПЦР исследования миоматозных узлов и окружающих тканей матки на наличие микробной флоры и ее идентификация;

■ корреляционный анализ полученных результатов в режиме диалога с ЭВМ, методы доказательной статистики в медицине Р.Флэтчера и соавт.( 1998).

Результаты исследования и их обсуждение Анализ клинических особенностей миомы матки в зависимости от преморбидного фона показал, что:

-миома матки впервые диагностируется в 35-39 лет; -промежуток времени от предполагаемого этиологического фактора до момента развития миомы матки составляет 6-10 лет;

-отягощение семейного анамнеза по развитию миомы матки не представляет значимой прогностической ценности;

-нарушения менструальной функции в течении жизни у больных миомой матки в 64,4% - по типу альгодисменореи;

-в анамнезе больных миомой матки 3-4 беременности (при отсутствии контрацепции на протяжении жизни у 85% больных), количество абортов превалирует над родами в соотношении 1,85:1;

- в 69% определяются относительно стд^ильные размеры миомы матки, 67% из которых преимущественно межмышечной локализации;

- высокий индекс роста, до 17, регистрируется в 1 группе больных, особенно при подслизистой локализации миомы матки; до 14 - во 2 группе (с аденомиозом в анамнезе) и преимущественно межмышечно-подслизистой локализацией миоматозных узлов;

- длительность пассивного наблюдения, то есть существования миомы матки, зависит от темпа ее роста (при относительно стабильных размерах - от 4 до 10 лет, при быстром увеличении размеров - от нескольких месяцев до 3-4 лет);

- наибольшие размеры миомы матки (соответственно 10,47+0,33 неделям беременной матки) зарегистрированы в 1 группе, как на момент первого обнаружения, так и на момент нашего исследования; наименьшие (соответственно 6,50+0,22 неделям беременной матки) - в 4 группе;

-зависимости размеров миомы матки от возраста и репродуктивной функции не отмечено;

-ведущие жалобы у больных миомой матки: в 1 группе-боли внизу живота и в области поясницы различной интенсивности (ноющего, тянущего характера - при межмышечном расположении узлов; схваткообразного - при подслизистом); во 2 группе - кровянистые выделения из

половых путей (при мажущих - преимущественно подбрюшинной локализации; при обильных со сгустками -межмышечной; при сосетании с болями различной интенсивности -подслизистой); в 3 группе - также кровянистые выделения из половых путей (без боли - узлы преимущественно межмышечной локализации, с болью -подслизистой локализации, один или в сочетании с межмышечными или подбрюшинными); все женщины 4 группы предъявлялижалобы на кровянистые выделения из половых путей (при обильном кровотечении со сгустками -локализация узлов была всегда межмышечная).

У 63,4% обследованных больных миомой матки -овуляторный менструальный цикл, что у всех обследованных подтверждено тестами функциональной диагностики гормональной активности яичников, у 76 из 120 наличием фазы секреции эндометрия при диагностических выскабливаниях. при проведении операций наличием желтых тел в яичниках, множеством белых тел при гистологическом исследовании 40 удаленных и резецированных яичников при хирургическом лечении миомы матки, а также по данным исследования прогестерона крови у 20 больных миомой матки на 14-17; 18-23; 24-26 дни менструального цикла с показателями, соответственно, 9,21+1,21; 15,2+1,33; 13,3+1,42 нг/мл.

Когортное исследование 90 больных миомой матки с использованием статистических методов доказательной медицины (Р. Флэтчер и соавт.,1998) указывает на высокую степень относительного риска заболевания (>1,0) у больных с воспалительными заболеваниями гениталий (1,19), аденомиозом (1^3), внутриматочными вмешательствами (1,22), операциями и пособиями в родах и раннем послеродовом периоде (1,06) в анамнезе (рис.1).

Изучение клинического материала (440 пациенток) методом случай-контроль свидетельствует о высоком риске развития миомы матки (относительный риск возникновения по показателю отношения шансов равен 1,75) у больных с воспалительными заболеваниями гениталий в анамнезе (рис.2).

Самый высокий риск развития миомы матки определяется при сочетании множества повреждающих факторов в анамнезе у женщин 35-39 лет (рис.3).

..1

Относительный риск развития заболевания

воспаление эндометриоз внутриматоч. операции и

вмешательства пособия в родах

Рис. 1. Результаты когортного исследования 90 больных миомой матки 5 группы по методу доказательной медицины (Р.Флэтчер и соавт., 1998).

Риск развития заболевания по отношению шансов

1

воспаление

Рис. 2. Результат исследования материала методом случай-контроль.

50

40

30

20

10

Число случаев на 150 женщин

41

28

19

12

50

воспаление

эндометриоз

травматич. повреждения

пособия в родах, ран. послерод. периоде, осложнен

+

+

+

+

+ + + +

Рис. 3. Риск развития миомы матки у женщин в возрасте 35-39 лет в зависимости от каждого фактора риска в отдельности и от их сочетаний.

.' '■■} ' v Л^.вь|явле|1няра1пгих этапов морфогенеза м^омы MatKH н обоснования разрабатываемой нам^рш^ешйщ-.1' ■•. * у 1Г^ф9ведв1Ю'Н^т0^0])фолрги>1ес1сое исслёдов&пю мйойетрйя*24' : маток, удаленных пр

гнойными туборварнальными образованиями и аденомйоза, сопровождающегося метроррагияйи и вторичной анемией^ не - ':. поддающихся терапии. • 1 , ■

• '.В мцоадётрии 12 маток, удаленных по поводу • йрспапительньрс тубоовариальных образований в сочетании с .У' • эНдрмиомеггритом, наблюдались очаговые и диффузньте- ," . ::. .. кпет6«П1ы'е инфильтраты, в. которых определялись клбтки'.!": ■ . иммунного, ответа г лимфо^ы/, плазматические клетки и . 'Ма'крофйги," располагающиеся среди пролиферируАлцих »у; •'•• . ; г]тдкоМышеч<'|Ых клеток (рис.4). Известно, что при воспалении ' ■ ' циркулирующие и тканевые мононуклеариые фагоциты '•■' привлекаются к месту Т-клеточной активации фактором хемотаксиса и удерживаются там фактором, тормозящим их миграцию (И.Г. Ермакова, 1988; B.C. Пауков,f£86). Активированные макрофаги, заносимые в очаги повреждения и . у с формирующиеся там при нарушениях клеточных мембран /, . ; crioco6cT|iyjot сосредоточению факторов роста и нарастанию ; ¿•..' ч '//'йоличествч стерЬидных рецептороЬ, медиирующих у-

•'! ЛролифератиЁаый эффект'друг друга (В.В.,Серов и соавт.,1995;' ' д fMedcjalii et al., 1994). В 8 наблюдениях пучковая пролиферация • гладкомцшечных клеток миометрия, более всего . л ;

• • ' соотц0тствую1Цая «активным зача!кам роста» миомы магки, .зарегистрирована именно в зонахмононуклеарных

' воспалительных инфильтратов (рис.5) и периваскулярньгх очагов воспаления (рнс.6). • .

В свою очередь бактериоскопическое и бактериологическое исследование 80 «зрелых» мноматозных узлов выявило в них ассоциированную микробную флору, по сравнению с неизмененными тканями матки. Идентификация флоры путем проведения 400 полимеразных цепных реакций на наличие специфических участков ДИК микроорганизмов свидетельствует о присутствии Chlamydia Trachomalis (в подслизнстых) и Ureaplasma urealyticiim (в межмышечно-подбрюшинных) мноматозных узлах, даже притих отсутствии перед операцией в нижележащих отделах половых путей.

Рис. 4. Б-ная К-ко. 42 года, и/б № 23837. Укрупненные ядра глйдком£,;и;с":;мх гсл^тск с элементами ппспяиеиня п миометрии. Окраска гемятоксилин-зозином. Ув. X 500.

Рис. 5. Б-ная К-ва. 39 лет, и/б № 12995. Пучковая пролиферация гладкомышечных клеток миометрня вокруг очагов "иммунного воспален! Окраска гематоксшпШ-эозином. У в. х 500.

" Рйс..6.:Б-над Б-ва. 38 лет,- и/б N«22511'. Прд1щфер'ацда ;' - . , ; гладкомышечньйс клеток вокруг першаскуляршщ оч^.бв ' . воспаления в миометрии. ОкраСка гематоксилин-' -

эЬзином.Ув.х|20: '•'• .. 'Л-'' 'Ч '/.'" .• "■*'''..'

' ■ ; .Это позволяеТуН определетщой^^ере, рассматривав миоматозньге узлы как реактивные пролиф'ераты вокруг'очагов ;. персвдтенции в'озбуднтелёй. Известно^ Ч^о' Ьод воздействием / 1 ' . токсоте^их г^^"—-—---------

агентов происходят не только деструктивные изменения в тканях, но подавляется фагоцитарная активность лейкоцитов, вызывая торпидные формы и фагоцитоз преимущественно полиморфно-ядерными лейкоцитами по типу незавершенной реакции (В.И. Кулаков, Е.М. Вихляева,1995). Хронизация деструктивного процесса наблюдается при функциональной неполноценности мононуклеарных фагоцитов, которые проникают в очаг повреждения вслед за полиморфно-ядерными лейкоцитами (B.C. Пауков, 1986), они детерминируют включение программ репарации (В.В. Серов, B.C. Пауков, 1995).

BIO наблюдениях «зоны роста» миометрия вокруг воспалительных инфильтратов из мононуклеаров (лимфоцитов,

плазматических клеток, макрофагов) в виде скоплений , . гладао№.щеннщх:Клеток.иих пучковой пролиферации^, ; . ( V ; : ^»•-Л- ■ Саотайфтрутйщих; «активным зачаткам роста» миомы.матки, '»/ { }. 1„ особенно ргчетливо.бШш видны при иммуногистохимической ; ;.:.* „реакций с МКАТ к РСЫД г антигену ядер пролиферирующих . - " Ю1еток.(рис,7). у

■ Рис. 7. Б-ная Е-на, 34 года. И/б. № 13139. Иммуногистохимическая реакция с МКАТ к РСЫА в пролиферирующих гладкомышечных клетках вокруг воспалительного инфильтрата в миометрии. Ув.Х 120. /

Сформировавшийся очаг может рассматриваться как адаптивный вариант функционирования ткани, направленный на поддержание гомеостаза, хотя и с существенными издержками для органа.

В кровоток клетки «иммунного воспаления» не возвращаются, они погибают в тканях^ разрушаясь вместе с фагоцитированным материалом и окружающей тканью

(A.A. Пальцин,1985; B.C. Пауков, 1986). Это гщиводит к выделению биооксидантов, поглощению объектов фагЬцитоза, интра- и экстрацеллюлярной дегрануляции, микробицидности и цитотоксичности, внутриклеточ1юму и внеклеточному лизису поврежденных тканей и самих распадающихся нейтрофилов,-что сопровождается появлением биологически активных продуктов расщепления, синтезом молекулярных веществ (В.В. Серов, B.C. Пауков, 1995)

По результатам проведенных исследований у 60 больных миомой матки и 30 женщин контрольной группы содержание «средних молекул» в крови из локтевой вены и в моче не имеют существенных отличий в сравниваемых группах. В крови, полученной из матки во время менструации и операций показатели молекул средней массы при длине волны 254нм и 280нм почти вдвое выше у больных миомой матки, и могут подтверждать воспалительный генез миомы матки,-а также служить дополнительным критерием ранней диагностики заболевания (табл.2).

Таблица 2.

Содержание средне-молекулярных олигопептидов в периферической и оттекающей от матки крови, в моче у больных миомой матки и в контрольной группе.__

Содержание средне-молекулярных олигопептидов _(отпическая плотность)_

Группы в периферич. крови М+т крови из матки ^ М+т в моче М+ш

дл. волны 254нм 280нм 254нм 280нм 254нм 280нм

здоровые п=30 0,26+ 0,06 0,22+0,05 0,41+0,06 0,29+ 0,04 0,25+ 0,06 0.28+ 0,03

больные п=60 0,30+ 0,05 0,28+ 0,06 0,81+ 0,05 0,50+ 0,05 0,17+ 0.02 0,18+ 0,08

Р >0,05 <0,01 <0,05

В патологическом очаге включаются клеточные медиаторы, являясь локальными регуляторами кооперации полиморфно-ядерных лейкоцитов, макрофагов, лимфоцитов, фибробластов, коллагена (А.Н. Пальцев, A.A. Иванов,1995; A.A. Папьцин,1985; B.C. Пауков, 1986 и др.). С другой стороны, к настоящему времени фактически известно, что пролиферация гладкомышечных клеток и секреция ими

компонентов экстрацелшолярного матрикса являются ранним и важным этапом развития миомы матки (Cramer et al., 1995; Okamoto eta]., 1S&6).

924 электрогистерографических исследования, отражающие суммарный биопотенциал гладкомышечных клеток миометрия, указывают на более, чем вдвое повышенную амплитуду и частоту регистрируемых биопотенциалов у больных миомой матки в сравнении с контрольной группой (рис.8), что также может способствовать диагностике инициальных стадий миомы матки.

-и*

Рис. 8. Электрогистерограммы больной миомой матки и здоровой небеременной женщины.

Исследования 60 больных миомой матки и 60 женщин контрольной группы с применением компьютерной автоматизированной системы кинетической электродиагностики указывают на значимость исследования биологически активных точек 49С (К и Ь), ответственных за миометрий и способных дифференцировать норму, воспаление, миому матки, саркому матки, в постановке раннего диагноза миомы матки и дифференциального диагноза со злокачественными опухолями, а также подчеркивают высокую частоту сочетания миомы матки с воспалением в миометрии (табл.3).

Таблица 3.

Показатели электропунктурной диагностики миометрия.

Группы наблюдений Кол-во наблюдений Показатели КАСКЭД в точке 49 С в баллах

Норма Воспаление Миома Саркома (М+т)

Миома матки 60 0 4,02+0,07 6,04+0,08 0

Контрольная 60 10 0 0 0

Известно, что пролиферация, как выражение регенерации завершается склерозом, связанным с активацией фибробластов, продуцирующих коллаген и гликозамингликаны, идущие на построение волокнистых структур и межуточного вещества соединительной ткани. Фенотипическая пластичность гладкомышечных клеток обусловлена повышенной рецепцией к различным веществам, появляющимся в условиях патологии, которые и «переводят» ее в фибробластоподобное состояние, в котором гладкомышечная клетка и способна регенерировать (Okamoto et al.,1996; Thyberg,1996; Halayko, Stephens, 1994).

Гистологическое изучение 108 гистотопограмм миом матки показало, что из 80 больных с клинически быстрым увеличением размеров узлов в 48 наблюдениях обнаружена пролиферация гладкомышечных клеток, а в 32 - лишь фиброзные и вторичные изменения, из 28 больных с относительно стабильными размерами миомы матки в 16 наблюдениях выявлена пролиферация гладкомышечных клеток, а в 12 - фиброз и дегенеративные изменения. То есть, выявляемое клинически быстрое увеличение размеров миомы матки может быть обусловлено наряду с «истинным» быстрым ростом (пролиферация гладкомышечных клеток), «ложным» быстрым ростом (вторичные изменения в миоматозных узлах), повышенной фибриллообразовательной функцией гладкомышечных клеток миомы, а также сочетанием всех этих процессов. Корреляционнь!й анализ клинико-морфологических особенностей показал одинаковые возможности активации пролиферативных изменений в ткани миомы матки, как при клинически выявляемом быстром росте, так и при ее

относительно стабильных размерах. .Это свидетельствует о том, что больных со стабильными размерами миомы матки нельзя оставлять без комплексного консервативного ведения, лишь под пассивным наблюдением. При проведении корреляционного анализа зависимосш морфометрических показателей от основных клинических данных установлено, что в 28 наблюдениях с относительно стабильными размерами миомы матки имеется тенденция к снижению удельного веса фиброзного компонента при возрастании индекса ее роста (достоверность коэффициента корреляции -1,36). Следовательно, возникновение роста до этого стабильной в размерах миомы матки часто бывает обусловлено активацией пролиферативных процессов. При быстром росте миомы матки зависимости содержания соединительной ткани от индекса ее роста не выявлено (коэффициент корреляции приближается к О при достоверности его -0,10), что еще раз подтверждает установленную нами неоднородность клинического понятия быстрого роста миомы матки. Быстрое увеличение к размерах больших узлов миомы матки сопровождается уменьшением фиброзного компонента и преимущественным развитием белкового отека. В этих случаях может быть рекомендовано хирургическое лечение из-за больших размеров миоматозных узлов, риск малигнизации которых минимален, что расширяет перспективы органосохраняющих операций.

Морфологической основой компенсаторно-приспособительных реакций являются гипертрофия и гиперплазия, организация и инкапсуляция как проявления регенерации. Это во многом может объяснять морфологическую «пестроту» изученных нами гистотопографических срезов миомы матки с развитием в финале фиброзных изменений. Вот, почему в исходе операций по поводу миомы матки часто обнаруживаются грубоволокнистые, подчас хрящевидные, соединительнотканные узлы, которые называли фибромами и фибромиомами.

Морфологическое изучение быстрорастущих миом матки показало их преимущественное увеличение в размерах за счет повышенной фибриллообразовательной функции гладкомышечных клеток и белкового отека, что практически

снимает установку на онкологическую настороженность при быстром увеличении размеров миоматозных узлов.

Иммуногистохимическая реакция на р53 (ген-супрессор малигнизации) во всех препаратах оказалась отрицательной, что свидетельствует против потенциальной возможности озлокачествления миомы матки, коррелирует с исследованиями de Vos et al.(1997) о возможности точковой мутации в р53 гене в 3 из 8 лейосаркомах, но не в лейомиомах матки, и указывает не на опухолевую, а на реактивную (репаративную) природу миоматозных пролифератов матки.

Исследование митотической активности гладкомышечных клеток не выявило ее зависимости от клинически определяемого темпа роста миоматозных узлов (табл.4); наиболее часто митотически делящиеся клетки встречаются в небольших узлах миомы с гистологическими признаками пролиферации у молодых женщин, что коррелирует с данными иммуногистохимической реакции с МКАТ к PCNA, где частота иммунопозитивных клеток возрастала до 35-40% в инициальных стадиях миомы вокруг воспалительных инфильтратов и в мелких миоматозных узлах, по сравнению с интактным миометрием, где она не превышала 5-7%. Максимальная митотическая активность даже пролиферирующих миом матки не превышает 10-15 митозов на 100 полей зрения препарата с большим увеличением (х500); в пересчете на 1000 клеток (в одном поле зрения, в среднем, содержится 85-95 гладкомышечных клеток) митотический индекс составляет, в среднем, 0,8%о. В фиброзированных и подвергшихся дегенеративным изменениям узлах миомы матки митозы чрезвычайно редки, в большинстве наблюдений не выявляются, и митотический индекс не превышает 0,2%о. При этом клинико-патологическое исследование миом с высокой митотической активностью ( 5-9 митозов на 10 полей зрения препарата ) Dgani et al., 1998 показали, что даже подобный тип миом матки проявляет исключительно доброкачественные свойства.

Таблица 4.

Условный показатель митотической активности клеток миом матки различного гистологического строения при быстром росте и относительно стабильных размерах.__

Характер патогистологических изменений Количество митотически делящихся клеток на 100 полей зрения препарата

Кол-во набл. Быстрый рост М+т Кол-во набл. Стабильные размеры М+т

Пролиферация 48 4,33 ± 0,69 16 5,33 +2,66 5

Фиброз 18 0,67 + 0,24 10 0,20+0,19

Вторичные изменения 8 0,75 ±0,48 2 0 >

Сочетание 6 1,00 +0,76 — —

Миомы матки характеризуются крайне низкой митотической активностью, редкостью патологических митозов, превалированием профаз или примерно одинаковым соотношением митозов на стадии профазы и метафазы, чем значительно отличаются от лейомиосаркомы матки, наблюдением которой мы располагали для сравнения (табл.5). В последней наблюдается гораздо более высокая митотическая активность, типичное для злокачественных опухолей превалирование метафаз над другими стадиями митоза и резкое возрастание частоты патологических митозов, относительное количество которых достигает 30% и более делящихся клеток.

Таблица 5.

Митотический режим миом матки в сравнении с первичной лейомиосаркомой матки._

Группы наблюдений Митотическая активность(%) М+т Процентное соотношение фаз митоза

профаза метафаза анафаза телофг М+т М+т М+т Мч

Миома (п=54) 0,45 + 0,05 51,31 ±10,91 31,40 ±9,23 4,02 ±1,91 14,30 ±

Гаркома (п=1) 6,20 21,4 67,9 3,6

Это характеризует миому матки как опухолеподобныи пролиферат меэпителнальной природы.

Микроспектрофотомефическое исследование содержания ДНК в ядрах гладкомышечных 1слепж 92 миом (как быстрорастущих, так и относительно стабильных в размерах; как пролнферирующнх, так и непролифернрующпх) и окружающего миометрия не выяйило различий в суммарной оптической плотности (плоидиостн) их ядер (рис. 9), что также позволяет рассматривать миому матки как гиперпластическии процесс в миометрии, а не истинную опухоль.

По оси ординат - количество учтенных клеток По оси абсцисс - суммарная оптическая плотность в усл.ед. 2с - количество ДНК, соответствующее диплоидному набору хромосом.

'. '■■>п

<1,

.'»;.(Ц! -ас-Уч -г; \

¡л''.»'4| •.•Л ••«•<•• ' ' ■ : • •»»••-

!*«т - и. ' ; . !.а г.'

Г С5"-

-•■ •-;.•• 'и'с.' ? •''•'. : • • >"'■

АО •

'»..«о* ,

'„ V 9. ГистограМмы'расщод

Л . лшеЫктю еодержашнО;ДНК.'в узлах.миомьгматк^^ '

. б1-23'фиёроз'йрован1о.1х, в - 1Й с вторщпшми изменениями, г -30 с сочетанием пролиферации, фиброза и отека).

Миома матки чаще всего представляет собой простую мышечную гиперплазию с преобладанием фиброзного компонента, что является абсолютным критерием выраженности в пен инволютивных процессов. Лишь в 4,5% наблюдений миома матки имеет клеточное строение.

30 ;

Такая относительно редко встречающаяся опухоль матки как лейомносаркома развивается преимущественно de novo. Полученные результаты коррелируют с данными литературы о том, что развитие саркомы в узле мгрмы матки встречается в 30 раз реже любой другой злокачестйениой опухоли (Г.А.Савицкий, 1996 ), и не описано ни одного случая метастазирования саркомы, развившейся в узле миомы матки. То есть, вероятность малигнизации миомы матки крайне низкая, и практически не отличается от таковой нормального миометрия.

Все это характеризует миому матки как опухолеподобный пролиферат и позволяет рассматривать ее пато- и морфогенез с позиций репаратнвной регенерации, а не опухолевого процесса.

Рис. 10. Б-ная Б-ва, 45 лет. И/б № 24467. Иммуногпстохимическая реакция с МКАТ к PCNA вокруг эндометриондного эксплапта в миометрни при внутреннем эндометриозе.. У в. X 120.

Рис. 11. Б-ная М-ва. 30 лет, и/б № 2517. Нервные стволы типа "ампутационной невромы" в миометрии с внутренним эндометриозом. Окраска гематоксилин-эозином. Ув. X 120.

Патологическим стимулом, способным нарушить баланс факторов роста, может быть очаг эвдометриоза в миометрии (Adesanya et al., 1996; Van der Ven et al., 1996; Vollenhoven et al.,1994; Fujimoto et al.,1994), вокруг которого, особенно при очаговой и узловой форме, всегда выявляется гиперплазия мышечной ткани и довольно часто развивается миома матки (Я.В. Бохман и соавт.,1979; М.Г. Шнейдерман, Ю.П. Лихачев, 1976; Е.М. Вихляева,1997).

В12 матках,удаленных по поводу аденомиоза, сопровождающегося метроррагиями и вторичной анемией, отмечена в различной степени выраженная пролиферация гладкомышечных клеток миометрия вокруг эндометриоидных эксплантов (рис.10), подтвержденная иммуногистохимической реакцией с МКАТ к PCNA. Это приводит к образованию узлов в миометрии с множественными эндометриоидными включениями, зарегистрированных нами при изучении 108 гистотопограмм удаленных маток в 6 наблюдениях с ангиомиоматозным строением и пролиферацией гладкомышечных клеток и в 2 наблюдениях с выраженным

V; фиброзом узлов, то есть в 7,41% наблюдений. Гистологически . такда узлы относятся к аденомиоме и могут быть названы ' 1 очаговой формой аденомиоза. Клинически эти узльг в матке:; • определяются как миома, и даже гистологическое .

Ч-исследование их фрагментов, без исйользования " тистотопограмм, оценивает их как лейомиому матки. Такие . узлы являются опухолеподобным комплексом, состоящим из железистого и гладкомышечного компонентов и не обнаруживающим признаков опухолевой прогрессии. Велика вероятность того, что факторы роста и стероидные рецепторы . - в эндометриоидном эксгхланте в миометрии способны * V концентрироваться или хотя бы быть источником их ' ...,:-" - ; , локального накопления, что в условиях, адекватной в этом .. У случае, регенерации может привести к возникновению некой " д > автономности регенераторного пролиферата, чем и может. ,,. .,, . • • являться.аденомиома матки. В определенной степени это - • . подтверждается установленными нами в миометрии 2 маток, удаленных по поводу аденомиоза, разрастаниями нервных стволиков по типу ампутационной невромы (рис. 11), что является признаком репаративного процесса в поврежденном эндометриозом миометрии. Все это тем более может способствовать отрицанию установки на онкологическую настороженность при установлении диагноза миома матки и открывать более широкие возможности к проведению комплексного консервативного ведения этого контингента больных.

По мнению ряда исследователей (Т.М. Дондукова, Е.И. Кац, 1978; А.Э. Мандельштамы, 1973 и др.) существующие миоматозные узлы приводят к множественности поражения матки миомой. Проведенное нами патогистологическое и морфометрическое изучение миоматозных узлов показало их преимущественное строение из коллагеновых волокон, а иммуноферментные исследования крови у 20 больных миомой матки и 10 женщин контрольной группы на антитела к коллагену и эластину не отличались и были отрицательными. Следовательно, можно полагать, что существующие в матке миоматозные узлы не играют роли в формировании новых. Полученные результаты коррелируют с последними цитогенетическими исследованиями, доказывающими, что в

случаях развития нескольких миоматозных узлов в одной матке, каждый узел имеет независимое друг от друга происхождение (Hashimoto et al., 1995; Tiltman, 1997), что по данным исследований Richards,Tiltman(1995;1996) с использованием хоффмановской контрастной микроскопии требует переноса внимания в изучении патогенеза миомы матки с самой миомы на ткань, из которой она растет. Таким образом и консервативная миомэктомия без соответствующей послеоперационной коррекции является лишь паллиативом, о чем свидетельствуют нередкие рецидивы миомы матки, особеннно через 6-8 лет после таких операций.

Миома матки как дисрегенераторный пролиферат миометрия отличается от таких известных гормон-зависимых опухолей, как опухоли молочной железы и простаты, при консервативном лечении которых применяется метод гормональной аблации для регресии опухоли за счет апоптоза. Изменение роста миомы матки в условиях пониженного содержания половых гормонов в крови происходит через механизм, не зависимый от апоптоза, тем самым фундаментально отличаясь от истинных гормонально-зависимых опухолей (Burroughs et al., 1997; Sreenan et al., 1996). С одной стороны установлено, что уровень эстрогенных рецепторов в миоматозных узлах не изменяется на протяжении менструального цикла (Andersen et al., 1995). С другой стороны известно, что прогестероновые рецепторы транспортируют РНК, увеличивают уровень белка в миоме матки, в сравнении с окружающим миометрием, тем самым являясь наиболее значимым фактором, повышающим эндорганную чувствительность к эстрадиолу (Brandon et al., 1993). В миоматозных узлах связующие эстрогенные рецепторы повышены в 2 раза, а прогестероновые - в 3-10 раз, в сравнении с окружающим миометрием, и, следовательно, обе группы женских половых гормонов могут играть существенную роль в росте миомы матки (Vollenlioven et al., 1994). Известно также, что прогестерон вызывает митотическую активность в миоме матки (Kawaguchi et al., 1989; Tiltman, 1985). Нами также выявлены рецепторы к про1естсрону в миоматозных узлах, количество которых изменяется на протяжении менструального цикла, и при быстром росте миомы м атки является резко повышенным. Наибольшие показатели

экспрессии онкопротеина, блокирующего апоптоз (Вс1-2), в миоме матки наблюдается в секреторную фазу менструального цикла, в которой, как известно, доминирует прогестерон, и намного ниже в пролиферативную фазу. При добавлении прогестерона к монослойной культуре клеток миомы матки происходит стремительное возрастание экспрессии Вс1-2 на гладкомышечные клетки миоматозных узлов, в то время как добавление 17-бета- эстрадиола приводит к уменьшению экспрессии Вс1-2 на этих клетках (Matsuo et al., 1997). Эти данные указывают на ключевую роль прогестерона в росте миомы матки. Тот факт, что прогестерон оказывает стимулирующий эффект на рост миомы матки продемонстрировано в клинических исследованиях с использованием препаратов, содержащих относительно низкие дозы эстрогенов и высокие дозы прогестерона с целью гормонозаместительной терапии у 50 женщин, находящихся в пременопаузальном возрасте. Вагиносонография, проведенная ло и. приблизительно, через год после начала терапии выявила увеличение среднего количества миоматозных узлов и их средних диаметров (Frigo et al., 1995). В. другом исследовании (Diltz et al., 1992) выявлено увеличение рзмеров миом матки после проведения терапии тамоксифеном и прогестероном, и сокращение размеров узлов до исходных после отмены препаратов. После лечения агонистами Гн-Рг количество эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в миоматозных узлах не изменяется, препараты не влияют на апоптоз в миоме матки (Sreenan et al., 1996).

Учитывая эти факты, и беря во внимание особую роль пргестерона в росте миомы матки, для изучения влияния обратимой псевдоменопаузы на разных этапах развития миоматозных узлов у 120 больных миомой матки использован неместран, обладающий антигестагенным, антиэстрогенным, антигонадотропным и антиандрогенным действием.

Результаты его применения свидетельствуют о высокой эффективности в лечении миомы матки у больных с незначительным диффузным увеличением матки и наличием узлов до 12 мм в диаметре (табл.6). У 80 больных с эхографически и гистологически подтвержденной миомой матки ( в результате лапороскопических и операционных находок при подозрениях и операциях по поводу внематочной

беременности и разрыва кисты яичника ) в итоге проведенного курса лечения неместраном по 2,5 мг 2 раза в неделю в течении 6 месяцев отмечены нормализация размеров матки и эхоструктуры миометрия, исчезновение существовавших миоматозных узелков, подтвержденные ультразвуковым исследованием с использованием трансвагинального датчика.

Таблица 6.

Результаты лечения неместраном 120 больных с различными _размерами миомы матки (средние величины)._

ы До лечения После лечения

их клинически эхографически клинически эхографически

а матки множественная матка размеры матка

;тствует 9 миома с 112x69x104мм матки не 102x60x93 мм

:е пальпируемыми узлы от 25 мм изменились топография узлов

1М узлами от 25 мм до 57мм в не изменилась;

енности до 65мм в диаметре узлы от 25 мм до

диаметре 61 мм в диаметре

льных)

а матки множественная матка уменьшени матка

;тствует миома с 80x50x60мм е размеров 62x50x55мм

делям мелкими узлы от 15 мм матки голография узлов

енности узелками до 25мм в не изменилась;

диаметре узлы от 10мм до

льных) 18мм в диаметре

узное миоматозные через 3-6 размеры и матка

гение узелки месяцев после форма 50x45x48мм,

с обнаружены, операций матка матки узлов нет.

1МИ до подвергнуты 56x46x55мм ; нормальные

в диаметре консервативной узлы от 5 мм до

миомэктомии, 12мм в

льных) гистологически диаметре

подтверждены

при

лапароскопиях и

лапаротомиях по

поводу

эктопических

беременностей и

кист яичников

У 40 больных с клинически определяемыми миоматозными узлами после подобных курсов терапии отмечены лишь стабилизация размеров миоматозной матки при сохранении локализации существовавших до начала лечения миоматозных узлов. Для наиболее высокого терапевтического эффекта консервативных методов лечения с использованием антигонадотропных препаратов необходима максимально ранняя диагностика заболевания.

С лечебно-профилактической точки зрения наиболее важным является выявление длительно существующих (6-10 лет) доклинических стадий, когда речь не идет лишь о выборе объема операции. Этому могут способствовать использованные нами методы определения средне-молекулярных олигопептидов в крови, оттекающей от матки, в том числе менструальной, электрофизиологические показатели миомы матки, наряду с использованием современных иммунологических, эндоскопических и ультразвуковых методов исследования. Важность максимально ранней диагностики миомы матки подчеркивается цитогенетическим анализом миоматозных узлов различного диаметра, свидетельствующим о том, что, чем больше диаметр миоматозного узла, тем больше процент генетических нарушений в нем, способных ускорять его рост (Rein et al.,1998). При этом вторичность хромосомных изменений в больших узлах миомы, установленная клональными исследованиями (Sreekantaiah et al.,1994; Mashai et al.,1994), также позволяет рассматривать миому матки с точки зрения дисрегенераторного процесса поврежденного миометрия.

Патогенетическим обоснованием профилактики миомы матки могло бы быть предупреждение возникновения повреждающих матку факторов. Сознавая их множественность и особенности специфических функций женского организма, можно, однако, пытаться предупреждать некоторые мультиформные повреждения от абортов и диагностических выскабливаний, стремясь к их сокращению, предотвращению воспалительных осложнений после них за счет, в частности,

адекватных современных методов диагностики и лечения ЗППП, вызываемых, в том числе, Chlamydia Trachomatis и Ureaplasma urealyticum, которые с одной стороны -

не выявляются рутинными бактериологическими методами при направлениях женских консультаций на оперативные вмешательства, с другой стороны не поддаются лечению многими распространенными антибиотиками. Имея, нередко, ' скудные клинические проявления, и, не диагностированные в предоперационном периоде, в условиях операционного стресса и послеоперационной иммуносупрессии эти инфекции часто приводят к развитию воспалительного процесса в матке, в частности, за счет реактивации длительно существующей инфекции, персистирующей, в том числе, в субэпителиальных слоях.

Таким образом, на основании проведенных исследований удалось получить ряд доказательств, позволяющих рассматривать миому матки не как эстроген-обусловленную опухоль, а как процесс патологической регенерации поврежденного органа, разработать дополнительные показатели ранней диагностики и выделить группы риска, обосновать рациональное лечение и профилактику, что может способствовать снижению заболеваемости миомой матки и уменьшению количества и объема операций у данного контингента больных.

Выводы

1. Провоцирующими факторами развития миомы матки являются хронические воспалительные очаги в миометрий, механические повреждения и внутренний эндометриоз. Наиболее быстрый рост отмечается при межмышечно-подслизистой локализации миоматозных узлов у больных с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий и повторными внутриматочными вмешательствами в анамнезе. Низкая репродуктивная функция больных миомой матки преимущественно обусловлена перенесенным воспалением и эндометриозом.

Миома матки может возникать и расти при нормальном уровне и балансе половых гормонов в крови.

2. В сравнении с окружающими тканями матки в миоматозных узлах повышено количество ассоциированной микробной флоры, в том числе «проблемных» возбудителей ЗППП; определяются признаки эндорганной интоксикации:

скопления мононуклеарных фагоцитов и концентрация средне-молекулярных олигопептидов.

3. Морфологические и иммуногистохимические исследования свидетельствуют о формировании «зон роста» миомы матки в виде пучковой пролйферации гладкомышечных клеток вокруг воспалительных инфильтратов и эндометриоидных эксплантов в миометрии. У 7,41 % оперированных по поводу миомы матки больных при изучении гистотопограмм выявляется аденомиома. В увеличении размеров миомы матки значительное место занимает продукция коллагена фенотипически трансформированными гладкомышечными клетками, отек и дегенеративные изменения в условиях нарушенной микроциркуляции.

4. Онкологическая настороженность при определении показаний к оперативному лечению и его объему является мало оправданной. Гладкомышечные клетки миомы матки характеризуются отсутствием экспрессии гена-супрессора малигнизятшир53. низким митотическим индексом, крайней редкостью патологических митозов, нормальным митотическим режимом и диплоидным содержанием ДНК, -что позволяет рассматривать миому матки не как истинную опухоль, а как дисрегенераторный пролиферат, субституцию поврежденного миометрия.

5. Существующие миоматозные узлы не играют патогенетической роли в формировании новых, поэтому консервативная миомэктомия без последующих гормоно- и иммунокоррекции является лишь паллиативом. В комплексе консервативного ведения больных миомой матки должна проводиться антигормональная терапия и индивидуально подобранная иммунокоррекция.

6. Комплексное консервативное ведение больных миомой матки требует последовательности лечебных этапов в зависимости от локализации, темпов роста и размеров миоматозных узлов. Важное место в лечении небольших миом матки занимает неместран в связи с его выраженным антипрогестероновым эффектом, наряду с антигонадотропным влиянием и прямым подавляющим действием на эксплантный эндометрий. При значительных ее размерах применение антигонадотропной терапии имеет вспомогательное значение; она наиболее целесообразна в период сразу после

консервативных миомэктомий. Для достижения высокого терапевтического эффекта при использовании неместрана в лечении миомы матки необходима максимально ранняя диагностика заболевания.

7. Ранняя диагностика миомы матки может способствовавть успешному комплексному консервативному ведению этой группы больных. Методами максимально ранней диагностики миомы матки, наряду с ультразвуковыми, являются:

-определение «средне-молекулярных» олигопептидов в крови из матки, которые более, чем в 2 раза повышены у больных миомой матки, в сравнении с контрольной группой;

-электрогистерография, при которой амплитуда и частота биоэлектрической активности матки вдвое повышена, по сравнению с соответствующими показателями контроля;

-компьютерное автоматизированное исследование биологически активных точек миометрия 49 С ( Я и Ь );

8. С лечебно-профилактической точки зрения наиболее важным является выявление длительно существующих доклинических стадий в группах риска. Одной из мер профилактики миомы матки является своевременная диагностика и адекватное лечение ЗППГ1.

Практические рекомендации:

1). Миома матки может развиваться при нормальном уровне и соотношении половых гормонов в крови, значительная роль в росте миомы матки принадлежит прогестерону, поэтому применение прогестерон-содержащих и антиэстрогенных препаратов дня консервативного лечения миомы матки является неоправданным, предпочтительнее проведение адьювантной терапии.

2). Учитывая, что провоцирующими факторами развития миомы матки могут быть хронический очаговый метрит и внутренний эндометриоз, а самый быстрый рост отмечается при межмышечно-подслизистой локализации узлов у больных с воспалительными заболеваниями гениталий и

а

значительным количеством внутриматочных вмешательств в анамнезе, с профилактической целью рекомендуется применение современных антибактериальных средств, как

превентивно, так и после различных внутриматочных вмешательств; профилактика абортов и ЗГТПП.

3). Онкологическая настороженность как показание к хирургическому лечению или расширению объема операции у больных миомой матки является маЛо оправданной.

4). С лечебно-профилактической точки зрения наиболее важным является выявление длительно существующих доклинических стадий заболевания, чему, наряду с существующими методами диагностики миомы матки, могут способствовать определение средне-молекулярных олигопептидов в крови, оттекающей от матки, электрогистерография, компьютерное автоматизированное исследование биологически активных точек миометрия.

5). Существующие миоматозные узлы не играют патогенетической роли в формировании новых, поэтому проведение консервативной миомэктомии без адекватной современной антибактериальной терапии и последующей янтигппмональной терапии и иммунокоррекции является паллиативом.

6). Предлагаемые схемы лечения:

а). При миоматозных узлах диаметром до 5 мм и наличии ЗППП в анамнезе или в момент обследования -современные антибактериальные средства с улучшенной фармакокинетикой и им му но модулирую щим эффектом под контролем УЗИ с использованием трансвагинального сканирования;

б). При миоматозных узлах диаметром до 15 мм альтернативой наблюдения или, напротив, хирургического вмешательства является применение неместрана по 2,5 мг 2 раза в неделю в течении 6 месяцев;

в). При неизбежности операции (большие размеры узла, нарушение функции смежных органов, кровотечения, сочетание с опухолями яичников, привычное невынашивание беременности и т.д.) рекомендуется преимущественно органосохраняющее оперативное лечение с возможной минимизацией хирургической травмы, поддержанное современной антибактериальной, адъювантной и иммуномодулирующей терапией, начиная с раннего послеоперационного периода.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Прогностические признаки характера роста миомы матки. В кн.: Миома матки. М., 1984,14-17.

2. Диагностическая ценность электрогистерографии в определении необходимого объема операции у больных миомой матки с целью сохранения репродуктивной функции. В кн.: Миома матки. М.,1984,22-24.

3. Кликико-морфологические и генеалогические особенности прогнозирования развития и роста миомы матки. ¿Медицинский реферативный журнал, 1984,№12,8546,2133.

4. Элсктрофизиологические критерии различных морфологических особенностей развития миомы матки. Соавт. Л.Н.Василсв СКоЯ, IV!.Л,, Фу кс, А.З. Хзсин, Советская

..«гт.гж.т.мо 100^ КГлО «

1 «Г\пЛл ГТЛГТШОЛТ/'Г JV ГТЛ ОТ1 С» ItQI/ хг ПЛГТТ ТТ TTV Ч (TiA ЧЛ1*1 1 lOTfTJ R Т(-Т т •

»1 *VV1V1U^ «IV^'lVLlOUlvjjWtl у UVJlUltUlA MilVJlUVIl lVlUllVll. L» V\il. .

fbot/"rrtr»T T ГЛFT ГТ IV A^tV^lnnOTITni

*** сич jjhvivu ^uvjjjujvu ivvI uwiulmA Uujidovuui

репродуктивной системы женщины. Рига, 1985,13-15.

6. Морфогенетическое обоснование консервативного ведения больных с фиброзируюшимися миомами матки. Медицинский реферативный журнал, 1986,№3,397.

7. Гистеросальпингография у больных миомой матки. В кн.: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М., 1995,222-223.

о. Рснтгсно-мсрфологическая характеристика подслизистой миомы матки. В кн.: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М., 1995,224-225.

9. Неместран и его клиническое применение. Materia

100Л О ХГ„3 7А.00

ITlbUlWU, 1УУ V/j^jJ ' W Oi..

10. Метод ранней диагностики миомы матки. Сборник тезисов «Актуальные проблемы хирургии», М., 1996,4 7.

11. Миома матки - реакция органа на повреждение. Сб.тезисов итоговой научной конф. «Татьянин день»,

М., 1997,67-68.

12. Профилактика миомы матки при инвазивных гинекологических вмешательствах с применением таривида и рулада. Клиническая фармакология, 1997,№2.

13. Рулид в лечении эндоцервицитов. Клиническая фармакология, 1997,№2.

14. Миома матки - реакция органа на повреждение. Медицинская газета, 1997,№ 19 (5740).

15. Миома матки - болезнь монахинь? Вечерняя Москва, 20 июня 1996.

16. Полигамия и миома матки. Тезисы докладов Пермской гос.мед.академии. Пермь, 1997,66.

17. Изучение и коррекция иммунного статуса у больных миомой матки. Тезисы докладов Пермской гос.мед.академии. Пермь, 1997,66-67.

18. Микробная флора миоматозных узлов. Тезисы докладов Пермской гос.мед академии. Пермь,1997,77.

19. Значение генитальной инфекции в формировании миомы матки. Материалы 12 городской Межвузовской конф. «Актуальные проблемы хирургии». М.,1997,75.

20. Локальный иммунитет и коррекция иммунного статуса у больных миомой матки. Там же. 76.

21. Проблемные инфекции гениталий женщин. Там

же. 72

22. Миома матки и ее лечение неместраном. Больница, 1997,№4,7.

23. Значение генитальных инфекций в формировании распространенных гинекологических заболеваний. Соавт. В.Н.Серов, И.А.Казанцева, И.Я.Шахмейстер. Информационное письмо МЗ РФ для врачей гинекологов и венерологов. Москва, 1997.

24. Эффективность рокситромицина в лечении гинекологических заболеваний и профилактике миомы матки. Клинический Вестник, 1997,№2,50-53.

25. Миома матки - субституция поврежденного органа. Тезисы, поев. 75-летию ММСИ. Москва, 1997.

26. Прогностические признаки миомы матки. Там же.

27. Гистохимическая характеристика миомы матки. Тезисы 19 Итоговой научной конференции молодых ученых, посв.75-летию ММСИ. Москва, 1997,3.

28. Меры профилактики эндометриоза и миомы матки при искусственном прерывании беременности. Тезисы 19 Итог.конф.ММСИ, М.,1997,10-11.

29. Значение урогенитальной инфекции у больных миомой матки. Тезисы 19 Итог.конф.ММСИ, М.,1997,46.

30. Некоторые иммунологические особенности миомы матки. Тезисы 19 Итог.конф.ММСИ, М., 1997,47.

31. Значение «проблемных» ЗППП в гинекологии и их лечение рулидом. Заболевания, передаваемые половым путем, 1997,№4,31-34.

32. Патогенез вторичных нарушений репродуктивной функции у женщин. Соавт. В.Н.Серов. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии (Материалы 2 съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов). Academia, 1997,96-98.

33. Роль воспаления в патогенезе миомы матки. Соавт. В.Н.Серов. Academia, 1997,99-101.

34. Морфогенетическое обоснование комплексного консервативного ведения больных миомой матки. Соавт. И.А.Казанцева. Academia, 1997,321-323.

35. Миома матки и факторы роста. Соавт. Д.М. Лубнин. 13 Межвузовский симпозиум «Актуальные проблемы хирургии», материалы конференции, М.,1998, 91.

36. Методы ранней диагностики миомы матки. Сборник тезисов 20 Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых, М., 1998,16,83.

37. Клинические особенности миомы матки как реакции на повреждения органа. Сборник тезисов 20 Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых,

М„ 1998,70.

38. Миома матки с точки зрения компенсаторно-приспособительной реакции поврежденного органа. Сборник тезисов 20 Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых, М.,1998,72.

39. Методы ранней диагностики миомы матки. Соавт. Д.М..Лубнин. 13 Межвузовский симпозиум, М.,1998,94.

40. Современные аспекты патогенеза миомы матки. Сборник тезисов 20 Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых, М., 1998,51.

41. Возможности ранней диагностики миомы матки. Сборник тезисов 20 Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых, М., 1998,83.

42. Миома матки с точки зрения компенсаторно-приспособительной реакции-поврежденного органа. Соавт.

В.Н. Серов и др. «Актуальные вопросы медицины». Сборник тезисов итоговой научной конференции ММСИ,М., 1998,13-14.

43. Миома матки и факторы роста. В кн.: «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин»' Ростов-на-Дону, 1998,

44. Методы ранней диагностики миомы матки. В кн.: «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин», Ростов-на-Дону, 1998, 220-221.

45. Современные аспекты патогенеза миомы матки. Сборник научных трудов 2 съезда акушеров-гинекологов Северного Кавказа 9-11 сентября 1998г. 217-218.

46. Факторы роста в патогенезе миомы матки, рулид и неместран в ее лечении. Кремлевская медицина,1998,№1.

219.

Соискатель: